FI68223B - Foerfarande foer framstaellning av 1-hydroxiaporfin-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1-hydroxiaporfin-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI68223B FI68223B FI783971A FI783971A FI68223B FI 68223 B FI68223 B FI 68223B FI 783971 A FI783971 A FI 783971A FI 783971 A FI783971 A FI 783971A FI 68223 B FI68223 B FI 68223B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- reaction
- process according
- derivatives
- hydroxy
- vanadyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/18—Ring systems of four or more rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
RÄPFH γβι mikuulutus)ulkaisu 682 2 3
•fST® lBJ UTLÄGGNINGSSKRIFT
^ (45) Patentti mydnnetty 12 08 1985
Patent aeddelat ί5·η Kv Ik‘/IntCl* C 07 D 221/18, 403/10, C 07 B 37/10 (51) Kv.lk. /int.ci. ^ ^ Q7 Q 1*03/1 0^ 221:00, 307:00) SUOMI FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 783971 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 22 12 78 (Fl) (23) Alkupäivä — Glltighetsdag £2 12 78 (41) Tullut julkiseksi — Bllvit offentiig 23*06.79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon Ja kuul.julkaisun pvm.— .
Patent- oeh registerstyrelsen V ' Ansökan utlagd oeh utl.skriften publicerad 30.0*1.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus— Begärd priorltet 22.12.77
Saksan L i i ttotasavalta-Förbundsrepubli ken Tyskland(DE) P 2757281 (71) Warner-Lambert Company, Morris Plains, New Jersey 07950, USA(US) (72) Johannes Hartenstein, Stegen-Wittental, Gerhard Satzinger, Denzlingen,
Saksan Liittotasavalta*Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7^0 Oy Kolster Ab (5A) Menetelmä 1-hydroksiaporfiini-johdannaiSten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av 1-hydroxiaporfin-derivat
Keksinnön kohteena on menetelmä 1-hydroksiaporfiini-johdan-naisten valmistamiseksi.
Aikaisemmin on kuvattu 7-hydroksi-l,2,3 ,4-tetrahydroisokino-liinien hapettavia fenoli-liitäntäreaktioita aporfiinien valmistamiseksi. Esimerkiksi (-)-kodamiini, jonka kaava on XX n ^CH3 Λ H3C0 och3 voidaan hapettaa lyijytetra-asetaatilla, jolloin saadaan (-)-<+0C-ja -4fb -asetoksi-O-asetyylitaliporfiini (ks. Chem. Pharm. Bull., 23, 2 68223 2578/1975). (-)-kodamiinin hapettaminen vanadyylitrifluoridilla metyleenidikloridi/TFA:ssa (ks. S.M. Kupchan et ai., J. Org. Chem., Hl, H0H9/1976) antaa "kompleksisen tuoteseoksen", josta voitiin eristää ainoastaan (-)-talikmidiini, jonka kaava on H3C°\r^r^1 li N (I) HO y
H3C0^T
OCH0 o saannon ollessa 38 %. On tunnettua, että käytettäessä kodamiinin boraani-kompleksia (-)-talikmidiinin saanto nousee 80 %:iin, mutta tällöin tarvitaan kaksi prosessilisävaihetta.
DE-patenttijulkaisussa 2 625 116 kuvataan myös rakenteellisesti analogisten tetrahydroisokinoliinien hapettavaa syklisointi-reaktiota käyttäen vanadyylitrifluoridia hapettimena. Tämä reaktio johtaa kuitenkin aporfiini-johdannaisiin, jotka kaikki ovat hydrok-syloituja H-asemassa. Näin ollen käytettäessä vanadyylitrifluoridia tapahtuu hapettavan syklisoinnin lisäksi samanaikaisesti myös hydroksylointi rengasjärjestelmän ei-aromaattisessa osassa. Tämä reaktio olisi myös ollut odotettavissa esillä olevassa tapauksessa.
Yllättäen on nyt kuitenkin havaittu, että 7-hydroksi-l,2,3,H-tetrahydroisokinoliini-johdannaisia voidaan hapettaa vanadyylitri-kloridilla tasaisesti ja täydellisesti, liittämättä suojaryhmää typpiatomiin, jolloin saadaan 1-hydroksiaporfiinejä, jotka eivät ole hydroksyloituja rengasjärjestelmän alifaattisessa osassa. Menetelmän etuna on, että vanadyylikloridi on halpa, ja johtuen sen erittäin hyvästä liukoisuudesta orgaanisiin liuottimiin, sitä on erittäin helppo käsitellä suuressa mittakaavassa.
Keksintö koskee menetelmää 1-hydroksiaporfiini-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on ti 68223 νγ/ρ JL X. N-R„ (I) HCr ν' ./) 0R3 jossa R , Rg ja R^ , jotka ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat alempaa alkyyliä, aryyliä tai aralkyyliä, tai R^ ja R^ muodostavat yhdessä alempi-alkyleeni-sillan ja R^ on vety, alempi alkyy-li, aralkyyli, alkoksikarbonyyli tai asyyli, joka on johdettu ali-faattisesta, aromaattisesta tai aralifaattisesta karboksyyliha-posta. Menetelmälle on tunnusomaista, että tetrahydroisokinolii-niyhdiste, jonka kaava on
Rl° iT i (id \ / N—R„ HO ] z 0R3 jossa R^ , R2, Rg ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan vahvan hapon läsnäollessa vähintään ekvivalenttisella määrällä vanadyylikloridia.
Alemmat alkyyli-radikaalit sisältävät enintään 5 hiiliatomia ja edullisesti 3 hiiliatomia. Aralkyyliradikaalit ovat fenal-kyyli-radikaaleja, jotka sisältävät 7-10 hiiliatomia. Alifaatti-set karboksyylihapot ovat yksi- tai kaksiemäksisiä happoja, jotka sisältävät enintään 5 hiiliatomia, ja aralifaattiset hapot ovat fenyylialkaani-karboksyylihappoja, jotka sisältävät 8-11 hiiliatomia.
Tämän keksinnön mukainen menetelmä on erityisen sopiva yhdisteille, joissa R^, R3 ja/tai R^ tarkoittavat metyyliä, etyy 68223 liä, fenyyliä tai bentsyyliä tai joissa R^ ja R^ yhdessä muodostavat metyleeni- tai etyleeniryhmän; R2 on edullisesti vety, metyyli, etyyli, propyyli, fenyyli, bentsyyli, formyyli, asetyyli, trifluo-riasetyyli,bentsoyyli, metoksikarbonyyli tai etoksikarbonyyli.
Tärkeimmät ja mielenkiintoisimmat yhdisteet, joita saadaan tämän keksinnön mukaisella menetelmällä, sisältävät seuraavia radikaaleja; R^, Rg ja R^ ovat metyyliradikaaleja tai R^ ja R^ muodostavat yhdessä metyleeniryhmän; ja R2 on vety, metyyli tai trifluoriasetyyli.
Hapetettaessa (-)-N-trifluoriasetyyli-norkodamiinia (II: R.^ = R3 = R^ = metyyli; R2 = -COCFg) vanadyylikloridilla havaitaan reaktioseoksen ohutlevykromatografisesta analyysistä, että -15°C:ssa, jopa vain 5 minuutin kuluttua, reaktio on käytännöllisesti kvantitatiivinen, ilman sivutuotteiden muodostumista.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan siten, että kaavan (II) mukainen 7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-johdannainen liuotetaan orgaaniseen liuottimeen, joka on reaktio-olosuhteissa inertti, ja saatetaan reagoimaan vähintään yhden ekvivalentin ja edullisesti ylimäärän kanssa vanadyylikloridia lämpötilassa, joka on -70°C:n ja ympäristön lämpötilan, edullisesti -20°C:n ja -5°C:n välillä, jolloin läsnä on vähintään yksi ekvivalentti ja edullisesti ylimäärä vahvaa happoa.
Käytettävä inertti liuotin on edullisesti kloorattu hiilivety, erityisesti metyleenikloridi, kloroformi, dikloorietaani tai hiilitetrakloridi.
Esimerkkejä käyttökelpoisista hapoista ovat epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo ja perkloorihappo, sekä vahvat orgaaniset hapot, jotka mahdollisesti voivat samanaikaisesti toimia liuottimina.
Vanadyylikloridia voidaan käyttää 1-3, edullisesti 1,3-2,5 moolia/moolia tetrahydroisokinoliinia.
Haluttaessa voi vanadyylikloridi olla kemiallisesti iner-tissä liuottimessa, joka liuottaa tetrahydroisokinoliinin.
Kun vanadyylikloridia lisätään reaktioseokseen, reaktio-seos värjäytyy välittömästi tummanvihreäksi - tummansiniseksi.
Reaktion tarkkaileminen ohutlevykromatografiaa käyttäen osoittaa, että hapettava syklisointi on tapahtunut käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisesti 5-15 minuutin kuluttua.
5 68223
Reaktiotuotteiden eristämiseksi reaktioseos voidaan haihduttaa tyhjössä ja jäännös jakaa veden ja orgaanisen liuottimen kesken, mahdollisesti tehden emäksiseksi ammoniakilla tai natrium-karbonaatilla tai -bikarbonaatilla. Uutteen loppukäsittely tavalliseen tapaan antaa sitten raakatuotteen, joka voidaan puhdistaa kiteyttämällä ja/tai kromatografisesti. Lopullinen käsittely voidaan erityisen edullisesti suorittaa käyttäen trifluorietikkahap-poa. Menetelmän tämän suoritusmuodon kaavan (I) mukaiset reaktio-tuotteet, sikäli kun ne sisältävät emäksisen typpiatomin (R ei ole asyyli), voidaan yleensä eristää puhtaassa muodossa trifluo-rietikkahapon helposti kiteytyvinä suoloina ja puhdistaa sellaisinaan. Tätä tarkoitusta varten reaktioseos, senjälkeen kun tri-fluorietikkahappo ja mahdollisesti liuotin on erotettu, kootaan veteen ja uutetaan kloroformilla, johon trifluoriasetaatit yllättäen ovat helposti liukenevia. Tämä menettely sallii tuotteiden varsin helpon erottamisen vanadiini-suoloista, kun taas emäksisissä olosuhteissa saostumien muodostuminen vanadiini-suoloista tekee jakamisen ja eristämisen huomattavasti vaikeammaksi.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saadut yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita, esimerkiksi farmaseuttisten aineiden valmistukseen.
Lähtöaineina käytettyjä 7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliineja voidaan valmistaa kirjallisuudessa selitetyin menetelmin (vrt. J. Org. Chern. 41, 4050, alahuomautus 6/1976) ja niitä voidaan käyttää joko enantiomeereinä tai enantiomeerien seoksina.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
68223
Esimerkki 1 (-)-l-hydroksi-2,9,10-trimetoksiaporfiini((-)-talikmidiini) 0,9 g (2,63 moolia) (-)-7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-l-veratryyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia((-)-kodamiinia) (valmistus, ks. Tetrahedron 23, 2563/1967) liuotetaan 10 ml:aan trifluo-rietikkahappoa ja jäähdytetään -10°C:seen kosteus poissulkien.
Tässä lämpötilassa lisätään typpiatmosfäärissä tipoittaan ja sekoittaen liuos, jossa on 0,6 ml (1,1 g; 6,4 mmoolia) vanadyylitriklori-dia 5 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia n. 1 minuutin aikana. Reaktioseos muuttuu välittömästi tummansiniseksi. Kun tipoittaan suoritettu lisäys on päättynyt, sekoittamista "‘fäT^etaan -10°C:ssa vielä 10 minuuttia, minkä jälkeen trifluorietikka-happo ja liuotin tislataan pois ympäristön lämpötilassa tyhjössä. Jäännös sekoitetaan jääveteen ja uutetaan kloroformilla. Senjäl-keen kun uute on kuivattu vedettömällä, natriumsulfaatilla, liuotin on erotettu tyhjössä ja jäännös kiteytetty asetonieetteristä, saadaan 840 mg (70 % teoreettisesta) (-)-l-hydroksi-2,9,10-trimetoksi-aporfiinia kiteidensä muodossa, punaruskea trifluoriasetaatti; sp. 193-2 0 0°C.
100 mg:n lisäjae trifluoriasetaattia saadaan emäliuoksesta. Kiteisen tuotteen kokonaissaalis on 78,5% teoreettisesta.
Käsittelemällä ammoniakilla ja kiteyttämällä etanoli/di-etyylieetteristä saadaan (-)-talikmidiini mustahkojen kiteiden muodossa; sp. 183-186°C; MS: M+ 341.
Vertailukoe (reaktio vanadyylitrifluoridin kanssa) 0,9 g (2,63 mmoolia) (-)-7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-l-veratryyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia 10 ml:ssa trifluorietik-kahappoa sekoitetaan tipoittain -10°C:ssa sekoittaen ja suojäävässä kaasuatmosfäärissä 5 minuutin aikana liuokseen, jossa on 800 mg (6,4 mmoolia) vanadyylitrifluoridia 50 Tiilissä trifluo-rietikkahappoa. Sekoittamista jatketaan 5 minuuttia -10°C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos käsitellään valmiiksi edellä kuvatulla tavalla. Kiteyttäminen asetoni/dietyylieetteristä antaa tuotteen, joka sulaa 185-195°C:ssa.
Ohutlevykromatografinen analyysi (kloroformi/raetanoli 95:5 tilav./tilav,; pixhappogeeli; määritys seriumsulfaätti/rikkihapolla) osoittaa, että (-)-talikmidiinin ohella oli muodostunut myös joku muu yhdiste, jolla on samanlainen R^-arvo. NMR-kirjo it 68223 (ydinmagneettinen resonanssikinjo) (DMSO-^6) ja massakijo vahvistavat myös seoksen läsnäolon, joka koostuu pääasiallisesti kahdesta komponentista. Toisen yhdisteen molekyyli+ioni on m/e 357 ja siten sillä on molekyylipaino, joka on 16 massayksikköä suurempi. Kemiallisten ja spektroskooppisten ominaisuuksien perusteella se on (-)-4-hydroksitalikmidiini.
Esimerkki 2 (-)-l-hydroksi-2,9,10-trimetoksi-N-noraporfiini ((-)-N- nortalikmidiini) 1 g (3 mmoolia) (- )-N-norkodamiin.ia (valmistus, vrt. J.
Org. Chem. 41, 4049/1976) liuotetaan 10 mlraan trifluorietikka-happoa ja sekoitetaan tipoittain -10°C:ssa suojaavassa kaasuat-mosfäärissä liuokseen, jossa on 0,35 ml (0,57 g; 3,3 mmoolia) vanadyylitrikloridia 5 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan vielä 15 minuuttia -10°C:ssa ja haihdutetaan tyhjössä ympäristön lämpötilassa ja jäännös kootaan veteen ja uutetaan kloroformilla. Uutteen valmiiksikäsittely tavalliseen tapaan ja kiteyttäminen asetonista antaa 730 mg (55 % teoreettisesta) (-)-l-hydroksi-2,9,10-trimetoksi-N-noraporfiinia trifluoriasetaattinsa muodossa; sp. 198-209°C.
HS: 327 (M - CFgCOOH); (massakirjo) IR: 1670 cm"1; NMR (DMS0- g); 3,76, 3,83, 3,87 (jokainen 1 0CH3,s), 6,82, 7,00, 8,11 (jokainen 1H, s).
Esimerkki 3 (-)-N-trifluoriasetyyli-l-hydroksi-2,9,10-trimetoksi-N- noraporfiini 3 g (7,1 mmoolia) (-)-N-trifluoriasetyyli-7-hydroksi-6-me-toksi-l-veratryyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (vrt. J. Org. Chem., 41, 4049/ 1976) 30 ml:ssa trifluorietikkahappoa sekoitetaan tipoittain -10°C:ssa, typpiatmosfäärissä, liuokseen, jossa on 1,65 ml (3,03 g; 17,48 mmoolia-) vanadyylikloridia 15 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, 2 minuutin aikana. Ohutlevykromato-grafinen analyysi osoittaa, että jopa jc 5 minuutin kuluttua ei käytännöllisesti katsoen ole lainkaan lähtöainetta läsnä. Valmiiksikäsittely esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ja kiteyttäminen asetoni/ dietyylieetteristä antaa, kahtena annoksena, 2,64 g (88 % teoreettisesta) kiteistä (-)-K-trifluoriasetyyli-l-hydroksi-2,9,10-trimetoksi-N-noraporfiinia tummanruskeiden kiteiden muodossa; sp. 210-222°C.
68223
Esimerkki 4 (-)-N-trifluoriasetyyli-l-hydroksi-2-metoksi-9,10-metylee-nidioks i-4-noraporf iini 2 g (4,9 mmoolia) (-)-N-trifluoriasetyyli-7-hydroksi-6-metoksi-l-(3 ,4-metyleenidioksibentsyyli)-l,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliinia seoksessa, jossa on 10 ml trifluorietikkahappoa ja 10 ml vedetöntä metyleenikloridia, sekoitetaan tipoittain -10°C:ssa liuokseen, jossa on 0,94 ml (1,73 g, 10 mmoolia) vanadyyliklori-dia 10 mltssa vedetöntä metyleenikloridia. Ohutlevykromatografi-sen analyysin mukaisesti jo n. 5 minuutin kuluttua lähtöaineitta ei ole läsnä enää lainkaan. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä ja kiteytetään uudelleen metanoli/asetoni/vedestä antamaan (^)-N-trifluoriasetyyli-l-hydroksi-2-metoksi-9,10-metyleenidioksi-N-noraporfiini. Saalis 1,72 g (86,6 % teoreettisesta ); sp. 282-284°C. Massakirjo MS: M+ 407.
li
Claims (9)
1. Menetelmä 1-hydroksiaporfiini-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on oo- IJ 0R3 jossa R^, R3 ja R^ , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat alempaa alkyyliä, aryyliä tai aralkyyliä, tai Rg ja R^ muodostavat yhdessä alempi-alkyleeni-sillan ja on vety, ale-pi alkyyli, aralkyyli, alkoksikarbonyyli tai asyyli, joka on johdettu alifaattisesta, aromaattisesta tai aralifaattisesta kar-boksyylihaposta, tunnettu siitä, että tetrahydroisokinolii-ni-yhdiste, jonka kaava on HO or3 jossa R1, R2, R3 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan vahvan hapon läsnäollessa vähintään ekvivalenttisella määrällä vanadyylikloridia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio suoritetaan kemiallisesti inertin liuottimen läsnäollessa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että inertti liuotin on metyleenikloridi, kloroformi, dikloorietaani tai hiilitetrakloridi.
4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan mooliyli-määrällä vahvaa happoa. 10 68223
5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on -70°C:n ja ympäristön lämpötilan välillä.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio suoritetaan -20°C:n ja -5°C:n välisessä lämpötilassa.
7. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään 1-3 moolia vanadyy-likloridia moolia kohti tetrahydroisokinoliinia.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään 1,3-2,5 moolia vanadyylikloridia moolia kohti tetrahydroisokinoliinia.
9. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytettävä vahva happo on tri-fluorietikkahappo. il 68223 11
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2757281A DE2757281C3 (de) | 1977-12-22 | 1977-12-22 | Verfahren zur Herstellung von 1 -Hydroxy-Aporphinderivaten |
| DE2757281 | 1977-12-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI783971A FI783971A (fi) | 1979-06-23 |
| FI68223B true FI68223B (fi) | 1985-04-30 |
| FI68223C FI68223C (fi) | 1985-08-12 |
Family
ID=6026893
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI783971A FI68223C (fi) | 1977-12-22 | 1978-12-22 | Foerfarande foer framstaellning av 1-hydroxiaporfin-derivat |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4202980A (fi) |
| JP (1) | JPS54119475A (fi) |
| BE (1) | BE872842A (fi) |
| CH (1) | CH637642A5 (fi) |
| CS (1) | CS219347B2 (fi) |
| DD (1) | DD139845A5 (fi) |
| DE (1) | DE2757281C3 (fi) |
| FI (1) | FI68223C (fi) |
| FR (1) | FR2412534A1 (fi) |
| GB (1) | GB2011393B (fi) |
| HU (1) | HU178804B (fi) |
| IT (1) | IT1110876B (fi) |
| NL (1) | NL7812393A (fi) |
| SU (1) | SU878194A3 (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5109136A (en) * | 1990-08-09 | 1992-04-28 | Warner-Lambert Company | Tetracyclic amines useful as cerebrovascular agents |
| US6210680B1 (en) | 1999-06-11 | 2001-04-03 | Univera Pharmaceuticals, Inc. | Method for the prevention and treatment of chronic venous insufficiency |
| TWI225397B (en) * | 2000-05-04 | 2004-12-21 | Nat Science Council | Uses of thaliporphine or its derivatives in treatment of cardiac diseases and preparation of the same |
| US20030187011A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-10-02 | Lashuel Hilal A. | Apomorphine inhibitors of amyloid-beta (Abeta) fibril formation and their use in amyloidosis based disease |
| TWI404536B (zh) * | 2008-06-20 | 2013-08-11 | Standard Chem & Pharm Co Ltd | 阿朴芬化合物及其醫藥用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3950344A (en) * | 1973-09-13 | 1976-04-13 | The University Of Virginia | Non-phenol oxidative coupling |
| DE2625116C2 (de) * | 1976-06-04 | 1984-01-26 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-aporphin-Derivaten |
-
1977
- 1977-12-22 DE DE2757281A patent/DE2757281C3/de not_active Expired
-
1978
- 1978-12-18 BE BE192381A patent/BE872842A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 IT IT52364/78A patent/IT1110876B/it active
- 1978-12-19 US US05/971,142 patent/US4202980A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-19 GB GB7849003A patent/GB2011393B/en not_active Expired
- 1978-12-20 DD DD78209942A patent/DD139845A5/de unknown
- 1978-12-21 CH CH1305578A patent/CH637642A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-21 JP JP15695678A patent/JPS54119475A/ja active Pending
- 1978-12-21 HU HU78WA356A patent/HU178804B/hu unknown
- 1978-12-21 SU SU782700601A patent/SU878194A3/ru active
- 1978-12-21 FR FR7835894A patent/FR2412534A1/fr active Granted
- 1978-12-21 NL NL7812393A patent/NL7812393A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-22 CS CS788858A patent/CS219347B2/cs unknown
- 1978-12-22 FI FI783971A patent/FI68223C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU878194A3 (ru) | 1981-10-30 |
| GB2011393B (en) | 1982-05-06 |
| GB2011393A (en) | 1979-07-11 |
| DD139845A5 (de) | 1980-01-23 |
| DE2757281C3 (de) | 1980-10-23 |
| NL7812393A (nl) | 1979-06-26 |
| FI68223C (fi) | 1985-08-12 |
| IT7852364A0 (it) | 1978-12-19 |
| BE872842A (fr) | 1979-04-17 |
| DE2757281A1 (de) | 1979-06-28 |
| IT1110876B (it) | 1986-01-06 |
| FR2412534B1 (fi) | 1983-05-20 |
| FR2412534A1 (fr) | 1979-07-20 |
| US4202980A (en) | 1980-05-13 |
| CH637642A5 (de) | 1983-08-15 |
| DE2757281B2 (de) | 1980-02-21 |
| FI783971A (fi) | 1979-06-23 |
| CS219347B2 (en) | 1983-03-25 |
| JPS54119475A (en) | 1979-09-17 |
| HU178804B (en) | 1982-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75561B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5- karbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibens/b,f/azepin och daertill noedvaendiga mellanprodukter. | |
| US20040259922A1 (en) | Epothilone derivatives, a process for their production thereof and their use | |
| Marfil et al. | Solid-phase synthesis of lamellarins Q and O | |
| Duncanson et al. | A novel approach to isoindolo [2, 1-a] indol-6-ones | |
| Hayashi et al. | Facile preparation of optically pure (3S)-and (3R)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid | |
| Fukuyama et al. | Antimicrobial indolequinones from the mid-intestinal gland of the muricid gastropod Drupella fragum | |
| FI68223C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-hydroxiaporfin-derivat | |
| Czerwonka et al. | First enantioselective total synthesis of neocarazostatin B, determination of its absolute configuration and transformation into carquinostatin A | |
| Ito et al. | Synthesis and redox behavior of 1, 2-dihydro-1-oxabenz [a] azulen-2-ones | |
| EP0819112B1 (en) | Oxidative process for preparing narwedine derivatives | |
| Saranya et al. | In-vitro Antioxidant activity of Diethyl malonate adducts of Phenothiazine | |
| Ohta et al. | Reactions of the monoxides of 2, 6‐disubstituted pyrazines with phosphoryl chloride and acetic anhydride | |
| Gilchrist et al. | Formation of 2-acetylpyridines by the base-catalysed ring opening of dihydro-4 H-furo [2, 3-e] oxazines | |
| Belov et al. | An Easy Access to Bicyclic Peptides with an Octahydro [2H] pyrazino [1, 2‐a] pyrazine Skeleton | |
| SASAKI et al. | Cyclophanes. I. Preparations and Conformational Properties of Dioxazolo [32] metacyclophane and Related Compounds | |
| Sánta et al. | Synthesis of thienamycin-like 2-iso-oxacephems with optional stereochemistry | |
| Shoji et al. | Synthesis of Azulene-Substituted Tetraarylpyrroles by Reaction of 1-Azulenyl Ketones with Benzoin and Ammonium Acetate | |
| RU2554937C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТРА[2,3-b]ФУРАН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| Singh et al. | Pericyclic Transformations at the Periphery of Chromen‐4‐one (= 4H‐1‐Benzopyran‐4‐one): An Unusual Preference for a 1, 5‐Shift of Allylic Moieties over the Ene Reaction | |
| Atkinson et al. | Reactions of N-nitrenes with allyl aryl sulphides: N-heteroarylsulphenamides | |
| Aoki et al. | Condensation products of 3-halobenzanthrone obtained by using fused zinc chloride. A new convenient method for synthesizing violanthrene B | |
| EP0569138B1 (en) | Preparation of polycyclic dyes | |
| KR100248370B1 (ko) | (-)-3(s)-메틸피리도 벤즈옥사진 중간 유도체의 제조방법 | |
| Sośnicki et al. | Thioamide derivatives of cannabinoids. A study of the influence of the thioamide function on regiochemistry in the synthesis of thioamide cannabinoids from 2, 4‐dihydroxybenzothioamides | |
| NL8003822A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van eburnaanderivaten. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |