DE2112273A1

DE2112273A1 - Verfahren zur Herstellung von Lumilysergol-Derivaten

Info

Publication number: DE2112273A1
Application number: DE19712112273
Authority: DE
Inventors: Aldemio Temperilli
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1970-03-20
Filing date: 1971-03-15
Publication date: 1971-10-07
Also published as: GB1297890A; NL7102982A; CH553185A; FR2084678A5

Description

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München, 15. März 1971 M/11445

SOOIETA PARMACEUTICI ITAIiIA largo auido Donegani, I-2ol21 Mailand (Italien)

Verfahren zur Herstellung Ton Lumilysergol-

Derivaten

109841/1837

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Lumilysergol-Derivaten.

Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein neues Verfahren zur Herstellung von l-Methyl-lumilysergol-10-methylätherestern der allgemeinen Formel:

CH₂O-CO-R

-CH.

CH₃O--

,(III)

worin R einen Methyl-, Phenyl-, Pyridyl-(3)-, 6-Methyl-pyridyl-(3)- oder 5-Brom-pyridyl-(3)-rest bedeutet.

Die Produkte der Formel III sind in der USA-Patentschrift Nr, 3 228 943 der Anmelderin beschrieben und beansprucht und weisen bemerkenswerte pharmakologische Wirkungen als Adrenolytika und Antiserotoninika auf.

Das Verfahren gemäß obengenannter Patentschrift ist im folgenden Schema gezeigt:

109841 / 1837

COOR"

R¹O

CO₂OH

-CH,

R¹O

LiAlH₁

(I)

CH₂-OR₂

(ID

_Ri₀

Veresterung

worin R

T ·

LCH.

(Ill)

rH

Rt = R

rH »-ni

niederes Alkyl mit 1 bis H Kohlenstoffatomen, R₂ Wasserstoff oder einen Rest einer

a) gesättigten aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

b) Diäthylcarbaminsäure,

c) freien oder durch Methoxy und ein Chloratom substituierten Benzoesäure oder

d) freien oder substituierten Nikotinsäure bedeuten.

1 098A1/1837

In der deutschen Offenlegungsschrift 2 022 926 der Anmelderin vom 11. Mai 197o wird ein Verfahren zur Herstellung von Lumilysergsäurederivaten nach folgendem Schema beschrieben und beansprucht:

COOH . COOR

/\ / R-OH/Mi

RO — — — —j

OH/Mineralsäure

in Gegenwart von Licht

(I)

Hierin bedeutet R ein niederes Alkyl mit 1 bis U Kohlenstoffatomen, Dieses Verfahren ermöglicht die Herstellung des wichtigen Zwischenproduktes I, wobei man von der im Handel erhältlichen Monohydratlysergsäure ausgeht.

Dieses Zwischenprodukt I nach dem Verfahren der obengenannten USA-Patentschrift wird in die nützlichen Endprodukte III übergeführt .

!.'ach obiger USA-Patentschrift kann die Kethyiierung zur Gewinnung der nützlichen Ergolinendprodukte III, deren Methylgruppe am Stickstoffatom in Stellung 1 hängt, vor oder nach der Bestrahlung mit UV-Licht ausgeführt werden.

ZLe erwähnte Xethylierung besteht im wesentlichen darin, daß das nicht n;ethylier"e Ergolin in Stellung 1 mit Xethyljodid in ;:^.üssi-geTri A~u™or»iäK i.n Gegenwart von Kaliu;r;e.~iid umgesetzt wird.

Zs ;;urce nun gerund-:;;"., und dies ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ae.1 C3 vorteilhaft' ist, die erwähnte Metnylierung am Ende der Reaktionäroige nach dem folgenden Schema durchzuführen:

109841 /18?7

BAD ORIGINAL

.CH₂OH

-CH,

CH₂O-CO-R

N-CH,

Veresterung

(II)

CH₂-O-CO-R

-CH.

Methylierung

(II¹)

JCH₃, fluss. NH₃, K

(im

Hierin bedeutet R einen Methyl-, Phenyl-, Pyridyl~(3)-, 6-Methylpyridyl-C3)- oder 5^Brompyridyl-(3)-rest..

Die Veresterung wird im wesentlichen nach dem in der obigen USA-Patentschrift beschriebenen Verfahren durchgeführt, indem der Lumilysergol-10-methyläther (II) mit dem Anhydrid oder Chlorid einer organischen Säure der Formel R-COOH,gegebenenfalls in Gegenwart von tertiären Aminen, wie Pyridin, Diäthylanilin, Triäthylamin oder Analogen, umgesetzt wird.

Typische Beispiele der erfindungsgemäß hergestellten Acylderivate sind diejenigen aus Essig-, Benzoe-, Nikotin-, 6-Methyl-nikotin- und 5-Brom-nikotinsäure,

10 9 8 41/18 3 7

Schließlich werden die so erhaltenen Lumilysergol-10-methyl-ätherester der Methylierung in Stellung 1 des Ergolinringes unterworfen. Diese Methylierung wird in an sich bekannter Weise ausgeführt, indem die in flüssigem -Ammoniak gelösten Ester mit Methyljodid in Gegenwart von Kaliumamid umgesetzt werden.

Das Kaliumamid wird in derselben Reaktionslösung hergestellt, indem metallisches Kalium in flüssigem Ammoniak gelöst und diese Lösung mit Ferrinitrat oxydiert wird. Danach wird der Lumilysergol-10-methyl-äther-ester zu einer flüssigen Ammoniaklösung zugesetzt, die mit Methyljodid behandelt wird. Die Mischung wird 1 bis 2 Stunden bei einer Temperatur von -60 bis -30⁰C reagieren gelassen.

Es ist vorteilhaft, einen schwachen Oberschuß an Kaliumamid und Methyljodid zu verwenden. Ist die Reaktion beendet, wird der Ammoniak abgedampft und der Rückstand mit zerriebenem Eis und einem Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Chloroform, aufgenommen.

Das gewünschte Produkt geht in die organische Schicht über. Diese wird unter Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel aus der Gruppe der Ester und niederen aliphatischen Ketone, wie Äthyläther und Aceton, umkristallisiert.

Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung zu erläutern, ohne sie darauf zu beschränken.

Beispiel 1: l-Methyl-lumilysergol-8-<5'-bromnikotinat )-10-methylather

Zu einer Lösung von 0,4 g Lumilysergol-lO-methyläther (hergestellt nach Beispiel 8 der USA-Patentschrift Nr. 3 228 943) in 68 ml wasserfreiem Pyridin, abgekühlt auf 0⁰C, fügt man unter Rühren 1,40 g 5-Rrom-nikotinoylchlorid hinzu. Das Reaktionsgemisch wird unter 3-stündigem Rühren sich selbst überlassen. Es wird dann im · Vakuum zur Trockene eingedampft und mit zerriebenem Eis aufgenommen; der pH-Wert wird mit Natriumhydroxyd auf 11 eingestellt, worauf

109841/ 1 P?7

mit Chloroform extrahiert wird. Der Chbroformextrakt wird mit Wasser gewachen und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthyläther umkristallisiert. Man erhält 2 g Luinilysergol-lO-niethyl-äther-5 '-brom-nikotinat, Fp. 19 5 bis 19 6°C.

In 50 ml flüssigem Ammoniak werden 0,242 g metallisches Kalium gelöst und 0,020 g Ferrinitrat als Katalysator zur Bildung des Kaliumamics zugesetzt. Danach fügt man 2 g Lumilysergol-10-methyläther-5'-brom-nikotinat, erhalten wie oben beschrieben, und nach 15 Minuten 0,88 g Methyljodid hinzu. Nach 15 Minuten werden 0,4 g Anunoniumchlorid zugesetzt. Der Ammoniak wird bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre abgedampft und der Rückstand mit zerriebenem Eis und Chloroform aufgenommen. Die Chloroformschicht, in der das gewünschte Produkt gelöst ist, wird abgetrennt und zur Trockene' f eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthyläther umkristallisiert. Man erhält l-Methyl-lumilysergol-8-(5 ''-brom-nikotinat )-10-methyläther, Fp. 138 bis 139°C;

^aj_D = -20 (c = 1 in Pyridin).

Beispiel 2: l-Methyl-lumilysergol-8-acetat-lO-methylather

Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, jedoch wird Acetylch^-orid als Acylierungsmittel verwendet. Man erhält l-Methyl-lumilysergol-8-acetat-10-methyläther, Fp. 115 bis 117°C; r ~²⁰ ο

iαj = -10 (c = 0,2 in Pyridin).

Beispiel 3: l-Methyl-lumilysergol-8-benzoat-lO-methyläther

Es vrird wie in Beispiel 1 verfahren, jedoch wird Benzoylchlorid als Acylierungsmittel verwendet. Man erhält 1-Methyl-lumilysergol-8-benzoat-l0-methyläther, Fp. 167 bis 169°C; r "S²⁰ ο

L ⁼ " ^{Cc =} °'^{3 in}

1 0 S 8 A1 /

Beispiel 4: l-Methyl-lumilysergol-8-nikotinat-lO-methyläther

Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, jedoch wird Nikotinoylchlorid als Acylierungsmittel verwendet. Man erhält 1-Methyl-lumilysergol-

8-nikotinat-10-methyläther, Fp. 202 bis 2O3°C;

20
faJ_D = -12° (c = 0,2 in Pyridin).

Beispiel 5: l-Methyl-lumilysergol-S-CB'-methyInikotinat)-10 -me t hy 1 ät her

Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, jedoch wird 6-Methyl-nikotinoylchlorid verwendet. Man erhält l-Methyl-lumilysergol-8-(6^T-me-™ thylnikotinat)-10-methyläther, Fp. 14-4 bis 146°C.

Claims

- 9 Patentanspruch :

Verfahren zur Herstellung von l-Methyl-lumilysergol-10-methylätherestern der allgemeinen Formel:

Ch₂O-CO-R

CH₃O--

-CH,

, (III)

worin R einen Methyl-, Phenyl-, Pyridyl-(3)-, 6-Methyl-pyridyl-(3)- oder 5-Brom-pyridyl-(3)-rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ei:. Lumilysergol-10-methyläther mit dem Anhydrid oder Chlorid einer organischen Säure der Formel R-COOH, gegebenenfalls in Gegenwart von tertiären Aminen, umgesetzt und das so erhaltene 0-Acylderivat, gelöst in flüssigem Ammoniak, mit Methyl-jodid in Gegenwart von Kaliumamid methyliert wird, worauf die erhaltenen Produkte in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

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