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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1, 6-Anhydro-ss-D-hexopyranose- derivate der Formel
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worin R : Wasserstoff, Methyl oder Aroyl ist,
R, und R einen Alkyl-oder Aralkylrest und einer der beiden Reste R, und R4 auch einen
Arylrest bedeuten, R auch Wasserstoff sein kann, mit der Massgabe, dass die
Reste Rond R4 zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten und falls R4 den Benzylrest darstellt, der Rest Ra mindestens 2 C-Atome enthält und, falls einer der Reste R, und R 4 einen Aroylrest bedeutet, R ! Wasserstoff ist.
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Niedere Reste sind nachstehend insbesondere solche mit 1 bis 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen.
Alkyl ist insbesondere Niederalkyl, z. B. Äthyl, iso-Propyl, geradkettiges oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl und vor allem Methyl oder n-Propyl.
Aralkyl ist insbesondere Arylniederalkyl, wobei der Niederalkylteil vor allem die obige Bedeutung hat und in erster Linie Methyl ist, und wobei der Arylteil 1- oder 2-Naphthyl oder vor allem Phenyl ist. die gegebenenfalls substituiert sind, wie durch Halogen, insbesondere Brom und in erster Linie Chlor, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl und/oder Hydroxy, wobei der Arylteil mehrere, wie zwei oder drei, bevorzugt aber einen Substituenten. besonders in 4-Stellung trägt, oder unsubstituiert ist.
Als Niederalkoxyreste sind besonders Äthoxy- und Propoxy-, iso-Propoxy- oder vor allem Methoxy-Reste zu nennen.
Aroyl ist ein Acylrest einer organischen aromatischen Carbonsäure, wie Naphthoyl-1, Naphthoyl-2 und insbesondere Benzoyl oder durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy oder Niederalkanoyl substituiertes Benzoyl, wie Salicyloxyl oder o-Acetylsalicyloyl, sowie Pyridylcarbonyl z. B. Nicotinoyl.
Acyl ist aber auch ein Acylrest einer antiinflammatorisch wirksamen Carbonsäure, insbesondere ein Acylrest der Formel
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worin
R 5 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, insbesondere der Methylrest bedeutet und
Ar einen Phenyl- oder Naphthylrest, der vorzugsweise durch Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-,
Aryl-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Phenyloxy-, Halogen-, Pyrrolino- und/oder Hydroxy- gruppen substituiert sein kann.
Cycloalkyl als Substituent des Phenylrestes Ar ist z. B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl mit z. B. bis zu 12, wie 3 bis 8, vorzugsweise 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Cycloalkenyl als Substituent des Phenylrestes Ar ist z. B. ein monocyclisches Cycloalkyl mit 3 bis 8, vorzugsweise 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen, insbesondere Cyclohexenyl oder Cyclopentenyl.
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Niederalkyl als Substituent des Restes Ar ist insbesondere für R 2 angegebenes Niederalkyl, vor allem Methyl.
Cycloalkyl R, und R, hat insbesondere für die Cycloalkyl-Substituenten des Restes Ar angegebene Bedeutung und ist vor allem Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Arylniederalkyl R s oder R 8 ist vor allem Benzyl oder 2-Phenyläthyl.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
So zeigen die erfindungsgemässen Anhydropyranosederivate insbesondere fibrinolytische und thrombolytische Wirkungen, wie sich im Tierversuch zeigen lässt, z. B. bei oraler Verabreichung von etwa 0, 1 bis etwa 5 mg/kg insbesondere von etwa 0, 3bisetwa3mg/kganderKaolinpfotenoedem- Ratte. Die fibrinolytische und thrombolytische Wirksamkeit manifestiert sich auch bei einem Versuch an der Normalratte entsprechend der Publikation von M. Rüegg, L. Riesterer und R. Jaques.
Pharmacology, 4, 242-254 (1970), in einer Verkürzung der Euglobulingerinnsel-Lysezeit bei einer Dosis von 3 bis 30 mg/kg.
In bezug auf ihre Wirksamkeit sind insbesondere Verbindungen der Formel
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worin mindestens einer der Reste Ra, Ra und Rt Wasserstoff und die andern die Bedeutung von Ra, Ra bzw. R besitzen, mindestens einen von Wasserstoff verschiedenen Rest Ruz, rua und/oder R einführt.
So kann man eine Verbindung der Formel (III). mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols oder Arylalkanols umsetzen. Dabei ist ein reaktionsfähiger Ester eines Alkanols oder Arylalkanols insbesondere ein Ester mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie vor allem mit einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder mit einer organischen Sulfonsäure, wie mit einer aroma-
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vorteilhaft für die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (III) ein Alkylchlorid, Alkylbromid, Alkyljodid, ein Benzolsulfonyloxyalkan, 4-Brombenzolsulfonyloxyalkan, 4-Toluolsulfonyloxyalkan, Methansulfonyloxyalkan oder Äthansulfonyloxyalkan bzw. ein entsprechendes Derivat eines Alkanols oder Arylalkanols.
Vorteilhaft arbeitet man in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natrium-oder Kaliumhydroxyd, eines Alkalimetallcarbonats, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, eines Alkalimetallhydrogencarbonats wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, oder in Gegenwart von Silberoxyd.
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weise mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat davon, umsetzt.
Ein vorzugsweise verwendetes Säurederivat ist insbesondere ein Anhydrid einer Carbonsäure, inklusiv ein gemischtes Anhydrid, wie das Anhydrid mit einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder das Anhydrid mit einem Kohlensäureniederalkyl (den man z. B. durch Umsetzen eines geeigneten Salzes, wie eines Ammoniumsalzes der Säure mit einem Halogenameisensäureniederalkylester, z. B. Chlorameisensäureäthylester erhalten kann), oder mit einer geeigneten, gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure, z. B. Trichloressig-oder Pivalinsäure, ferner einen aktivierten Ester einer solchen Säure, z. B. einen Ester mit einer N-Hydroxyaminooder N-Hydroxyiminoverbindung, wie N-Hydroxy-succinimid, oder mit einer elektronenanziehenden Gruppe, z. B. Nitro-, Acyl-, wie Niederalkanoyl-, z. B. Acetyl-oder Aroyl-, z. B.
Benzoylgruppen,
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B.Niederalkoxyacetylenverbindung, ein Säurehalogenid z. B. in Gegenwart eines basischen, säurebindenden Kondensationsmittels, wie Pyridin oder Triniederalkylamin, z. B. Triäthylamin, und ein Anhydrid z. B. in Gegenwart einer geeigneten Base wie Pyridin, Triniederalkylamin oder gegebenenfalls eines sauren Katalysators, wie Zinkchlorid, verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können als Diastereoisomerengemische oder in Form der reinen Isomeren vorliegen. Die Auftrennung von erhaltenen Isomerengemischen in die reinen Isomeren kann nach den bekannten Methoden geschehen.
Das beschriebene Verfahren wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, in Abwesenheit
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oder vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, unter erhöhtem Druck und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.
Dabei sind unter Berücksichtigung aller im Molekül befindlichen Substituenten, wenn erforderlich, insbesondere bei Anwesenheit leicht hydrolysierbarer 0-Acylreste, besonders schonende Reaktionsbedingungen, wie kurze Reaktionszeiten, Verwendung von milden sauren oder basischen Mitteln in niedriger Konzentration, stöchiometrische Mengenverhältnisse, Wahl geeigneter Katalysatoren, Lösungsmittel, Temperatur- und/oder Druckbedingungen, anzuwenden.
Dabei geht man vorzugsweise von solchen Ausgangsstoffen aus, die verfahrensgemäss zu den oben als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt und/oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. mit dem beschriebenen Ringschluss oder durch Verätherung oder Veresterung einer Anhydropyranose.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 30 g 1, 6-Anhydro-2-0-methyl-ss-D-glucopyranose (P. C. Wollwage, P. A. Seib : Carbohydrate Research 10,589 (1969) in 150 ml Dimethylsulfoxyd wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss in einer Stickstoffatmosphäre mit 25 g Kaliumhydroxydpulver versetzt und auf 55 bis 60 erwärmt. Anschliessend tropft man während 6 h 33 ml Benzylchlorid zu und rührt weitere 2 h bei 600. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf 500 ml Eiswasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherphase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf etwa 100 ml eingeengt.
Diese Lösung wird über 200 g Aluminiumoxyd (Woelm, neutral, Aktivitäfsstufe I) filtriert und das Produkt mit Äther eluiert. Die Fraktionen, die auf DC-Fertigplatten (Merck, Kieselgel 60 F 254) im System Methylenchlorid/Essigester 85/15 den Rf-Wert 0, 50 zeigen, werden vereinigt, eingedampft
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Pyridin wird unter Feuchtigkeitsausschluss mit 5 ml Benzoylchlorid tropfenweise versetzt und 18 h bei etwa 220 stehen gelassen. Man gibt nun 10 ml Eiswasser zu und dampft die Hauptmenge Pyridin ab. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und man wäscht diese Lösung mit Wasser, eiskalter 2n-Salzsäure, Wasser, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab.
Die zurückgebliebene l, 6-Anhydro-2-
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bis 73 , Rf-Wert 0, 15 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid, [a]D = +58 (Chlo- roform, c = 1, 123).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden.
Eine Lösung von 17 g 1, 6-Anhydro-3, 4-di-0-benzyl-ss -D-glucopyranose in 150 ml absolutem Dimethylformamid und 14, 2 ml absolutem Dimethylsulfoxyd wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss mit 14, 2 g Phosphorpentoxyd portionenweise versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird nun 4 h bei 600 gerührt, abgekühlt und auf 250 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet diese über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Die entstandene l, 6-Anhydro-3, 4-di-0-ben- zyl-ss-D-arabino-hex-2-ulo-pyranose vom Rf-Wert 0, 63 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid/Essigester 85 : 15 wird im Hochvakuum getrocknet.
Eine Lösung von 15, 2 g 1, 6-Anhydro-3, 4-di -Q-benzy 1- ss-D-ara bino-hex-2-ulo-pyranose in 150 ml Methanol wird tropfenweise innerhalb 3 h zu einer auf 0 gekühlten Lösung von 2 g Natriumborhydrid in 90 ml Methanol/Wasser 3 : 1 zugegeben. Man rührt noch 1 h im Eisbad, gibt 30 ml Aceton zu und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält so die l, 6-Anhydro-3, 4-di-0-benzyl-ss-D-mannopyranose vom Rf-Wert 0,37 auf Kieselgel. dünnsohioh- platten im System Methylenchlorid/Essigester 85 : 15.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 47,7 g 1, 6-Anhydro-3, 4-di-Q-benzyl-ss-D-glucopyranose in 250 ml
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Pyridin wird mit 18, 5 ml Benzoylchlorid tropfenweise versetzt und 16 h bei etwa 25 stehen gelassen. Man gibt 10 ml Wasser zu und dampft nach 30 min die Hauptmenge Pyridin im Wasserstrahlvakuum ab. Der Kolbenrückstand wird mit Äther und Wasser versetzt, die Ätherphase noch mit eiskalter 2n Salzsäure, einer verdünnten Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Das Produkt kristallisiert aus Äther/Petrol-
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Beispiel 4 : Analog der in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahrensweise können aus- gehend von entsprechenden Ausgangsmaterialien folgende Verbindungen hergestellt werden : a) 1,6-Anhydro-3,4-di-O-benzyl-ss-D-galaktopyranose vom Fp. 69 bis 71 ,[a] :-38- 1 (Chloroform, c = 1,123);
Rf-Wert: 0,25, [auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methy- lenchlorid/Essigester (85. : 15)]. b) 1,6-Anhydro-3,4-di-O-benzyl-ss-D-glucopyranose als gelbliches Öl vom Rf-Wert : 0, 10 [auf
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Kieselgeldünnschichtplatten im System Äther/Petroläther (l:!)};[a] :-36 1 (Chloro- form, c = 0, 955). c) 1,6-Anhydro-3-O-benzyl-ss-glucopyranose als gelbliches Öl vom Rf-Wert : 0, 32 (Kieselgel-
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platten im System Methylenchlorid/Essigester (85 : 15) ]. e) 1,6-Anhydro-4-O-benzoyl-3-O-benzyl-ss-D-glucopyranose, Fp. 92 bis 93 (aus Äther/Petrol-
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;
[a] (Chloroform, c = 1, 414). g) 1,6-Anhydro-4-O-benzyl-3-O-propyl-ss-D-glucopyranose als hellgelbes Öl vom Rf-Wert 0, 25 [auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid/Essigester (85 : 15)] ;
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roform, c = 0, 612).
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 1, 6-Anhydro-ss-D-hexopyranosederivate der Formel
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worin
Ra Wasserstoff, Methyl oder Aroyl ist.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.