CH633446A5

CH633446A5 - Long-acting papaveroline derivative and process for obtaining it

Info

Publication number: CH633446A5
Application number: CH587778A
Authority: CH
Inventors: Massimo Fazzini
Original assignee: Scharper Spa
Priority date: 1977-05-30
Filing date: 1978-05-30
Publication date: 1982-12-15
Also published as: GR63731B; MX5515E; BR7803416A; ES470343A1; FR2392987B1; DE2822186A1; IT1143667B; JPS53149982A; GB1593598A; PT68115A; JPS572715B2; FR2392987A1; BE867515A; CA1084504A

Description

La presente invenzione ha come oggetto un derivato papaverolinico, dotato di efficaci proprietà farmacologiche e ad azioni duratura, ed il relativo procedimento per ottenerlo, ed in particolare l'estere tetra-nicotinico della papaverolina, avente formula di strutture:

C H N-COO 5 4

CrH N-COO-l. 5 4

CH,

(I)

OCO-NC H„ 5 4

OCO-NC H 5 4

Come è noto, la papaverolina è un tetrafenolo, strutturalmente costituito da un nucleo isochinolinico e da un nucleo benzenico, condensati mediante un ponte metilenico. La papaverolina può essere facilmente preparata per deme-tilazione totale della papaverina.

quest'ultimo si è dimostrato, in pratica, un sistema vettore di radicali papaverolinici terapeuticamente attivi.

Secondo un'interpretazione non limitativa, si pensa che l'azione «pronto-ritardo» dell'estere tetra-nicotinico della 45 papaverolina sia dovuta al fatto che i gruppi fenolici esterificati dell'acido nicotinico appartengono a nuclei diversi (nucleo isochinolinico e nucleo benzenico).

Pertanto, la loro idrolisi avverrà in tempi diversi ed è legata al pH del mezzo.

50 Si è, inoltre, scoperto che l'estere tetra-nicotinico della papaverolina, oggetto della presente invenzione, nella terapia delle forme arteriopatiche, unisce all'azione della papaverolina, quella caratteristica dell'acido nicotinico, con il vantaggio di non operare limitatamente al circolo profondo, come nel caso della papaverolina, ma anche a quello superficiale e cutaneo, proprio dell'acido nicotinico.

L'estere tetra-nicotinico della papaverolina, oggetto della presente invenzione, può essere ottenuto per reazione del 60 cloridrato di cloruro di nicotile con la papaverolina.

La reazione è lievemente esotermica ed avviene, preferibilmente a 20-30°C, per immissione diretta del cloridrato del cloruro di nicotile nella papaverolina.

Dalla miscela di reazione, l'estere può essere separato, 65 per opportuna diluizione con acqua e ghiaccio e successiva neutralizzazione con sodio bicarbonato.

Il precipitato, separato, viene lavato con acetone ed essiccato.

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II prodotto grezzo, così ottenuto, viene purificato per dissoluzione in diossano, filtraggio a caldo e precipitazione per lungo riposo.

L'estere, separato, lavato, essiccato, è stato riconosciuto attraverso i saggi della papaverolina e dell'acido nicotinico e, quantitativamente, è stato determinato per via spettrofotometrica.

La composizione e la struttura dell'estere ottenuto, sono state determinate mediante esami di composizione centesimale, spettri N.M.R., I.R. e U.V., determinazione dei gruppi nicotinici, cromatografia su strato sottile e punto di fusione, come dettagliatamente riportato nell'esempio seguente.

Sono stati anche effettuati dei test farmacologici, come DL50, resistenze vascolari totali e parziali, centrali e periferiche, flussimetria a livello profondo, mediale e superficiale, termometria cutanea, tossicità acuta e cronica, i quali hanno permesso di determinare che:

a) il tetranicotinato di papaverolina mantiene, qualitativamente, inalterate le caratteristiche farmacodinamiche dei componenti l'estere, cioè la papaverolina e l'acido nicotinico;

b) l'attività nicotinica si evidenzia appena dopo la somministrazione dell'estere e si mantiene per 6-12 ore;

c) l'iperemia cutanea, dovuta all'azione nicotinica, è meno marcata, rispetto ai composti in cui l'acido nicotinico si trova libero o sotto forma di sale, ma a differenza di questi presenta un'azione più prolungata (azione pronto-ritardo);

d) a parità di peso, l'estere presenta una tossicità inferiore di quella dei componenti somministrati in associazione.

Da quanto sopra, è evidente che i radicali nicotinici non vengono idrolizzati e quindi resi liberi nello stesso momento, ma in tempi diversi, realizzandosi così la desiderata azione «pronto-ritardo».

Per meglio illustrare il concetto inventivo della presente invenzione e per attuare la stessa, il seguente esempio viene riportato, a scopo puramente esemplificativo, ma non limitativo.

Esempio

La preparazione della tetranicotilpapaverolina, oggetto della presente invenzione, viene effettuata in due successivi passaggi: A) preparazione del cloridrato del cloruro di nicotile; B) reazione di quest'ultimo con la papaverolina.

A) Preparazione del cloridrato del cloruro di nicotile:

In un pallone da 500 cc, munito di refrigerante a ricadere, 60,5 g (0,5 moli) di acido nicotinico vengono scaldati a ricadere in ambiente anidro per 3 ore con g 300 (2,5 moli) di SOCl2.

L'acido si scioglie rapidamente e alla fine della dissoluzione inizia la precipitazione del cloridrato del cloruro.

Dopo un riposo di 1 ora, l'eccesso di SOCl2 viene eliminato per distillazione a pressione ridotta e il residuo solido viene lavato ripetutamente con etere di petrolio e posto in un essiccatore.

B) Preparazione dell'estere tetranicotinico della papavero-

lina:

In un pallone a tre colli da 500 cc, munito di agitatore, refrigerante a ricadere e termometro, si sciolgono g 15 (0,078 moli) di papaverolina in 200 cc di piridina.

Mantenendo la temperatura tra 20-30°C, si aggiungono lentamente g 43 (0,2415 moli) di cloridrato di cloruro di nicotile preparato in A).

La dissoluzione di quest'ultimo è lenta ed è necessario mantenere una forte agitazione.

Si lascia a reagire per 8 ore a temperatura ambiente e si scalda per 1 ora a 60°C, per ultimare la reazione.

Dopo il raffreddamento, la miscela di reazione viene versata in acqua e ghiaccio e si neutralizza la soluzione con sodio bicarbonato.

Dopo una filtrazione, il precipitato viene lavato con ace-5 tone ed essiccato. Si ottiene, così, g 23 di prodotto.

23 g del prodotto grezzo vengono sciolti a ricadere in diossano, (cc 200), filtrato a caldo e lasciato precipitare per effetto di un lungo riposo.

Si ottengono g 18,5 di prodotto cristallizzato con una io resa del 50%.

Schema dì reazione

OCO-NC,H. 5 4

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Caratteristiche fisiche e chimiche

Il prodotto così ottenuto, si presenta come una polvere bianca cristallina, insolubile in acqua, metanolo, etanolo e solubile in diossano.

so Si altera per trattamento prolungato con soluzioni acide ed alcaline.

La tetranicotilpapaverolina si idrolizza in ambiente acido ed alcalino; la reazione idrolitica comporta l'intervento di 4 molecole d'acqua; da una mole di tetranicotinato pren-55 dono origine 4 moli di acido nicotinico ed una mole di papaverolina.

Tale processo consente il riconoscimento qualitativo e quantitativo dei componenti l'estere.

Il prodotto, dopo ricristallizzazione da diossano, presenta 60 un punto di fusione di 214-215°C.

Analisi elementare

La sostanza essiccata in stufa a 110°C, fino a peso costante, ha dato i seguenti valori analitici:

65 trovato: C% 67,97 - H% 3,68 - N% 10,12 corrispondenti ad una formula bruta: C40H25O8N5.

I valori calcolati sono: C% 68,28 - H% 3,55 - N% 9,96, cioè in ottimo accordo con quelli sperimentali.

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Cromatografia su strato sottile

La cromatografia su strato sottile è stata condotta su lastra di vetro 5 X 20, strato Gel di silice GF2S4 Merck; spessore mm 0,2; attivazione a 120°C per 1 ora; tempo di sviluppo 180 min.; corsa 10 cm.

Come eluente è stata usata una miscela di:

— 60% di n-butanolo,

— 20% di acido acetico al 96% e

— 20% di acqua.

La rilievazione è stata fatta con luce U.V. di 360 mu, mentre 0,1-0,2 cc di una soluzione allo 0,2% in diossano di tetranicotilpapaverolina, sopra ottenuta, viene deposta in macchia sulla lastra di vetro precitata.

Dopo lo sviluppo, sulla lastra si osserva una macchia oblunga color azzurra/violacea avente Rf di 0,62.

Lasciando la lastra esposta all'aria a temperatura ambiente, la macchia assume una colorazione giallo-bruna.

Struttura chimica

Per confermare la presenza di 4 gruppi nicotinici, si è operato come segue: g 0,12-0,15 del prodotto sono stati posti in pallone da mi 250 munito di imbuto a rubinetti, refrigerante a ricadere a termometro.

Nel pallone di reazione si introducono mi 150 di acido fosforico all'85% a g 155 e mi di acqua.

Si scalda a fiam ,ia diretta moderando inizialmente il riscaldamento; quando la temperatura interna del pallone raggiunge i 160°C, si alimenta attraverso l'imbuto a rubinetto mi 50 di acqua alla velocità di 6 gocce al minuto; si porta infine all'ebollizione oer 30 minuti.

Si lascia raffreddare e si titola potenziometricamente con NaOH 0,1 N.

Ml 1 di NaOH 0,1 N corrispondente a g 0,01231 di C5H4N-COOH.

Abbiamo operato su g 0,1246 di estere tetranicotinico; sono stati consumati mi 7,05 di NaOH 0,1 N. Trovato g 0,08678, teorico g 08678, errore 0,14% in meno.

Pertanto al composto, oggetto della presente invenzione, compete la struttura di:

6-7 dinicotinossi- 1 (3'-4' dinicotinossibenzil) isochinolina, cioè

•eoo eoo

CS.

oco.

co -

Formula bruta: C40H25O8N5 P.M. = 705.708

Papaverolina base = 39,57% Acido Nicotinico = 60,33%

Analisi spettrofotometriche Spettro U.V.

Il composto presenta in diossano due massimi significativi: a 231 mjx (e = 57 000 ±1%) caratteristico del nucleo nicotinico, a 258 mp, (e = 28 000 ± 1 %), praticamente riferibile al nucleo papaverolinico (papaverolina base max. ass. 250 m[t in HCl 1 N).

Lo slittamento del massimo è probabilmente dovuto al diverso solvente impiegato.

La presenza di assorbimenti massimi nell'U.V. consente, come è ovvio, il dosaggio del composto per via spettrofotometrica.

Spettro I.R.

Lo spettro I.R. in sospensione (nujol) del composto presenta zone caratteristiche di assorbimento e precisamente: a 1740 cm-1, caratteristico del gruppo estereo C=0; a 1590 cm-1, caratteristico dei gruppi C—C C=N; e a 1225-1070 cm-1 caratteristico del nucleo 1, 2, 3, 4 sostituito.

Spettro N.M.R.

Sono stati registrati in cloroformio. Si presentano assai complessi; infatti, la sostanza in esame non è solubile, come la papaverolina, in dimetilsolfossido, quindi riesce difficile poter fare una sicura assegnazione dei segnali. Tuttavia, si può con buona approssimazione ricavare che si tratta di tetranicotilpapaverolina, in quanto il rapporto protoni aromatici/protoni benzilici è risultato uguale a 11,56, teorico 11,5, in buon accordo con la struttura di tetranicotinato.

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Claims

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2. Procedimento per la preparazione dell'estere tetra-nicotinico della papaverolina, come alla rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che esso consiste nel far reagire il clo-ridrato del cloruro di nicotile con la papaverolina.

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RIVENDICAZIONI 1. Derivato papaverolinico, dotato di efficaci proprietà farmacologiche ed avente attività terapeutica non limitata al tempo di somministrazione, costituito dall'estere tetra-nico-tinico della papaverolina, avente formula di strutture:

w-

eoo

C_H N-COO S 4

(I)

OCO-NC H 5 4

OCO-NC H

5 4
3. Procedimento, secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che la reazione viene condotta a temperatura compresa fra 20° e 30°C.
4. Procedimento, secondo la rivendicazione 2 o 3, caratterizzato dal fatto che l'estere tetra-nicotino della papavero-lina viene separato dal mezzo di reazione, mediante diluizione con acqua e ghiaccio e successiva neutralizzazione con bicarbonato di sodio.

5. Procedimento, secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che la papaverolina viene alimentata al mezzo di reazione sotto forma di soluzione in piridina.

6. Procedimento, secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che l'estere tetra-nicotinico della papavero-lina viene purificato per cristallizzazione da diossano.

È anche noto l'impiego terapeutico di questo composto che però era stato molto limitato a causa della sua scarsa solubilità in acqua e nei solventi innocui.

Per superare tale inconveniente, è stato proposto di in-5 tradurre nell'anello benzenico un gruppo solfonico HSO~3 ed il prodotto solfonato così ottenuto è stato efficacemente somministrato per la cura di particolari forme arteriopati-che.

Si è poi cercato di disporre, in medicina: di farmaci per io una terapia sempre più mirata e con attività non legata solo al tempo di somministrazione, ma con una garanzia di durata, comunemente nota come azione «pronto-ritardo».

I vari tentativi fatti, producendo derivati metallici dotati di minore solubilità oppure ricorrendo a particolari ecci-15 pienti che permettano la lenta cessione della sostanza medicamentosa, non hanno dato in pratica, risultati soddisfacenti.

Pertanto, scopo della presente invenzione è quello di realizzare un derivato della papaverolina che, oltre ad avere 20 una propria azione farmacologica istantanea, abbia una attività terapeutica, che non sia limitata al tempo di somministrazione (azione pronto-ritardo).

Tale scopo viene conseguito utilizzando l'estere tetra-nicotinico della papaverolina, avente la formula di struttura:

25

C_II „N-COO-

5 4

C H N-COO 5 4

30

CH

35

œ

oco-

40

OCO-NC
5 4

■NC5H4