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Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen aus der Reihe der Carotinoid-Alkohole und-Ketone, insbesondere von Isokryptoxanthin und Echinenon, nämlich von Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin eines der Symbole X und Y Wasserstoff und das andere die Hydroxyl- oder die Oxogruppe darstellt.
Echinenon wird als Farbstoff in der Nahrungsmittel-und Heilmittel-Industrie verwendet. Es ist stabiler als andere ähnliche Farbstoffe, z. B. ss-Carotin und Lycopin. Echinenon ist dunkel gefärbt. Der Farbton liegt etwa zwischen den Farbtönen von ss-Carotin und Canthaxanthin. Echinenon zeichnet sich gegenüber ss-Carotin und Canthaxanthin durch besondere Eigenschaften aus, indem es sowohl Vitamin A-aktiv, als auch zur Pigmentierung von tierischem Gewebe und des Eidotters verwendbar ist. Demgegenüber ist Canthaxanthin nicht Vitamin A-wirksam und ss-Carotin ist zum Färben von tierischem Gewebe nicht geeignet. Isokryptoxanthin hat vornehmlich auch als Zwischenprodukt für die Herstellung von Echinenon Bedeutung.
Trans-Echinenon wurde bisher aus Naturstoffen isoliert oder in geringen Ausbeuten als Nebenprodukt bei der synthetischen Canthaxanthin-Herstellung isoliert. Die Gewinnung dieses Farbstoffes aus natürlichen Quellen ist jedoch nicht wirtschaftlich. Auch die synthetische Herstellung war bislang unergiebig. Bei der Synthese von Canthaxanthin fällt Echinenon nur in einer Menge von 3 bis 50/0 an. Der Anteil ist zu gering, die Isolierung zu schwierig und kostenmässig zu aufwendig.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine der beiden Verbindungen der Formeln :
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und
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worin Ri, li und Ra Aryl, Aralkyl oder Alkyl bedeuten und A das Anion einer Mineralsäure bezeichnet, i zwecks Einführung einer niederen Alkanoyloxygruppe mit Bromsuccinimid in Gegenwart einer niederen
Alkancarbonsäure umsetzt, anschliessend das Reaktionsprodukt mit der andern der beiden Verbindun- gen II und III in Gegenwart einer starken Base umsetzt und das erhaltene Isokryptoxanthin gegebenen- falls mit einem Aluminiumalkoholat oxydiert und gegebenenfalls durch Erwärmen in einem Kohlen- wasserstoff isomerisiert.
Die obengenannte niedere Alkanoylgruppe leitet sich von einer Säure der Formel R-COOH ab, in der R eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, insbe- sondere Methyl, darstellt. Die Substituenten Rl. R2 und Ra bezeichnen : Aryl, z. B. Phenyl, substituier- tes Phenyl (vornehmlich nieder-alkylsubstituiertes Phenyl, wieTolyl, XylyloderMesityl), Naphthyl,
Anthryl, Biphenyl oder Azulyl ; Aralkyl (vornehmlich phenyl-substituiertes niederes Alkyl, wie Benzyl) ;
Alkyl (vornehmlich Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen), wie Hexyl, Octyl, Decyl, Lauryl, Pal- mityl. Bevorzugt bedeuten alle 3 Reste Rl, R2 und Ra eine Phenylgruppe.
A- ist das Anion einer Mineralsäure, z. B. Cl-, Br-, J"oder HSO ".
Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird Vitamin A-Aldehyd in Gegen- wart einer niederen Alkancarbonsäure, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Diäthylessigsäure, insbesondere in Gegenwart von Essigsäure mit N-Bromsuccinimid, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa +150 C, vornehmlich bei einer Temperatur zwischen-18 und 0 C umgesetzt.
Es ist vorteilhaft, die Reaktion in Gegenwart eines Protonenakzeptors, z. B. einer schwachen Base, wie
Dimethylanilin, Diäthylanilin, Diäthanolamin, Chinolin, Pyridin, insbesondere in Gegenwart von Di- methyl- oder Diäthylanilin. durchzuführen. Die Zugabe der schwachen Base kann auch unterbleiben.
Die Ausbeute des in 4-Stellung durch eine niedere Alkanoylgruppe substituierten Vitamin A-Aldehyds ist in diesem Falle jedoch niedrig. Es ist ferner zweckmässig, dem Reaktionsgemisch ein Lösungsmittel, insbesondere ein inertes organisches Lösungsmittel, insbesondere Chloroform, zuzusetzen. Andere Lö- sungsmittel, z. B. ein ätherisches Lösungsmittel wie Dioxan oder halogenierte aliphatische und aroma- tische Kohlenwasserstoffe, z. B.
Methylenchlorid, Dichlormethan, Trifluoräthan, Tetrachlorkohlenstoff,
Chlorbenzol, Brombenzol und Dichlorbenzol, können ebenfalls verwendet werden. Wenn handelsübli- ches Chloroform als Lösungsmittel verwendet wird, ist es zweckmässig, den Alkoholanteil zu entfernen.
Dies kann durch Verestern geschehen, indem man das alkoholhaltige Chloroform mit einem Säurean- hydrid, z. B. Essigsäureanhydrid, erhitzt, oder durch Auswaschen mit Wasser und anschliessendes Trock- nen des Chloroforms mit einem Trockenmittel, z. B. mit Calciumchlorid.
Das als Kondensationskomponente eingesetzte Vitamin A-Phosphoniumsalz der Formel III kann wie folgt hergestellt werden :
Vitamin A-Alkohol wird mit einem Phosphin der Formel :
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in der R, R und R die oben gegebene Bedeutung haben, bevorzugt mit Triphenylphosphin, in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, in ein Phosphoniumsalz der Formel III, z. B. in ein Vitamin A-Triphenylphosphoniumsalz, übergeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere in einem inerten organischen Lösungs-
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mittel, z.
B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol ; in einem cyclischen Äther, wie Tetrahydro- furan ; in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol in einem Äther, wie Alkyläther, oder in einem Dialkylsulfoxyd, wie Dimethylsulfoxyd, durchgeführt.
Das Phosphoniumsalz der Formel III kann isoliert werden. Es hat sich jedoch durchweg als zweck- mässig erwiesen, die Phosphoniumverbindung nicht zu isolieren, sondern-wie nachstehend beschrieben wird-unmittelbar mit einem beispielsweise in 4-Stellung durch eine niedere Alkanoyloxygruppe sub- stituierten Vitamin A-Aldehyd der Formel I zu Isokryptoxanthin umzusetzen.
Es empfiehlt sich, diese Umsetzung in einem Lösungsmittel, insbesondere in einem inerten orga- nischen Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder auch in Dime- thylformamid, Acetonitril oder Benzol, umzusetzen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol und Ben- zol. Die Kondensation wird in Gegenwart einer starken Base, z. B. In Gegenwart eines Alkalimetall- hydrids, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid ; in Gegenwart eines Alkalimetallamids, wie Natriumamid ; in Gegenwart eines Alkalimetall-Alkoholats, wie Natriummethylat : in Gegenwart einer Lösung eines
Alkalimetallhydroxyds in einem niederen Alkanol, wie Kaliumhydroxyd in Methanol, durchgeführt. Als
Basen verwendbar sind ferner auch alkyl- oder aryl-organische Verbindungen, die sich aus einer Alka- limetallkomponente, z.
B. aus Lithium, Natrium oder Kalium, Rubidium, Caesium, Francium und einem
Alkyl- oder Arylrest, insbesondere einem niederen Alkylrest oder niederen Arylrest, wie Phenyl und nieder-alkylsubstituiertes Phenyl, zusammensetzen. Bevorzugte metallorganische Verbindungen sind
Butyllithium und Phenyllithium.
Das gebildete Isokryptoxanthin kann aus der rohen Reaktionsmischung isoliert werden, z. B. indem in an sich bekannter Weise das rohe, Isokryptoxanthin enthaltende Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Benzol oder Methylenchlorid oder mit einem andern mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel für Isokryptoxanthin, bevorzugt mit Benzol, extrahiert und die erhaltene Lösung mit Wasser ausgeschüttelt wird.
Das Isokryptoxanthin kann erwünschtenfalls, z. B. durch Behandeln mit einem Aluminiumalkoholat, insbesondere mit Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines Ketons, wie Aceton, Methyläthylketon oder Cyclohexanon, insbesondere in Gegenwart von Aceton oxydiert werden. Die Oxydation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan oder in einem Überschuss an Aceton, insbesondere in einem Gemisch von Benzol und Aceton, durchgeführt.
Die Oxydation von Isokryptoxanthin zu Echinenon ist nicht notwendigerweise an die Verwendung von Aluminiumalkoholat gebunden. Sie ist auch mit andern Oxydationsmitteln einschliesslich der elektrolytischen Oxydation durchführbar.
Das Oxydationsprodukt besteht aus einem Gemisch von cis-und trans-Echinenon, das zu all-transEchinenon isomerisiert werden kann. Die Isomerisierung wird bevorzugt in der Weise durchgeführt, dass man das Gemisch von cis- und trans-Echinenon in einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise in einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Heptan, löst und auf eine Temperatur zwischen zirka 50 und zirka 120 C erhitzt. Das all-trans-Echinenon scheidet sich dabei kristallin ab.
Nach einer andern Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird in ein Vitamin A-Phosphoniumsalz der Formel III eine niedere Alkanoyloxygruppe eingeführt und das Reaktionsprodukt mit Vitamin A-Aldehyd umgesetzt und das erhaltene Isokryptoxanthin gegebenenfalls oxydiert und isomerisiert.
Das bei dieser Variante als Kondensationskomponente beispielsweise eingesetzte Vitamin A-Phosphoniumsalz der Formel III kann wie folgt hergestellt werden :
Ein mit einer geradkettigen oder verzweigten Carbonsäure mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen verestertes Vitamin A, insbesondere Vitamin A-Acetat, wird mit einem Phosphin der Formel IV, bevorzugt mit Triphenylphosphin, in Gegenwart von überschüssigem Alkanol, insbesondere niederem Alkanol, wie Äthanol oder Methanol, umgesetzt.
Die Reaktion wird in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, bevorzugt in Gegenwart von Schwefelsäure, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt.
Das erhaltene Vitamin A-Phosphoniumsalz wird anschliessend mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart einer organischen Carbonsäure, z. B. in Gegenwart einer aromatischen Carbonsäure, wie Benzosäure, oder in Gegenwart einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Diäthylessigsäure, bevorzugt in Gegenwart von Essigsäure, zweckmässig bei einer Temperatur von etwa -50 bis etwa+150C,
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vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen-45 und Oc) C umgesetzt. Die Reaktion wird zweckmässig in einem bei der Herstellung der in 4-Stellung durch eine niedere Alkanoyloxygruppe substituierten Vitamin A-Aldehyd bereits genannten inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Das erhaltene Vitamin A-Phosphoniumsalz wird hierauf mit Vitamin A-Aldehyd in der gleichen Weise, wie in der ersten Ausführungsform beschrieben, zu Isokryptoxanthin umgesetzt. Das erhaltene Isokryptoxanthin kann ebenfalls, wie vorstehend beschrieben, isoliert und gegebenenfalls oxydiert und isomerisiert werden.
Beispiel 1 : Eine Lösung von Vitamin A-Triphenylphosphoniumchlorid - bereitet, wie unten näher ausgeführt, aus 1000 g rohem Vitamin A-Acetat und 390 g Triphenylphosphin - wird unter Rühren zu gleicher Zeit tropfenweise mit einer aus 46 g Natrium und 1000 ml Methanol frisch bereiteten Natriummethylat-Lösung sowie mit einer Lösung von 460 g rohem 4-Acetoxy-Vitamin A-Aldehyd in 1200 m1 Isopropylalkohol versetzt. Die Zugabe dauert etwa 2 h. Die Temperatur soll etwa 15 bis 200 C betragen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Stickstoff begast und weitere 12 h gerührt. Das sich abscheidende rohe rote Isokryptoxanthin wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen, in siedendem Aceton gelöst und filtriert. Das sich nach Zugabe von Methanol nach längerem Stehen bei 100 C in roten Kristallen abscheidende Isokryptoxanthin schmilzt bei 136 bis 1390 C.
100 g des nach obigen Angaben erhältlichen Isokryptoxanthins werden in 1000 ml Benzol und
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gungen und Stickstoffbegasung gerührt. Anschliessend wird die Reaktionslösung in kalte (150 C) 5% igue Schwefelsäure gegossen und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der teilweise kristallisierte Rückstand wird in 200 ml Heptan aufgenommen, unter Stickstoffbegasung 20 h auf dem Dampfbad gerührt, anschliessend gekühlt, erneut mit 200 ml Heptan versetzt und filtriert. Das erhaltene violette trans-Echinenon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid bei 1790 C.
Das oben eingesetzte Vitamin A-Tripheny1phosphoniumchlorid kann wie folgt hergestelltwerden : 1000 g rohes Vitamin A-Acetat, in Form eines aus den Mutterlaugen anfallenden nicht kristallisierbaren Gemisches der cis-trans-Isomeren mit einem Gehalt von 0, 85 X 106 Einheitenjg (USP XVI MS), werden in 7 200 ml Methanol gelöst und mit 320 ml einer 50jarigen wässerigen Natriumhydroxydlösung versetzt. Die entstehende Lösung wird 1 h unter Stickstoffbegasung bei 20 bis 250 C gerührt, mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, durch Zugabe von Kohlensäureschnee auf PH 7, 5 eingestellt und anschliessend dreimal mit je 2000 ml Petroläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 2 000 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 500 C eingedampft.
Der Rückstand wird in 3 000 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 390 g Triphenylphosphin innerhalb 2 h tropfenweise mit 390 ml methanolischer Salzsäure (0, 172 g HCl/ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffbegasung 20 h gerührt und anschliessend ohne zusätzliche Reinigung, wie oben beschrieben, weiter verarbeitet.
Der als Kondensationskomponente eingesetzte 4-Acetoxy-Vitamin A-Aldehyd kann wie folgt hergestellt werden :
500 ml Chloroform, 70 ml Essigsäure und 10 ml Essigsäureanhydrid werden zusammen 1 h unter Rückflussbedingungen erhitzt, anschliessend auf-18 C gekühlt und unter lebhaftem Rühren mit 28, 4 g Vitamin A-Aldehyd und 24 g N-Bromsuccinimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf nach Entfernen des Kühlbades noch 10 min unter Stickstoffbegasung gerührt. Die Temperatur steigt dabei bis auf +20 C an. Nach Zugabe von 80 ml Dimethylamin wird das Gemisch weitere 2 h gerührt. Die Temperatur steigt nun bis auf +200 C.
Dann wird das Gemisch mit 25 ml Pyridin versetzt, eine weitere Stunde gerührt und danach dreimal mit insgesamt 1000 ml kalter 5%iger Schwefelsäure, 1000 ml Wasser, 500 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und schliesslich mit 1000 ml Wasser gewaschen.
Der gebildete 4-Acetoxy-Vitamin A-Aldehyd wird durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck isoliert.
Der als Kondensationskomponente eingesetzte 4-Acetoxy-Vitamin A-Aldehyd kann ferner wie folgt hergestellt werden : 2 500 ml Chloroform, 350 ml Essigsäure und 50 ml Essigsäureanhydrid werden 1 h unter Rückflussbedingungen erhitzt, anschliessend auf 00 C gekühlt und unter lebhaftem Rühren mit 142 g Vitamin A-Aldehyd und nach 10 min mit 142 g N-Bromsuccinimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 10 min gerührt. Die Temperatur steigt, während die Lösung sich dunkel verfärbt, auf etwa +90 C an. Das Gemisch wird anschliessend mit 400 ml Dimethylanilin versetzt und nach 2stündigem
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Wasser, mit 2000 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit 2000 ml Wasser gewaschen.
Der gebildete 4-Acetoxy-Vitamin A-Aldehyd wird durch Abdestillieren der Lösungsmittel unter vermindertem Druck isoliert.
Beispiel 2 : Ein Sirup von 4-Acetoxy-Vitamin A-Triphenylphosphoniumsulfat - bereitet, wie unten näher ausgeführt, aus 584 g Vitamin A-Acetat und 528 g Triphenylphosphin - wird in 125 ml
Methanol gelöst, auf-100 C gekühlt und unter Rühren, tropfenweise während eines Zeitraumes von
30 min gleichzeitig mit einer Lösung von 5 g Natrium in 200 ml Methanol sowie mit einer Suspension von 14 g Vitamin A-Aldehyd in 100 ml Methanol und 5 ml Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe von 15 g Natriumhydroxyd in 100 ml Methanol 2 h bei 400 C gerührt, dann in kaltes Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 250 ml konzentriert.
Das rohe Isokryptoxanthin enthaltende Konzentrat wird anschliessend mit 100 ml Aceton verdünnt und nach Zugabe von 36 g Aluminiumisopropylat 26 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in kalte tige Schwefelsäure gegossen und mit Benzol extrahiert.
Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser, mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der teilweise kristallisierte Rückstand wird in 100 ml Heptan aufgenommen und unter Rühren und Stickstoffbegasung 20 h auf dem Dampfbad auf 90 bis 950 C erhitzt. Der entstehende Kristallbrei wird gekühlt und abfiltriert. Das erhaltene Echinenon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol bei 1790 C.
Das oben eingesetzte 4-Acetoxy-Vitamin A-Triphenylphosphoniumsulfat kann wie folgt hergestellt werden :
528 g Triphenylphosphin und 2 000 ml Methanol werden unter Rühren während 30 min tropfenweise mit 104 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 584 g kristallinem Vitamin A-Acetat versetzt und 24 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffbegasung gerührt. Anschliessend wird der Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, ohne den Rückstand über 50 C zu erhitzen. Der ölige Rückstand wird in 1600 ml warmem Aceton aufgenommen, eine Weile gerührt und dann 12 h auf 100 C gekühlt. Das kristallin ausfallende WittigSalz des Vitamins A wird abfiltriert, mit 200 C warmem Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Salz schmilzt bei 2010 C.
200 ml Chloroform, 25 ml Essigsäure und 12,6 g N-Bromsuccinimid werden vermischt, anschlie- ssend auf-450 C gekühlt und mit 30 g einer Lösung des vorstehend erhaltenen Wittig-Salzes des Vitamins A in 200 ml Chloroform versetzt und 20 min intensiv gerührt. Die Temperatur steigt dabei auf - 40 C an. Das Gemisch wird hierauf mit 60 ml Diäthylanilin versetzt, 1 weitere Stunde gerührt, dann mit 1000 ml kalter 5%piger Schwefelsäure und mit kaltem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als orangefarbener Sirup zurückbleibende 4-Acetoxy-Vitamin A-Wittig-Salz kann ohne zusätzliche Reinigung - wie oben be- schrieben-weiter verarbeitet werden.
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