CS219347B2 - Method of preparation of the 1-hydroxyaporfin derivative - Google Patents
Method of preparation of the 1-hydroxyaporfin derivative Download PDFInfo
- Publication number
- CS219347B2 CS219347B2 CS788858A CS885878A CS219347B2 CS 219347 B2 CS219347 B2 CS 219347B2 CS 788858 A CS788858 A CS 788858A CS 885878 A CS885878 A CS 885878A CS 219347 B2 CS219347 B2 CS 219347B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- acid
- reaction
- preparation
- tetrahydroisoquinoline
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- MVRYYBFJTYHDQY-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-1-ol Chemical class C12=CC=CC=C2CC2N(C)CCC3=CC=C(O)C1=C32 MVRYYBFJTYHDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- -1 vanadyl chloride Chemical compound 0.000 claims description 13
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- OKORHWXYDBSYNO-INIZCTEOSA-N (S)-codamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[C@H]1C2=CC(O)=C(OC)C=C2CCN1C OKORHWXYDBSYNO-INIZCTEOSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- HHQFLEDKAVLHOM-UHFFFAOYSA-N oxovanadium;trihydrofluoride Chemical compound F.F.F.[V]=O HHQFLEDKAVLHOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000005287 vanadyl group Chemical group 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- OKORHWXYDBSYNO-UHFFFAOYSA-N Codamine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1C2=CC(O)=C(OC)C=C2CCN1C OKORHWXYDBSYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SAERKXUSZPTMCQ-UHFFFAOYSA-N Thaliporphine Natural products CN1CCC2=CC(OC)=C(O)C3=C2C1CC1=C3C=C(OC)C(OC)=C1 SAERKXUSZPTMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- RADQTHXRZJGDQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-ol Chemical class C1CNCC2=CC(O)=CC=C21 RADQTHXRZJGDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N acetic acid;lead Chemical compound [Pb].CC(O)=O PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008441 aporphines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);trisulfate Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AAMWFMOHRYFSEU-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one;hydrate Chemical compound O.OC.CC(C)=O AAMWFMOHRYFSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 150000003681 vanadium Chemical class 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical group [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/18—Ring systems of four or more rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Uvedený vynález · se týká způsobu přípravy derivátů 1-hydroxyaporfinu oxidací derivátů 7-hydroxy-l,2,3,4--clrahydroi.sochinolinu. Připravované produkty jsou cennými meziprodukty pro přípravu například farmaceutik.
Příprava aporfinů pomocí fenolické oxidační cyklizace 7-hydroxy-l,2,3,4-;tetrahydroisochinolinů byla již dříve popsána. Tak například oxidací ( + )-kodaminu následujícího obecného vzorce lila
prostřednictvím tetraacetátu olova, se získá ( + )-4a a 4/3-acetoxy-O-aaetyttaliporfin [viz Chem. Pharm. Bull., 23, 2578 (1975).]. Oxidací ( + )-kodaminu trifluoridem vanadylu v metyléndichloridu/TPA [viz S. M. Kupchan a kolektiv, J. Org. Chem., 41, 4049 (1976)] se získala „komplexní směs produktů“, z nichž bylo možno izolovat pouze [+)-talikmidin o obecném vzorci III
ve výtěžku, který činil 38 %. Při použití boranovéhci komplexu kodaminu sice · vzrůstá výtěžek ( + )-talikmidinu na 80 %, ale tento způsob vyžaduje použití dalších dvou výrobních kroků.
V patentu Německé spolkové republiky č. 2 625 116 se také popisuje oxidační cyklizační reakce strukturálně analogických tetrahydroisochmolinů za použití trifluoridu vanadylu jako oxidačního činidla. Tato reakce však vede k derivátům aporfinu, které jsou hydroxylovány ve ·4. poloze. Triíluorid vanadylu tedy nezpůsobuje pouze oxi dační cyklizační reakci, ale současně i hydroxylaci na nearomatické části kruhového systému. Tato reakce by měla být očekávána také v tomto případě.
Podle uvedeného vynálezu bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že deriváty 7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu mohou být oxidovány tríchloridem 'vanadylu snadno a úplně, a že bez zaváděni ochranné skupiny na atom dusíku poskytují l-hydroxyaporfiny, které nejsou hydroxylovány na alifatické části kruhového systému.
Postupem podle uvedeného vynálezu je možno připravit deriváty 1-hydroxyaporfinů obecného vzorce I
% (() ve kterém znamená
Rb R3 a R4 stejné nebo rozdílné substituenty, ' znamenající nižší alkylové -skupiny obsahující až 5 atomů uhlíku, výhodně alkylové skupiny obsahující až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo aralkýlové skupiny obsahující 7 až 15 atomů uhlíku, s výhodou fenylalkylové skupiny obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, nebo substituenty R3 a R4 mohou společně tvořit methylenový nebo ethylenový můstek, a
R2 znamená atom vodíku, nebo nižší alkylovou skupinu obsahující až 5 atomů uhlíku, výhodně až 3 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 15 atomů uhlíku, s výhodou fenylalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 atomů uhlíku nebo acylovou skupinu odvozenou od alifatické karboxylové kyseliny obsahující až 8 atomů uhlíku, s výhodou od monosytné nebo dvojsytné kyseliny obsahující až 5 atomů uhlíku, od aromatické kyseliny nebo od aralifatické kyseliny karboxylové obsahující 8 až 15 atomů uhlíku, s výhodou od fenylalkankarboxylové kyseliny obsahující 8 až 11 atomů uhlíku.
Podstata tohoto způsobu přípravy derivátů 1-hydroxyaporfinů výše uvedeného obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že sloučenina tetrahydroisochinolinu obecného vzorce II
(II) ve které substituenty Rb R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, se oxidují v přítomnosti silné kyseliny a vanadyíchloridu v molárním poměru 1 : 3, vztaženo· na -tetrahydroisochinolin, přičemž reakce probíhá v přítomnosti chemičky inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí od —70 °C do teploty okolí, a ve výhodném provedení se reakce provádí -s molárním přebytkem silné kyseliny.
Výše uvedeným inertním rozpouštědlem je ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu methylenchlorid, chloroform, dichlorethan nebo tetrachlormethan.
Rovněž je výhodné provádět uvedenou reakci podle vynálezu při teplotě v rozmezí od —20 °C do -—5 °C.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se chlorid -vanadylu používá v -množství od 1,3 do 2,5 mol na mol tetrahydroisochinolinu.
Použitou kyselinou je ve výhodném -provedení postupu -podle vynálezu kyselina trifluoroctová.
K výhodám postupu podle vynálezu patří to, že 7-hydroxy-l,2,3,4-tetгahydroisochmolinové deriváty mohou být oxidovány trichloridem vanadylu -velmi snadno a úplně, přičemž není nutné zavádění ochranné skupiny na atom dusíku. Vzniklé 1-hydroxyaporfiny nejsou přitom - hydroxylovány na alifatické části kruhového systému, což je opět výhoda. Trichlorid vanadylu má kromě toho- výhodu v tom, že je levný a díky jeho dobré rozpustnosti v organických rozpouštědlech se s ním velmi snadno manipuluje ve velkém měřítku.
Mimoto, sloučeniny, které lze získat postupem podle uvedeného -vynálezu, jsou cennými meziprodukty pro přípravu například farmaceutik.
Postup podle uvedeného vynálezu je ze jména výhodný pro· sloučeniny, -ve kterých:
— substituenty R:h R3 a/nebo R4 znamenají methylové, ethylové, fenylové nebo benzylové zbytky, přičemž R3 -a R4 mohou ispolečně tvořit methylenový nebo ethylenový zbytek, — substituent R2 znamená atom vodíku nebo ethylový, propylový, fenylový, benizylový, formylový, acetylový, -trifluoracetylový, benzoylový, methoxykarbonylový nebo ethoxykarbonylový zbytek.
Nejdůležitější a nejzajímavější sloučeniny, které lze získat postupem podle uvedeného vynálezu, obsahují následující zbytky:
— Rb R3, R4 jsou methylovými skupinami nebo- R3 a R4 tvoří společně methylenový zbytek, a — substituent R2 znamená atom vodíku, methylový nebo -trifluoracetylo-vý zbytek.
V případě oxidace [ + ) -N-trifluoracetylnorkodaminu (to znamená sloučeninu odpovídající obecnému vzorci II, ve které je substituent Rt = R2 = R4 = methyl a R2- = = —COCF3) chloridem vanadylu bylo zjištěno chromatografickou analýzou reakční směsi v tenké vrstvě, že reakce proběhla při teplotě —15 °C v čase pouhých 5 minut prakticky kvantitativně, bez vytvoření bočních produktů.
Při praktickém provádění postupu podle uvedeného vynálezu se deriváty 7-hydroxy-1,2,3,4--etrahydroisochinolinu obecného vzorce II -rozpustí v organickém rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek a reagují v přítomnosti nejméně jednoho ekvivalentu a ve výhodném provedení podle vynálezu v přebytku silné kyseliny při teplotě od —70 °C do teploty okolí, a ve výhodném provedení při teplotě od —20 °C do —5 — s nejméně ekvivalentním množstvím, a ve výhodném provedení s přebytkem chloridu vanadylu.
Jako příklad kyselin, kterých je možno použít v postupu podle uvedeného- vynálezu, je možno uvést anorganické kyseliny, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina chloristá, a rovněž tak silné organické kyseliny. Tyto kyseliny mohou současně sloužit jako rozpouštědla.
V případě potřeby může být chlorid vanadylu použit v chemicky inertním rozpouštědle, které rozpouští - tetrahydroiisochinolin.
Po přidání chloridu vanadylu dochází k okamžitému vybarvení reakční -směsi do· tmavazeleno-tmavomodrého odstínu.
Kontrola: průběhu reakce metodou chromatografie na tenké vrstvě ukazuje, že oxidační cyklizace probíhá prakticky kvantitativně po 5 až 15 minutách.
Reakční produkt se může izolovat odpařením reakční směsi ve vakuu a zbytek může být -rozdělen mezi vodu a organické rozpouštědlo s případným zalkalizováním čpavkem nebo uhličitanem nebo -hydrogenuhllčitanem sodným. Zpracováním extraktu, které se provádí obvyklým způsobem se získá surový produkt, který může být čištěn krystalizací a/nebo c-hromatograficky.
Pro úpravu produktu je obzvláště výhodné použití kyseliny trifluoroctové. V případě této varianty způsobu podle vynálezu se může reakční produkt obecného vzorce I, pokud -obsahuje bazický dusíkový atom (substituent R2 není acyl), izolovat v čisté formě j-ako -snadno krystalizující sůl kyseliny trifluoroctové a sůl může být čištěna jako taková. Z toho důvodu se reakční -směs po- odstripování kyseliny trifluoroctové a případného rozpouštědla rozpustí ve vodě a extrahuje -se chloroformem, ve kterém jsou trifluoroctany překvapivě snadno rozpustné.
Tento shora popsaný postup umožňuje zejména snadné oddělování produktu od -solí vanadu. Soli vanadu totiž vytvářejí při zásaditých reakčních podmínkách -sraženiny, které značně -ztěžují oddělování a izolaci produktu.
Jako výchozí látky pro postup podle uvedeného- vynálezu se používají 7-hydroxy-1,2,3,4-tettahydroisochinoliny, přičemž tyto látky mohou -být připraveny postupy popsanými v literatuře [viz J. Org. Chem., 41, 4050, pozn. 6 (1976)] a používají se jako enantiomery nebo jako směs enantiomerů.
Za účelem ilustrace postupu podle vynálezu jsou v dalším textu uvedeny příklady provedení.
Příklad 1
Příprava (+) -l-hydroxy-2,9,10-trimetoxyaporfinu [ ( + )-talikmidinu]
V postupu -podle tohoto- příkladu se nejprve rozpustí 0,9 gramu (tj. 2,63 mol) ( + )-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-veratrylll,2,3,4-tetrahydroisochinolinu [ [ + )-kodaminu] (příprava viz Tetrahedron, 23 2563/1967) v 10 mililitrech kyseliny trifluoroctové a ochladí se na teplotu —10 °C.
Přitom se vylučuje -vlhkost. Při této teplotě -a během časového úseku přibližně 1 minuty se v atmosféře dusíku a -za neustálého promíchávání přidává po kapkách roztok, který je tvořen 0,6 mililitru (1,1 gram, 6,4 milimol) trichloridu vanadylu rozpouštěného v 5 mililitrech bezvodého -metylénchloridu. Reakční směs se okamžitě vybarví na -temně modrý odstín.
Po ukončení přídavků druhé reakční složky se při teplotě —10 °C pokračuje dalších 10 minut v promíchávání reakční -směsi. Poté .se při teplotě - okolí a ve vakuu oddestilují kyselina -trifluoroctová a rozpouštědlo. Zbytek po- destilaci se -smísí -s -ledovou vodou a extrahuje se chloroformem. Po vysušení extraktu -prostřednictvím bezvodého síranu -sodného, odstranění rozpouštědla ve - vakuu a krystalizací -zbytku z roztoku aceton/éter se získá 840 miligramů (tj. 70 o/o teoretického výtěžku) ( + )-l-hydroxy
Ί
-2,9,10-trimetoxyaporí'inu ve formě krystalického, červenohnědého trifluoroctanu. Teplota tání produktu = 193 až 200 °C.
Další podíl trifluoroctanu o hmotnosti 100 miligramů je možno· získat z matečného roztoku. Celkový výtěžek krystalického produktu činí 78,5 % teoretického· množství.
Při úpravě roztoku amoniakem a po krystalizaci z roztoku etanol/dietyléter se získá ( + )-talikmidin ve formě černavých krystalů.
Teplota tání produktu — 183 až 186 °C. Hmotové spektrum: M+ 341
Srovnávací pokus (reakce s trifluoridem vanadylu)
Při tomto srovnávacím pokusu se nejprve smísí 0,9 gramu (2,63 milimol) ( + ]-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-llVeratryl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu v 10 mililitrech kyseliny tri,fluorocУoeé a mísí se po kapkách při teplotě —10 °C za neustálého míchání a pod ochrannou atmosférou plynu během 5 minut s roztokem, který je tvořen 800 miligramy (6,4 milimol) trifluoridu vanadylu rozpuštěného·· v 50 mililitrech kyseliny trifluoroctové.
Reakční směs se dále promíchává po· dobu 5 minut při teplotě —10 °C a poitom se upraví způsobem popsaným výše. Krystalizací z roztoku aceton/dietyléter se získá produkt s teplotou tání 185 až 195 °С.
Chromatografickou analýzou na tenké vrstvě (rozpouštědlo chloroform—metanol v poměru 95 : 5 objemových; nosič silikagel; detekce pomocí síranu ceritého/kyselina sírová) bylo zjištěno, že vedle ( + )-talikmidinu došlo ke vzniku další sloučeniny s podobnou hodnotou Rf. Přítomnost směsi sestávající v podstatě ze dvou látek byla též prokázána na základě spektrálních záznamů jaderné magnetické rezonance (DMSO—D6) a hmotové spektrometrie. Ion druhé sloučeniny má hodnotu m/e 357, její molekulová hmotnost je tedy o· 16 jednotek vyšší.
Na základě chemických a spektrálních vlastností byla látka identifikována jako· ( + )-4-hydroxytalikmidin.
Příklad 2
Příprava (+) ll-hyclroxy-2,9,10-trίmetoxyl -N-noraporfinu [ ( + )-N-nortahkmidinu] gram (3 milimol) ( + )-N-norkodaminu (příprava viz J. Org. Chem., 41, 4049/1976) se rozpustí v 10 mililitrech kyseliny trifluoroctové a mísí se po kapkách při teplotě —10 stupňů Celsia s roztokem 0,35 mililitru (0,57 gramu, 3,3 milimol) trichloridu vanadylu rozpuštěného· v 5 mililitrech bezvodého metylénchloridu. Míšení se provádí pod' ochrannou atmosférou plynu. Reakční směs se dalších 15 minut promíchává při teplotě —10 stupňů Celsia. Po odpaření reakční směsi, které se provádí ve . vakuu a při teplotě místnosti, se zbytek přemístí do vody a extrahuje se chloroformem. Extrakt se upraví obvyklým způsobem.
Krystalizací z acetonu se získá 730 miligramů (55% výtěžek teoretické výtěžnosti reakce) ( + ) ll-hydroxy-2,9,104:rimetoxylN-noraporfinu ve formě trifluoroctanu. Teplota 'tání produktu = 198 až 209 °C. Hmotové spektrum: 327 (M—CF3COOH) Absorpce v infračervené oblasti: 1670 cm-1 Jaderná magnetická rezonance (DMSO——ae):
3,76, 3,83, 3,87 (všechny 1 OCH3, s]
6,82, 7,00, 8,11 (všechny 1H, s).
Příklad 3
Příprava (+) -N-trif luoracetyM-hydroxy-2,9,10--timetoxy-N-norapoгfinu
V postupu podle tohoto příkladu se rozpustí 3 gramy (7,1 milimol) ( + Р^гН-цогacetyl-7-lhydгoxy-6-metУoχ-llVerraгy-ll,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (viz J. Org. Chem., 41, 4049/1976) v 30 mililitrech kyseliny trifluoroctové. Tento roztok se v průběhu 2 minut mísí po kapkách při teplotě —10 °C pod atmosférou dusíku s roztokem 1,65 mililitru (3,03 gramu, 17,48 milimol) chloridu vanadylu v 15 mililitrech bezvodého metylénchloridu. Chromatografickou separací na tenké vrstvě se prokazuje, že už po 5 minutách není v reakční směsi přítomno žádné množství výchozí látky.
Reakční produkt se upraví stejným způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1 a krystalizací iz roztoku aceton-dietyléter se získá ve dvou částech 2,64 gramu krystalického ( + )-N-trifluoracetyl-2-hydrχyy-2,9,1.0-trimetoxy-N-noraporfinu ve formě temně hnědých krystalů. To znamená, že výtěžek reakce tvoří 88 % teoretického· množství. Teplota tání produktu — 210 až 222 °C.
Příklad 4
Příprava (+) -N-trif luoracetyl-l-hydroxy-2-metoxy-9,10-metyléndioxy-N-norapoгfinu gramy (4,9 milimol) ( + )-N-tгif-uoraceУyl-7-hydroxy-6-metoxy-l-(3,4-mety-endioxybenzyl)ll2,3,4-tetrahydroisochlnolinu ve směsi s 10 mililitry kyseliny trifluoroctové a 10 mililitry bezvodého metylénchloridu se mísí po kapkách při teplotě —10 °C s roztokem 0,94 mililitru (1,73 gramu, 10 milimol) chloridu vanadylu v 10 mililitrech bezvodého metylénchloridu. Chromatografickou analýzou na tenké vrstvě se prokazuje, že již po 5 minutách veškerá výchozí látek zreagovala.
Reakční produkt se odpaří ve vakuu a rekrystalizací z roztoku metanol-aceton-voda se získá ( + )-N-trifluoracety--l-hydroxy-2-meto:xy-9,10-mety-éndioxy-N-noraporfin.
Výtěžek činí 1,72 gramu [tj. 86,6 %' teoretické výtěžnosti reakce).
Teplota tání produktu = 282 až 284 °C
Hmotová spektrometrie: M+ 407
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob přípravy derivátů 1-hydroxyaporfinů obecného vzorce I atomů uhlíku, vyznačující se tím, že sloučenina tetrahydroisochinolinu obecného· vzorce II ve kterém znamená (inRb R-; a R4 stejné nebo rozdílné substituenty, znamenající nižší alkylové skupiny obsahující až 5 atomů uhlíku, výhodně alkylové skupiny obsahující až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo aralkylové skupiny obsahující 7 až 15 atomů uhlíku, s výhodou fenylalkylové skupiny obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, nebo substítuenty R3 a R4 mohou společně tvořit methylenový nebo ethylenový můstek, aR2 znamená atom vodíku, nebo nižší alkylovou skupinu obsahující až 5 atomů uhlílku, výhodně až 3 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 15 átomů uhlíku, s výhodou fenylalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 atomů uhlíku nebo acylovou skupinu odvozenou od alifatické karboxylové kyseliny obsahující až 8 atomů uhlíku, s výhodou od monosytné nebo dvojsytné kyseliny obsahující až 5 atomů uhlíku, oid aromatické kyseliny nebo od aralifatické kyseliny karboxylové obsahující 8 až 15 atomů uhlíku, s výhodou od fenylalkankarboxylové kyseliny obsahující 8 až 11 ve které mají substituenty R-t, R2, R3 a R4 shora uvedený význam, se oxidují v přítomnosti silné kyseliny a vanadylchloridu v molárním poměru 1:3, vztaženo na tetrahydroisochinolin, přičemž reakce probíhá v přítomnosti chemicky inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí od —70 qC do teploty místnosti a výhodně se reakce provádí s molárním přebytkem silné kyseliny.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že inertním rozpouštědlem je methylenchlorid, chloroform, dichlorethan nebo tetrachlormethan.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se •tím, že se reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od —20 °C do —5 JC.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že chlorid vanadylu se používá v množství od 1,3 do 2,5 mol na mol tetrahydroisochinolinu.
- 5. Způsob podle některého z předcházejících bodů, vyznačující se tím, že použitou silnou kyselinou je kyselina trifluoroctová.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2757281A DE2757281C3 (de) | 1977-12-22 | 1977-12-22 | Verfahren zur Herstellung von 1 -Hydroxy-Aporphinderivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219347B2 true CS219347B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=6026893
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS788858A CS219347B2 (en) | 1977-12-22 | 1978-12-22 | Method of preparation of the 1-hydroxyaporfin derivative |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4202980A (cs) |
| JP (1) | JPS54119475A (cs) |
| BE (1) | BE872842A (cs) |
| CH (1) | CH637642A5 (cs) |
| CS (1) | CS219347B2 (cs) |
| DD (1) | DD139845A5 (cs) |
| DE (1) | DE2757281C3 (cs) |
| FI (1) | FI68223C (cs) |
| FR (1) | FR2412534A1 (cs) |
| GB (1) | GB2011393B (cs) |
| HU (1) | HU178804B (cs) |
| IT (1) | IT1110876B (cs) |
| NL (1) | NL7812393A (cs) |
| SU (1) | SU878194A3 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5109136A (en) * | 1990-08-09 | 1992-04-28 | Warner-Lambert Company | Tetracyclic amines useful as cerebrovascular agents |
| US6210680B1 (en) | 1999-06-11 | 2001-04-03 | Univera Pharmaceuticals, Inc. | Method for the prevention and treatment of chronic venous insufficiency |
| TWI225397B (en) * | 2000-05-04 | 2004-12-21 | Nat Science Council | Uses of thaliporphine or its derivatives in treatment of cardiac diseases and preparation of the same |
| US20030187011A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-10-02 | Lashuel Hilal A. | Apomorphine inhibitors of amyloid-beta (Abeta) fibril formation and their use in amyloidosis based disease |
| TWI386396B (zh) * | 2008-06-20 | 2013-02-21 | Standard Chem & Pharm Co Ltd | 阿朴芬化合物與含羧基藥劑之醫藥可接受鹽類及其製備方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3950344A (en) * | 1973-09-13 | 1976-04-13 | The University Of Virginia | Non-phenol oxidative coupling |
| DE2625116C2 (de) * | 1976-06-04 | 1984-01-26 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-aporphin-Derivaten |
-
1977
- 1977-12-22 DE DE2757281A patent/DE2757281C3/de not_active Expired
-
1978
- 1978-12-18 BE BE192381A patent/BE872842A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 IT IT52364/78A patent/IT1110876B/it active
- 1978-12-19 GB GB7849003A patent/GB2011393B/en not_active Expired
- 1978-12-19 US US05/971,142 patent/US4202980A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-20 DD DD78209942A patent/DD139845A5/de unknown
- 1978-12-21 FR FR7835894A patent/FR2412534A1/fr active Granted
- 1978-12-21 CH CH1305578A patent/CH637642A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-21 NL NL7812393A patent/NL7812393A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-21 HU HU78WA356A patent/HU178804B/hu unknown
- 1978-12-21 SU SU782700601A patent/SU878194A3/ru active
- 1978-12-21 JP JP15695678A patent/JPS54119475A/ja active Pending
- 1978-12-22 FI FI783971A patent/FI68223C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-22 CS CS788858A patent/CS219347B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2757281B2 (de) | 1980-02-21 |
| DD139845A5 (de) | 1980-01-23 |
| US4202980A (en) | 1980-05-13 |
| GB2011393B (en) | 1982-05-06 |
| CH637642A5 (de) | 1983-08-15 |
| IT7852364A0 (it) | 1978-12-19 |
| FR2412534B1 (cs) | 1983-05-20 |
| NL7812393A (nl) | 1979-06-26 |
| JPS54119475A (en) | 1979-09-17 |
| IT1110876B (it) | 1986-01-06 |
| BE872842A (fr) | 1979-04-17 |
| DE2757281C3 (de) | 1980-10-23 |
| FI68223C (fi) | 1985-08-12 |
| GB2011393A (en) | 1979-07-11 |
| HU178804B (en) | 1982-06-28 |
| FI68223B (fi) | 1985-04-30 |
| SU878194A3 (ru) | 1981-10-30 |
| DE2757281A1 (de) | 1979-06-28 |
| FR2412534A1 (fr) | 1979-07-20 |
| FI783971A7 (fi) | 1979-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3305769B1 (en) | Method for preparation of (7-phenoxy-4-hydroxy-1-methyl-isoquinoline-3-carbonyl)-glycine (roxedustat) and its intermediates based on simultaneous opening of oxazolic ring, fission of ether and creation of imine | |
| US2883384A (en) | Production of reserpine and analogs thereof | |
| US4755614A (en) | Preparation of herbicides containing a phosphonate group from intermediate benzoxazines | |
| EP0380982A2 (en) | Process for preparing a naphthalene derivative and a synthetic intermediate thereof | |
| CS219347B2 (en) | Method of preparation of the 1-hydroxyaporfin derivative | |
| NO752493L (cs) | ||
| SU910118A3 (ru) | Способ получени N @ -глюкофуранозид-6-ил-N @ -нитрозомочевины | |
| EP0819112B1 (en) | Oxidative process for preparing narwedine derivatives | |
| IL28645A (en) | Tropine derivatives | |
| US4851550A (en) | Process for the preparation of cyclic aliphatic orthocarbonic esters new cyclic orthocarbonic esters | |
| US4692545A (en) | Method for preparation of mercaptobenzoates | |
| US4656309A (en) | Preparation of alpha-pivaloyl-substituted acetic acid esters | |
| EP0083566A1 (en) | Isoxazolyl indoles | |
| US3833667A (en) | Process for the preparation of 1,2-di-(o-or p-nitrophenyl)-ethanol | |
| US4298610A (en) | Ester derivatives of quinolopyran-4-one-2-carboxylic acids and antiallergic antasthmatics | |
| US4355166A (en) | Quinuclidinic ester and derivatives of phenoxycarboxylic acids | |
| EP0018732B1 (en) | An alpha-methyl-4(2'-thienyl-carbonyl)phenyl acetic acid derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use | |
| CN114790161B (zh) | 4-甲氧基羰基乙基-3-甲基-2-吡咯醛的合成方法及其中间体 | |
| US4051150A (en) | 3-(2-Dialkylamino-2-dialkylphosphonylvinyl)-6,11-dihydrodibenzo-[b.e.]-thiepin-11-one | |
| SU1179921A3 (ru) | Способ получени сложных этиловых эфиров 1-метил-или 1,4-диметил-1 @ -пиррол-2-уксусной кислоты | |
| US4156728A (en) | 3-Substituted-2(1H)pyridone-6-carboxylic acids | |
| US3578683A (en) | 1,4-disubstituted-1-hydroxy-2,2,3-tricyano-1,2-dihydroxanthones | |
| US4820852A (en) | Process for the preparation of diacyl-dianhydro hexitols | |
| SU687075A1 (ru) | Способ получени 2,3-дизамещенных 6-азаиндола | |
| US3775519A (en) | Preparation of phosphoroamido-thionate by ketene acylation |