<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
2, 3, 4-tetrahydroisochinolinen1975, S. 2578). Oxydation von ()-Codamin mit Vanadyltrifluoridin CH : C1 :/TFA (S. M. Kupchan et al, J. Org. Chem. 41, [1976] 4049) ergab "ein komplexes Gemisch von Produkten", aus dem nur (i)-Thalicmidin
EMI1.4
in 38%iger Ausbeute isoliert werden konnte. Durch Verwendung eines Boran-Komplexes von Codamin liess sich zwar die Ausbeute an (i)-Thalicmidin auf 80% steigern, jedoch sind hier zwei zusätzliche Verfahrensschritte erforderlich.
In der DE-OS 2625116 ist ebenfalls eine oxydative Cyclisierungsreaktion strukturanaloger Tetrahydroisochinoline beschrieben, wobei Vanadyltrifluorid als Oxydationsmittel verwendet wird.
Diese Reaktion führt jedoch zu Aporphinderivaten, die durchwegs in 4-Stellung hydroxyliert sind.
Durch Vanadyltrifluorid wird demnach nicht nur eine oxydative Ringschlussreaktion, sondern gleichzeitig eine Hydroxylierung im nichtaromatischen Teil des Ringsystems bewirkt. Diese Reaktion wäre auch im vorliegenden Fall zu erwarten gewesen.
Überraschend wurde nun gefunden, dass sich 7-Hydroxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-derivate durch Vanadyltrichlorid ohne Einführung einer Schutzgruppe am Stickstoff glatt und vollständig zu 1-Hydroxy-aporphinen oxydieren lassen, die im aliphatischen Teil des Ringsystems nicht hydroxyliert sind. Hiebei ist von Vorteil, dass Vanadylchlorid billig und wegen seiner grossen Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln technisch besonders einfach zu handhaben ist.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-aporphinderivaten der allgemeinen Formel I
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
in welcher R R und R gleich oder verschieden sind und eine niedere Alkyl-, Aryl oder Aralkylgruppe bedeuten, wobei R g zusammen mit R eine niedere Alkylenbrücke bilden können und Rz Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, Aralkyl-, Alcoxycarbonyl-oder einen Acylrest einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure darstellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI2.2
in welcher die Reste Ri,
R2'R. und R4 die obengenannte Bedeutung haben in Gegenwart einer starken Säure mit einer mindestens äquivalenten Menge Vanadylchlorid oxydiert.
Niedere Alkylreste im Sinne der Erfindung sind Reste mit 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Niedere Aralkylreste sind Phenylalkylreste mit 7 bis, 10 Kohlenstoffatomen. Unter aliphatischen Carbonsäuren werden ein-oder mehrbasige Säuren mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen verstanden. Araliphatische Säuren sind Phenylalkansäuren mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen.
Das Verfahren eignet sich besonders für Verbindungen in welchen die Reste Rt, Rs und/oder R t eine Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe darstellen, wobei R, zusammen mit R auch eine Methylen- oder Äthylengruppe sein kann ; R2 ist bevorzugt Wasserstoff, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Phenyl-, Benzyl-, Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe.
Die wichtigsten und interessantesten Verbindungen enthalten folgende Reste : Ri, R 3 und R : eine Methylgruppe und gegebenenfalls R 3 zusammen mit R4 eine Methylengruppe R2 : Wasserstoff, Methyl und Trifluoracetyl.
Im Falle der Oxydation von (i)-N-Trifluoracetylnorcodamin (Formel II : Ri = Rs = R.. =-CH ; Rt = COCFg) mit Vanadyltrichlorid ergibt die DC-Analyse des Reaktionsgemisches, dass bei-15 C bereits nach 5 min die Umsetzung praktisch quantitativ ist, ohne dass Nebenprodukte auftreten.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die 7-Hydroxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-derivate der allgemeinen Formel (II) in einem gegenüber den Bedingungen der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent, zweckmässig einem Überschuss, einer starken Säure bei Raumtemperatur bis -700C vorteilhaft bei -5 bis - ZO C, mit einer mindestens äquivalenten, vorzugsweise einer überschüssigen Menge an Vanadylchlorid versetzt.
Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich vor allem chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan und Tetrachlorkohlenstoff.
<Desc/Clms Page number 3>
Geeignete Säuren sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Perchlorsäure und starke organische Säuren, welche gegebenenfalls auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können. Vanadylchlorid wird zweckmässig in einem Molverhältnis vin 1 bis 3, vorzugsweise 1, 3 bis 2, 5 pro Mol Tetrahydroisochinolin, gegebenenfalls in einem chemisch inerten Lösungsmittel, zur Lösung des Tetrahydroisochinolins zugegeben. Dabei tritt momentan eine Verfärbung des Reaktionsgemisches nach dunkelgrün-dunkelblau auf. Die dünnschichtchromatographische Verfolgung der Reaktion zeigt, dass die oxydative Cyclisierung nach 5 bis 15 min praktisch quantitativ erfolgt ist.
Zur Isolierung der Reaktionsprodukte wird das Gemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Alkalischstellen mit Ammoniak oder Natrium (bi) carbonat, verteilt. Die übliche Aufarbeitung des Extraktes liefert dann das Rohprodukt, das durch Kristallisation und/oder Chromatographie gereinigt wird. Besonders vorteilhaft gestaltet sich die Aufarbeitung bei Verwendung von Trifluoressigsäure. Bei dieser Verfahrensvariante lassen sich die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel (I), sofern sie über ein basisches Stickstoffatom verfügen (R,. Acyl), direkt als in der Regel gut kristallisierende Salze der Trifluoressigsäure in reiner Form isolieren und reinigen.
Dazu wird das Reaktionsgemisch nach Abziehen von Trifluoressigsäure und gegebenenfalls des Lösungsmittels in Wasser aufgenommen und mit Chloroform, in dem die Trifluoracetate überraschenderweise gut löslich sind, extrahiert.
Dieses Vorgehen erlaubt eine besonders einfache Abtrennung der Produkte von den Vanadiumsalzen, während unter basischen Bedingungen die Bildung von Niederschlägen aus Vanadiumsalzen die Verteilung und Isolierung erheblich erschwert.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen stellen wertvolle
EMI3.1
den in der Literatur beschriebenen Standardmethoden hergestellt (vgl. J. Org. Chem. 41, S. 4050, Fussnote 6 [1976]) und können entweder als Enantiomeren oder als Enantiomerengemische eingesetzt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung :
Beispiel 1 : (i)-l-Hydroxy-2, 9, 10-trimethoxyaporphin [ (i)-Thalicmidin j
0, 9 g (2, 63 mmol ()-7-Hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l-veratryl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin [ (i)-Codamin ; Herstellung : Tetrahedron 23, S. 2563 (1967) ] werden in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und unter Ausschluss von Feuchtigkeit auf-10 C gekühlt. Bei dieser Temperatur lässt man unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 0, 6 ml (1, 1 g, 6,4 Mol) Vanadyltrichlorid in 5 ml absolutem Methylenchlorid innerhalb von zirka 1 min zutropfen. Das Reaktionsgemisch färbt sich momentan dunkelblau.
Nach beendetem Zutropfen rührt man bei-10 C noch 10 min und dampft danach bei Raumtemperatur im Vakuum die Trifluoressigsäure und das Lösungmittel ab. Der Rückstand wird mit Eiswasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat, Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum und Kristallisation aus Aceton-Äther erhält man 849 mg (70% d. Th.) ()-Hydroxy-2, 9, 10-trimethoxyaporphin in Form des kristallinen, rotbraunen Trifluoracetats.
Schmp. 193 bis 200 C.
Aus der Mutterlauge lässt sich noch eine weitere Fraktion von 100 mg Trifluoracetat gewinnen.
Gesamtausbeute an kristallinem Produkt : 78, 5% d. Th.
Durch Behandeln mit Ammoniak und Kristallisation aus Äthanol/Äther erhält man (i)-Thalicmi- din (Schmp. 183 bis 186 C) in Form schwärzlicher Kristalle.
Mus : mu 341.
Vergleichversuch (Umsetzung mit Vanadyltrifluorid
0, 9 g (2, 63 mMol) (i)-7-Hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l-veratryl-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin werden in 10 ml Trifluoressigsäure bei-10 C unter Rühren in einer Schutzgasatmosphäre innerhalb von 5 min mit einer Lösung von 800 mg (6,4 Mol) Vanadyltrifluorid in 50 ml Trifluoressigsäure tropfenweise versetzt. Man lässt noch 5 min bei-10 C rühren und arbeitet anschliessend wie oben beschrieben auf. Kristallisation aus Aceton-Äther liefert ein Produkt vom Schmp. 185 bis 195 C.
DC-Analyse (Chloroform-Methanol 95 : 5, Silicagel ; Detektion mit Cersulfat/Schwefelsäure) zeigt, dass sich neben ()-Thalicmidin noch eine weitere Verbindung mit ähnlichem Rf-Wert gebildet hat.
<Desc/Clms Page number 4>
Auch das NMR-Spektrum (DMSO-d6 und das Massenspektrum bestätigen das Vorliegen eines Gemisches aus im wesentlichen 2 Komponenten. Molekülion der zweiten Verbindung ist m/e 357, zeigt also ein um 16 Masseneinheiten höheres Molekulargewicht. Auf Grund der chemischen und spektroskopi-
EMI4.1
versetzt.
Danach lässt man das Reaktionsgemisch noch 15 min bei-10 C rühren, dampft bei Raumtemperatur im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Chloroform. übliche Aufarbeitung des Extrakts und Kristallisation aus Aceton liefern 730 mg (55% d. Th.) ()-l-Hydroxy-2, 9, 10-trimethoxy-N-noraporphin in Form des Trifluoracetats.
Schmp. 198 bis 209 C.
MS : 327 (M-CFaCOH) ;
IR : 1670 cm ;
NMR (DMSO-a):: 3, 76, 3, 83, 3, 87 (je 1 OCH,, s) 6, 82, 7, 00, 8, 11 (je 1 H, s)
Beispiel 3 : (¯)-N-Trifluoracetyl-1-hydroxy-2,9,10-trimethoxy-N-noraporphin
3 g (7,1 mMol) (¯)-N-Trifluoracetyl-7-hydroxy-6-methoxy-1-veratryl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (vgl. J. Org. Chem. 41, S. 4049 [1976]) werden in 30 ml Trifluoressigsäure bei-10 C unter Stickstoff mit einer Lösung von 1, 65ml (3, 03 g, 17,48 Mol) Vanadyltrichlorid in 15 ml absolutem Methylenchlorid innerhalb von 2 min tropfenweise versetzt. Die dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, dass bereits nach 5 min Reaktionszeit praktisch kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist.
Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben, und Kristallisation aus Aceton-Äther liefern in zwei Portionen 2, 64 g (88 d. Th) kristallines (¯)-N-Trifluoracetyl-1-hydroxy-2,9,10-trimethoxy- - N-noraporphin vom Schmp. 210 bis 222 C. Dunkelbraune Kristalle.
Beispiel 4 : [ (¯)-N-Trifluoracetyl-1-hydroxy-2-methoxy-9,10,methylendioxy-N-noraporphin]
2 g (4,9 mMol) (¯)-N-Trifluoracetyl-7-hydroxy-6-methyl-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-1,2,3,4- - tetrahydroisochinolin werden in einem Gemisch von 10 ml Trifluoressigsäure und 10 ml absolutem Methylenchlorid bei -100C mit einer Lösung von 0, 94 ml (1, 73 g, 10 mMol) Vanadyltrichlorid in
EMI4.2
fluoracetyl-1-hydroxy-2-methoxy-9,10-methylendioxy-N-noraporphin aus Methanol-Aceton-Wasser um.
Ausbeute : 1, 72 g (86, 6% d. Th.)
Schmp. 282 bis 284 C.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.