DE2610864A1

DE2610864A1 - Carbamate von 2-halogenergolinen und 2-halogenergolenen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2610864A1
Application number: DE19762610864
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: Siphar SA
Current assignee: Siphar SA
Priority date: 1975-03-14
Filing date: 1976-03-15
Publication date: 1976-09-30
Also published as: SE7603231L; JPS51146498A; CH619709A5; DK109576A; FR2303548B1; FR2303548A1; GB1522907A; BE839521A; CA1076107A

Description

PATENTANWÄLTE

DIpUng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMiED-KOWAR^lK DIpL-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

281134 β FRANKFURT AM MAIN

TELEFON (0611)

287014 GR. ESCHENHEIMER 3TRASSE 39

SK/SK

Ref.: ndp/38981

SIPHAR S.A.

Corso Pestalozzi 9

Lugano / Schweiz

Carbamate won 2-Halogenergolinen und 2-Halogenergolenen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung und Verwendung v/on Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel

Hai

in welcher die Reste R, R_fl, χ y, und Hai die folgende Bedeutung haben:

a) R_A = -C-N ' ^Ί

" Il \

wobei R- und R₂ für H, eine gerade oder verziueigtkettige C. „

609840/1103

Alkylgruppe, einen alicyclischen ^C3_₁₂ ^Rest» Pheny¹» Benzyl, Phenäthyl stehen, die im aromatischen Ring und/oder in der aliphatischen Kette mit einer oder mehreren Gruppen, z.B. Alkylgruppen, Alkoxylgruppen, einer Dioxymethylengruppe, Hydroxyl oder

können;
Halogenatomen, substituiert sein/ R₁ und R„ können weiterhin mit

einander als

RnS

zur Bildung eines oder mehrerer, C„_₁₂ Gruppen enthaltender Ringe (z.B. zur Bildung eines Piperidino-, Hexamethylenimino-, Azabicyclo-_i/j3.2.27-nonan-Restes usiu} kombiniert oder durch auch Heteroatome enthaltende Ketten, z.3.

in welchen Z für ein Sauerstaffatom oder N-R, steht (u/obei R für H, Alkyl, Phenyl, Aralkyl usuj. steht) und η einen Wert uon 2 bis 4 hat, zur Bildung einer heterocyclischen Gruppe, ujie Morpholin oder Piperazin, verbunden sein;

b) R = H oder eine gerade oder verzweigte C-,- Alkylgruppe;

c) x y kann für den Rest -CH₂-CH_n (in beiden möglichen stereo isomeren Konfigurationen) oder den Rest -CH=C stehen; und

d) Hai = Cl, Br oder 3.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel C aus Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (2) als Ausgangsmaterialien:

6098 4 0/1103

(α)

in welcher R, R- und χ y die obige Bedeutung haben, durch Halo-

genierung mittels eines H-Halogenacylamids, insbesondere N-Bromacetamid, I\l-Bromsuccinimi.d, N-Chlorsuccinimid, N-3odsuccinimid, oder mittels einetj Chlorbenzotriazolderivates in einem aproten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther usiu., bei einer Temperatur zwischen -10 bis +15O⁰C. hergestellt werden können.

Die erhaltenen halogenieren Verbindungen werden nach üblichen chemischen Verfahren, z.B. Kristallisation oder Chromatographie auf einer mit SiO₂, Α1«0 , Florisil usw., gefüllten Kolonne, isoliert und gereinigt. Die neuen, erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind allgemein bei Zimmertemperatur fest und kristallin und bilden mit Säuren feste und fast immer kristalline Salze.

Zur Herstellung dieser Salze können anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Gromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, .oder organische Säuren, wie Malein-, Wein- oder Methansulfonsäure, verwendet werden.

Die folgenden Beispiele geben allgemeine Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel (i). Weiterhin sind erfindungsgemäß hergestellte neue Verbindungen und ihre

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chemischen und physikalischen Eigenschaften aufgeführt. Die Seispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie einzuschränken.

Beispiel 1_

Zu einer Lösung aus 1,0 g D-6-Methyl-8ß-(N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl)-9,10-didehydroergolin in 60 ecm u/asserfreiem Dioxan wurde unter Rühren und unter Stickstoff bei Zimmertemperatur eine Lösung aus 0,7 g N-Bromsuccinimid in 20 ecm wasserfreiem Dioxan zugefügt. Die Reaktionsmiscnung wurde 15 Minuten auf 65⁰C. erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 120 ecm einer 2I\l wässrigen Lösung aus Na₂CO, gegossen. Die erhaltene Lösung u/urde 3 Mal mit Chloroform extrahiert, die kombinierten Extrakte mit Wasser gewaschen und bei Temperaturen unter 40-45 C. zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer deaktivierten Kieselsäuregelkolonne (100 g) chromatographiert und das reine Produkt, wie unter I in der folgenden Liste der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen angegeben, mit CH₂Cl₉ + 1 % ChUOH eluiert und aus Äthyläther kristallisiert.

Beispiel 2

Zu einer Lösung aus 2 g D-6-Methyl-8ß-(perhydroazepinylcarbonyloxymethyl)-ergolin in 120 ecm wasserfreiem Dioxan wurde unter Rühren und unter Stickstoff eine Lösung aus 1,12 g N-Bromsuccinimid in 50 ecm wasserfreiem Dioxan zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf 75 C. erhitzt und 3 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde sie in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen, mit NH4OH alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.

609840/1 103

Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Produkt (il) wurde in reiner Form nach Chromatographie auf 150 g Kieselsäuregel durch Eluieren mit CH₂^l₂ + 1 % MeOH erhalten.

B e i s ρ i eil 3

Zu einer Lösung aus D-6-Methyl-8ß-(perhyLroazepinylcarbonyloxymethyl)-ergolin (2 g) in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur eine Lösung aus N-Chlorbenzotriazol in Tetrahydrofuran (20 ecm) zugefügt. Nach 15 Minuten wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, mit NH.OH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter NaCl Lösung gewaschen und zur Trockne eingedampft. Das Produkt (III) wurde in reiner Form nach Chromatographie auf SiO₂ durch Eluieren mit CH₂Cl₂ + 0,5 % MeOH erhalten.

Nach demselben Verfahren wurde andere Verbindungen gemäß Formel (1) gemäß der folgenden Tabelle 1 hergestellt. In der Tabelle zeigt die erste Spalte die Ausgangsverbindung zusammen mit der Bedeutung der Reste R, R und der Gruppe χ y. Die zweite Spalte gibt das Reagenz unter Verwendung der folgenden Abkürzungen:

NBS - N-Bromsuccinimid NBA = N-Bromacetamid NIS = N-Dodsuccinimid

In der dritten Spalte sind die Reaktionsbedingungen aufgeführt,

insbesondere

a) das Lösungsmittel, und zwar durch die folgenden Abkürzungen:

GED = Athylenglykoldimethyläther DX = Dioxan

THF = Tetrahydrofuran GDD = Diäthylenglykoldimethyläther

6098AO / 1103

b) Reaktionstemperatur in ⁰C.

c) Reaktionszeit in min.

Die vierte Spalte zeigt das Reaktionsprodukt, identifiziert durch die Bedeutung von R, R_fl und der Gruppe χ y.

Im folgenden sind die chemischen und physikalischen Eigenschafter der so hergestellten Produkte aufgeführt, uiobei die römischen Zahlen sich auf die entsprechenden Beispiele beziehen.

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Tabelle 1

Beisp.Ausgangsverbindung

CH₂-O-Ra L

N-CH₃

Reagenz

Lös.-mittel,
Temp.; C.

-üeic j
min

Reaktionsprodukt

CH₂-O-R_A

-CH₃

Hai

R

^RA

CON

Il

CH₀-CH

NBS

DX, 50

15»

R

^RA *

CON

r*~y Hal

Br

4

H

/^CH3
CON ^ά

co-0>

H

/CH
CO-N ^ύ

ti It

CH₀-CH
2 \

Et

Il

CH=C

NBS

DX,-5

120'

Et

^coO

It

5

H

co-nQ

c_Vc<

NBS ·

DX, 50

30'

II

Il Il

CH=C

It

6

H

CH-CH^

NBS

DX, 50

60«

ti

conQ

CH.-CH^

It

7

H

If Il

NBA

THF,-5

15»

Il

CH₂-CH^

Il

8

^CH3

CH<

NBS

THF, O

60'

Il

Il ti

Il ._

9

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H

Il

CD CO CD

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CQ

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3

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O

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νθ

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0 NOO
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LO

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O)
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O

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55

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O

G

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O

χ

35

CM

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ο
ο

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Λ

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O
O

O

NH-CH-CH,
0

aJ)
C0N/J
Λ

Θ

CO
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ο

O

υ

CO

O

HH

G

X

35

*—*

N-«

ο ^

co

LO

VO

609840/1

9
D-2-Brom-6-methyl-8ß-(N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl)-9,10-

didehydroergolin; F. 187-9⁰C. (Äthyläther); Ζ°ί7²° + 46,3°

D (c = 0,5, C₅H₅N); M⁺(m/e) 403, 405.

Analyse für C₁₉H₂₂M₃O₂Br (404,3) ber.: C 56,44 H 5,48 N 10,39 % gef.: C 56,88 H 5,71 N 9,97 %

UU (MeOH) λ 302 nm (£ 11 700), 242 nm (ξ_ 23 00), 228 nm max

(Z 21 500); IR (Κβγ) 1675, 1603 cm"¹

D-2-Brom-6-methyl-8ß-(perhydroazepinylcarbonyloxymethyl)-ergolin; F. 182-4°C. (Äthyläther); £*J*^Q -87,0° (3 = 0,5, C₅H₅N); M⁺ (m/e) 459, 461.
Analyse für C₂₃H₃₀N₃O₂Br (460,4)

ber.: C 60,0 H 6,57 N 9,13 % gef.: C 60,47 H 6,65 N 9,15 %

UU (MeOH) 280 nm (£9 220), 227 nm (£ 32 460); IR (KBr) 1725, 1680, 1603 cm"¹

III) D-2-Chlor-6-methyl-8ß-(perhydroaze:-pinylcarbonyloxymethyl)-ergolin; F 179-181⁰C. (Äthylacetat); F. 215-18⁰C. (Tartrat)

Z*/d°~ ⁷⁰'⁵ (^{C =} °'^{5) C}5^H5^W) (Tartrat); M⁺ 417, Analyse für C₂₃H₃₀N₃O₂Cl (415,9) ber.: C 66,41 H 7,27 N 10,10 % gef.: C 66,50 H 7,07 N 9,49 %

UU (MeOH) /I _v 273 (€. 9 380), 225 fe. 33 200); IR (KBr) 1690 cm"¹ IU) D-2-Brom-6-methyl-8ß-(N,[\l-dimethylcarbamoyloxymethyl)-ergolin; F. 232-234⁰C. (EtOAc); C^J^ -78 (0,5 % in MeOH); M⁺ 405-407 Analyse für C₂₉N₂₄N₃O₂Br (406,33)

ber.: C 56,16 H 5,95 N 10,34 % gef.: C 56,22 H 6,13 N 9,96 %

609840/1103

UU (MeOH) X_mav 282 (£ 9 700), 226 (£ 34 400); IR (KBr) 1675,

1607 cm"¹

JJ)_- D-2-Brom-6-mathy 1-8Q-(N,N-diäthylcarbamoyloxymethyl)-9,10-didahydroargolinmaleat; F. 185-187⁰C. (EtOH) j £~c(7²⁰+ 42 (c = 0,5,

D C₅H₅N); M⁺ 433-431

Analyse für C₂₅H₃₀N₃O₅Br (548,49) ber.: C 54,75 H 5,51 N 7,66 % gef.: C 54,77 H 5,44 N 7,39 %

UU (MeOH) λ _ax 303 (10400), 213 (32 00); IR (KBr) 1685 cm"¹ Vl) D-2-Brom-6-methy1-8Q-(N,N-diäthylcarbamoyloxymethyl)-ergolin;

F. 159-161⁰C(EtOAc); Zk7²° -68 (C = 0,5, MeOH); M⁺ 435-433

D Analyse für C₂₁H₂pN₃0₂Br(434,4) ber.: C 58_y06 H 6,50 N 9,67 % gef.: C 58,01 H 6,38 N 9,24 %

UU (MeOH)X 277 (9 160), 227 (30 900); IR (KBr) 3340, 1690 cm

max

Uli) D-2-Brom-6-methyl-8Q-(azetidinylcarbonyloxymethyl)-ergolin; ⁰C (EtOAc); Z^J²⁰ 768 (c 05 CHN) M⁺

F. 220-221^uC. (EtOAc); £*7 -76,8 (c = 0,5, C-HcN); H 419-417

D ^{5 5}

Analyse für ^c ₂n^H24^N3°2^Br (⁴¹⁸>³⁵) ber.: C 57,42 H 5,78 N 10,05 % gef.: C 57,32 H 5,65 N 9,94 %

UU (MeOH) } _v 276 (9-440), 225 (32 280); IR (KBr) 3500, 1670 cm"¹

609840/1103

IX) D-2-Brom-6-methyl-8Q-(pyrrolidylcarbonyloxymethyl)-9,1 O-di-

dehydroergolinmaleat; F. 218-221°C. (EtOH); £pCj²° + 67 (c = Q,5,

D MeDH); M⁺ 431-429

Analyse für ^c ₂5^H28^N3°6^Br ber.: C 54,95 H 5,17 N 7,69 % gef.: C 54,77 H 5,35 N 7,39 %

UU (MeQH)X 303 (8 180), 240 (18 100), 217 (25 780))

IR (KBr) 1690 cm"¹

X) D-2-Brom-6-methyl-8ß-(pyrrolidylcarbonyloxymethyl)-ergolin-

maleat; F. 231-233⁰C. (EtOH); Z^c/²⁰ -49 (c = 0,5, MeOH); M⁺

D * 433-431

Analyse für C₂₅H₃₀N₃O₆Br (548,8) ber.: C 54,75 H 5,51 N 7,66 % gef.: C 54,91 H 5,74 N 7,52 %

UU (MeOH) ^ 258 (10 080), 224 (39 600); IR (KBr) 1690 cm"¹

XI) D-2-Brom-6-methyl-8ß-(piperidinocarbonyloxymethyl)-9,10-di-

dehydroergpünmaleat; F. 227-228⁰C. (EtOH); [ö(J²° +65,7 (c = 0,5,

+ ^D

MeOH); M 445-443

Analyse für C₂₆H₃₀N₃O₅Br (566,46)

ber.: C 55,72 H 5,40 N 7,50 % gef.: C 55,51 H 5,49 N 7,20 %

UU (MeOH) A_max 302 (1O 460), 214 (33 010); IR (KBr) 1685 cm"¹

XII) D-2-Brom-6-methyl-8ß-(piperidinocarbonyloxymethyl)-ergalin-

maleat; F. 224-226⁰C. (EtOH); £#J²⁰ -40 (c = 0,5, MeOH); M⁺

D 447-445

Analyse für C₂₆H₃₃N₃O₆Br (568,48)

ber.: C 55,52 H 5,73 N 7,47 % gaf.: C 55,66 H 5,83 N 7,26 %

UU (MeOH)X 281'(7 330), 224 (29 630); IR (KBr) 1685 cm"¹

max

1103

XIIl) D-2-Bram-6-methyl-8B-(perhydroazepinylcarbonyloxymethyl)-

9,10-didehydroergolin; F. 195-196⁰C. (Tartrat) (EtOH); [IcJ

D +52,38 (c = 0,5, C₅H₅N); M⁺ 457-459

Analyse für C₂₇H₃₄N₃O₈Bz- (6U8,48) ber.: C 53,3 H 5,63 N 6,91 % gef.: C 53,21 H 5,92 N 6,95 %

UU (MeOH)X_max 302 (£ 11 230), 242 (5 23 750), 228 (£ 22 500),

210 (£ 19 850); IR 1760, 1670, 1595 cm"¹

XIU) D-2-Brom-i,6-dimethyl-3G-(perhydroazepinylcarbonyloxymethyl)-ergolin; F. 181-183°C. (Maleat) (EtOH 99); £&J^2D -46,2 (c = 0,5,

. D C₅H₅N); M⁺ 475, 473

Analyse für C₂₈H₃₅N₃O₆Br (490,52) ber.: C 56,95 H 6,14 N 7,12 % gef.: C 57,49 H 6,23 N 6,99 %

UU (MeOH) λ _ 285 m ,u (£ 12 160), 227 m ,u (E 29 300); max / /

IR (KBr) 1690 cm"¹

XU) D-2-3od-6-methyl-8ß-(perhydroazepinylcarbanyloxymethyl)-ergolin; F. 173-175⁰C. (Ä'thylacetat); Z"*_/²° -77,3 (c = 0,5, C-H.N) ;

^D M 507

Analyse für C₂₃H₃₀N₃O₂J (507,43) ber.: C 54,44 H 5,96 N 8,28 % gef.: C 54,61 H 6,04 N 8,01 %

UU (MeOH) K_max 277 (l 10 500), 229 (£ 34 400); IR (KBr) 1665 cm"¹ XVI) D-2-Brom-6-methyl-8ß-(morpholinocarbonyloxymethyl)-ergolinmaleat; F. 213-216⁰C. (EtOH); £«J^2G -54 (c = 0,5, MeOH); M⁺

D 449-447

Analyse für C₃₅H₃₀N₃O₇Br (564,45) ber.: C 53,20 H 5,36 N 7,45 % gef.: C 53,13 H 5,65 N 7,29 %

609840/ 1103

26 1 086 A

UU (MeOH) X 282 (9 300), 278 (9 400), 224 (35 820) IR (KBr) 1695 cm"¹

) D-2-Brom-1,6-dimethyl-8ß-(morpholinocarbonyloxymethyl)-

ergolin; F. 177-179⁰C. (EtOAc); Z"«*/²⁰ -92 (c = 0,5, C,.H-N);

D ^{5 5}

D M 463, 461

Analyse für ^c ₂2^H28^N3°3^Br bar.: C 57,15 H 6,10 N 9,09 % gef.: C 56,84 H 6,03 N 8,93 %

Ul/ (MbOH)X 286 (7 900), 228 (27 400); IR (CHC1,)1685 cm max j

XUIIl) D-2-BΓom-6-methyl·8ß-(4-methylpieΓazinylcarbonyloκymethyl)-ergolinbitartrat; F. 208-210⁰C. (EtOH); C*] -38,1 (α = 0,5,

D C₅H₅N); M 462-46G

Analyse für C₃₀H₄₁N₄O₁₄Br (761,6) ber.: C 47,31 H 5,43 N 7,36 %

gef.: C 47,99 H 5,76 N 7,36 %

UU (MeOH) X_max 282 (13 200), 226 (22 800); IR (KBr) 1695 cm"¹

XX) D-2-Brom-6-methyl-8ß-(3-azabicyclo/3.2.2/-nonanylcarbonylaxy-

methyl)-ergolin; F. 226-227⁰C. (MeOH); £<xj²⁰ -84,2 (c = 0,5,

D C₅H₅N); M⁺ 487-485

Analyse für C₂₅H₃₂N₃O₂Br (486,5) ber.: C 61,73 H 6,63 N 8,64 % gef.: C 61,70 H 6,85 N 8,39 %

UU (MeOH) Λ _max 280 fe 9 680), 227 fe 34 240); IR (CHCl₃) 1670, 1605 cm""¹

XXI) D-2-Brom-6-methyl-8ß-(2-phenylisopropylcarbamoyloxymethyl)-9,10-didehydroergolin; F. 120-130°C. (Tartrat) (EtOH/Äthyläther); M⁺ 493, 495

60 984 Π / 1

Analyse für C₃₀H₃₄N₃OgBr (644,5) bar.: C 55,91 H 5,32 N 6,52 % gef.: C 57,1C H 5,68 N 6,52 % UV (MeOH) λ 302 (Ε 11 020)j IR (KBr) 1600, 1703 cm"¹

Die neuen Uerbindungen können als Arzneimittel in der Form, in welcher sie erhalten werden, oder in Form geeigneter Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren verwendet werden. Dazu werden sie zweckmäßig zu entsprechenden pharmazeutischen Präparaten in Form von Tabletten, Dragees, Tropfen oder Kapseln oder als Lösung oder Suspension in weichen Gelatinakapseln zur oralen Verwendung als Ampullen zur parenteralen Verwendung sowio als Suppositorien zur enteralen Verwendung formuliert.

Man kann auch Depotpräparate herstellen, um so eine therapeutische Wirkung über eine lange Zeit sicherzustellen.

Für alle diese Präparate werden die üblichen pharmazeutischen Füllmittel und Verfahren angewendet.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß erhaltenen neuen Verbindungen interessante pharmakologische Eigenschaften in sehr niedrigen Dosen auf verschiedene Regionen und Organe verschiedener Tierarten und beim Menschen zeigen.

Die neuen Verbindungen zeigen insbesondere eine vasodilatorische Wirksamkeit auf das periphere Zirkulationssystem, eine hypotenside Wirksamkeit und eine spasmolytische Wirkung auf die glaste Gastrointestinalmuskulatur sowie eine Blockerwirkung gegenüber

609840/1103

adrenergenen oC-Rezeptoren sowohl in vitro als auch in vivo.

Die folgende Tabelle 2 gibt pharmakologische Daten bezüglich der obigen Wirksamkeiten sowie die entsprechenden Daten für zwei bekannte Vergleichsverbindungen.

Tabelle 2

Beisp. Ant!adrenalinWirksamkeit

in vitro
EC_cn ng/ccm

in vivo

^ED

50 / e.V.

AntiBaCl

(o)

in vitro

Wirks.

EC₅₀ /ug/ccm

b.Mäusen mg/kg

10

11,2

6	4,7	80,3
7	5	50
10	2	15,5
12	3,7	20,2
2	0,0017	8
17	5,8	41,9
18	50	über 320
20	375	198
Nicergo- lin	7(d)	20(e)
Dihydro- ergotoxin	78(e)	50(e)

10

3,0 1,4 4
3,5

3,1 7,5

über 100 über 100

2,1

7,1

13,7 8,7 15 50

39,4 20,5 27,3 50 74,3

(a) 3. Brügger, HeIv. Physiol.Pharmcol.Acta 2» 117 (1945)

(b) F.P. Luduena et al, Arch.Int.Pharmacodyn. 122, 111 (1959)

(c) Magnus, Pflügers Arch. Ges. Physiol. 1_02, 123 (1904) (d)-G.Arcari et al, Brit.3.Pharmacol. 21ι 700 P (1968) (e) " " ", Experientia £8, 819 (1972)

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Insbesondere die in den Beispielen beschriebene Verbindung II zeigt einige der oben genannten Wirksamkeiten in selektiver Weise und ist somit besonders geeignet zur therapeutischen Verwendung. Das Produkt antagonisiört die spasmogene Wirkung von Adrenalin auf das Seminalvesikel bei Meerschweinchen in Konzentrationen zwischen 0,1-10 pg/ccm sowie die vasokonstringierende Wirkung des Noradrenalins auf die isolierte und perfundierte Caudalarterie von

(insgesamt) Ratten in Dosen zwischen insbesant 1-10 ug/ Weiter antagonisiert es die kontrahierende Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin auf das "vas deferens" bei Meerschweinchen und Ratten in Konzentrationen von 0,1-10 ng/ccm.

Die Substanz antagonisiert die spasmogene Wirkung von Bariumchlorid auf das isolierte Ileum von Meerschweinchen in Dosen zwischen 1-5 ug/ccm. Diese Wirksamkeit ist in derselben Größenordnung von der von Nicergolin, jedoch höher als die von Papaverin. Bei der isolierten Caudalarterie von Ratten inhibiert die Verbindung II die vasokonstringierende Wirkung, die durch Perfusion von Ringer's Hyperkaliumlösung bewirkt wird. Diese Wirksamkeit wird in denselben Dosen von Nicergolin und von Papaverin (10-100 ug insgesamt) gezeigt, ist jedoch länger anhaltend.

In vivo schützt die Verbindung II Ratten (ED__n 8/ug/kg e.v. und 370 .ug/kg per os) und Mäuse (ED₅„ 51 /Ug/kg e.v. und 0,61 mg/kg per os) vor der lethalen Wirkung des Andrenalins. In diesem Test zeigt das Produkt bei Ratten eine 2,5-fach höhere Wirksamkeit als Nicergoiin, wenn die Verabreichung intravenös erfolgt, während seine Wirksamkeit bei oraler Verabreichung 24-fach höher ist. Bei anästhetisierten Hunden variiert die Verbindung bei

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intravenöser Verabreichung in Dosen von 10-50 /ug/kg die Herzfrequenz und die Myocardkontraktilität nicht, während der arterielle Druck und der femorale Arterialwiderstand verringert und die femorale Arterialflußmenge um 20-100 % erhöht werden.

Bei anästhetisierten Katzen und Ratten uawirkt die Verbindung, ausgehend von Dosen von 50 bzw. 30 ,ug/kg e.v. eine Uerrninderung

des arteriellen Druckes. Bei sog. "pithed"

Ratten antagonisiert die Verbindung bei intravenöser Verabreiechung die hypertensive Wirkung von Adrenalin (ED₅₀ 46 mg/kg).

Die außerordentlich selektive Wirkung der Verbindung zeigt sich durch die Tatsache, daß sich in vitro eine Antiacetylcholin-, Antihistamin- und Antiserotoninuiirksamkeit bei Konzentrationen zeigt, die 4500-, 800- bzw. 200-fach höher sind als die die 0( -Blockerujirkung zeigenden Konzentrationen, Weiterhin antagonisiert die Verbindung nicht die ß-adrenergenen Rezeptoren sowohl beim isolierten Atrium als auch bei der isolierten Trachea von Meerschweinchen. Die LD₅₀ für Ratten und Mäuse beträgt intravenös 27,7 mg/kg bzw. 39,4 rag/kg und per os.0,750 bzw. 0,45 g/kg.

Die orale Verabreichung der Substanz an Beagle-Hunde über eine Dauer von 7 Monaten in einer Dosis von etwa 8 mg/kg bewirkte keine Modifikationen von Gewicht, hämatologischen und hämatochemischen Parametern und zeigte keine makroskopischen oder mikroskopischen Veränderungen der wesentlichen Organe.

Die Verbindung gehörte zur Klasse der Ergolenderivate, in welcher sich Substanzen finden, die eine stimulierende Wirkung auf das zentrale Nervensystem (CNS) haben; zur Bestimmung einer möglichen

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erregenden und halluzinogenen Wirkung wurden an Tieren verschiedene Verhaltenstests durchgeführt. Bei diesen (Schwimmen von Ratten, reserpin-induzierte Ptosis, tetrabenazin-induzierte Catatonie, Motilitäts- und Erkundungsverhalten bei Mäusen und Ratten, Modifikationen im Verhalten von Kaninchen und Hunden) zeigten sich k^ine Anzeichen einer erregenden Wirkung der Verbindung; im Gegensatz dazu wurden immer EKG Modifikationen der sedativen Art festgestellt.

Aufgrund ihrer pharmakologischen und toxikologischen Eigenschaften und des hohen therapeutischen Index kann die Verbindung II als Cerebral- und Peripheralvasodilator, als .Sntihypertensid und für die zerebrale Arteriosklerose verwendet werden.

Entsprechend den durch die oben genannten pharmakologischen Tests gegebenen Indikationen beruht die therapeutische Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf einen täglichen maximalen Dosis von 5-30 mg und somit auf der Verwendung pharmazeutischer Präparate mit einer Dosis an aktivem Bestandteil von 1-10 mg"für Tabletten und 1-5 mg für Ampullen (wobei selbstverständlich die oben ausgeführten Absorptionsunterschiede berücksichtig sind).

- 18a -

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In den oben angegebenen Definitionen der verschiedenen Substi.tuenten sind u.a.:

R₁ und R₂ z.B. H oder eine Alkylgruppe mit 1-8, vorzugsweise 1-6, insbesondere 1-4 C-Aton:en, u/ie ζ.Ξ. Methyl, Äthyl, i- oder n-Propyl, i- oder sek.- oder tert,-Butyl, Pentyl, Hexyl oder Octyl'} oder ein Cyclobutyl-, -pentyl- oder -hexylrest} Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylreste können mit 1, 2 oder 3 niedrigen Alkylgruppen, wie insbesondere Methyl- oder Äthylgruppen_r oder entsprechenden Alkoxygruppen substituiert sein; ebenso können 1, 2 oder 3 ÜH oder Cl, Br oder 3 Gruppen am Phenylrest vorhanden sein,

bilden R₁ und R einen Ring, so enthalt dibser vorzugsweise 5 oder 6 Atome, wobei außer dem N gegebenenfalls noch eine -N-R, oder -0- Gruppe im Ring enthalten sein kann; R, ist dabei insbesondere H, C₁ . Alkyl, Phenyl oder Aralkyl mit insgesamt 7-9 C-Atomen; R steht z.B. für Methyl, Äthyl, n- oder i-Propyl, n-, sek.- oder tert.-Butyl oder Pentyl.

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Claims

Patentansprüche

1_?- Carbamate von 2-Halogenergolinen und 2-Halogenergolenen der

allgemeinen Formel:

Hai

in welcher die Reste R, R_fl, χ y, und Hal die folgende Bedeutung haben:

a) R_A s -C-N ¹ Q R₂

wobei R₁ und R₂ für H, eine gerade ader verzweigtkettige C₁ « Alkylgruppe, einen alicyclischen C,_^„ Rest, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl stehen, die im aromatischen Ring und/oder in der aliphatischen Kette mit einer oder mehreren Gruppen, z.B. Alkylgruppen, Alkoxylgruppen, einer Dioxymethylengruppe, Hydroxyl oder Halogenatomen, substituiert sind; R₁ und R^ können weiterhin mit einander als , R„^

zur Bildung eines oder mehrerer, C„ ^₂ Gruppen enthaltender Ringe (z.B. zur Bildung eines Piperidino-, Hexamethylenimino-, Azabicyclo-/_3.2.2/-nonan-Restes usiu^ kombiniert oder durch auch Heteroatome enthaltende Ketten, z.B.

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/(CH ) N ^Δ ^η Ζ

in u/elchen Z für ein Sauerstoffatom oder N-R₃ steht (tuobei R₃ für H, Alkyl, Phenyl, Aralkyl usuj. steht) und π einen Wert von 2 bis 4 hat, zur Bildung einer heterocyclischen Gruppe, wie Morpholin oder Piperazin, verbunden sein;

b) R = H oder eine gerade oder verzweigte Cj_-5 Alkylgruppe;

c) χy kann für den Rest -CH₂-CH_n (in beiden möglichen stereoisomeren Konfigurationen) oder den Rest -CH=C_n stehen} und

d) Hai = Cl, Br oder 3.
2.- D-2-Bron-6-methyl-8Q-(N,l\l-dimethylcarbamoyloxymethyl)-9,10-didehydroergolin.
3.- D-2-Brom-6-methyl-8Q-(perhydroazepinylcarbonyloxymethyl)-ergolin.
4.- D-2-Chlor-6-methyl-8ß-(p8rhydroazepinylcarbonyloxymethyl)-ergolin.
5.- D-2-Brom-6-methyl-8Q-(N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl)-ergolin.
6,- D-2-Brom-6-methyl-8ß-(r\l,N-diäthylcarbamoyloxytnethyl)-9,10-didehydroergclin.
7,- D-2-Brom-6-methyl-8ß-(N,N-diäthylcarbamoyloxymethyl)-ergolin.
8.- D-2-Brom-6-methyl-8ß-(azetidinylcarbonyloxymethyI)-ergolin.
9.- D-2-Brom-6-methyl-8ß-{pyrrolidylcarbonyloxymethyl)-9,10-didehydroergolin.
10.- D-2-Brom-6-methyl-8ß-(pyrrolidylcarbonyloxymethyl)-ergolin.

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11.- D-2-Brom-6-methyl-8ß-(piperidincarbonyloxymethyl)-9,10-didehydroergolin.
12.- D-2-Brom-6-methyl-8ß-(piperidinocarbonyloxymethyl)-ergolin.
13.- D-2-Brom-6-methyl-8ß-(perhydroazepinylcarbonyloxyfnethyl)-9,10-didehydroergolin.
14.- D-2-Bram-1,ö-dimethyl-Sß-Cperhydroazepinylcarbonyloxymethyl)-ergolin.
15.- D-2-3od-6-methyl-8ß-(perhydroazepinylcarbonyloxymethyl)-ergolin.
16.- D-2-Brom-6-methy1-8ß-(morpholinocarbonyloxymethyI)-ergolin.
17.- D-2-Brofn-i ,6-dimethyl-8ß-(morpholinocarbonyloxymathyl)-ergolin.
18,- D-2-Brorn-6-methyl-8ß-(4-methylpiperazinylcarbonyloxymethyl)-ergolin.
19,- D-2-Brom-6-methyl-8ß-(3-azabicyclo-/3.2.27-nonanylcarbanyloxymethyl)-ergolin.
20,- D-2-Brom-6-methyl-8ß-(2-phenylisopropylcarbamoyloxymethyl)-9,10-didehydroargolin.
21·- Verfahren zur Herstellung der Carbamate von 2-Halogenergolinen und 2-Halogenergolenen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine V/erbindung der allgemeinen Formel (2):

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- ar -

in welcher R, R₀ und χ y die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung aus der Gruppe von N-Halogenacylamiden, Chlorbenzotriazol usuj. in einem aproten Lösungsmittel"ti&i" einet Temperatur zwischen -10 und +150 r. halogeniert und das Renk-tionspradukt in üblicher Weise isoliert und reinigt.
22.- Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß als rJ-Halogenacylamid N-Bromacetamid, I\l-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid oder N-Dodsuccinimid verwendet.
23.- Verfahren nach Anspruch 21 und 22, dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotes Lösungsmittel Dioxan, Tetrahydrofuran, ÄthylenglykoldimethylMther, Diäthylenglykoldimethyiäther usuj. verwendet.
24.- Pharmazeutisches Präparat, insbesondere zur Verwendung als Cerebral- und Peripheralvasodilator, als Antihypertensid und zur Therapie von zerebraler Arteriosklerose, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 20 enthält.

Der Patentanwalt:

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