ES2229551T3 - Composicion farmaceutica para el tratamiento de la apoplejia cerebral y el traumatismo cranoencefalico. - Google Patents
Composicion farmaceutica para el tratamiento de la apoplejia cerebral y el traumatismo cranoencefalico.Info
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende al menos un agonista de 5-HT1A seleccionado del grupo de los aminometil-cromanos y al menos un antagonista de canales de calcio.
Description
Composición farmacéutica para el tratamiento de
la apoplejía cerebral y el traumatismo craneoencefálico.
La invención se refiere a una composición
farmacéutica que comprende al menos un agonista del receptor de
5-HT_{1A} seleccionado del grupo de los
aminometil-cromanos y al menos un antagonista de
canales de calcio, así como del uso de esta composición farmacéutica
para el tratamiento de la apoplejía cerebral (Apoplexia cerebri) y
el traumatismo craneoencefálico.
Según se describe en la bibliografía, las dos
afecciones, el ataque de apoplejía (Apoplexia cerebri; ischemic
stroke) y el traumatismo craneoencefálico (traumatic brain injury;
TBI), poseen determinados elementos patomecanísticos comunes (por
ejemplo, muerte celular hipóxica-isquémica).
Asimismo se sabe que la anoxia y el déficit de energía provocados
por la hipoxia isquémica produce el colapso de la homeostasis iónica
celular. Una consecuencia fundamental de este acontecimiento es la
despolarización anóxica (DA) de la membrana celular neuronal en las
zonas cerebrales afectadas como consecuencia de la liberación masiva
de diferentes neurotransmisores (por ejemplo, glutamato, serotonina,
etc.). Al flujo incontrolado de diferentes iones a través de la
membrana celular le sigue un aumento drástico y patológico de la
concentración intracelular de calcio, que conduce finalmente a la
muerte celular neuronal.
Se sabe que los agonistas del receptor de
5-HT_{1A} del tipo de los
aminometil-cromanos, así como determinados
antagonistas de los canales de calcio, especialmente del tipo de las
dihidropiridinas (que bloquean el canal de calcio del tipo L),
presentan propiedades neuroprotectoras en modelos animales de la
apoplejía cerebral y del traumatismo craneoencefálico.
El documento
EP-A-0004650 describe el compuesto
éster isopropil-2-metoxietílico del
ácido
1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3'-nitrofenil)-3,5-piridindicarboxílico
(nimodipino) y su efecto en trastornos de la circulación cerebral,
lo que permite su uso en el tratamiento de insuficiencias
cerebrales, especialmente de trastornos de la circulación cerebral
de origen diverso.
El documento
EP-A-0352613 describe
aminometil-tetralinas sustituidas, así como sus
análogos heterocíclicos, en especial
aminometil-cromanos, y su efecto para el combate de
enfermedades que se caracterizan por trastornos del sistema
serotoninérgico, en especial cuando implican receptores que poseen
una alta afinidad por la 5-hidroxitriptamina (tipo
5-HT_{1A}).
El documento
EP-A-0540914 describe
2-aminometil-cromanos y su uso como
principios activos en medicamentos para el tratamiento de afecciones
del sistema nervioso central (SNC).
El documento
EP-A-0749970 describe en este
contexto 2-aminometil-cromanos
sustituidos con benzoisotiazolilo y su eficacia en el tratamiento de
lesiones producidas como consecuencia de infartos cerebrales.
El documento DE-OS 19543476
describe el uso de
2-aminometil-cromanos en el
tratamiento de lesiones producidas como consecuencia de traumatismos
craneoencefálicos.
Un objetivo de la presente invención era, pues,
proporcionar una composición farmacéutica que presentara un efecto
mejorado en el tratamiento de la apoplejía cerebral y del
traumatismo craneoencefálico.
Este objetivo se alcanzó mediante una composición
farmacéutica que comprende al menos un agonista de
5-HT_{1A} y al menos un antagonista de canales de
calcio.
Los agonistas de 5-HT_{1A} en
el sentido de la invención son compuestos que inhiben la actividad
adenilatociclasa estimulada por forscolina en membranas celulares
del hipocampo con un valor de CI_{50} inferior a 10.000 nM,
preferentemente inferior a 1.000 nM, muy preferentemente inferior a
100 nM, lo más preferentemente inferior a 10 nM.
Los antagonistas de canales de calcio en el
sentido de la invención son compuestos que inhiben la contracción
inducida por KCl en anillos aórticos aislados de conejo con un valor
de CI_{50} inferior a 10.000 nM, preferentemente inferior a 1.000
nM, muy preferentemente inferior a 100 nM, lo más preferentemente
inferior a 10 nM.
Los agonistas de 5-HT_{1A}
adecuados dentro del marco de la invención son, por ejemplo, el
mesilato de roxindol (Drugs of the Future, 1995, 20 (12), páginas
1228-1232);
los derivados
N-4-imidoetilo de la
1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazina
(J. Med. Chem. 1995, 38, páginas 4303-4308);
el hidrocloruro de
5-[3-[(2S)-(1,4-benzodioxan-2-ilmetil)amino]propoxi]-1,3-benzodioxol
(Society for Neuroscience Abstracts 19 (1-3), página
1243 (1993));
los derivados de piperidina y piperazina dados a
conocer en el documento
EP-A-0648767;
\newpage
el
(+)-R-2-ciano-N,N-dipropil-8-amino-6,7,8,9-tetrahidro-3H-benz(e)indol
(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 271 (2),
1994, páginas 875-883);
el
(-)-4R-6-acetil-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol
(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 270 (3),
1994, páginas 1270-1281);
los enantiómeros de la
8-tiometil-2-(di-n-propilamino)tetralina
(Drug Development Research, 34, 1995, páginas
66-85);
los derivados de
\omega-(tetralin-1-il)-n-alquilamina
(J. Med. Chem. 1996, 39, páginas 176-182);
el hidrocloruro de flesinoxano;
las
4-(2-heteroariletil)-1-arilpiperazinas
(Arzneimittel-Forschung 47(1), 1997, páginas
239-243);
el hidrocloruro de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(Neuroscience, 1993, páginas 1-13);
los derivados de benzoxazepina descritos en
Annual Drug Report 1997 en la página 23 bajo la referencia
240964;
las
N-heterocicloalquilcarboxamidas descritas en la
patente de Estados Unidos 5.602.128;
los derivados de heterociclilergolina descritos
en el documento WO-97/30050;
el hidrocloruro de
6-metoxi-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol
(Brain 5-HT_{1A} [HTA] receptors, Ellis Horwood
und VCH Verlagsgesellschaft, 1987, capítulo 9);
los compuestos descritos en el documento
EP-A-0496222;
la
4-[N-(5-metoxi-croman-3-il)-N-propilamino]butil-8-azaespiro-(4,5)-decano-7,9-diona
y sus enantiómeros (The Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 264 (2), 1993, páginas 863-872);
la
1-[2-(2-tenoilamino)etil]-4-[1-(7-metoxinaftil)]piperazina
(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 262 (2),
1992, páginas 451-463);
la
4-(benzodioxan-5-il)-1-(indan-2-il)piperazina
(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 268 (1),
1994, páginas 337-352);
el hidrocloruro de
1-[2-(4-fluorobenzoilamino)etil]-4-(7-metoxinaftil)piperazina
(Drug Development Research 26, 1992, páginas
21-48).
Los agonistas de 5-HT_{1A}
preferidos se seleccionan del grupo de los
2-aminometil-cromanos, en especial
del grupo de compuestos de la siguiente fórmula (I)
en la
que
- R^{1}
- representa hidrógeno,
- R^{2}
- representa hidrógeno, hidroxi, un resto carbamoílo o un resto de fórmula -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2} u -OCH_{2}C(CH_{3})_{2}-Cl, o
R^{1} y R^{2} forman juntos un
resto de
fórmula
- R^{3}
- representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o el siguiente resto denominado o-benzosulfimidilo:
y n se selecciona entre 1, 2, 3, 4
ó
5,
así como sus isómeros ópticos y
sales farmacéuticamente
aceptables.
En el caso en el que R^{3} representa el resto
benzosulfimidilo, n es preferentemente 4 ó 5.
Los aminometil-cromanos de
fórmula (I) especialmente preferidos se caracterizan porque
R^{1} = hidrógeno,
R^{2} = hidrógeno, -OCH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2} u
-OCH_{2}C(CH_{3})_{2}-Cl, o
R^{1} y R^{2} forman juntos un resto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} = o-benzosulfimidilo
y
n = 4.
Los aminometil-cromanos muy
especialmente preferidos se seleccionan del grupo de compuestos de
fórmula (I) en los que
R^{1} = hidrógeno,
R^{2} = hidrógeno u -OCH_{3},
R^{3} = o-benzosulfimidilo
y
n = 4;
o
R^{1} = hidrógeno,
R^{2} = -OCH(CH_{3})_{2},
R^{3} = o-benzosulfimidilo
y
n = 4;
o
R^{1} = hidrógeno,
R^{2} =
-OCH_{2}C(CH_{3})_{2}Cl,
R^{3} = o-benzosulfimidilo
y
n = 4;
o
R^{1} y R^{2} forman juntos un resto de
fórmula
R^{3} = o-benzosulfimidilo y n
= 4.
En el marco de la presente invención, los
aminometil-cromanos de fórmula (I) también pueden
estar presentes en forma de sus sales fisiológicamente inocuas. Las
sales fisiológicamente inocuas de los
2-aminometil-cromanos sustituidos
pueden ser las sales de las sustancias de acuerdo con la invención
con ácidos inorgánicos u orgánicos, en especial con ácidos
minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Se prefieren
especialmente, por ejemplo, las sales con ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.
En el marco de la presente invención, los
compuestos de fórmula (I) también pueden estar presentes en
diferentes formas estereoisoméricas. Los compuestos de fórmula (I)
se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención en forma de su racemato o en forma del enantiómero (-) o
del enantiómero (+). Se prefieren, sin embargo, los enantiómeros (-)
de los compuestos de fórmula (I).
En el marco de la presente invención se prefieren
especialmente los compuestos de fórmula (I) en los que el
sustituyente R^{2} representa hidrógeno o metoxi. Se prefieren muy
especialmente los enantiómeros (-) del compuesto de fórmula (I),
especialmente en el caso en el que los sustituyentes R^{1} y
R^{2} representan hidrógeno, así como sus sales fisiológicamente
inocuas.
Para la preparación de los
aminometil-cromanos sustituidos de fórmula (I) se
remite a los documentos
EP-A-0352613,
EP-A-0540914 y
EP-A-0749970.
En el marco de la invención se prefieren los
antagonistas de canales de calcio que se seleccionan del grupo de
los antagonistas de canales de calcio formado por las
dihidropiridinas. Los antagonistas de canales de calcio
especialmente preferidos son las dihidropiridinas de fórmula
(II)
en la
que
X e Y son iguales o diferentes y representan
hidrógeno, nitro (-NO_{2}) o halógeno, o
X e Y forman junto con el anillo de fenilo un
resto benzoxadiazolilo,
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y
representan alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos
de carbono que puede estar sustituido con alcoxi con hasta 4 átomos
de carbono, un grupo
N-bencil-N-metilamino
o un grupo 4-(difenilmetil)-piperazino, o
representan un grupo de fórmula
y
Z representa hidrógeno o el grupo
-OCH_{2}CH_{2}-NH_{2},
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los sustituyentes halógeno en los antagonistas de
canales de calcio de fórmula (II) se seleccionan del grupo formado
por flúor, cloro, bromo y yodo.
Asimismo se prefieren los antagonistas de canales
de calcio (DCI) barnidipino, benidipino, efonidipino, lacidipino,
nilvadipino, anipamil, aranidipino, azelnidipino, cilnidipino,
elgodipino, furnidipino, iganidipino, lemildipino, lercanidipino,
oxodipino, amlodipino, clevidipino, diperdipino, felodipino,
isradipino, lacidipino, lercanidipino, manidipino, nicardipino,
nifedipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, trombodipino,
hidrocloruro de watanidipino y pranidipino o sus sales
farmacéuticamente aceptables, siempre que existan.
Las dihidropiridinas de fórmula (II) y su
preparación se conocen por el documento
EP-A-0004650 y la bibliografía
adicional allí citada.
En el marco de la presente invención se prefieren
especialmente las dihidropiridinas de fórmula general (II) en la
que
X e Y son iguales o diferentes y representan
hidrógeno, nitro o cloro,
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y
representan alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos
de carbono que puede estar sustituido con metoxi y
Z representa hidrógeno.
Se prefiere muy especialmente el éster
isopropil-2-metoxietílico del ácido
(RS)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridindicarboxílico
(DCI: nimodipino), en el que en la fórmula (II) anterior X = H, Y =
-NO_{2}, Z = H, R^{4} = isopropilo y R^{5} =
metiloxietilo.
En el marco de la invención se prefiere muy
especialmente una composición farmacéutica que comprende el
enantiómero (-) del compuesto (I) en el que R^{1} y R^{2} son
hidrógeno, R^{3} = o-benzosulfimidilo y n = 4 y
nimodipino como compuesto de fórmula (II).
Los agonistas de 5-HT_{1A},
especialmente los aminometil-cromanos de fórmula
general (I), y los antagonistas de canales de calcio, especialmente
los de fórmula general (II), muestran un buen efecto neuroprotector
en ambos modelos animales, el modelo de la isquemia cerebral focal
permanente de rata (middle cerebral artery occlusion; modelo
MCA-O) y el hematoma subdural agudo de rata (modelo
SDH).
El efecto de los antagonistas de canales de
calcio, especialmente de los de fórmula general (II), se limita al
modelo del hematoma subdural de rata (SDH); en el modelo de la
isquemia cerebral focal permanente (MCA-O) estas
sustancias mostraron sólo un efecto reducido. La combinación de
acuerdo con la invención de ambas sustancias resultó
sorprendentemente en una neuroprotección sinérgica en el modelo de
la isquemia cerebral focal permanente (MCA-O;
Bederson y col., Stroke 1986, 17, 472).
La combinación de agonistas de
5-HT_{1A} con antagonistas de canales de calcio,
especialmente de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), provocan
en un tratamiento terapéutico realizado después de un ataque de
apoplejía o un traumatismo craneoencefálico una clara supresión de
la muerte de neuronas y de células gliales en el tejido
cerebral.
El tratamiento de la apoplejía cerebral y del
traumatismo craneoencefálico con la combinación de agonistas de
5-HT_{1A} y antagonistas de canales de calcio, y
especialmente con los principios activos de las fórmulas generales
(I) y (II), constituye un nuevo principio terapéutico. La
combinación de principios activos de acuerdo con la invención se
puede usar, por lo tanto, para el tratamiento de la apoplejía
cerebral y del traumatismo craneoencefálico, o para la preparación
de medicamentos para el tratamiento de la apoplejía cerebral y del
traumatismo craneoencefálico.
La combinación de principios activos de acuerdo
con la invención se puede convertir de manera conocida en las
formulaciones habituales, tales como comprimidos, grageas, píldoras,
gránulos, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones,
usando vehículos o disolventes inertes, no tóxicos,
farmacéuticamente adecuados. La combinación de principios activos
terapéuticamente eficaz debe estar presente en cada caso en una
concentración de aproximadamente el 0,1 al 95% en peso,
preferentemente de aproximadamente el 0,5 al 90% en peso de la
mezcla total, es decir, en cantidades suficientes para alcanzar el
margen de dosificación indicado.
Las formulaciones se preparan, por ejemplo, por
dilución de los principios activos con disolventes y/o vehículos
usando dado el caso emulsionantes y/o dispersantes, en las que se
pueden usar dado el caso disolventes orgánicos como codisolventes,
por ejemplo en el caso de emplear agua como diluyente.
Como coadyuvantes son de mencionar, por ejemplo,
agua, disolventes orgánicos no tóxicos, tales como parafinas (por
ejemplo, fracciones de petróleo), aceites vegetales (por ejemplo,
aceite de cacahuete/sésamo), alcoholes (por ejemplo, alcohol
etílico, glicerina), vehículos como, por ejemplo, harinas minerales
naturales (por ejemplo, caolines, alúminas, talco, tiza), harinas
minerales sintéticas (por ejemplo, ácido silícico altamente
disperso, silicatos), azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa
y dextrosa), emulsionantes (por ejemplo, ésteres de polioxietileno y
ácido graso, éteres de polioxietileno y alcohol graso), dispersantes
(por ejemplo, lignina, lejías sulfíticas de desecho, metilcelulosa,
almidón y poli(alcohol vinílico)) y lubricantes (por ejemplo,
estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y sulfato sódico).
La administración se lleva a cabo de manera
habitual, preferentemente por vía oral o parenteral, en especial por
vía perlingual o intravenosa. En el caso de la administración oral,
los comprimidos naturalmente también pueden contener, además de los
vehículos mencionados, aditivos tales como citrato sódico, carbonato
cálcico y fosfato dicálcico junto con diferentes áridos, tales como
almidón, preferentemente almidón de patata, gelatina y similares.
Asimismo se pueden coutilizar para la formación de comprimidos
lubricantes, tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico
y talco. En el caso de las suspensiones acuosas se pueden añadir a
los principios activos diferentes saborizantes o colorantes, además
de los coadyuvantes antes mencionados. En el caso de la
administración parenteral se pueden usar soluciones de los
principios activos usando vehículos líquidos adecuados.
La invención se refiere además a un kit que
comprende por separado una composición farmacéutica que contiene el
agonista de 5-HT_{1A} como se describió
anteriormente y una composición farmacéutica que contiene el
antagonista de canales de calcio como se describió anteriormente. La
facilitación de la composición de acuerdo con la invención en forma
de sus componentes separados puede resultar interesante
especialmente cuando los principios activos o sus soluciones no son
compatibles entre sí y, por tanto, se almacenan y/o administran por
separado.
En general, para lograr unos resultados eficaces
ha resultado ventajoso en la administración intravenosa administrar
el agonista de 5-HT_{1A} en cantidades de
aproximadamente 0,001 \mug/kg/h a 1 mg/kg/h (\mug o mg por kg de
peso corporal por hora), preferentemente de aproximadamente 0,01
\mug/kg/h a 0,1 mg/kg/h, y el antagonista de canales de calcio en
cantidades de aproximadamente 0,1 \mug/kg/h a 10 mg/kg/h,
preferentemente de 1 \mug/kg/h a 5 mg/kg/h. La administración se
puede realizar en cada caso en forma de tomas individuales.
En el caso de la administración oral, la dosis
diaria del agonista de 5-HT_{1A} asciende a entre
0,001 a 10 mg/kg, preferentemente a entre 0,01 y 1 mg/kg, y la del
antagonista de canales de calcio, a entre 0,001 y 100 mg/kg,
preferentemente a entre 0,01 y 10 mg/kg.
Aún así puede ser necesario dado el caso
desviarse de las cantidades mencionadas, esto es, dependiendo del
peso corporal o del tipo de vía de administración, del
comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de su
formulación y del momento o intervalo en el que se lleva a cabo la
administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente una
cantidad menor que la cantidad mínima antes mencionada, mientras que
en otros casos se ha de sobrepasar el límite superior mencionado. En
el caso de administrar cantidades mayores puede ser recomendable
distribuirlas en varias tomas individuales a lo largo del día.
La invención se explica con más detalle mediante
el siguiente ejemplo.
Se midió la actividad adenilatociclasa acoplada
al receptor de 5-HT_{1A} en membranas celulares
del hipocampo de rata con la metodología de De Vivo y Maayani (J.
Pharmacol. Exp. Ther. 1986, 238, 248-253).
El hipocampo se trituró en un homogeneizador de
Potter-Elvehjem accionado por motor en 25 volúmenes
de una solución de sacarosa 0,3 M (complementada con EGTA 1 mM, EDTA
5 mM, ditiotreitol 5 mM y Tris-HCl 20 mM; pH 7,4 a
25ºC). El homogeneizado se centrifugó durante 10 min a 1.000 g y el
sobrenadante se volvió a centrifugar después durante 10 min a 39.000
g. El sedimento se suspendió en el tampón de homogeneización. Se
guardaron a -140ºC hasta el procesamiento posterior alícuotas con un
contenido en proteínas de 1 mg/ml (medido según Bradford Anal.
Biochem. 1976, 72, 248-254). Antes del ensayo, el
homogeneizado descongelado se volvió a homogeneizar con el
homogeneizador de Potter-Elvehjem. Se añadieron con
pipeta 50 \mul de homogeneizado (con un contenido en proteína de
aproximadamente 50 \mug) a la mezcla de incubación (NaCl 100 mM,
acetato de magnesio 2 mM, ATP 0,2 mM, AMPc 1 mM, GTP 0,01 mM,
forscolina 0,01 mM, Tris-HCl 80 mM, fosfato de
creatina 5 mM, 0,8 U/\mul de
creatina-fosfoquinasa, IBMX 0,01 mM,
1-2 \muCi de \alpha-[^{32}P]ATP)
precalentada (5 min a 30ºC) y de este modo se inició la incubación
(10 min a 30ºC).
Para la medición de la actividad adenilatociclasa
se determinó la cantidad de [^{32}P]AMPc formado según
Salomon (Adv. Cyclic Nucleotide Res. 1979, 10,
35-55).
Por ejemplo, el enantiómero (-) del compuesto de
fórmula (I) con R^{1} = R^{2} = H, R^{3} =
o-benzosulfimidilo y n = 4 inhibe la actividad
adenilatociclasa estimulada por forscolina en membranas del
hipocampo de rata con un valor de CI_{50} de 1,6 nM.
En general, los antagonistas de canales de calcio
suprimen la contracción inducida por KCl en anillos aórticos
aislados de conejo (véanse Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1992, 42,
795-797; J. Pharmacol. Exp. Ther. 1953, 108,
129-143).
Conejos de ambos sexos se anestesian sin dolor y
se desangran. La parte torácica de la aorta descendente se prepara
sin dañar la capa endotelial y se corta en segmentos de tiras en
forma de espiral de aproximadamente 2 mm de ancho que se introducen
individualmente bajo una carga inicial de aproximadamente 2 g en 10
ml de solución tampón de bicarbonato de Krebs (37ºC) gasificada con
carbógeno.
Las contracciones se registran y valoran
isométricamente.
La integridad funcional del endotelio se ensaya
mediante las contracciones inducidas por noradrenalina (1 x
10^{-8} mol/l) y mediante la relajación causada por acetilcolina
(1 x 10^{-8} a 1 x 10^{-5} mol/l). Después de una fase de lavado
y de reposo, así como tras alcanzar un valor basal estable (después
de aproximadamente 2 horas), se provoca con la adición de 0,25 ml de
KCl, a una concentración final de 1 x 10^{-2} mol/l, una
contracción submáxima (60 a 80%) de las tiras de aorta. La sustancia
de ensayo se aplica a los baños durante la fase de meseta de la
contracción inducida por KCl (en dosificaciones crecientes: 1 x
10^{-12} a 1 x 10^{-5} mol/l concentración final) y se mide el
efecto sobre la tira de vaso contraída.
Los valores de CE_{50} individuales para cada
tira de aorta se calculan por regresión lineal a partir de la
representación del porcentaje de la relajación inducida por la
sustancia frente al logaritmo de las dosificaciones de esta
sustancia de ensayo. A partir de éste se halla la media \pm la
desviación típica del valor de CE_{50}.
El antagonista de canales de calcio nifedipino,
por ejemplo, inhibe la contracción inducida por KCl en los anillos
aórticos de conejo con un valor de CE_{50} de 3,58 \pm 1,67 nM.
En un modo de experimentación comparable, el valor de CE_{50} para
nimodipino es de 2,9 a 4,3 nM.
Este modelo se describe en Neurosurg. 1990, 27,
433-9.
Bajo anestesia de isoflurano se corta el cuero
cabelludo a lo largo de la sutura sagital. El hueso del cráneo se
perfora en forma de puntos por encima de la corteza motora, se corta
la meninge situada debajo y se introduce un catéter de plástico
especial prefabricado. Este catéter se sujeta a la bóveda del cráneo
con adhesivo para tejido. A través de una cánula se inyecta debajo
de la meninge, mediante el catéter de plástico fijado, sangre propia
extraída de la vena de la cola (200 \mul). Tras ocluir el catéter
los animales se vuelven a colocar en su jaula original.
En el transcurso de las próximas horas se
desarrolla debajo del hematoma un infarto cuya extensión se
cuantifica histológicamente. La determinación del tamaño del infarto
se lleva a cabo como se describió en el modelo de la isquemia focal
permanente en la rata (MCA-O).
Los animales se tratan en general inmediatamente
después de la inducción quirúrgica del hematoma o en diferentes
momentos posteriores. La administración de la sustancia podrá
llevarse a cabo según diferentes esquemas temporales y a través de
diferentes vías de administración (i.v., i.p., etc.).
Bajo anestesia general (isoflurano) se dispone un
corte cutáneo en el centro entre el ojo y la oreja y, separando las
partes musculares situadas debajo, se crea un acceso al cráneo en la
zona del agujero oval. A aproximadamente 1 mm rostrodorsal de esta
abertura se perfora la calota, se cortan las meninges situadas
debajo y se ocluyen permanentemente por electrocoagulación la
arteria cerebral media y sus ramas colaterales. A continuación se
colocan los músculos de la masticación en su posición original. La
herida muscular y cutánea se cierra quirúrgicamente y se cura. Tras
despertarse de la anestesia, los animales se vuelven a colocar en su
jaula original. En el transcurso de las próximas horas se desarrolla
en la zona de abastecimiento de la arteria cerebral media un infarto
cuya extensión se cuantifica histológicamente.
Después de un tiempo de supervivencia de 7 días
se sacrifican los animales, se extrae el cerebro y se congela en
2-metilbutano enfriado a -30ºC. Con la ayuda de un
microtomo criostato se realizan en la zona del infarto cortes de 20
\mum de grosor a una distancia de 500 \mum. Después de la
tinción de los cortes de cerebro fijados con violeta de cresilo se
puede distinguir claramente la zona del infarto del tejido no
afectado. El volumen del tejido cerebral cortical (subcortical)
dañado (infarto) se calcula con la ayuda de un sistema de análisis
de imagen computerizado por medición planimétrica de la superficie
del infarto/corte teniendo en cuenta el número de cortes y la
distancia.
Los animales se trataron inmediatamente después
de la oclusión quirúrgica de la arteria cerebral media. Ambos
principios activos se suspendieron en su solución placebo y se
infundieron solos o en combinación a lo largo 4 horas en un volumen
total de 4 ml/kg de peso corporal/hora en forma de infusión i.v. La
dosificación del aminometil-cromano asciende a
0,0001 mg/kg de peso corporal/hora y la del antagonista de canales
de calcio, a 0,003 mg/kg de peso corporal/hora.
El resultado del estudio se muestra a modo de
ejemplo en la siguiente tabla.
Claims (11)
1. Composición farmacéutica que comprende al
menos un agonista de 5-HT_{1A} seleccionado del
grupo de los aminometil-cromanos y al menos un
antagonista de canales de calcio.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque los
aminometil-cromanos se seleccionan del grupo de
compuestos de la siguiente fórmula (I)
en la
que
- R^{1}
- representa hidrógeno,
- R^{2}
- representa hidrógeno, hidroxi, un resto carbamoílo o un resto de fórmula -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2} u -OCH_{2}C(CH_{3})_{2}-Cl, o
R^{1} y R^{2} forman juntos un
resto de
fórmula
- R^{3}
- representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo u o-benzosulfimidilo y n se selecciona entre 1, 2, 3, 4 ó 5,
así como sus isómeros ópticos y
sales farmacéuticamente
aceptables.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 2, caracterizada porque el
aminometil-cromano es un compuesto en el que
R^{1} = hidrógeno
R^{2} = hidrógeno, -OCH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2} u
-OCH_{2}C(CH_{3})_{2}-Cl,
o R^{1} y R^{2} forman juntos un resto de
fórmula
R^{3} = o-benzosulfimidilo
y
n = 4.
4. Composición farmacéutica según la
reivindicación 3, caracterizada porque el
aminometil-cromano se selecciona del grupo de
compuestos en los que
R^{1} = hidrógeno y R^{2} = hidrógeno u
-OCH_{3};
o
R^{1} = hidrógeno y R^{2} =
-OCH(CH_{3})_{2};
o
R^{1} = hidrógeno y R^{2} =
-OCH_{2}C(CH_{3})_{2}Cl;
o
R^{1} y R^{2} forman juntos un resto de
fórmula
5. Composición farmacéutica según una o varias de
las reivindicaciones 2 a 4, caracterizada porque el
aminometil-cromano presenta la configuración del
enantiómero (-).
6. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque el antagonista de
canales de calcio se selecciona del grupo de los antagonistas de
canales de calcio formado por las dihidropiridinas.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, caracterizada porque el antagonista de
canales de calcio es una dihidropiridina de la siguiente fórmula
(II)
en la
que
X e Y son iguales o diferentes y representan
hidrógeno, nitro (-NO_{2}) o halógeno, o
X e Y forman junto con el anillo de fenilo un
resto benzoxadiazolilo,
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y
representan alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos
de carbono que puede estar sustituido con alcoxi con hasta 4 átomos
de carbono, un grupo
N-bencil-N-metilamino
o un grupo 4-(difenilmetil)-piperazino, o
representan un grupo de fórmula
y
Z representa hidrógeno o el grupo
-O-CH_{2}CH_{2}-NH_{2},
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, caracterizada porque en la dihidropiridina
de fórmula (II)
X e Y son iguales o diferentes y representan
hidrógeno, nitro o cloro,
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y
representan alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos
de carbono que puede estar sustituido con metoxi y
Z representa hidrógeno.
9. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, caracterizada porque en la dihidropiridina
de fórmula (II)
X = H, Y = NO_{2}, Z = H, R^{4} = isopropilo
y R^{5} = metiloxietilo.
10. Uso de la composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la apoplejía cerebral (Apoplexia
cerebri) y el traumatismo craneoencefálico.
11. Kit que comprende por separado una
composición farmacéutica que contiene el agonista de
5-HT_{1A} seleccionado del grupo de los
aminometil-cromanos como se define en una o varias
de las reivindicaciones 1 a 5 y una composición farmacéutica que
contiene el antagonista de canales de calcio como se define en una o
varias de las reivindicaciones 6 a 9.
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