CH632162A5

CH632162A5 - Composizione farmaceutica, utile per il trattamento di disordini di origine psicogena.

Info

Publication number: CH632162A5
Application number: CH48378A
Authority: CH
Inventors: Giorgio Ferrari; Vittorio Vecchietti
Original assignee: Siphar Sa
Priority date: 1978-01-17
Filing date: 1978-01-17
Publication date: 1982-09-30
Also published as: GB2012164A; JPS54100395A; FR2414334A2; BE870487R

Description

La presente invenzione concerne composizioni farmaceutiche, contenenti una sostanza appartenente alla classe delle 2-aloergoline-8ß-sostituite, utili per il trattamento terapeutico dei disordini di origine psicogena comme quelle psicotici, psicofisiologici del sistema autonomo e viscerale, psi-coneurotici e della personalità. La sostanza sunnominata è la D-2-bromo-l,6-dimetil-8ß-(peridroazepinil-carbonilossi-metil)ergolina, di per sé, o sotto forma di suoi sali specialmente adatti per le composizioni farmaceutiche.

Nel brevetto svizzero 619 709 è descritta la preparazione di una serie di sostanze appartenenti alla classe delle 2-alo-ergoline-80-sostituite. Queste nuove sostanze sono, dal punto di vista chimico, degli esteri carbammici, variamente sostituiti, del 2-bromo lisergolo o del 2-bromo Nj alchile liser-golo e corrispondenti composti idrogenati.

Le sostanze di queste serie, come descritto, posseggono singolari e importanti proprietà farmacologiche. Ciò specialmente per alcuni composti dotati di effetti adrenolitici potenti.

La composizione farmaceutica secondo l'invenzione, utile per il trattamento di disordini di origine psicogena, è caratterizzata nella rivendicazione 1 precedente.

II composto di cui alla formula (I) risponde alla formula grezza C24H32N,02Br; P.M. 474,5.

Esso fornisce dei sali con acidi minerali e con acidi organici non tossici e accettabili per l'impiego terapeutico. Questi sali sono solubili in acqua e nelle soluzioni fisiologiche come ad es. il maleato (C28H36N306Br, p.f. 181-183°C) o il metansolfonato (C25H36N305Br S, P.M. 570,58; p.f. 225-231°C) e si possono preparare, secondo i metodi convenzionali per trattamento del composto (I) con la quantità equivalente dell'acido in mezzo acquoso, o in appropriato solvente o miscele di solventi organici come gli alcooli, gli eteri, i chetoni alifatici a basso peso molecolare ecc. presi singolarmente o in miscele opportune fra di loro — come verrà specificato negli esempi.

L'attività farmacologica del composto di formula (I) si manifesta in una serie di saggi appropriati, condotti nell'animale da esperimenti ed è specialmente evidente e significativa sui seguenti test:

antagonismo ptosi da reserpina I ED100 0,01 mg/kg/os

B. M. Askew Life Sciences 2,

725, 1963

imipramina

ED100

25

mg/kg/os anoressia

I

EDJQO

5

mg/kg/os

amfetamina

ED100

5

mg/kg/os attività

I

ED100

20

mg/kg/os antiparkinson

L-Dopa

EDjqO

300

mg/kg/os tossicità

DL50 topo os

600

mg/kg

DL50 topo iv 65-83 mg/kg

L'esame comparato con sostanze di confronto universalmente note per le loro proprietà ha messo in evidenza azioni significativamente più potenti per il composto (I), per esempio sotto forma di maleato, come risulta dai dati sopra citati.

L'esame della tossicità acuta, inoltre, dimostra che il composto (I) è ben tollerato e scarsamente tossico, per cui ne risulta un indice terapeutico favorevole.

Se si tiene conto della potenza di azione manifestata dal composto nei confronti della imipramina risulta evidente il vantaggio e il progresso tecnico realizzato.

Per l'utilizzazione a scopo terapeutico il composto può essere formulato sotto forma di sale adatto, secondo le indicazioni più sopra riportate, in varie composizioni farmaceutiche per uso orale o parenterale o rettale. Tali composizioni possono essere in forma di compresse o confetti o soluzioni gocce, o capsule di gelatina molle, o capsule di gelatina dura, per la somministrazione per via orale. Per tale via il composto di formula (I) può anche essere formulato in forma a cessione protratta. Le composizioni farmaceutiche per via parenterale, a loro volta, comprendono fiale contenenti una soluzione adatta per la somministrazione intramuscolare o endovenosa, o per via transcutanea, preparate con soluzione fisiologica o con solventi non acquosi adatti. Da ultimo le composizioni farmaceutiche per via rettale sono rappresentate dai suppositori.

Gli eccipienti, i disperdenti, i lubrificanti, le sostanze ausiliarie, i solventi per le preparazioni sono quelli che risultano note all'uomo di mestiere, adatte per ottenere una biodisponibilità soddisfacente del principio attivo e comunque se ne farà menzione specifica negli esempi.

Le forme farmaceutiche menzionate contengono dosi di principio attivo comprese tra mg 0,1 e mg 25 per dose. Il principio attivo si intende somministrato tal quale o preferibilmente sotto forma di sale. Specialmente adatti risultano il maleato ed il metansulfonato che si prestano particolarmente bene per le loro caratteristiche di stabilità. Le composizioni farmaceutiche sopra citate sono adatte per il tratta5

io

15

20

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mento dei disordini di origine psicogena e specialmente in quelle classificate come disordini psicotici, disordini psicofisiologici autonomi e viscerali, disordini psiconeurotici, disordini della personalità e in tutte quelle manifestazioni morbose dove è indicata la terapia con agenti antidepres-santi.

Sintesi della sostanza attiva:

Sintesi 1

Maleato di D-2-bromo-l,6-dimetil-8ß(peridroazepiniI-carbonilossimetiljergolina g 1 di D-2-bromo-l,6-dimetiI-8ß(peridroazepinil-carbonil-ossimetil)ergolina sciolti in 10 mi di EtOH assoluto bollente vengono addizionati di g 0,250 di acido maleico sciolti in 3 mi dello stesso solvente. Per raffreddamento cristallizza il sale che viene filtrato e cristallizzato da 35 mi di EtOH assoluto ottenendo g 0,9 di maleato puro; p.f. 181-183°C; [a]D20 = -46,2 (c = 2 C5H5N); M+ 475.473: analisi elementare: calcolato per C28H36N306Br C% 56,95; H% 6,14; N% 7,12; trovato C% 57,49; H% 6,23; N% 6,99; U.V. \ MeOH 285 m[i (e 12.160) 227 m(x (s 29.300); IR (KBr™1690 cm"1.

Sintesi 2

Metansulfonato di D-2-bromo-l,6-dimetil-8ß(peridroaze-pinil-carbonilossimetil)ergolina g 1 di D-2-bromo-l,6-dimetil-8ß(peridroazepinil-carbo-nilossimetil)ergolina sciolti in 25 mi di acetone bollente vengono trattati con 0,15 mi di acido metansolfonico. Si ha immediata precipitazione del sale che viene raccolto su filtro e cristallizato da acetone (metanolo 3 : 1) ottenendo 1 g di metansolfonato puro; p.f. 225-231°C; [a]D20 = —55 (c = 0,5 C5H5N) M+ 475.473.

Analisi elementare per C25H36N305BrS; calcolato C% 52,63; H% 6,36; N% 7,37; trovato C% 52,8; H% 6,12;

N% 7,23; U.V. X MeOH 286 m|t (e 10.030) 228 m\i (e 35.000) 208 m^, (e 23.650).

Gli esempi che seguono sono unicamente illustrativi della presente invenzione e non ne limitano l'ambito.

5

Esempi di forme galeniche:

Esempio 1 Preparazione di compresse io 0,5 g di D-2-bromo-l,6-dimetil-8(peridroazepinilcarboniI-ossimetil)ergolina maleato sono miscelati con 550 g di lattosio e 291,5 g di amido e bagnati con una soluzione al-coolica di 8 g di gelatina, poi setacciati. Dopo essiccamento vengono aggiunti ancora 60 g di amido, 60 g di talco, 10 g 15 di stearato di magnesio e 20 g di silice dispersa. Si miscela accuratamente e poi si pressa per fare 5000 compresse di 200 mg contenente ciascuna 1 mg di principio attivo.

Esempio 2 20 Preparazione di fiale iniettabili

1 g di D-2-bromo-l,6-dimetil-8(peridroazepinilcarbonil-ossimetil)ergolina metansolfonato sono sciolti in 500 mi di acqua destillata esente da pirogeni, aggiungendo poi 10 mi di alcool etilico 95% e 20 mi di glicole propilenico. Si porta 25 a volume (2000 mi) con acqua distillata, si filtra sterile e si infiala sotto azoto in 1000 ampolle. Si ottengono a questo modo fiale da 2 mi contenente ciascuna 0,5 mg di principio attivo.

30 Esempio 3

Preparazione di supposte

2,5 g di D-2-bromo-l,6-dimetil-8(peridroazepinilcarbo-nilossimetil)ergolina si sospendono in 25 mi di acqua, la sospensione si disperde in 25 g di lanolina. Questa miscela 35 si introduce in una massa base per supposte, fatta con g 937,5 di burro di cacao e 10 g di cera bianca d'api e mantenute fuse a b.m. La massa fusa di cola in appositi stampi dag 1.

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Claims

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2

RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica utile per il trattamento di disordini di origine psicogena, caratterizzata dal fatto di contenere, quale ingrediente attivo D-2-bromo-l,6-dimetiI--8ß-(peridroazepinilcarbonilossimetil)ergolina avente formula (I)

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r-CH

mut,

Br od un suo sale non tossico e farmaceuticamente accettabile con un acido inorganico od organico.
2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto composto (I) è presente in quantità compresa tra 0,1 e 25 mg per dose.
3. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1 o 2, caratterizzata dal fatto che detto ingrediente attivo è presente in forma di maleato o metansolfonato.
4. Composizione farmaceutica secondo una delle rivendicazioni 1-3, adatta per somministrazione orale in forma di compresse, confetti, soluzione, capsule di gelatina molle o dura, sia in formulazione normale che a cessione protratta, in combinazione con eccipienti, disperdenti e solventi.
5. Composizione farmaceutica secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3, adatta per somministrazione parenterale o transcutanea, in forma di fiale, soluzioni fisiologiche e soluzioni in solventi non acquosi.
6. Composizione farmaceutica secondo una delle rivendicazioni 1 - 3, in forma di suppositori.