DE699309C - Verfahren zur Darstellung von Pregnenolonen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von Pregnenolonen Die vorliegende Erfindung betrifft die Darstellung von Pregnenolonen der Formel C21 H32 C'2.
• Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, ;daß man 3-Oxybisnorcholensäuren, zweckmäßig in Form ihrer Ester, mit Organo-Metall-Verbindungen, vorzugsweise mit Organo-Magnesium-Verbindungen, wie Grignard-Verrbindungen, zur Umsetzung bringt, aus den dabei gebil,deten Carbinolen die tertiär gebundene Hydroxylgruppe und das benachbarte tertiär gebundene Wasserstoffatom in Form von Wasser abspaltet und die so erhaltenen zweifach ungesättigten Verbindungen unter Schutz der Ringdoppelbindung zweckmäßig mittels Halogen einer oxyd;tiven Spaltung, zweckmäßig mit Ozon, unterwirft; ist der Schutz der Ringdoppelbindung mit Halogen bewirkt worden, erhält man dihalogenierte Produkte, aus denen sich die entsprechenden Pregnenölone durch Abspaltung von Halogen gewinnen lassen.
• Bei diesem Verfahren zur Herstellung der Pregnenolone wird zweckmäßig die Hydroxylgruppe am KOhlenStOffatom 3. - während ,der oxydativen Spaltung der zweifach ungesättigten Verbindung und vorteilhafterweise auch während der Behandlung der 3-Oxybisnorcholensäure mit Grignardreagens sowie bei der nachfolgenden Wasserabspaltung durch Halogen ersetzt öder z. B. durch Veresterung oder Verätherung geschützt.
• Die Reaktionsvorgänge seien beispielsweise durch .die folgenden Formelbilder veranschaulicht, in .deren R eine O H-, O-Acyl-, O Älkyl-, 0-Arylgruppe@o. dgl. und R' eine Alkyl-oder Arylgruppe o.:dgl. bedeuten, während mit X, X angelagertes Halogen bezeichnet ist: Als Anleitung für die praktische Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens mögen die nachstehenden Beispiele dienen.
• Beispiel i Aus Stigmasterin wird nach -Fernholz (Ann. 507, 128, 1933) die Acetoxybisnorcholensäure hergestellt und diese durch Kocheis mit 5 °[aiger methylalkoholischer Kalilauge zur freien Oxybisnorcholensäure (Schmp. :295') verseift. Daraus wird durch Umsetzung mit Diazomethan in'fethylalkoholischätherischer Lösung der Viethylester vom Schmp. 14o ° gewonnen. 2,4 g Oxybisnorchölensäuremethylester in '15b ccm abs. Äther werden zu einer Auflösung von 3,9 g Magnesiumund 25,2 g Brombenzol in 15o ccm abs. Äther unter Rühren hinzugegeben. Das Reaktionsgeiniscn wird 3 Stunden am Kühler erhitzt, der Äther abdestilliert und .der Rückstand 8- Stunden auf dem Wasserbad erhitzt; dann wird das Reaktionsprodukt .mit Eis zersetzt, mit verdünnter- Schwefelsäure angesäuert und erschöpfend mit Äther extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Äthers wird das Reaktionsprodukt mit Wasserdampf destilliert, und anschließend wird der darin enthaltene Anteil an nicht umgesetztem Ester durch Kochen mit methylalkoholischer 'Kalilauge verseift. Die die verseiften Produkte enthaltende Lösung wird angesäuert, nochmals mit Wasserdampf destilliert und der Rückstand in Äther aufgenommen und durch Ausschütteln mit verdünnter Natronlauge von den sauren Bestandteilen befreit. Die ätherische Lösung wird dann eingedampft, mit dem doppelten Volumen Eisessig versetzt und mehrere Stunden zum Sieden .am Kühler gekocht; dann wird der Eisessig abgetrieben und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Der größte Teil geht bei 27o bis 280 ° unter o,ooi mm Druck als gelbliches, bald erstarrendes Öl über. "Ausbeute 1,2 g. Durch Erhitzen mit 5 g Essigsäureanhydrid wird daraus ein Acetat vom Schinp. 216 bis 217' erhalten.
• 0,4g des Acetates werden in 2o ccm Chloroform gelöst und tropfenweise unter Eiskühlung mit 0,i25 g Brom (= 2 .Atome pro Mol) in 5 ccm Chloroform versetzt. In diese Lösung, die' dann das. Dibromid .des Acetates enthält, wird für i Stunde unter Eiskühlung ein Strom ozonierten Sauerstoffs, der etwa 6 mg Ozon pro Minute -liefert, eingeleitet. Nach Entfernung des Chloroforms wird der Rückstand zur En tbromung mit I g Zinkstaub und= 2o:ccm Eisessig versetzt und i Stunde auf dein Wasserbad erhitzt. Die Eisessiglösung wird darauf filtriert, mit Wasser verdünnt und mit Äther ausgeschüttelt. Der Ätherauszug wird mit Natronlauge gewaschen, mit Tierkohle entfärbt und eingedampft. Man erhält so das Acetat des Oxyketons C, H32 O= als ölige Krißlt'allmasse. die nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol den Schmp. 146 bis 147' zeigt.
• Durch Umsetzung mit Semicarbazidacetat erhält man das Semicarbazon ,vom Schmp. 263° und durch Spaltung desselben das freie Oxyketon C"H3;0_, vom Schmp. igo°. Ausbeute etwa o,i5 g. Dasselbe Oxyketon wird auch durch Verseifen des Acetates direkt erhalten. ' 'Beispiel 2 Aus .359 trockenen Magnesiumspänen, 220'g Brombenzol,- .q.40 ccm über Natrium getrocknetem Äther und einer Spur Jod wird eine ätherische Lösung von Phenylmagnesiumbromid hergestellt,. indem .die Reaktionsflüssigkeit nach .dem Zusammengeben -der Reagenzien noch il/, Stunden am Sieden erhalten wird. Zu dieser Lösung - läßt man 20 g -3;Acetoxybisnorcholensäuremethylester, gelöst in 450 ccm trockenem Äther, zutrop;fen. Darauf gibt man .unter gleichzeitigem Abdestillierendes. Äthers 6oo ccm über Natrium getrocknetes Toluol zu der Reaktionsflüssigkeit und erhitzt- dieselbe io Stunden, im siesenden Wasserbade. Bei .den einzelnen Umsetzungen wird das Reaktionsgut gerührt.
• Zur -Aufarbeitung des Reaktionsproduktes wird die Toluollösung in- Eiswasser gegossen und mit verdünnter Schwefelsäure versetzt. Nach Zusatz von Äther wind die sich abtrennende wißrige Schicht entfernt, und die verbleibernde Äther-Toluol-Lösung wird. im Vakuum zum Trocknen eingedanmpft. 'Nachdem der Rückstand durch Kochen mit 5°/oiger rnethylalkoholischer Kalilauge. ver, seift ist, wird die .die Verseifungsprodukte enthaltende Lösung- durch .Zugabe von ver-' dünnten Schwefelsäure kongösauer gemacht und längere Zeit mit Wasserdampf destilliert. Das dabei .'erhaltene Carbinol -wird darauf 5 Stunden in 15.o ccm Eisessig unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdestillieren des Eisessigs im Vakuum wird der Rückstand durch kurzes Erhitzen (etwa io bis 15 Minuten) finit Essigsäureanhydrid acetyliert; das: gebildete Acetat wird durch Zusatz von etwa . ioo ccm Alkohol aus der. Reaktionslösung abgeschieden und, wenn erforderlich, aus Chloroformäthanol umkristallisiert. Dabei werden 16 bis i.8.g eines :bei 213 .bis 217' schmelzenden zweifach ungesättigten Acetates erhalten. .
• Dieses. zweifach ungesättigte Acetat wird in 300 ccm Tetrachlorkohlenstoff gelöst' und zum. Schutze der Ringdoppelbindung bei der Oxydation mit einer 2 Atomen Brom pro Mol entsprechenden Menge Bronn in i2o ccm Tetrachlorkohlenstaff unter Eiskühlung versetzt. Danach ,destilliert man.den Tetrachlorkohlenstoff im Vakuum bei etwa 44° ab und nimmt den Rückstand in 33o ccm Chloroform ,.auf. - Man leitet dann unter Außenkühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung etwa 7 Stunden lang Ozon in diese .Chloroformlösung ein, -verdampft danach das Chloro-. form im Vakuum bei 40°, nimmt den Rückstand in Eisessig .auf -und entbromt -das Reaktionsprodukt durch portionsweise Eintragung von Zinkstaub: Danach- wird die Reaktionsflüssigkeit mit Wasser verdünnt, vom Zinkstaub unter wiederholtem Nachwaschen mit Wasser abgegossen und- mit Äther extrahiert; die ätherischen Auszüge werden mit Natronlauge gewaschen, und der nach- dem Verdampfen des Äthers verbleibende Rückstand wird mit- s°joiger methylalkohölischer Kalilauge verseift.
• Nach dem Ansäuern und Ausäthern der die verseiften Produkte enthaltenden Lösung wird beim Einengen des gewaschenen und getrockneten -Ätherextraktes ein Teil des Pregnenolons" .direkt in kristalliner Form erhalten.
• Der in der Mutterlauge verbliebene Anteil wird durch Umsetzung mit Seinicarbazidacetat als Semicarbäzön abgeschieden.
• Die- Spaltung -des PregnenolohsemcarbatzonsF: etwa 238 bis 24o°, erfolgt --durch zweistündiges .Erhitzen mit einer Spaltun.gs-° lösung, die -auf 75 ccm Äthanol, 1 5 ccm.. H,9 und ro ccm konzentrierte Schwefelsäure enthält. Zwecks Isolierung des Pregnenolons wird-das Reaktionsgemisch in der üblichen Weise mit Wasser versetzt. und mit Äther extrahiert. Es werden so etwa 4 bis - 5 g Pregeenolon vom Schmp. igo°. erhalten-.
• Beispiel -3 `5 g `3 -fOxybisnorcholensäuremethylester werden,' wie im, Beispiel i beschrieben, durch Umsetzung finit Phenylmagnesiunzbromid, anschließende Wasserabspaltung aus dem gebildeten sekundärtertiären Dialkohol und darauffolgende Behandlung mit Essigsäureanhydrid :in das ungesättigte, Acetat vorn_ Schmp. 2z6 bis 217° übergeführt.
• i g dieses ungesättigten Acetats -wird.: in 6o ccm trockenem- Äther gelöst; die Lösung wird auf =dem -Wasserbade etwas eingeengt und mit 30 ccin reinem Eisessig, versetzt. Man sättigt die Lösung bei i o° mit trockenem Salzsäuregas und läßt 30 Stunden stehen. Nach: dieser Zeit wird der Äther im Vakuum abgesaugt und der- ausgefallene Niederschlag albfiltriert.. Man erhält o,8 g Hydrochlorid, .das :nach einmaligem Umkristallisieren aus Essigester 'rein. ist. Schmp. zog, bis .210' unter Gasentwicklung. -o,5 g Hydrochlorid werden in 25 ccin @etrachlorkohlenstoff gelöst... ' Unter Eiskühlung wir_d.3o Minutenlang ein Ozon 4uft-Gemisch durchgeleitet, das im Liter 55 mg Ozon enthält. Hiernach gibt man 25 ccm Eisessig hinzu und läßt etwa 2o Stunden stehen. Anschließendwird der Tetrachlorkohlenstoff im Vakuum bei 35 bis 40° verdampft und aus der zurückbleibenden Eisessiglösung das Reaktionsprodukt mit Wasser ausgefällt. Der erbfiltrierte Niederschlag wird getrocknet und zur Salzsäureaibspaltung mit i g K.aliumacetat in IS ccm absol. Alkohol 9 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird die alkoholische Lösung mit Wasserdampf destilliert, um das bei der Ozonisierung mitentstandene Benzophenon zu entfernen.
• Der Destillationsrückstand wird mit Äther aufgenommen. Den Ätherrückstand (30o mg) kristallisiert man aus verdünntem Methanol mehrfach um. Das gereinigte Kristallisat besitzt die analytische Zusammensetzung eines Pregnenolonacetats und den Schmp. 144 bis 1q.5°. Durch Verseifen mit i nmethylalkoholischer Alkalilauge läßt sich daraus das entsprechende Pregnenol-3-0n-20 isolieren.
• Beispiel 4 In einem Rundkolben, der .mit Rückflußkühler, Rührer und Gaseinleitungsrohr versehen ist, stellt man eine' Phenyl-Lithium-Lösung unter Einleiten von Stickstoff und unter Verwendung von 5oo ccm trockenem Äther, 59 Lithium und 47,49 Brombenzol her. Die Umsetzung ist nach etwa 5 Stunden beendet. Hierauf gibt man unter Rühren langsam 20,1 g 3-Acetoxybisnorcholensäuremethylester, in iooo ccm Äther gelöst, hinzu, wobei sich unter Aufkochen -des Äthers ein weißer _ Niederschlag ausscheidet. Man läßt bei Zimmertemperatur über Nacht stehen und gibt dann 25o ccm Wasser tropfenweise unter kräftigem Rühren zu. Der Niederschlag verschwindet dabei vollständig. Die Ätherlösung wird abgehoben, mit 25o ccm Wasser ausgewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und danach verdampft. Der Rückstand aus dem Äther wird in 4o ccm Essigsäureanhydrid 2 Stunden gekocht. Beim Abkühlen fällt das zweifach ungesättigte Acetat in Form kleiner Nädelchen aus. Es wird abfiltriert und mit wenig Essigsäureanhydrid gewaschen. Das Produkt wird darauf in Eisessig gelöst, i Stunde zum Sieden erhitzt und dann .durch tropfenweise Zugabe von Wasser ausgefällt. Nach,dem Erkalten wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 18,6 g ungesättigtes Acetat vom Schmp. 211 bis 214°. Aus der Esssigsäureanhydridmutterlauge gewinnt man durch Zusatz von Äther und anschließendes Waschen mit Wasser und Sodalösung noch eine geringere Menge unreineres Acetat. Die Rohkristallisate werden aus Alkohol umkristallisiert und ergeben insgesamt 16,9 g reines, zweifach ungesättigtes Acetat vom Schmp. 216 bis 217o.
• Die Weiterverarbeitung des zweifach ungesättigten Acetats zum Pregnenolon erfolgt in der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise.
• Beispiel 5 44 g des nach Beispiel 4- erhaltenen zweifach ungesättigten Acetats vom F. 2I6 bis 217° werden in' ioo ccm Chloroform mit 436 g Brom bromiert und das Chloroform im Vakuum bei etwa + 2o° restlos erbdestilliert. Der reinweiße Rückstand wird mit 55 ccm Benzol in Lösung gebracht und nach Zugabe .von I io ccm 5°/aiger Kaliumpermanganatlösung und 40 ccm 2o°/oiger Schwefelsäure 24 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. Das Kaliumpermanganat wird dabei völlig verbraucht. Durch vorsichtige Zugabe von Natriumbisulfitlösung wird Ader abgeschiedene Braunstein in Lösung gebracht: Die Benzollösung wird abgetrennt und die wäßrige Mutterlauge mehrfach mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Benzol-Äther-Lösungen werden mit Bicarbonat und Wasser gewaschen und nach Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit z g Zinkstaub in So ccm Eisessig entbromt. Das Entbromierungsprodukt (3,4 g) wird Init-5o ccm Methanol ausgekocht. Dabei bleiben 45 g Ausgangsmaterial urgelöst. Die methylalkoholische Lösung wird mit einer essigsauren Semicarbazidlösung in Methanol versetzt und 24 Stunden stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle (1,I g vom F. 2o5°) werden durch Waschen mit wenig eiskaltem Äther gereinigt und liefern o,2 g reines Pregnenolonacetatsemicarbazon. Durch Spaltung des Semicarbazons mit Oxalsäure in Äthanol wird daraus das 45-Pregnenol-3-on-2o selbst erhalten.
• Die gemäß den Beispielen durch Wasserabspaltung erhältliche zweifach ungesättigte Verbindung kann man der oxydativen Spaltung statt in Form eines Esters o..dgl. auch in Form .des freien Alkohols unterwerfen. Zu .diesem Zweck verseift man das anfallende Acetat der zweifach ungesättigten Verbindung vom F. 2i7° z. B. mittels 3°/oiger methylalkoholischer Kalilauge, löst den .durch Umkristallisation aus Aoeton gereinigten, zweifach ungesättigten freien Alkohol vom F. 112° in Chloroform, fügt zum Schutze der kingdoppelbin:dung die äquivalente Menge Brom o.,dgl. hinzu und leitet in die Lösung unter Kühlung während etwa 20 Minuten Ozon ein. Bei der üblichen Aufarbeitung erhält man dann aus 16o mg des freien zweifach ungesättigten Alkohols etwa 40 mg reines Pregnenolon vom F. igo°.
• Die verfahrensgemäß erhältlichen Pregnenolone sind wertvolle Stoffe. Das Pregnenol-3-on-zo zeigt die Wirkung des Corpusluteum-Hormons, und zwar entsprechen 3o mg einer Clau#berg-Einheit, d. h. mit der genannten Menge wird der durch Behandlung mit Follikelhormon proliferierte Uterus des infantilen Kaninchens in den drüsigen Zustand, die sögenannte Sekretionsphase, wmgewarndelt. "Die Pregnenolone lassen sich z. B. auf Pregnendione, die die Eigenschaften des Corpus-luteum-Hormons besitzen, weiterverarbeiten. _

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Darstellung von Pregnenolonen der Formel C21 H32 02, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Oxybisnorcholensäuren in Form ihrer Ester mit Organo--Metall-Verbindungen, vornehmlich Organo-Magnesium-Verbindungen, zur Umsetzung bringt, aus den dabei gebildeten Carbinolen .die tertiär gebundene Hydroxylgruppe und das benächbarte tertiär gebundene .Wasserstoffatom in Form von Wasser abspaltet und die so erhaltenen zweifach ungesättigten Verbindungen einer oxydativen Spaltung unterwirft, wobei die Ringdoppelbindung während der oxydativen Spaltung ,durch intermediäre Anlagerung zweckmäßig von Halogen, insbesondere Brom, geschützt wird. z. Ausführungsform des Verfahrens mach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die oxydative Spaltung mit Hilfe von Ozon .bewirkt. 3. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i und z, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxylgruppe durch Halogen ersetzt oder z. B. durch Verätherung oder Veresterung -schützt.