CH637642A5

CH637642A5 - Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-aporphinderivaten.

Info

Publication number: CH637642A5
Application number: CH1305578A
Authority: CH
Inventors: Johannes Dr Hartenstein; Gerhard Dr Satzinger
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1977-12-22
Filing date: 1978-12-21
Publication date: 1983-08-15
Also published as: CS219347B2; FI68223C; FI68223B; IT1110876B; DE2757281B2; GB2011393B; DE2757281A1; JPS54119475A; DE2757281C3; FR2412534A1; HU178804B; IT7852364A0; FI783971A; GB2011393A; BE872842A; SU878194A3; FR2412534B1; US4202980A; NL7812393A; DD139845A5

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-aporphinderivaten der Formel I

R'j 0

0R3 .

worin

Rlt R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen; Aralkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl, wobei R3 und R4 auch zusammen eine Niederalkylenbrücke bilden können; und

R2 Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl oder einen von einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure abgeleiteten Acylrest bedeuten.

Oxidative Phenolkupplungen von 7-Hydroxy-l,2,3,4-tetra-hydroisochinolinen zur Herstellung von Aporphinen sind bereits beschrieben worden. So liefert Oxidation von (±)-Cod-amine der Formel

CH.

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mittels Bleitetraacetat (±)-4a- und (±)-4ß-Acetoxy-0-ace-tylthaliporphin [Chem. Pharm. Bull. 23 (1975), S. 2578]. Oxidation von (±)-Codamin mit Vanadyltrifluorid in CH2C12/TFA [S. M. Kupchan et al., J. Org. Chem. 41 (1976), S. 4049] ergab «ein komplexes Gemisch von Produkten», aus dem nur (zt)-Thalicmidin der Formel

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in 38%iger Ausbeute isoliert werden konnte. Durch Verwendung eines Boran-Komplexes von Codamin liess sich zwar die Ausbeute an (±:)-Thalicmidin auf 80% steigern, jedoch sind hier zwei zusätzliche Verfahrensschritte erforderlich.

In der DE-OS 26 25 116 ist ebenfalls eine oxidative Cy-clisierungsreaktion strukturanaloger Tetrahydroisochinoline beschrieben, wobei Vanadyltrifluorid als Oxidationsmittel verwendet wird. Diese Reaktion führt jedoch zu Aporphin-derivaten, die durchweg in 4-Stellung hydroxyliert sind. Durch Vanadyltrifluorid wird demnach nicht nur eine oxidative Ringschlussreaktion, sondern gleichzeitig eine Hy-droxylierung im nichtaromatischen Teil des Ringsystems bewirkt. Diese Reaktion wäre auch im vorliegenden Fall zu erwarten gewesen.

Überraschend wurde nun gefunden, dass sich 7-Hydroxy--1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-derivate durch Vanadyltrichlorid ohne Einführung einer Schutzgruppe am Stickstoff glatt und vollständig zu 1-Hydroxyaporphinen oxidieren lassen, die im aliphatischen Teil des Aingsystems nicht hydroxyliert sind. Hierbei ist von Vorteil, dass Vanadyltrichlorid billig und wegen seiner grossen Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln technisch besonders einfach zu handhaben ist.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-aporphinderivaten der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Tetrahydro-isochinolinderivat der Formel II

HO

OR

worin Rl R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer starken Säure mit einer mindestens äquivalenten Menge Vanadyltrichlorid oxydiert.

Die Alkylreste in den Formeln I und II weisen bis zu 5, vorzugsweise bis zu 3, Kohlenstoffatome auf. Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen sind Phenyl-alkylreste mit der angegebenen Anzahl Kohlenstoffatome. Beispiele für aliphatische Carbonsäuren, von denen sich ein Acylrest R2 ableitet, sind mono- und dibasische Carbonsäuren mit im allgemeinen bis zu 5 Kohlenstoffatomen. Bei den araliphatischen Carbonsäuren, von denen sich ein Acylrest R2 ableitet, handelt es sich in der Regel um Phenyl-alkansäuren mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen.

Das Verfahren eignet sich besonders für Verbindungen, in welchen die Reste R1; R3 und/oder R4 eine Methyl-,

Äthyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe darstellen, wobei R3 zusammen mit R4 auch eine Methylen- oder Äthylengruppe sein kann; R2 ist bevorzugt Wasserstoff, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Phenyl-, Benzyl- Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe.

Die wichtigsten und interessantesten Verbindungen enthalten folgende Reste: R1( R3 und R4: eine Methylgruppe und gegebenenfalls R3 zusammen mit R4 eine Methylengruppe; R2: Wasserstoff, Methyl und Trifluoracetyl.

Im Falle der Oxidation von (±)-N-Trifluoracetylnor-codamin (Formel II: R1=R3=R4=-CH3; R2=-COCF3) mit Vanadyltrichlorid ergibt die DC-Analyse des Reaktionsgemisches, dass bei — 15°C bereits nach 5 Minuten die Umsetzung praktisch quantitativ ist, ohne dass Nebenprodukte auftreten. Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die 7-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-de-rivate der Formel II vorzugsweise in einem gegenüber den Bedingungen der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent, zweckmässig einem Überschuss, einer starken Säure bei einer Temperatur von — 70°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise von —20 bis — 5°C, mit einer mindestens äquivalenten, vorzugsweise einer überschüssigen Menge Vanadyltrichlorid versetzt.

Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich vor allem chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan und Tetrachlorkohlenstoff.

Geeignete Säuren sind z.B. anorganische Säuren wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Perchlorsäure und starke organische Säuren, welche gegebenenfalls auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können. Vanadyltrichlorid wird zweckmässig in einer Menge von 1 bis 3, vorzugsweise 1, 3 bis 2,5 Mol je Mol Tetrahydroisochinolinderivat der Formel II, gegebenenfalls in einem chemisch inerten Lösungsmittel, zur Lösung des Tetrahydroisochinolinderivates zugegeben. Dabei tritt momentan eine Verfärbung des Reaktionsgemisches nach dunkgelgrün-dunkelblau auf. Die dünnschicht-chromatographische Verfolgung der Reaktion zeigt, dass die oxidative Cyclisierung nach 5 bis 15 Minuten praktisch quantitativ erfolgt ist.

Zur Isolierung des Reaktionsproduktes dampft man das Reaktionsgemisch zweckmässigerweise im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Einstellen basischer Bedingungen mittels Ammoniak oder Natriumcarbo-nat oder Natriumbicarbonat.

Die übliche Aufarbeitung des Extraktes liefert dann das Rohprodukt, das durch Kristallisation und/oder Chromatographie gereinigt werden kann. Besonders vorteilhaft gestaltet sich die Aufarbeitung bei Verwendung von Trifluoressigsäure. Bei dieser Verfahrensvariante lassen sich die Reaktionsprodukte der Formel I, sofern sie über ein basisches Stickstoffatom verfügen (R2 =/= Acyl), direkt als in der Regel gut kristallisierende Salze der Trifluoressigsäure in reiner Form isolieren und reinigen. Dazu wird das Reaktionsgemisch nach Abziehen von Trifluoressigsäure und gegebenenfalls des Lösungsmittels in Wasser aufgenommen und mit Chloroform, in dem die Trifluoracetate überraschenderweise gut löslich sind, extrahiert. Dieses Vorgehen erlaubt eine besonders einfache Abtrennung der Produkte von den Vanadiumsalzen, während unter basischen Bedingungen die Bildung von Niederschlägen aus Vanadiumsalzen die Verteilung und Isolierung erheblich erschwert.

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Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte, z.B. zur Herstellung von Pharmazeutika, dar.

Die als Ausgangsmaterial dienenden 7-Hydroxy-l,2,3,4--tetrahydroisochinoline können nach den in der Literatur beschriebenen Standardmethoden hergestellt werden (vgl. J. Org. Chem. 41 (1976), S. 4050, Fussnote 6) und können entweder als Enantiomere oder als Enantiomerengemische eingesetzt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1

(±)-l-Hydroxy-2,9,10-trimethoxyaporphin [(±)-Thalicmidin]

0,9 g (2,63 mMol) (±)-7-Hydroxy-6-methoxy-2-methyl--l-veratryl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin [(±)-Codamin; Herstellung: Tetrahedron 23 (1967), S. 2563] werden in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und unter Ausschluss von Feuchtigkeit auf — 10°C gekühlt. Bei dieser Temperatur lässt man unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 0,6 ml (1,1 g, 6,4 mMol) Vanadyltrichlorid in 5 ml absolutem Methylenchlorid innerhalb von ca. 1 Minute zutropfen. Das Reaktionsgemisch färbt sich momentan dunkelblau.

Nach beendetem Zutropfen rührt man bei — 10°C noch 10 Minuten und dampft danach bei Raumtemperatur im Vakuum die Trifluoressigsäure und das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit Eiswasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat, Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum und Kristallisation aus Aceton-Äther erhält man 840 mg (70% d.Th.) (±)-l--Hydroxy-2,9,10-trimethoxyaporphin in Form des kristallinen, rotbraunen Trifluoracetats.

Schmp. 193 bis 200°C.

Aus der Mutterlauge lässt sich noch eine weitere Fraktion von 100 mg Trifluoracetat gewinnen. Gesamtausbeute an kristallinem Produkt: 78,5% d.Th.

Durch Behandeln mit Ammoniak und Kristallisation aus Äthanol/Äther erhält man (±)-Thalicmidin (Schmp. 183 bis 186°C) in Form schwärzlicher Kristalle. MS (Massenspektrum): M+ 341.

Vergleichsversuch (Umsetzung mit Vanadyltrifluorid)

0,9 g (2,63 mMol) (±)-7-Hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l--veratryl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden in 10 ml Trifluoressigsäure bei — 10°C unter Rühren in einer Schutzgasatmosphäre innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung von 800 mg (6,4 mMol) Vanadyltrifluorid in 50 ml Trifluoressigsäure tropfenweise versetzt. Man lässt noch 5 Minuten bei — 10°C rühren und arbeitet anschliessend wie oben beschrieben auf. Kristallisation aus Aceton-Äther liefert ein Produkt vom Schmp. 185 bis 195°C.

DC-Analyse (Chloroform-Methanol 95 : 5, Silicagel; De-tektion mit Cersulfat/Schwefelsäure) zeigt, dass sich neben (zt)-Thalicmidin noch eine weitere Verbindung mit ähnlichem R(-Wert gebildet hat. Auch das NMR-Spektrum (DMSO-d6 und das Massenspektrum bestätigen das Vorliegen eines Gemisches aus im wesentlichen 2 Komponenten. Molekel-Ion der zweiten Verbindung ist m/e 357, zeigt also ein um 16 Masseneinheiten höheres Molekulargewicht. Aufgrund der chemischen und spektroskopischen Eigenschaften handelt es sich um (rt)-4-Hydroxythalicmidin.

Beispiel 2

(±)-l-Hydroxy-2,9,10-trimethoxy-N-noraporphin [(±)-N--Northalicmidin ]

1 g (3 mMol) (±)-N-Norcodamin [Herstellung: vgl. J. Org. Chem. 41 (1976), S. 4049] werden in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei — 10°C unter einer Schutzgasatmosphäre mit einer Lösung von 0,35 ml (0,57 g, 3,3 mMol) Vanadyltrichlorid in 5 ml absolutem Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Danach lässt man das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten bei — 10°C rühren, dampft bei Raumtemperatur im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Chloroform. Übliche Aufarbeitung des Extrakts und Kristallisation aus Aceton liefern 730 mg (55% d.Th.) (± )-1 -Hydroxy-2,9,10-trimethoxy-N-norapor-phin in Form des Trifluoracetats.

Schmp. 198 bis 209°C.

MS: 327 (M - CF3C02H);

IR: 1670 cm"1; NMR (DMSO-a6): 3,76, 3,83, 3,87 (je 1

OCH3, s) 6,82, 7,00, 8,11 (je 1 H, s).

Beispiel 3

(±)-N-Trifluoracetyl-l-hydroxy-2,9,10-trimethoxy-N--noraporphin

3 g (7,1 mMol) (±)-N-Trifluoracetyl-7-hydroxy-6-meth-oxy-l-veratryl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin [vgl. J. Org. Chem. 41 (1976), S. 4049] werden in 30 ml Trifluoressigsäure bei — 10°C unter Stickstoff mit einer Lösung von 1,65 ml (3,03 g, 17,48 mMol) Vanadyltrichlorid in 15 ml absolutem Methylenchlorid innerhalb von 2 Minuten tropfenweise versetzt. Die dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, dass bereits nach 5 Minuten Reaktionszeit praktisch kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben, und Kristallisation aus Aceton-Äther liefern in zwei Portionen 2,64 g (88% d.Th.) kristallines (=b)-N-Trifluoracetyl-l-hydroxy-2,9,10-trimeth-oxy-N-noraporphin vom Schmelzpunkt 210 bis 222°C, dunkelbraune Kristalle.

Beispiel 4

[(±)-N-Trifluoracetyl-l-hydroxy-2-methoxy-9,10-methylen-dioxy-N-noraporphin)

2 g (4,9 mMol) (± )-N-Trifluoracetyl-7-hydroxy-6-meth-oxy-1 -(3,4-methylend ioxyb enzy 1)-1,2,3,4-tetrahy droisochino-lin werden in einem Gemisch von 10 ml Trifluoressigsäure und 10 ml absolutem Methylenchlorid bei — 10°C mit einer Lösung von 0,94 ml (1,73 g, 10 mMol) Vanadyltrichlorid in 10 ml absolutem Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Laut DC-Analyse ist bereits nach 5 Minuten kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Man dampft im Vakuum ein und kristallisiert (±)-N-Trifluoracetyl-l-hydroxy-2-methoxy-9,10--methylendioxy-N-noraporphin aus Methanol-Aceton-Was-ser um.

Ausbeute: 1,72 g (86,6% d.Th.)

Schmp. 282 bis 284°C.

MS: M+ 407.

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Claims

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2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Anwesenheit eines chemisch inerten Lösungsmittels durchführt.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-aporphin-derivaten der Formel I

R-| 0

0R3

worin

Rls R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen; Aralkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl, wobei R3 und R4 auch zusammen eine Niederalkylenbrücke bilden können; und

R2 Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl oder einen von einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure abgeleiteten Acylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tetrahydro-isochinolinderivat der Formel II

HO

°r3

worin Rw R2, R3 und R„ die angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer starken Säure mit einer mindestens äquivalenten Menge Vanadyltrichlorid oxydiert.
3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan oder Tetrachlorkohlenstoff verwendet.
4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem molaren Überschuss einer starken Säure durchführt.
5. Verfahren nach einem der vorangehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Säure Trifluoressigsäure verwendet.
6. Verfahren nach einem der vorangehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von —70°C bis Raumtemperatur durchführt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von —20 bis — 5°C durchführt.
8. Verfahren nach einem der vorangehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man das Vanadyltrichlorid in einer Menge von 1 bis 3 Mol je Mol Tetrahy-droisochinolinderivat der Formel II einsetzt.
9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das Vanadyltrichlorid in einer Menge von 1,3 bis 2,5 Mol je Mol Tetrahydroisochinolinderivat der Formel II einsetzt.
10. 1-Hydroxy-aporphinderivate der Formel I hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1.