CS219347B2 - Method of preparation of the 1-hydroxyaporfin derivative - Google Patents

Method of preparation of the 1-hydroxyaporfin derivative Download PDF

Info

Publication number
CS219347B2
CS219347B2 CS788858A CS885878A CS219347B2 CS 219347 B2 CS219347 B2 CS 219347B2 CS 788858 A CS788858 A CS 788858A CS 885878 A CS885878 A CS 885878A CS 219347 B2 CS219347 B2 CS 219347B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
carbon atoms
acid
reaction
preparation
tetrahydroisoquinoline
Prior art date
Application number
CS788858A
Other languages
English (en)
Inventor
Johannes Hartenstein
Gerhard Satzinger
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of CS219347B2 publication Critical patent/CS219347B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Uvedený vynález · se týká způsobu přípravy derivátů 1-hydroxyaporfinu oxidací derivátů 7-hydroxy-l,2,3,4--clrahydroi.sochinolinu. Připravované produkty jsou cennými meziprodukty pro přípravu například farmaceutik.
Příprava aporfinů pomocí fenolické oxidační cyklizace 7-hydroxy-l,2,3,4-;tetrahydroisochinolinů byla již dříve popsána. Tak například oxidací ( + )-kodaminu následujícího obecného vzorce lila
prostřednictvím tetraacetátu olova, se získá ( + )-4a a 4/3-acetoxy-O-aaetyttaliporfin [viz Chem. Pharm. Bull., 23, 2578 (1975).]. Oxidací ( + )-kodaminu trifluoridem vanadylu v metyléndichloridu/TPA [viz S. M. Kupchan a kolektiv, J. Org. Chem., 41, 4049 (1976)] se získala „komplexní směs produktů“, z nichž bylo možno izolovat pouze [+)-talikmidin o obecném vzorci III
ve výtěžku, který činil 38 %. Při použití boranovéhci komplexu kodaminu sice · vzrůstá výtěžek ( + )-talikmidinu na 80 %, ale tento způsob vyžaduje použití dalších dvou výrobních kroků.
V patentu Německé spolkové republiky č. 2 625 116 se také popisuje oxidační cyklizační reakce strukturálně analogických tetrahydroisochmolinů za použití trifluoridu vanadylu jako oxidačního činidla. Tato reakce však vede k derivátům aporfinu, které jsou hydroxylovány ve ·4. poloze. Triíluorid vanadylu tedy nezpůsobuje pouze oxi dační cyklizační reakci, ale současně i hydroxylaci na nearomatické části kruhového systému. Tato reakce by měla být očekávána také v tomto případě.
Podle uvedeného vynálezu bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že deriváty 7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu mohou být oxidovány tríchloridem 'vanadylu snadno a úplně, a že bez zaváděni ochranné skupiny na atom dusíku poskytují l-hydroxyaporfiny, které nejsou hydroxylovány na alifatické části kruhového systému.
Postupem podle uvedeného vynálezu je možno připravit deriváty 1-hydroxyaporfinů obecného vzorce I
% (() ve kterém znamená
Rb R3 a R4 stejné nebo rozdílné substituenty, ' znamenající nižší alkylové -skupiny obsahující až 5 atomů uhlíku, výhodně alkylové skupiny obsahující až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo aralkýlové skupiny obsahující 7 až 15 atomů uhlíku, s výhodou fenylalkylové skupiny obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, nebo substituenty R3 a R4 mohou společně tvořit methylenový nebo ethylenový můstek, a
R2 znamená atom vodíku, nebo nižší alkylovou skupinu obsahující až 5 atomů uhlíku, výhodně až 3 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 15 atomů uhlíku, s výhodou fenylalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 atomů uhlíku nebo acylovou skupinu odvozenou od alifatické karboxylové kyseliny obsahující až 8 atomů uhlíku, s výhodou od monosytné nebo dvojsytné kyseliny obsahující až 5 atomů uhlíku, od aromatické kyseliny nebo od aralifatické kyseliny karboxylové obsahující 8 až 15 atomů uhlíku, s výhodou od fenylalkankarboxylové kyseliny obsahující 8 až 11 atomů uhlíku.
Podstata tohoto způsobu přípravy derivátů 1-hydroxyaporfinů výše uvedeného obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že sloučenina tetrahydroisochinolinu obecného vzorce II
(II) ve které substituenty Rb R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, se oxidují v přítomnosti silné kyseliny a vanadyíchloridu v molárním poměru 1 : 3, vztaženo· na -tetrahydroisochinolin, přičemž reakce probíhá v přítomnosti chemičky inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí od —70 °C do teploty okolí, a ve výhodném provedení se reakce provádí -s molárním přebytkem silné kyseliny.
Výše uvedeným inertním rozpouštědlem je ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu methylenchlorid, chloroform, dichlorethan nebo tetrachlormethan.
Rovněž je výhodné provádět uvedenou reakci podle vynálezu při teplotě v rozmezí od —20 °C do -—5 °C.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se chlorid -vanadylu používá v -množství od 1,3 do 2,5 mol na mol tetrahydroisochinolinu.
Použitou kyselinou je ve výhodném -provedení postupu -podle vynálezu kyselina trifluoroctová.
K výhodám postupu podle vynálezu patří to, že 7-hydroxy-l,2,3,4-tetгahydroisochmolinové deriváty mohou být oxidovány trichloridem vanadylu -velmi snadno a úplně, přičemž není nutné zavádění ochranné skupiny na atom dusíku. Vzniklé 1-hydroxyaporfiny nejsou přitom - hydroxylovány na alifatické části kruhového systému, což je opět výhoda. Trichlorid vanadylu má kromě toho- výhodu v tom, že je levný a díky jeho dobré rozpustnosti v organických rozpouštědlech se s ním velmi snadno manipuluje ve velkém měřítku.
Mimoto, sloučeniny, které lze získat postupem podle uvedeného -vynálezu, jsou cennými meziprodukty pro přípravu například farmaceutik.
Postup podle uvedeného vynálezu je ze jména výhodný pro· sloučeniny, -ve kterých:
— substituenty R:h R3 a/nebo R4 znamenají methylové, ethylové, fenylové nebo benzylové zbytky, přičemž R3 -a R4 mohou ispolečně tvořit methylenový nebo ethylenový zbytek, — substituent R2 znamená atom vodíku nebo ethylový, propylový, fenylový, benizylový, formylový, acetylový, -trifluoracetylový, benzoylový, methoxykarbonylový nebo ethoxykarbonylový zbytek.
Nejdůležitější a nejzajímavější sloučeniny, které lze získat postupem podle uvedeného vynálezu, obsahují následující zbytky:
— Rb R3, R4 jsou methylovými skupinami nebo- R3 a R4 tvoří společně methylenový zbytek, a — substituent R2 znamená atom vodíku, methylový nebo -trifluoracetylo-vý zbytek.
V případě oxidace [ + ) -N-trifluoracetylnorkodaminu (to znamená sloučeninu odpovídající obecnému vzorci II, ve které je substituent Rt = R2 = R4 = methyl a R2- = = —COCF3) chloridem vanadylu bylo zjištěno chromatografickou analýzou reakční směsi v tenké vrstvě, že reakce proběhla při teplotě —15 °C v čase pouhých 5 minut prakticky kvantitativně, bez vytvoření bočních produktů.
Při praktickém provádění postupu podle uvedeného vynálezu se deriváty 7-hydroxy-1,2,3,4--etrahydroisochinolinu obecného vzorce II -rozpustí v organickém rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek a reagují v přítomnosti nejméně jednoho ekvivalentu a ve výhodném provedení podle vynálezu v přebytku silné kyseliny při teplotě od —70 °C do teploty okolí, a ve výhodném provedení při teplotě od —20 °C do —5 — s nejméně ekvivalentním množstvím, a ve výhodném provedení s přebytkem chloridu vanadylu.
Jako příklad kyselin, kterých je možno použít v postupu podle uvedeného- vynálezu, je možno uvést anorganické kyseliny, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina chloristá, a rovněž tak silné organické kyseliny. Tyto kyseliny mohou současně sloužit jako rozpouštědla.
V případě potřeby může být chlorid vanadylu použit v chemicky inertním rozpouštědle, které rozpouští - tetrahydroiisochinolin.
Po přidání chloridu vanadylu dochází k okamžitému vybarvení reakční -směsi do· tmavazeleno-tmavomodrého odstínu.
Kontrola: průběhu reakce metodou chromatografie na tenké vrstvě ukazuje, že oxidační cyklizace probíhá prakticky kvantitativně po 5 až 15 minutách.
Reakční produkt se může izolovat odpařením reakční směsi ve vakuu a zbytek může být -rozdělen mezi vodu a organické rozpouštědlo s případným zalkalizováním čpavkem nebo uhličitanem nebo -hydrogenuhllčitanem sodným. Zpracováním extraktu, které se provádí obvyklým způsobem se získá surový produkt, který může být čištěn krystalizací a/nebo c-hromatograficky.
Pro úpravu produktu je obzvláště výhodné použití kyseliny trifluoroctové. V případě této varianty způsobu podle vynálezu se může reakční produkt obecného vzorce I, pokud -obsahuje bazický dusíkový atom (substituent R2 není acyl), izolovat v čisté formě j-ako -snadno krystalizující sůl kyseliny trifluoroctové a sůl může být čištěna jako taková. Z toho důvodu se reakční -směs po- odstripování kyseliny trifluoroctové a případného rozpouštědla rozpustí ve vodě a extrahuje -se chloroformem, ve kterém jsou trifluoroctany překvapivě snadno rozpustné.
Tento shora popsaný postup umožňuje zejména snadné oddělování produktu od -solí vanadu. Soli vanadu totiž vytvářejí při zásaditých reakčních podmínkách -sraženiny, které značně -ztěžují oddělování a izolaci produktu.
Jako výchozí látky pro postup podle uvedeného- vynálezu se používají 7-hydroxy-1,2,3,4-tettahydroisochinoliny, přičemž tyto látky mohou -být připraveny postupy popsanými v literatuře [viz J. Org. Chem., 41, 4050, pozn. 6 (1976)] a používají se jako enantiomery nebo jako směs enantiomerů.
Za účelem ilustrace postupu podle vynálezu jsou v dalším textu uvedeny příklady provedení.
Příklad 1
Příprava (+) -l-hydroxy-2,9,10-trimetoxyaporfinu [ ( + )-talikmidinu]
V postupu -podle tohoto- příkladu se nejprve rozpustí 0,9 gramu (tj. 2,63 mol) ( + )-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-veratrylll,2,3,4-tetrahydroisochinolinu [ [ + )-kodaminu] (příprava viz Tetrahedron, 23 2563/1967) v 10 mililitrech kyseliny trifluoroctové a ochladí se na teplotu —10 °C.
Přitom se vylučuje -vlhkost. Při této teplotě -a během časového úseku přibližně 1 minuty se v atmosféře dusíku a -za neustálého promíchávání přidává po kapkách roztok, který je tvořen 0,6 mililitru (1,1 gram, 6,4 milimol) trichloridu vanadylu rozpouštěného v 5 mililitrech bezvodého -metylénchloridu. Reakční směs se okamžitě vybarví na -temně modrý odstín.
Po ukončení přídavků druhé reakční složky se při teplotě —10 °C pokračuje dalších 10 minut v promíchávání reakční -směsi. Poté .se při teplotě - okolí a ve vakuu oddestilují kyselina -trifluoroctová a rozpouštědlo. Zbytek po- destilaci se -smísí -s -ledovou vodou a extrahuje se chloroformem. Po vysušení extraktu -prostřednictvím bezvodého síranu -sodného, odstranění rozpouštědla ve - vakuu a krystalizací -zbytku z roztoku aceton/éter se získá 840 miligramů (tj. 70 o/o teoretického výtěžku) ( + )-l-hydroxy
Ί
-2,9,10-trimetoxyaporí'inu ve formě krystalického, červenohnědého trifluoroctanu. Teplota tání produktu = 193 až 200 °C.
Další podíl trifluoroctanu o hmotnosti 100 miligramů je možno· získat z matečného roztoku. Celkový výtěžek krystalického produktu činí 78,5 % teoretického· množství.
Při úpravě roztoku amoniakem a po krystalizaci z roztoku etanol/dietyléter se získá ( + )-talikmidin ve formě černavých krystalů.
Teplota tání produktu — 183 až 186 °C. Hmotové spektrum: M+ 341
Srovnávací pokus (reakce s trifluoridem vanadylu)
Při tomto srovnávacím pokusu se nejprve smísí 0,9 gramu (2,63 milimol) ( + ]-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-llVeratryl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu v 10 mililitrech kyseliny tri,fluorocУoeé a mísí se po kapkách při teplotě —10 °C za neustálého míchání a pod ochrannou atmosférou plynu během 5 minut s roztokem, který je tvořen 800 miligramy (6,4 milimol) trifluoridu vanadylu rozpuštěného·· v 50 mililitrech kyseliny trifluoroctové.
Reakční směs se dále promíchává po· dobu 5 minut při teplotě —10 °C a poitom se upraví způsobem popsaným výše. Krystalizací z roztoku aceton/dietyléter se získá produkt s teplotou tání 185 až 195 °С.
Chromatografickou analýzou na tenké vrstvě (rozpouštědlo chloroform—metanol v poměru 95 : 5 objemových; nosič silikagel; detekce pomocí síranu ceritého/kyselina sírová) bylo zjištěno, že vedle ( + )-talikmidinu došlo ke vzniku další sloučeniny s podobnou hodnotou Rf. Přítomnost směsi sestávající v podstatě ze dvou látek byla též prokázána na základě spektrálních záznamů jaderné magnetické rezonance (DMSO—D6) a hmotové spektrometrie. Ion druhé sloučeniny má hodnotu m/e 357, její molekulová hmotnost je tedy o· 16 jednotek vyšší.
Na základě chemických a spektrálních vlastností byla látka identifikována jako· ( + )-4-hydroxytalikmidin.
Příklad 2
Příprava (+) ll-hyclroxy-2,9,10-trίmetoxyl -N-noraporfinu [ ( + )-N-nortahkmidinu] gram (3 milimol) ( + )-N-norkodaminu (příprava viz J. Org. Chem., 41, 4049/1976) se rozpustí v 10 mililitrech kyseliny trifluoroctové a mísí se po kapkách při teplotě —10 stupňů Celsia s roztokem 0,35 mililitru (0,57 gramu, 3,3 milimol) trichloridu vanadylu rozpuštěného· v 5 mililitrech bezvodého metylénchloridu. Míšení se provádí pod' ochrannou atmosférou plynu. Reakční směs se dalších 15 minut promíchává při teplotě —10 stupňů Celsia. Po odpaření reakční směsi, které se provádí ve . vakuu a při teplotě místnosti, se zbytek přemístí do vody a extrahuje se chloroformem. Extrakt se upraví obvyklým způsobem.
Krystalizací z acetonu se získá 730 miligramů (55% výtěžek teoretické výtěžnosti reakce) ( + ) ll-hydroxy-2,9,104:rimetoxylN-noraporfinu ve formě trifluoroctanu. Teplota 'tání produktu = 198 až 209 °C. Hmotové spektrum: 327 (M—CF3COOH) Absorpce v infračervené oblasti: 1670 cm-1 Jaderná magnetická rezonance (DMSO——ae):
3,76, 3,83, 3,87 (všechny 1 OCH3, s]
6,82, 7,00, 8,11 (všechny 1H, s).
Příklad 3
Příprava (+) -N-trif luoracetyM-hydroxy-2,9,10--timetoxy-N-norapoгfinu
V postupu podle tohoto příkladu se rozpustí 3 gramy (7,1 milimol) ( + Р^гН-цогacetyl-7-lhydгoxy-6-metУoχ-llVerraгy-ll,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (viz J. Org. Chem., 41, 4049/1976) v 30 mililitrech kyseliny trifluoroctové. Tento roztok se v průběhu 2 minut mísí po kapkách při teplotě —10 °C pod atmosférou dusíku s roztokem 1,65 mililitru (3,03 gramu, 17,48 milimol) chloridu vanadylu v 15 mililitrech bezvodého metylénchloridu. Chromatografickou separací na tenké vrstvě se prokazuje, že už po 5 minutách není v reakční směsi přítomno žádné množství výchozí látky.
Reakční produkt se upraví stejným způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1 a krystalizací iz roztoku aceton-dietyléter se získá ve dvou částech 2,64 gramu krystalického ( + )-N-trifluoracetyl-2-hydrχyy-2,9,1.0-trimetoxy-N-noraporfinu ve formě temně hnědých krystalů. To znamená, že výtěžek reakce tvoří 88 % teoretického· množství. Teplota tání produktu — 210 až 222 °C.
Příklad 4
Příprava (+) -N-trif luoracetyl-l-hydroxy-2-metoxy-9,10-metyléndioxy-N-norapoгfinu gramy (4,9 milimol) ( + )-N-tгif-uoraceУyl-7-hydroxy-6-metoxy-l-(3,4-mety-endioxybenzyl)ll2,3,4-tetrahydroisochlnolinu ve směsi s 10 mililitry kyseliny trifluoroctové a 10 mililitry bezvodého metylénchloridu se mísí po kapkách při teplotě —10 °C s roztokem 0,94 mililitru (1,73 gramu, 10 milimol) chloridu vanadylu v 10 mililitrech bezvodého metylénchloridu. Chromatografickou analýzou na tenké vrstvě se prokazuje, že již po 5 minutách veškerá výchozí látek zreagovala.
Reakční produkt se odpaří ve vakuu a rekrystalizací z roztoku metanol-aceton-voda se získá ( + )-N-trifluoracety--l-hydroxy-2-meto:xy-9,10-mety-éndioxy-N-noraporfin.
Výtěžek činí 1,72 gramu [tj. 86,6 %' teoretické výtěžnosti reakce).
Teplota tání produktu = 282 až 284 °C
Hmotová spektrometrie: M+ 407

Claims (5)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob přípravy derivátů 1-hydroxyaporfinů obecného vzorce I atomů uhlíku, vyznačující se tím, že sloučenina tetrahydroisochinolinu obecného· vzorce II ve kterém znamená (in
    Rb R-; a R4 stejné nebo rozdílné substituenty, znamenající nižší alkylové skupiny obsahující až 5 atomů uhlíku, výhodně alkylové skupiny obsahující až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo aralkylové skupiny obsahující 7 až 15 atomů uhlíku, s výhodou fenylalkylové skupiny obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, nebo substítuenty R3 a R4 mohou společně tvořit methylenový nebo ethylenový můstek, a
    R2 znamená atom vodíku, nebo nižší alkylovou skupinu obsahující až 5 atomů uhlílku, výhodně až 3 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 15 átomů uhlíku, s výhodou fenylalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 atomů uhlíku nebo acylovou skupinu odvozenou od alifatické karboxylové kyseliny obsahující až 8 atomů uhlíku, s výhodou od monosytné nebo dvojsytné kyseliny obsahující až 5 atomů uhlíku, oid aromatické kyseliny nebo od aralifatické kyseliny karboxylové obsahující 8 až 15 atomů uhlíku, s výhodou od fenylalkankarboxylové kyseliny obsahující 8 až 11 ve které mají substituenty R-t, R2, R3 a R4 shora uvedený význam, se oxidují v přítomnosti silné kyseliny a vanadylchloridu v molárním poměru 1:3, vztaženo na tetrahydroisochinolin, přičemž reakce probíhá v přítomnosti chemicky inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí od —70 qC do teploty místnosti a výhodně se reakce provádí s molárním přebytkem silné kyseliny.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že inertním rozpouštědlem je methylenchlorid, chloroform, dichlorethan nebo tetrachlormethan.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se •tím, že se reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od —20 °C do —5 JC.
  4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že chlorid vanadylu se používá v množství od 1,3 do 2,5 mol na mol tetrahydroisochinolinu.
  5. 5. Způsob podle některého z předcházejících bodů, vyznačující se tím, že použitou silnou kyselinou je kyselina trifluoroctová.
CS788858A 1977-12-22 1978-12-22 Method of preparation of the 1-hydroxyaporfin derivative CS219347B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2757281A DE2757281C3 (de) 1977-12-22 1977-12-22 Verfahren zur Herstellung von 1 -Hydroxy-Aporphinderivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS219347B2 true CS219347B2 (en) 1983-03-25

Family

ID=6026893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS788858A CS219347B2 (en) 1977-12-22 1978-12-22 Method of preparation of the 1-hydroxyaporfin derivative

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4202980A (cs)
JP (1) JPS54119475A (cs)
BE (1) BE872842A (cs)
CH (1) CH637642A5 (cs)
CS (1) CS219347B2 (cs)
DD (1) DD139845A5 (cs)
DE (1) DE2757281C3 (cs)
FI (1) FI68223C (cs)
FR (1) FR2412534A1 (cs)
GB (1) GB2011393B (cs)
HU (1) HU178804B (cs)
IT (1) IT1110876B (cs)
NL (1) NL7812393A (cs)
SU (1) SU878194A3 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5109136A (en) * 1990-08-09 1992-04-28 Warner-Lambert Company Tetracyclic amines useful as cerebrovascular agents
US6210680B1 (en) 1999-06-11 2001-04-03 Univera Pharmaceuticals, Inc. Method for the prevention and treatment of chronic venous insufficiency
TWI225397B (en) * 2000-05-04 2004-12-21 Nat Science Council Uses of thaliporphine or its derivatives in treatment of cardiac diseases and preparation of the same
US20030187011A1 (en) * 2001-12-20 2003-10-02 Lashuel Hilal A. Apomorphine inhibitors of amyloid-beta (Abeta) fibril formation and their use in amyloidosis based disease
TWI386396B (zh) * 2008-06-20 2013-02-21 Standard Chem & Pharm Co Ltd 阿朴芬化合物與含羧基藥劑之醫藥可接受鹽類及其製備方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3950344A (en) * 1973-09-13 1976-04-13 The University Of Virginia Non-phenol oxidative coupling
DE2625116C2 (de) * 1976-06-04 1984-01-26 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-aporphin-Derivaten

Also Published As

Publication number Publication date
FI68223C (fi) 1985-08-12
FI68223B (fi) 1985-04-30
IT1110876B (it) 1986-01-06
DE2757281B2 (de) 1980-02-21
GB2011393B (en) 1982-05-06
DE2757281A1 (de) 1979-06-28
JPS54119475A (en) 1979-09-17
DE2757281C3 (de) 1980-10-23
FR2412534A1 (fr) 1979-07-20
HU178804B (en) 1982-06-28
IT7852364A0 (it) 1978-12-19
FI783971A (fi) 1979-06-23
GB2011393A (en) 1979-07-11
BE872842A (fr) 1979-04-17
CH637642A5 (de) 1983-08-15
SU878194A3 (ru) 1981-10-30
FR2412534B1 (cs) 1983-05-20
US4202980A (en) 1980-05-13
NL7812393A (nl) 1979-06-26
DD139845A5 (de) 1980-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3305769B1 (en) Method for preparation of (7-phenoxy-4-hydroxy-1-methyl-isoquinoline-3-carbonyl)-glycine (roxedustat) and its intermediates based on simultaneous opening of oxazolic ring, fission of ether and creation of imine
US2883384A (en) Production of reserpine and analogs thereof
SU837326A3 (ru) Способ получени 4"-дезокси-4"-OKCO-эРиТРОМициНА A
EP0380982A2 (en) Process for preparing a naphthalene derivative and a synthetic intermediate thereof
US4755614A (en) Preparation of herbicides containing a phosphonate group from intermediate benzoxazines
CS219347B2 (en) Method of preparation of the 1-hydroxyaporfin derivative
NO752493L (cs)
SU910118A3 (ru) Способ получени N @ -глюкофуранозид-6-ил-N @ -нитрозомочевины
EP0819112B1 (en) Oxidative process for preparing narwedine derivatives
US3868418A (en) Novel N-(ortho- and para-nitrobenzoyl)-sulfoximine intermediates and process for their production
IL28645A (en) Tropine derivatives
US4851550A (en) Process for the preparation of cyclic aliphatic orthocarbonic esters new cyclic orthocarbonic esters
US4692545A (en) Method for preparation of mercaptobenzoates
US4656309A (en) Preparation of alpha-pivaloyl-substituted acetic acid esters
CN114790161B (zh) 4-甲氧基羰基乙基-3-甲基-2-吡咯醛的合成方法及其中间体
US3833667A (en) Process for the preparation of 1,2-di-(o-or p-nitrophenyl)-ethanol
US4298610A (en) Ester derivatives of quinolopyran-4-one-2-carboxylic acids and antiallergic antasthmatics
US4355166A (en) Quinuclidinic ester and derivatives of phenoxycarboxylic acids
EP0018732B1 (en) An alpha-methyl-4(2'-thienyl-carbonyl)phenyl acetic acid derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use
EP0083566A1 (en) Isoxazolyl indoles
SU1179921A3 (ru) Способ получени сложных этиловых эфиров 1-метил-или 1,4-диметил-1 @ -пиррол-2-уксусной кислоты
US4156728A (en) 3-Substituted-2(1H)pyridone-6-carboxylic acids
US3578683A (en) 1,4-disubstituted-1-hydroxy-2,2,3-tricyano-1,2-dihydroxanthones
SU687075A1 (ru) Способ получени 2,3-дизамещенных 6-азаиндола
US3775519A (en) Preparation of phosphoroamido-thionate by ketene acylation