DE2757281A1

DE2757281A1 - Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-aporphinderivaten

Info

Publication number: DE2757281A1
Application number: DE19772757281
Authority: DE
Inventors: Johannes Dipl Chem Hartenstein; Gerhard Dipl Chem Dr Satzinger
Original assignee: Goedecke GmbH
Current assignee: Goedecke GmbH
Priority date: 1977-12-22
Filing date: 1977-12-22
Publication date: 1979-06-28
Also published as: GB2011393B; BE872842A; IT7852364A0; DE2757281C3; FI68223C; FI68223B; DE2757281B2; NL7812393A; DD139845A5; GB2011393A; FI783971A; CH637642A5; IT1110876B; FR2412534B1; SU878194A3; CS219347B2; HU178804B; JPS54119475A; US4202980A; FR2412534A1

Description

Beschreibung

Oxidative Phenolkupplungen von 7-Hydroxy-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolinen zur Herstellung von Aporphinen sind bereits beschrieben worden. So liefert Oxidation von (-)-Codamine (Formel II: R₁ = R- = R₃ = R. = CH₃) mittels Bleitetraacetat (-)-4α- und (-)-4ß-Acetoxy-0-acetylthaliporphin (Chem. Pharm. Bull. 22, 1975, S. 2578). Oxidation von (i)-Codamin mit Vanadyltrifluorid in CH-Cl^/TFA (S. M. Kupchan et al, J. Org. Chem. 4_^, (1976) 4049) ergab "ein komplexes Gemisch von Produkten", aus dem nur (-)-Thalicmidin (Formel I: R- = R- = R₃= R. = CH₃) in 38 %iger Ausbeute isoliert werden konnte. Durch Verwendung eines Boran-Komplexes von Codamin ließ sich zwar die Ausbeute an (-)-Thalicmidin auf 80 % steigern, jedoch sind hier zwei zusätzliche Verfahrensschritte erforderlich.

In der DT-OS 26 25 116 ist ebenfalls eine oxidative Cyclisierungsreaktion strukturanaloger Tetrahydroisochinoline beschrieben, wobei Vanadyltrifluorid als Oxidationsmittel verwendet wird. Diese Reaktion führt jedoch zu Aporphinderivaten, die durchweg in 4-Stellung hydroxyliert sind. Durch Vanadyltrifluorid wird demnach nicht nur eine oxidative Ringschlußreaktion, sondern gleichzeitig eine Hydroxylierung im nichtaromatischen Teil des Ringsystems bewirkt. Diese Reaktion wäre auch im vorliegenden Fall zu erwarten gewesen.

überraschend wurde nun gefunden, daß sich 7-Hydroxy-1,2 , 3 ,-4-tetrahydroisochinolin-derivate durch Vanadyltrichlorid ohne Einführung einer Schutzgruppe am Stickstoff glatt und vollständig zu 1-Hydroxyaporphinen oxidieren lassen, die im aliphatischen Teil des Ringsystems nicht hydroxyliert sind. Hierbei ist von Vorteil, daß Vanadylchlorid billig und wegen seiner großen Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln technisch besonders einfach zu handhaben ist.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein in den vorstehenden Patentansprüchen näher beschriebenes Verfahren.

Niedere Alkylreste im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Reste mit 1-5, bevorzugt 1 - 3 Kohlenstoffatomen. Niedere Aralkylreste sind Phenylalkylreste mit 7-10 Kohlenstoffatomen. Unter aliphatischen Carbonsäuren werden ein- oder mehrbasige Säuren mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen verstanden; Araliphatische Säuren sind Phenylalkansäuren mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen.

Das Verfahren eignet sich besonders für Verbindungen in welchen die Reste R-, R, und/oder R₄ eine Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe darstellen, wobei R, zusammen mit R. auch eine Methylen- oder Äthylengruppe sein kann; R~ ist bevorzugt Wasserstoff, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Phenyl-, Benzyl-, Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe.

Die wichtigsten und interessantesten Verbindungen enthalten folgende Reste: R₁, R₃ und R₄: eine Methylgruppe und gegebenenfalls R-. zusammen mit R₄ eine Methylengruppe R-: Wasserstoff, Methyl und Trifluoracetyl.

Im Falle der Oxidation von (-)-N-Trifluoracetylnorcodamin (Formel II: R₁ = R₃ = R₄ = -CH₃₁-R₃ = -COCF₃) mit Vanadyltrichlorid ergibt die DC-Analyse des Reaktionsgemisches, daß bei -15° C bereits nach 5 Minuten die Umsetzung praktisch quantitativ ist, ohne daß Nebenprodukte auftreten. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die 7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-derivate der allgemeinen Formel II in einem gegenüber den Bedingungen der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent, zweckmäßig einem Überschuß, einer starken Säure bei Raumtemeperatur bis -70° C vorteilhaft bei -5 bis -20° C, mit einer mindestens äquivalenten, vorzugsweise einer überschüssigen Menge an Vanadylchlorid versetzt.

OFNQfNAL INSPECTED - 5 -

Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich vor allem chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan und Tetrachlorkohlenstoff.

Geeignete Säuren sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Perchlorsäure und starke organische Säuren, welche gegebenenfalls auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können. Vanadylchlorid wird zweckmäßig in einem Molverhäl„nis von 1-3, vorzugssweise 1.3 bis 2.5 pro Mol Tetrahyr» oisochinolin, gegebenenfalls in einem chemisch inerten Lösungsmittel, zur Lösung des Tetrahydroisochinolins zugegeben. Dabei tritt momentan eine Verfärbung des Reaktionsgemisches nach dunkelgrün-dunkelblau auf. Die dünnschichtchromatographische Verfolgung der Reaktion zeigt, daß die oxidative Cyclisierung nach 5 bis 15 Minuten praktisch quantitativ erfolgt ist. Zur Isolierung der Reaktionsprodukte wird das Gemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Alkalischstellen mit Ammoniak oder Natrium(bi)carbonat, verteilt. Die übliche Aufarbeitung des Extraktes liefert dann das Rohprodukt, das durch Kristallisation und/oder Chromatographie gereinigt wird. Besonders vorteilhaft gestaltet sich die Aufarbeitung bei Verwendung von Trifluoressigsäure. Bei dieser Verfahrensvariante lassen sich die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I, sofern sie über ein basisches Stickstoffatom verfügen (R₂ φ Acyl), direkt als in der Regel gut kristallisierende Salze der Trifluoressigsäure in reiner Form isolieren und reinigen. Dazu wird das Reaktionsgemisch nach Abziehen von Trifluoressigsäure und gegebenenfalls des Lösungsmittels in Wasser aufgenommen und mit Chloroform, in dem die Trifluoracetate überraschenderweise gut löslich sind, extrahiert. Dieses Vorgehen erlaubt eine besonders einfache Abtrennung der Produkte von den Vanadiumsalzen, während unter basischen Bedingungen die Bildung von Niederschlägen aus Vanadiumsalzen die Verteilung und Isolierung erheblich erschwert.

ORIGINAL

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte, z.B. zur
Herstellung von Pharmazeutika, dar.

Die als Ausgangsmaterial dienenden 7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline werden nach den in der Literatur beschriebenen Standardmethoden hergestellt (vgl. J. Org. Chem. £1_» S. 4050, Fußnote 6 (1976)) und können entweder als Enantiomere oder als Enantiomerengemische eingesetzt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

- 7 Beispiel 1

(-)-!-Hydroxy-2,9,10-trimethoxyaporphin ((-)-Thalicmidin)

ο. 9 g (2.63 mMol) (-) -V-Hydroxy-e-methoxy^-methyl-l-veratryl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin ((-)-Codamin; Herstellung: Tetrahedron 22' ^s· 2563 (1967)) werden in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und unter Ausschluß von Feuchtigkeit auf -10° C gekühlt. Bei dieser Temperatur läßt man unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 0.6 ml (1.1 g, 6.4 mMol) Vanadyltrichlorid in 5 ml absolutem Methylenchlorid innerhalb von ca. 1 Minute zutropfen. Das Reaktionsgemisch färbt sich momentan dunkelblau. Nach beendetem Zutropfen rührt man bei -10° C noch 10 Minuten und dampft danach bei Raumtemperatur im Vakuum die Trifluoressigsäure und das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit Eiswasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat, Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum und Kristallisation aus Aceton-Äther erhält man 840 mg (70 % d.Th.)(-)-l-Hydroxy-2,9,10-trimethoxyaporphin in Form des kristallinen, rotbraunen Trifluoracetats. Schnp. 193 - 200° C.

Aus der Mutterlauge läßt sich noch eine weitere Fraktion von 100 mg Trifluoracetat gewinnen. Gesamtausbeute an kristallinem Produkt: 78.5 % d.Th.

Durch Behandeln mit Ammoniak und Kristallisation aus Äthanol/ Äther erhält man (-)-Thalicmidin CSchm. 183-6° C) in Form schwärzlicher Kristalle. MS: M⁺ 341.

Vergleichsversuch (Umsetzung mit Vanadyltrifluorid)

0.9 g (2.63 mMol) (-) ^-Hydroxy-ö-methoxy^-methyl-l-veratryl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden in 10 ml Trifluoressigsäure bei -10° C unter Rühren in einer Schutzgasatmosphäre innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung von 800 mg (6.4 mMol) Vanadyltrifluorid in 50 ml Trifluoressigsäure tropfenweise versetzt. Man läßt noch 5 Minuten bei -10° C rühren und

arbeitet anschließend wie oben beschrieben auf. Kristallisation aus Aceton-Ather liefert ein Produkt vom Schmp. 185 - 195° C.

DC-Analyse (Chloroform-Methanol 95 : 5, Silicagel; Detektion mit Cersulfat/Schwefelsäure) zeigt, daß sich neben (-)-Thalicmidin noch eine weitere Verbindung mit ähnlichem R_f-Wert gebildet hat. Auch das NMR-Spektrum (DMSO-^d6 und das Massenspektrum bestätigen das Vorliegen eines Gemisches aus im wesentlichen 2 Komponenten. Molekülion der zweiten Verbindung ist m/e 357, zeigt also ein um 16 Masseneinheiten höheres Molekulargewicht. Aufgrund der chemischen und spektroskopischen Eigenschaften handelt es sich um (-)-4-Hydroxythalicmidin.

Beispiel 2

(-)-l-Hydroxy-2,9,10-trimethoxy-N-noraporphin ((-)-N-Northalicmidin)

1 g (3 mMol) (-)-N-Norcodamin (Herstellung: vgl. J. Org. Chem. 41, S. 4049 (1976)) werden in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei -10° C unter einer Schutzgasatmosphäre mit einer Lösung von 0.35 ml (0.57 g, 3.3. mMol) Vanadyltrichlorid in 5 ml absolutem Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Danach läßt man das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten bei -10° C rühren, dampft bei Raumtemperatur.im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Chloroform, übliche Aufarbeitung des Extrakts und Kristallisation aus Aceton liefern 730 mg (55 % d.Th.)(-)-l-Hydroxy-2,9,10-trimethoxy-N-noraporphin in Form des Trifluoracetats. Schmp. 198 - 209° C.
MS: 327 (M - CF₃CO₂H);

IR: 1670 cm"¹; NMR (DMSO-CTg) : 3.76, 3.83, 3.87 (je 1 OCH₃,s) 6.82, 7.00, 8.11 (je 1 H, s)

OFttGINAL INSPECTED Beispiel 3

(-)-N-Trifluoracety1-1-hydroxy-2,9,1Q-trimethoxy-N-norapornhin

3g (7.1 mMol) (-)-N-Trifluoracetyl-T-hydroxy-ö-methoxy-lveratryl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (vgl. J. Org. Chem. 41, S. 4049 (1976)) werden in 30 ml Trifluoressigsäure bei -10° C unter Stickstoff mit einer Lösung von 1.65 ml (3.03 g, 17.48 mMol) Vanadyltrichlorid in 15 ml absolutem Methylenchlcrid innerhalb von 2 Minuten tropfenweise versetzt. Die dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, daß bereits nach 5 Minuten Reaktionszeit praktisch kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben, und Kristallisation aus Aceton-Äther liefern in zwei Portionen 2.64 g (88 d.Th.) kristallines (-)-N-Trifluoracetyl-1-hydroxy-2,9,10-trimethoxy-N-noraporphin vom Schmelzpunkt 210 - 222° C Dunkelbraune Kristalle.

Beispiel 4

( (-) -N-Trif luoracetyl-l-hydroxy^-methoxy-g, 10,methylendioxy-N-noraporphin)

2g (4.9 mMol) (-)-N-TrifluoracetyL-7-hydroxy-6-methoxy-l-(3,4-methylendioxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden in einem Gemisch von 10 ml Trifluoressigsäure und 10 ml absolu tem Methylenchlorid bei -10° C mit einer Lösung von 0.94 ml (1.73 g, 10 mMol) Vanadyltrichlorid in 10 ml absolutem Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Laut DC-Analyse ist bereits nach 5 Minuten kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Man dampft im Vakuum ein und kristallisiert (-)-N-Trifluoracety l-l-hydroxy-2-methoxy-9 ,10-methylendioxy-N-noraporphin aus Methanol-Aceton-Wasser um.
Ausbeute: 1.72 g (86.6 % d.Th.)
Schmp. 282 - 284° C

Claims

Patentansprüche

in welcher R₁, R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten, wobei R₃ zusammen mit R₄ eine niedere Alkylenbrücke bilden können und R₂ Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, Aralkyl-, Alkoxycarbonyl- oder einen Acylrest einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure darstellt,

»NSPHCTiD

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

in welcher die Reste R₁, R₂ 1 R₃ und R₄ die

obengenannte Bedeutung haben

in Gegenwart einer starken Säure mit einer mindestens äquivalenten Menge Vanadylchlorid oxidiert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Anwesenheit eines chemisch inerten Lösungsmittels durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes Lösungsmittel Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan oder Tetrachlorkohlenstoff verwendet wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem molaren Überschuß einer starken Säure durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von -5°C bis -20°C durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Vanadylchlorid in einem molaren Überschuß zugesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 und 4 dadurch gekennzeichnet, daß als starke Säure Trifluoressigsäure verwendet wird.

OWGfNAL INSPECTED