JP2001525376A

JP2001525376A - 脳卒中および頭蓋脳外傷を治療するための製薬学的組成物

Info

Publication number: JP2001525376A
Application number: JP2000524015A
Authority: JP
Inventors: ヘルフエト，エルフイン
Original assignee: バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1997-12-09
Filing date: 1998-11-26
Publication date: 2001-12-11
Also published as: DE19754573A1; WO1999029346A1; AU1488999A; DE59812049D1; EP1067965B1; ES2229551T3; EP1067965A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、５−ＨＴ_1Aレセプターアゴニストおよびカルシウムチャンネル拮抗薬を含んで成る製薬学的組成物、ならびに、脳卒中および頭蓋脳外傷を治療するためのこの組成物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、最低１種の５−ＨＴ_1Aレセプターアゴニストおよび最低１種のカル
シウムチャンネル拮抗薬を含んで成る製薬学的組成物、ならびに卒中（脳卒中）
および頭蓋脳外傷の治療のためのこの製薬学的組成物の使用に関する。

【０００２】文献に記述されるとおり、障害、卒中（脳卒中；虚血性卒中）および頭蓋脳外
傷（外傷性脳傷害；ＴＢＩ）は、ある普遍的な疾病機構の(pathomechanistic)要
素（例えば低酸素性虚血性細胞死）を有する。細胞のイオンの恒常性が低酸素性
虚血に関連した酸素およびエネルギー欠乏の結果として崩壊する(break down)こ
とがさらに既知である。この出来事の重要な結果が、多様な神経伝達物質（例え
ばグルタミン酸、セロトニンなど）の大規模な放出後の、影響を受ける脳領域で
の神経細胞膜の無酸素性脱分極（ＡＤ）である。細胞膜を通る多様なイオンの制
御されない流れに、細胞内カルシウム濃度の劇的かつ病的な増大が続き、これは
最後に神経細胞死につながる。

【０００３】アミノメチルクロマン型の５−ＨＴ_1Aレセプターアゴニスト、およびとりわけ
ジヒドロピリジン型（Ｌ型カルシウムチャンネルを封鎖する）のあるカルシウム
チャンネル拮抗薬は、卒中および脳頭蓋外傷の動物モデルで神経保護的特性を有
することが既知である。

【０００４】ＥＰ−Ａ−０００４６５０は、化合物イソプロピル２−メトキシエチル１
，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３’−ニトロフェニル）−３，５−
ピリジンジカルボキシレート（ニモジピン）、および脳循環障害に対するその作
用を記述し、これは脳機能不全、とりわけ多様な原因の脳循環障害の治療におけ
るその使用を可能にする。

【０００５】ＥＰ−Ａ−０３５２６１３は、置換アミノメチルテトラリンおよびそれら
のヘテロ環類似物、とりわけアミノメチルクロマン、ならびに、とりわけ、５−
ヒドロキシトリプタミンに対する高親和性を有するレセプター（５−ＨＴ_1A型）
の関与を伴うセロトニン作動系の障害を特徴とする疾病の抑制におけるそれらの
作用を記述する。

【０００６】ＥＰ−Ａ−０５４０９１４は、２−アミノメチルクロマン、および中枢神
経系（ＣＮＳ）の障害の治療のための医薬中の有効成分としてのそれらの使用を
記述する。

【０００７】これに関しては、ＥＰ−Ａ−０７４９９７０は、ベンズイソチアゾリル置
換２−アミノメチルクロマン、および脳梗塞の結果としての損傷の治療における
それらの有効性を記述する。

【０００８】ＤＥ−ＯＳ（ドイツ公開明細書）１９５４３４７６は、頭蓋脳外傷の結果
としての損傷の治療における２−アミノメチルクロマンの使用を記述する。

【０００９】今や、卒中および頭蓋脳外傷の治療において改良された作用を有する製薬学的
組成物を利用可能にすることが本発明の一目的であった。

【００１０】この目的は、最低１種の５−ＨＴ_1Aアゴニストおよび最低１種のカルシウムチ
ャンネル拮抗薬を含んで成る製薬学的組成物によって達成された。

【００１１】本発明の意味内の５−ＨＴ_1Aアゴニストは、１０，０００ｎＭ未満、好ましく
は１，０００ｎＭ未満、とりわけ好ましくは１００ｎＭ未満、非常にとりわけ好
ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ₅₀値をもつ海馬細胞膜上のフォルスコリン刺激性の
アデニル酸シクラーゼ活性を阻害する化合物である。

【００１２】本発明の意味内のカルシウムチャンネル拮抗薬は、１０，０００ｎＭ未満、好
ましくは１，０００ｎＭ未満、とりわけ好ましくは１００ｎＭ未満、非常にとり
わけ好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ₅₀値をもつウサギの単離された大動脈輪のＫ
Ｃｌ誘発性の収縮を阻害する化合物である。

【００１３】本発明との関係で適する５−ＨＴ_1Aアゴニストは、例えば、ロキシンドルメシ
レート（ＤｒｕｇｓｏｆｔｈｅＦｕｔｕｒｅ、１９９５、２０（１２）、
１２２８−１２３２ページ）；１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジンの
Ｎ４−イミドエチル誘導体（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、４３０３
−４３０８ページ）；５−［３−［（２Ｓ）−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノ
］プロポキシ］−１，３−ベンゾジオキソール塩酸塩（Ｓｏｃｉｅｔｙｆｏｒ
ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＡｂｓｔｒａｃｔｓ１９（１−３）、１２４３
ページ（１９９３））；ＥＰ−Ａ−０６４８７６７に開示されるピペリジンおよびピペラジン誘導体
；（＋）−Ｒ−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−アミノ−６，７，８，９−
テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズ（ｅ）インドール（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆ
ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃｓ、２７１（２）、１９９４、８７５−８８３ページ）；（−）−４Ｒ−６−アセチル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，
５−テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆ
ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃｓ、２７０（３）、１９９４、１２７０−１２８１ページ）；８−チオメチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリンの鏡像異性体（Ｄ
ｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＲｅｓｅａｒｃｈ、３４、１９９５、６６−
８５ページ）； ω−（テトラリン−１−イル）−ｎ−アルキルアミン誘導体（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．１９９６、３９、１７６−１８２ページ）；塩酸フレシノキサン；４−（２−ヘテロアリールエチル）−１−アリールピペラジン（Ａｒｚｎｅｉｍ
ｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ４７（１）、１９９７、２３９−２４３ペー
ジ）；１−［２−（２−ナフチル）エチル］−４−［３−トリフルオロメチル）フェニ
ル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃ
ｅ、１９９３、１−１３ページ）；参照２４０９６４で２３ページにＡｎｎｕａｌＤｒｕｇＲｅｐｏｒｔ１９
９７中に記述されるベンゾキサゼピン誘導体；米国特許５，６０２，１２８に記述されるＮ−ヘテロシクロアルキルカルボキサ
ミド；ＷＯ９７／３００５０に記述されるヘテロシクリルエルゴリン誘導体；６−メトキシ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒド
ロベンズ［ｃ，ｄ］インドール塩酸塩（脳５−ＨＴ_1A［ＨＴＡ］レセプター、エ
リスホーウッド（ＥｌｌｉｓＨｏｒｗｏｏｄ）とＶＣＨフェアラークスゲゼ
ルシャフト（ＶＣＨＶｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）、１９８７、
第９章）；ＥＰ−Ａ−０４９６２２２に記述される化合物；４［Ｎ−（５−メトキシクロマン−３−イル）Ｎ−プロピルアミノ］ブチル−８
−アザスピロ−（４，５）−デカン−７，９−ジオンおよびその鏡像異性体（Ｔ
ｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒ
ｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２６４（２）、１９９３、８６３
−８７２ページ）；１−［２−（２−テノイルアミノ）エチル］−４［１−（７−メトキシナフチル
）］ピペラジン（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
ａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２６２（２）
、１９９２、４５１−４６３ページ）；４−（ベンゾジオキサン−５−イル）１−（インダン−２−イル）ピペラジン（
ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅ
ｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２６８（１）、１９９４、３３
７−３５２ページ）；１−［２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）エチル］−４−（７−メトキシナ
フチル）ピペラジン塩酸塩（ＤｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＲｅｓｅａｒ
ｃｈ２６、１９９２、２１−４８ページ）である。

【００１４】好ましい５−ＨＴ_1Aアゴニストは、２−アミノメチルクロマン群、とりわけ、
以下の式（Ｉ）

【００１５】

【化７】

【００１６】の化合物、ならびにそれらの光学異性体および製薬学的に許容できる塩の群から選択され、
ここでＲ¹は水素を表わし、Ｒ²は、水素、ヒドロキシル、カルバモイル基、または式−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ ＣＨ₃、−ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂もしくは−ＯＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｃｌの基を表わす
か、あるいは、Ｒ¹およびＲ²は一緒に式

【００１７】

【化８】

【００１８】の基を形成し、Ｒ³は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはｏ−ベンゾスルフイミジルと呼称される以下の基すなわち

【００１９】

【化９】

【００２０】を表わし、そしてｎは１、２、３、４もしくは５から選択される。

【００２１】Ｒ³がベンゾスルフイミジル基を表わす場合、ｎは好ましくは４もしくは５である。

【００２２】式（Ｉ）のとりわけ好ましいアミノメチルクロマンは、Ｒ¹＝水素、Ｒ²＝水素、−ＯＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂もしくは−ＯＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｃｌ、またはＲ¹およびＲ²が一緒に式

【００２３】

【化１０】

【００２４】の基を形成し、Ｒ³＝ｏ−ベンゾスルフイミジル、かつｎ＝４であることを特徴とする。

【００２５】非常にとりわけ好ましいアミノメチルクロマンは、式（Ｉ）の化合物の群から
選択され、ここでＲ¹＝水素、Ｒ²＝水素もしくは−ＯＣＨ₃、Ｒ³＝ｏ−ベンゾスルフイミジル、かつｎ＝４；またはＲ¹＝水素、Ｒ²＝−ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、Ｒ³＝ｏ−ベンゾスルフイミジル、かつｎ＝４；またはＲ¹＝水素、Ｒ²＝−ＯＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｃｌ；Ｒ³＝ｏ−ベンゾスルフイミジル、かつｎ＝４；またはＲ¹およびＲ²が一緒に式

【００２６】

【化１１】

【００２７】の基を形成し、Ｒ³＝ｏ−ベンゾスルフイミジルかつｎ＝４である。

【００２８】本発明との関連において、式（Ｉ）のアミノクロマンはそれらの生理学的に許
容できる塩としてもまた存在し得る。置換２−アミノメチルクロマンの生理学的
に許容できる塩は、無機もしくは有機酸、とりわけ無機酸、カルボン酸もしくは
スルホン酸との本発明の物質の塩であり得る。とりわけ好ましい塩は、例えば、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピ
オン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸もしくは安息香酸との
ものである。

【００２９】さらに、本発明との関連において、式（Ｉ）の化合物は多様な立体異性体でも
また存在し得る。本発明の製薬学的組成物において、式（Ｉ）の化合物は、それ
らのラセミ体の形態、または（−）−鏡像異性体もしくは（＋）−鏡像異性体の
形態で使用され得る。しかしながら、式（Ｉ）の化合物の（−）−鏡像異性体が
好ましい。

【００３０】本発明との関連における式（Ｉ）のとりわけ好ましい化合物は、置換基Ｒ²が水素もしくはメトキシを表わすものである。式（Ｉ）の化合物の（−）鏡像異性
体が、とりわけ置換基Ｒ¹およびＲ²が水素を表わす場合に、ならびに各場合でそ
れらの生理学的に許容できる塩が、非常にとりわけ好ましい。

【００３１】式（Ｉ）の置換アミノメチルクロマンの製造について、言及が、ＥＰ−Ａ−０３５２６１３、ＥＰ−Ａ−０５４０９１４およびＥＰ−Ａ−０７４９９７０になされる。

【００３２】本発明との関連において、カルシウムチャンネル拮抗薬はジヒドロピリジンカ
ルシウムチャンネル拮抗薬群から選択されるのが好ましい。とりわけ好ましいカ
ルシウムチャンネル拮抗薬は、式（ＩＩ）

【００３３】

【化１２】

【００３４】のジヒドロピリジン、もしくはそれらの製薬学的に許容できる塩であり、式中、ＸおよびＹは同一もしくは異なり、そして水素、ニトロ（−ＮＯ₂）もしくはハロゲンを表わすか、またはＸおよびＹはフェニル環と一緒にベンゾキサジアゾリル基を形成し、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一もしくは異なり、そして６個までの炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝状のアルキルを表わし、これは４個までの炭素原子を有するアルコキ
シ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基もしくは４−（ジフェニルメチル）ピペ
ラジノ基により置換され得るか、または式

【００３５】

【化１３】

【００３６】の基を表わし、そしてＺは水素もしくは基−ＯＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂を表わす。

【００３７】式（ＩＩ）のカルシウムチャンネル拮抗薬中のハロゲン置換基は、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される。

【００３８】さらに、カルシウムチャンネル拮抗薬（ＩＮＮ）バルニジピン、ベニジピン、
エホニジピン、ラシジピン、ニルバジピン、アニパミル、アラニジピン、アゼル
ニジピン、シルニジピン、エルゴジピン、フルニジピン、イガニジピン、レミル
ジピン、レルカニジピン、オキソジピン、アムロジピン、クレビジピン、ジペル
ジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピ
ン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン
、トロンボジピン、ワタニジピン塩酸塩、およびプラニジピンもしくはそれらが
存在する場合はそれらの製薬学的に許容できる塩が好ましい。

【００３９】式（ＩＩ）のジヒドロピリジンおよびそれらの製造法はここで言及されるＥＰ
−Ａ−０００４６５０およびその中で引用されるさらなる文献に開示されて
いる。

【００４０】一般式（ＩＩ）のジヒドロピリジンが本発明との関連でとりわけ好ましく、こ
こでＸおよびＹが同一もしくは異なり、そして水素、ニトロもしくは塩素を表わし、
Ｒ⁴およびＲ⁵が同一もしくは異なり、そして４個までの炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝状のアルキルを表わし、これはメトキシにより置換され得、そしてＺが水素を表わす。

【００４１】上の式（ＩＩ）でＸ＝Ｈ、Ｙ＝−ＮＯ₂、Ｚ＝Ｈ、Ｒ⁴＝イソプロピルおよびＲ ⁵ ＝メチルオキシエチルのイソプロピル２−メトキシエチル（ＲＳ）−１，４− ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン
ジカルボキシレート（ＩＮＮ：ニモジピン）が非常にとりわけ好ましい。

【００４２】Ｒ¹およびＲ²が水素であり、Ｒ³＝ｏ−ベンゾスルフイミジルおよびｎ＝４の化合物（Ｉ）の（−）鏡像異性体、ならびに式（ＩＩ）の化合物としてニモジピ
ンを含んで成る製薬学的組成物が、本発明との関連で非常にとりわけ好ましい。

【００４３】５−ＨＴ_1Aアゴニスト、とりわけ一般式（Ｉ）のアミノメチルクロマン、およ
びとりわけ一般式（ＩＩ）のカルシウムチャンネル拮抗薬は、双方の動物モデル
、すなわちラット永続的局所脳虚血モデル（中大脳動脈閉塞；ＭＣＡ−Ｏモデル
）およびラット急性硬膜下血腫（ＳＤＨモデル）で良好な神経保護作用を示す。

【００４４】とりわけ一般式（ＩＩ）のカルシウムチャンネル拮抗薬の作用は硬膜下血腫（
ＳＤＨ）のラットモデルに制限され；永続的局所脳虚血（ＭＣＡ−Ｏ）のモデル
においては、これらの物質は弱い作用のみを示した。双方の物質の本発明の組み
合わせ剤は、驚くべきことに、永続的局所脳虚血（ＭＣＡ−Ｏ；ベダーソン（Ｂ
ｅｄｅｒｓｏｎ）ら、Ｓｔｒｏｋｅ１９８６、１７、４７２）のモデルで相乗
的神経保護を示した。

【００４５】とりわけ式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の、カルシウムチャンネル拮抗薬と
の５−ＨＴ_1Aアゴニストの組み合わせ剤は、卒中もしくは頭蓋脳外傷後に行われ
る治療的処置において、脳組織中の神経細胞および膠細胞の死の顕著な廃止(abo
lition)をもたらす。

【００４６】５−ＨＴ_1Aアゴニストおよびカルシウムチャンネル拮抗薬、ならびにとりわけ
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の有効成分の組み合わせ剤での卒中および頭蓋脳外
傷の治療は新たな治療の根本方針を表わす。本発明の有効成分の組み合わせ剤は
、従って、卒中および頭蓋脳外傷の治療に、もしくは卒中および頭蓋脳外傷の治
療のための医薬の製造に使用され得る。

【００４７】本発明の有効成分の組み合わせ剤は、既知の方法で、不活性の非毒性の製薬学
的に適するベヒクルもしくは溶媒を使用して、錠剤、コーティング錠、丸剤、顆
粒剤、エアロゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および溶液のような通例の製剤
に転化され得る。この場合、治療上有効な化合物の組み合わせ剤は、各場合で、
混合物全体のおよそ０．１ないし９５重量％、好ましくはおよそ０．５ないし９
０重量％の濃度で、すなわち示される投薬量範囲を達成するために十分である量
で存在すべきである。

【００４８】当該製剤は、例えば、適切な場合は乳化剤および／もしくは分散剤を使用して
溶媒および／もしくはベヒクルで有効成分を希釈することにより製造され、例え
ば希釈剤としての水の使用の場合は有機溶媒を補助溶媒として使用することが場
合によっては可能である。

【００４９】挙げられうる賦形剤は、例えば、水、パラフィン（例えば石油画分）、植物性
油（例えばラッカセイ／ゴマ油）、アルコール（例えばエチルアルコール、グリ
セロール）のような非毒性の有機溶媒、例えば天然の粉砕された鉱物質（例えば
カオリン、アルミナ、タルク、白亜）、合成の粉砕された鉱物質（例えば高度に
分散したシリカ、ケイ酸塩）、糖類（例えばショ糖、乳糖およびブドウ糖）のよ
うな担体、乳化剤（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レン脂肪アルコールエーテル）、分散剤（例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液(s
ulphite waste liquors)、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリ
ドン）ならびに滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン
酸および硫酸ナトリウム）である。

【００５０】投与は、通例の様式で、好ましくは経口でもしくは非経口で、とりわけ経舌で
、もしくは静脈内に実施される。経口投与の場合には、挙げられた担体に加え、
錠剤は、もちろん、デンプン、好ましくはバレイショデンプン、ゼラチンなどの
ような多様な添加物と一緒にクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸
二カルシウムのような添加物もまた含有し得る。さらに、ステアリン酸マグネシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑剤が打錠(tabletting)の
ために付加的に使用され得る。水性懸濁液の場合、有効成分は、前述の賦形剤に
加えて多様な味をよくするもの(flavour enhancers)もしくは着色料と混合され得る。非経口投与の場合には、適当な液体担体物質を使用する有効成分の溶液を
、用いることができる。

【００５１】本発明はさらに、上に記述されたような５−ＨＴ_1Aアゴニストを含んで成る製
薬学的組成物、および上述されたようなカルシウムチャンネル拮抗薬を含んで成
る製薬学的組成物を別個の形態で含んで成るキットに関する。その別個の成分の
形態での本発明の組成物の供給は、有効成分もしくはそれらの溶液が相互と適合
性でなくそして従って別個に貯蔵および／もしくは投与される場合にとりわけ重
要であり得る。

【００５２】一般に、有効な結果を達成するのに、およそ０．００１μｇ／ｋｇ／ｈないし
１ｍｇ／ｋｇ／ｈ（１時間あたり体重１ｋｇあたりμｇもしくはｍｇ）、好まし
くはおよそ０．０１μｇ／ｋｇ／ｈないし０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈの量の５−ＨＴ _1A アゴニスト、およびおよそ０．１μｇ／ｋｇ／ｈから１０ｍｇ／ｋｇ／ｈまで
、好ましくは１μｇ／ｋｇ／ｈないし５ｍｇ／ｋｇ／ｈの量のカルシウムチャン
ネル拮抗薬を投与することが、静脈内投与の場合に有利と判明した。投与は、各
場合で別個の用量の形態で行い得る。

【００５３】経口投与の場合には、５−ＨＴ_1Aアゴニストの１日用量は０．００１ないし１
０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１ないし１ｍｇ／ｋｇ、カルシウムチャンネル
拮抗薬の用量は０．００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１ないし
１０ｍｇ／ｋｇである。

【００５４】これにもかかわらず、適切な場合は、すなわち体重もしくは投与経路の型、そ
の医薬に対する個体の挙動、その処方の様式および投与が起こる時間もしくは間
隔に依存して、挙げられた量から離れることが必要でありうる。従って、いくつ
かの場合には、前述の最小限の量未満で間に合わせることが十分でありうる一方
、他の場合には挙げられた上限が越えられなくてはならない。比較的大量の投与
の場合には、これらをその日の経過にわたって多数の別個の用量に分割すること
が得策でありうる。

【００５５】本発明は以下の実施例の助けを借りてさらに詳細に具体的に説明される。実施例：Ｉ．５−ＨＴ_1Aアゴニストによる海馬細胞膜でのフォルスコリン刺激性アデニル
酸シクラーゼ活性の阻害５−ＨＴ_1Aレセプターに共役したアデニル酸シクラーゼ活性を、デ・ヴィヴォ
（ＤｅＶｉｖｏ）とマーヤニ（Ｍａａｙａｎｉ）（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８６、２３８、２４８−２５３）の方法論を使用して、
ラット海馬細胞膜で測定した。

【００５６】海馬を、モーター駆動ポッター・エルベヘム（Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅ
ｍ）ホモジェナイザー中で、２５容量の０．３Ｍショ糖溶液（１ｍＭＥＧＴＡ、
５ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭジチオトレイトールおよび２０ｍＭトリスＨＣｌ；２５
℃でｐＨ７．４を補充された）中で粉砕した。ホモジェネートを１,０００ｇで１０分間遠心分離し、その後上清を３９，０００ｇで１０分間、再度遠心分離し
た。ペレットをホモジェナイズ緩衝液に溶解した。１ｍｇ／ｍｌのタンパク質含
量（ブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７
６、７２、２４８−２５４に従って測定された）を有するアリコートをさらなる
処理まで−１４０℃で保存した。アッセイ前に、融解されたホモジェネートを、
ポッター・エルベヘム（Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍ）ホモジェナイザーを
使用して再度ホモジェナイズした。５０μｌのホモジェネート（およそ５０μｇ
のタンパク質含量を伴う）を、予め加熱された（３０℃で５分）インキュベーシ
ョン混合物（１００ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭ酢酸マグネシウム０．２ｍＭＡＴＰ、
１ｍＭｃＡＭＰ、０．０１ｍＭＧＴＰ、０．０１ｍＭフォルスコリン、８０ｍＭ
トリスＨＣｌ、５ｍＭクレアチンリン酸、０．８Ｕ／μｌクレアチンホスホキナ
ーゼ、０．０１ｍＭＩＢＭＸ、１〜２μＣｉのα−［³²Ｐ］ＡＴＰ）中にピペッ
トで移し、そしてインキュベーション（３０℃で１０分）をかように開始した。

【００５７】アデニル酸シクラーゼ活性の測定のため、形成された［³²Ｐ］ｃＡＭＰの量を
、サロモン（Ｓａｌｏｍｏｎ）（Ａｄｖ．ＣｙｃｌｉｃＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
Ｒｅｓ．１９７９、１０、３５−５５）に従って測定した。

【００５８】例えば、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ｏ−ベンゾスルフイミジルおよびｎ＝４の式（Ｉ）の化合物の（−）−鏡像異性体は、１．６ｎＭのＩＣ₅₀でラット海馬の膜でフォルスコリン刺激性のアデニル酸シクラーゼ活性を阻害する。ＩＩ．カルシウムチャンネル拮抗薬による単離されたウサギ大動脈輪のＫＣｌ誘
発性の収縮の阻害一般に、カルシウムチャンネル拮抗薬は、単離されたウサギ大動脈輪のＫＣｌ
誘発性の収縮を完全に破壊する（Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ
Ｒｅｓ．１９９２、４２、７９５−７９７；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ
．Ｔｈｅｒ．１９５３、１０８、１２９−１４３．を参照）。

【００５９】双方の性のウサギを無痛的に麻酔しかつ全血を採血する。下行大動脈の胸部分
を内皮層の傷害なしに露出させ、そして約２ｍｍ幅のらせん状細切片に切断し、
そして約２ｇの初期負荷下で個々に１０ｍｌのカルボゲン(carbogen)通気された
クレブス（ｋｒｅｂｓ）重炭酸緩衝液溶液（３７℃）中に移す。

【００６０】収縮を等尺的に測定しかつ評価する。

【００６１】内皮の機能的無欠性を、ノルアドレナリン（１×１０^-8ｍｏｌ／ｌ）により誘
発された収縮、およびアセチルコリン（１×１０^-8〜１×１０^-5ｍｏｌ／ｌ）に
より生じられる弛緩によって試験する。洗い出しおよび休止時期、ならびに安定
な基準値の達成後（およそ２時間後）、大動脈細片の最大限に近い（６０〜８０
％）収縮を、１×１０^-2ｍｏｌ／ｌの最終濃度で０．２５ｍｌのＫＣｌの添加に
より誘発する。試験物質を、ＫＣｌ誘発性の収縮（上昇する用量で：１×１０^-1 ² 〜１×１０^-5ｍｏｌ／ｌ最終濃度）の安定期中の浴中に投与し、そして作用を収縮された血管細片で測定する。

【００６２】各大動脈細片についての個々のＥＣ₅₀値を、この試験物質の用量の対数に対す
る物質誘発性弛緩のパーセンテージのプロットから直線回帰により算出する。Ｅ
Ｃ₅₀の平均値±標準偏差をこれから決定する。

【００６３】例えば、カルシウムチャンネル拮抗薬ニフェジピンは、３．５８±１．６７ｎ
ＭのＥＣ₅₀でウサギ大動脈輪のＫＣｌ誘発性の収縮を阻害する。匹敵実験配合で
、ニモジピンについてのＥＣ₅₀は２．９〜４．３ｎＭである。ＩＩＩ．硬膜下血腫（ＳＤＨ）のラットモデルにおける神経保護の測定このモデルはＮｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９０、２７、４３３−９に記述される
。

【００６４】イソフルレン麻酔下で、頭皮を矢状縫合に沿って開放する。運動皮質の上で、
頭蓋骨に刺し穴の形態で穴をあけ、下にある髄膜を開放しそして既に作成された
特殊なプラスチックカテーテルを挿入する。このカテーテルを組織接着剤で頭蓋
に固定する。尾静脈から採取された自己血（２００μｌ）を、針によって、固定
されたプラスチックカテーテルを通して髄膜下に注入する。カテーテルの閉鎖後
に動物をそれらの本来の住みかのおりに戻し入れる。

【００６５】後に続く時間の間で、梗塞が血腫の下で発症し、その程度を組織学的に定量す
る。梗塞の大きさを、ラットの永続的局所虚血（ＭＣＡ−Ｏ）のモデルと同様に
測定する。

【００６６】動物は、一般に、血腫の外科的誘発直後もしくはその後の多様な時間に処理し
た。物質の投与は、多様な時間スキームに従って、また、多様な投与経路（ｉ．
ｖ．、ｉ．ｐ．など）によって実施され得る。ＩＶ．永続的局所脳虚血（ＭＣＡ−Ｏ）のラットモデルにおける神経保護の測定
１．ラットの正中脳動脈の永続的閉塞全身麻酔（イソフルレン）下で、皮膚切開を目と耳との間で中央に行い、そし
てそれらの下に存する筋肉部分の分離を伴い、進入路を卵円孔の領域中の頭蓋へ
創製する。この開放の約１ｍｍ吻背に(rostrodorsal)、頭蓋冠(scull cap)に穴をあけ、下にある髄膜を開放し、そして、正中脳動脈およびその側枝を電気凝固
により永続的に閉塞する。この後、咬筋をそれらの元の位置にもたらす。筋およ
び皮膚の創傷を外科的に閉鎖しかつ治療をする。麻酔から覚醒した後、動物をそ
れらの本来のすみかのおりに戻し入れる。後に続く時間の間に、梗塞が正中脳動
脈の治療領域中で発症し、その程度を組織学的に定量する。２．梗塞の大きさの定量７日の生存時間の後に動物を殺し、そして脳を取り出しかつ−３０℃に冷却さ
れた２−メチルブタン中で凍結する。クリオスタットミクロトームの助けを借り
て、２０μｍ厚の切片を、梗塞領域中で５００μｍ間隔で調製する。固定された
脳切片のクレシルトゥルーバイオレット（ＣｒｅｓｙｌＴｒｕｅＶｉｏｌｅ
ｔ）染色後、梗塞領域は冒されていない組織からはっきりと区別され得る。損傷
された皮質（皮質下）脳組織（梗塞）の体積を、切開の数および距離を考慮に入
れた梗塞表面積／切開の面積測定によりコンピュータ化画像分析系の助けを借り
て算出する。３．製薬学的治療動物を、正中脳動脈の外科的閉塞の直後に処理した。双方の有効成分をそれら
のプラセボ溶液に溶解し、そして、独立してもしくは組み合わせで４時間にわた
って全体で４ｍｌ／ｋｇ体重／時間の容量でｉ．ｖ．注入として注入した。アミ
ノメチルクロマンの用量は０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重／時間、カルシウムチャ
ンネル拮抗薬は０．００３ｍｇ／ｋｇ体重／時間である。

【００６７】この検討の結果を以下の表に例として示す。

【００６８】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 311/64 Ｃ０７Ｄ 311/64 493/04 １０６ 493/04 １０６Ｃ //(Ａ６１Ｋ 31/352 (Ａ６１Ｋ 31/352 31:4422） 31:4422） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷＦターム(参考） 4C062 FF65 4C071 AA01 AA08 BB01 CC12 EE04 FF17 GG05 LL01 4C084 AA20 MA02 MA52 MA55 NA14 ZA152 4C086 AA01 AA02 BA08 BC13 BC17 BC21 BC50 BC84 CA01 MA01 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA15

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】最低１種の５−ＨＴ_1Aアゴニストおよび最低１種のカルシウ
ムチャンネル拮抗薬を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項２】５−ＨＴ_1Aアゴニストがアミノメチルクロマン群から選択さ
れることを特徴とする、請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項３】アミノメチルクロマンが、以下の式（Ｉ）【化１】式中、Ｒ¹は水素を表わし、Ｒ²は、水素、ヒドロキシル、カルバモイル基、または式−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ ＣＨ₃、−ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂もしくは−ＯＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｃｌの基を表わす
か、あるいは、Ｒ¹およびＲ²は、一緒に式【化２】の基を形成し、Ｒ³は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはｏ−ベンゾスルフイミジルを表わし、そしてｎは１、２、３、４もしくは５
から選択される、の化合物の群、ならびにそれらの光学異性体および製薬学的に許容できる塩、から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の製薬学的組成物。
【請求項４】アミノメチルクロマンが、Ｒ¹＝水素、Ｒ²＝水素、−ＯＣＨ₃、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂もしくは−ＯＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｃｌ、またはＲ¹およびＲ²が一緒に式【化３】の基を形成し、Ｒ³＝ｏ−ベンゾスルフイミジル、かつｎ＝４の化合物であることを特徴とする、請求項３に記載の製薬学的組成物。
【請求項５】アミノメチルクロマンが、Ｒ¹＝水素およびＲ²＝水素もしくは−ＯＣＨ₃；またはＲ¹＝水素およびＲ²＝−ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂；またはＲ¹＝水素およびＲ²＝−Ｏ−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｃｌ；またはＲ¹およびＲ²が一緒に式【化４】の基を形成する化合物の群から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の製薬学的組成物
。
【請求項６】アミノメチルクロマンが（−）−鏡像異性体配置を有するこ
とを特徴とする、請求項３ないし５の一もしくはそれ以上に記載の製薬学的組成
物。
【請求項７】カルシウムチャンネル拮抗薬がジヒドロピリジンカルシウム
チャンネル拮抗薬群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の製薬学
的組成物。
【請求項８】カルシウムチャンネル拮抗薬が、以下の式（ＩＩ）【化５】式中、ＸおよびＹは同一もしくは異なり、そして水素、ニトロ（−ＮＯ₂）もしくはハロゲンを表わすか、またはＸおよびＹはフェニル環と一緒にベンゾキサジアゾリル基を形成し、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一もしくは異なり、そして６個までの炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝状のアルキルを表わし、これは４個までの炭素原子を有するアルコキ
シ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基もしくは４−（ジフェニルメチル）ピペ
ラジノ基により置換され得るか、または式【化６】の基を表わし、そしてＺは水素もしくは基−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂を表わす、のジヒドロピリジン、あるいはそれらの製薬学的に許容できる塩であることを特徴とする、請求項７に記載の製薬学的組成物。
【請求項９】式（ＩＩ）のジヒドロピリジンにおいて、ＸおよびＹが同一もしくは異なり、そして水素、ニトロもしくは塩素を表わし、
Ｒ⁴およびＲ⁵が同一もしくは異なり、そして４個までの炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝状のアルキルを表わし、これはメトキシにより置換され得、そしてＺが水素を表わす、ことを特徴とする、請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１０】式（ＩＩ）のジヒドロピリジンにおいて、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝ＮＯ₂、Ｚ＝Ｈ、Ｒ⁴＝イソプロピルおよびＲ⁵＝メチルオキシエチルであることを特徴とする、請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１１】卒中（脳卒中）および頭蓋脳外傷を治療するための医薬の
製造のための請求項１ないし１０のいずれかに記載の製薬学的組成物の使用。
【請求項１２】特許請求項１ないし６の一もしくはそれ以上に定義される
ような５−ＨＴ_1Aアゴニストを含んで成る製薬学的組成物、および特許請求項７
ないし１０の一もしくはそれ以上に定義されるようなカルシウムチャンネル拮抗
薬を含んで成る製薬学的組成物を別個の形態で包含するキット。