LU82608A1 - Nouveaux derives de l'isoquinoleine et leur preparation - Google Patents

Description

i ♦ - i -

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de • 1'isoquinoléine et un'procédé pour leur préparation.

L'invention concerne plus particulièrement des dérivés de la /"(diméthoxy-3,4 phényl)-l amino-3 propyle7“l diméthoxy-5 6,7 isoquinoléine/ répondant à la formule générale : CH30— T /Rl

CH-CH0-CH0-N^ I

X

Y^0CH3 OCH- 3 dans laquelle - R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl et - R3 représente un radical alcoyl comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalcoyl comprenant de 5 à 7 10 atomes de carbone, le radical alcoyl ou cycloalcoyl étant optionellement substitué par un radical hydroxy, phényl ou phénoxy et le radical cycloalcoyl étant optionellement substitué par un radical alcoyl comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, 15 ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables.

Les composés selon la présente invention sont intéressants pour leurs propriétés thérapeutiques, en particulier dans les domaines cardiaque et vasculaire.

La présente invention concerne également un procédé pour 20 la préparation des dérivés de la ^(dimêthoxy-3,4 phényl)-1 amino-3 propyle7~l diméthoxy-6,7 isoquinoléine, répondant à la formule générale I, définie ci-dessus ; le procédé comprenant la condensation, dans un solvant polaire, entre 0° et 25°C, de la /"(diméthoxy-3,4 phényl)-1 oxo-3 propyle7-l dimêthoxy-6,7 25 - isoquinoléine, répondant à la formule II ci-dessous : - 2 - CH3°-X>\^

CH-CHo-CH0 II

Λ ! Y^OCHj :. 0CH.} avec un composé de formule générale HNR1R2 dans laquelle Rj^ et R2 sont définis comme précédemment, et la réduction du composé qui en résulte par l'une des techniques habituelles, „ » par exemple l'hydrogénation ou de préférence, l'action du 5 borohydrure de sodium.

Le solvant généralement utilisé est un acool, de préférence 1'éthanol. Bien que le procédé selon l'invention soit applicable quand, à la fois, R^ et R2 représentent des atomes d'hydrogène et quand ni ni R2 ne représente un atome d'hydrogène, il 10 offre les meilleurs rendements dans la préparation des amines secondaires (c'est-à-dire quand R^ représente un atome d'hydrogène) et . des amines tertiaires dans lesquelles R^^ représente un radical méthyl. Les dérivés tertiaires peuvent aussi être obtenus à partir des dérivés secondaires par les techniques bien connues 15 de la substitution de l'azote telles que 1'iodoalcoylation et la formylation réductive.

La /"(dimëthoxy-3,4 phënyl)- 1 oxo-3 propyle7~l diméthoxy- 6,7 isoquinoléine II de départ peut être préparée selon les méthodes décrites en détail en se référant aux exemples A, B 20 et C ci-dessous. En ce qui concerne les données analytiques citées dans les exemples A, B et C, et dans les exemples 1 à 10 ensuite, ces derniers illustrant l'invention, les données de la chromatographie sur couche mince (CCM) ont été obtenues en utilisant des plaques Merck F 254 ; les spectres RMN ont été 25 : enregistrés sur un appareil Perkin-Elmer R 24 (60 MHz) et les spectres IR ont été enregistrés sur un appareil Perkin-Elmer 257.

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Exemple A

Formation du carbahion de la /"(diméthoxy-3,4 phényl) méthyle7 .? diméthoxy-6,7 isoquinoleine a) méthode ammoniac liquide/amidure de sodium 5 Dans un tricol d'un litre muni de moyens d'agitation et d'un régrigérant à carboglace, on verse successivement 300 ml d'ammoniac liquide, 0,1 g de chlorure ferrique agissant comme . catalyseur et 0,8 g (0,03 mole) de sodium (cf. Org Synthese Coll., Vol. 5, p. 523). Le mélange réactionnel est agité 10 pendant 1 heure et demie et on y ajoute ensuite, par petites quantités, 10 g (0,0295 mole) de papavérine. Pour compléter la formation du carbanion, le mélange est agité 2 heures. On obtient une solution rouge, à utiliser comme telle dans les réactions de synthèse, par exemple celles décrites dans les 15 exemples ci-dessous.

b) méthode butyl lithium/hexaméthylphosphotriamide

Dans un réacteur d'un litre, muni de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation, on verse 10 g (0,0295 mole) de papavérine et 100 ml d'hëxaméthylphosphotriamide. En maintenant 20 la température à environ 5°C, on ajoute progressivement 18,5 ml (0,03 mole) de butyl lithium commercial en solution dans l'hexane. Lorsque l'addition est terminée, on maintient 1'agitation‘pendant 1 heure à température ambiante.

c) méthode amidure de sodium/héxaméthylphosphotriamide 25 Dans le même appareil que dans la méthode (b) ci-dessus, on verse 10 g (0,0295 mole) de papavérine et 30 ml d'héxaméthylphosphotriamide. 1,2 g (0,03 mole) d'amidure de sodium sont ajoutés doucement, sous agitation ; le mélange devient rouge mais il n'y a pas de dégagement gazeux. Le mélange est chauffé 30 à 70-75°C, provoquant un dégagement d'ammoniac ; on maintient l'agitation pendant 3 heures, jusqu'à la fin du dégagement gazeux. Le mélange réactionnel est alors refroidi pour être utilisé tel quel dans les réactions de synthèse.

d) méthode amidure de diisopropyl lithium/tétrahydrofurane 35 Dans le même appareil que dans la méthode (a) ci-dessus, refroidi par un bain d'éthanol/carboglace, on verse 400 ml de - 4 - tétrahydrofurane sec . L'amidure de diisopropyl lithium est préparé en ajoutant, goutte à goutte, à -30°C, 18,5 ml rde butyl lithium (0,03 mole) dissous dans l'hexane ; on ajoute 4,2 ml (0,03 mole) de diisopropylamine et on agite le mélange 5 pendant 15 mn à 10°C ; après refroidissement à -40°C, on ajoute 10 g (0,0295 mole) de papavérine en poudre et le mélange est agité pendant 4 heures à -40°C, puis laissé revenir à la température ambiante avant d'être utilisé tel quel.

e) méthode amidure de' potassium/diméthyle formamide 10 Dans le même appareil que dans l'exemple b) ci-dessus, on verse 10 g (0,0295 mole) de papaverine et 35 ml de diméthyle formamide. On ajoute doucement 1,7 g (0,03 mole) d'amidure de " potassium, sous agitation. A la fin de l'addition, on maintient l'agitation en chauffant le mélange réactionnel à 70°C pendant 15 3 heures et demie. Après refroidissement, le mélange réactionnel est utilisé tel quel pour les autres synthèses.

Pour la caractérisation et l'identification du carbanion, on utilise la réaction d'oxydation aboutissant à la (diméthoxy- 3,4 benzoyl)-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine (papavëraldine).

20 Dans la solution du carbanion, on fait barboter un courant d'oxygène sec pendant 2 heures et demie ; on y verse ensuite 200 ml de toluène sec et on laisse évaporer l'ammoniac. La; solution est traitée à température ambiante avec 200 ml d'eau et séchée. Point de fusion : 208°C (littérature : 209-210°C).

25 Exemple B

Formation' de l'acétal intermédiaire : /"(diméthoxy-3,4 phënylj-1 diëthoxy-3,3 propyle7-l diméthoxy-6,7 isoguino-Téine A une solution contenant 0,016 mole du carbanion obtenu selon l'une des méthodes décrites dans l'exemple A, on ajoute 30 doucement 5,3 g (0,025 mole) de bromure de diéthoxy-2,2 éthyle.

Après avoir agité 1 heure, on ajoute 200 ml de toluène sec et on laisse évaporer l'ammoniac. A température ambiante, on ajoute 200 ml d'eau et on filtre le tout sur cëlite. La solution toluènique ; est ensuite décantée, lavée, séchée sur sulfate de sodium anhydre 35 et concentrée. L'huile obtenue est hydrolysée directement ce qui donne 9,6 g du produit. Rendement 97 %.

- 5 - RMN (£C14) • » ι· * δρριη ï 8/20 (d, 1H, CH-N=) ; 7 (m, 6H/ aromatiques) ? 4,25 (t, 1H, ÇH-CH2) ; 3,75 (m, 12H, OCH3) ; ^OÇH, 3,3 (m, 4H, CH ) ; ^0¾ ^OCH9CH, 5 2,4 (m, 3H,‘ CH2-CH ) ; 1,1 (2t, βΗ,^ * J ).

^oc2h5 ^och2ch3

; Exemple C

Formation de 11 aldéhyde ; /*(dimëthoxy-3,4 phényl) -1 oxo-3 propyle7-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine 8,7 g (0,014 mole) du composé préparé dans l'exemple B 10 ci-dessus sont hydrolysés pendant 2 heures à 50°C dans 200 ml d’une solution d’acide chlorhydrique à 2 %. Après alcalinisation jusqu'à pH 12 avec du carbonate de soude, le mélange est extrait 3 fois avec 50 ml de dichlorométhane. On obtient 7,25 g d'une huile. Rendement 95 %.

15 IR

vcm“1 : 2730, 1715 (CH=0) RMN (CDC13) δρρπι : 9,6 (s, 1H, CH=0) ; 8,35 (d, 1H, CH-N=) ; 7 (m, 6H, aromatiques) ; 5,25 (t, 1H, CH) ; 3,8 (m, 12H, 0CH3) ; 20 2,9 (m, 2H, CH,-C ).

dans les- exemples 1 à 10 qui suivent, ce composé est appelé "l'aldéhyde".

Exemple 1 ZTdimëthoxy-3,4 phényl)-! amino-3 propyle7~l diméthoxy-6,7 25 i soquinolé ine

R! - R2 = H

Ce composé peut être préparé à partir de l'aldéhyde selon trois "r voies différentes.

> - 6 - a) vorig directe par amination réductive . 12 g de l'aldéhyde sont ajoutés à une solution refroidie de 100 ml d'éthanol saturé par de l'ammoniac et le mélange est placé dans un autoclave à hydrogêner avec 1 g de nickel de 5 Raney. On opère sous une pression de 90 atmosphères. La solution est filtrée et le solvant évacué par distillation. Le produit est obtenu avec un rendement médiocre car l'hydrogénation : sous pression affecte également le noyau isoquinoléine. Les deux voies suivantes conduisent, par contre, à d'excellents 10‘ résultats.

b) voie a' T'oxime 7,6 g (0,02 mole) de l'aldéhyde, 50 ml d'eau et 60 ml d'éthanol sont portés au reflux pendant 1 heure et demie dans un ballon de 250 ml avec 2 g de soude et 4,2 g de 15 chlorhydrate d'hydroxylamine. Les solvants sont ensuite évacués par distillation et le résidu est repris dans le dichlorométhane et lavé à l'eau. On obtient 6,4 g (rendement 80 %) de /'(diméthoxy- 3,4 phényl)-! hydroxy-3 imino propyle7“l dimëthoxy-6,7 isoquinoléine.

20 RMN (CDC13) Ôppm : 8,3 (d, 1H, CH-N=) ; 7,05 (m, 7H, aromatiques et CH=N) ; 4,9 (m, 1H, CH-CH2) ; 3,8 (m, 13H, OCH3 et OH) ; 3,05 (m, 2H, CH2).

La réduction de cet oxime par hydrure d1aluminium-lithium ou 25 son hydrogénation catalytique eu sa réduction chimique conduit au composé désiré avec de bons rendements (85 à 95 %) .

RMN (CDC13) 6ppm : 8,45 (d, 1H, CH-N=) ; 7,1 (m, 6H, aromatiques) ; 4,8 (t, 1H, CH-CH2) ; 3,85 (m, 12H, OCH3) y 2,45 (m, 4H, 30 eH2ÇH2-N) ? 1,5 (m, 2H, NH2).

Le dimaléate est préparé dans l'éthanol.

Point de fusion : 130°C.

: Dosage anhydrotitrimétrique : 98 %.

- 7 - c) vode de la débenzylation , · *

Le composé obtenu dans l'exemple 4 ci-dessous est traité comme suit :

Dans une fiole à hydrogénation, on place 5,1 g (0,01 mole) 5 du composé décrit dans l'exemple 4 dans 150 ml d'éthanol et 1 g de catalyseur au palladium, à 10 %, sur charbon. On hydrogène à 50°C pendant 3 heures. On filtre le catalyseur et le solvant est évaporé sous pression réduite. Après alcalinisation, on extrait,au dichlorométhane, 3,75 g 10 (rendement 90 %) d'une huile.

Exemple 2 /~(dimethoxy-3,4' phényl) -! (méthyle-1 propylamino)-3 propyle7 -1 diméthoxy-6,7 isoguinoléine R^ = H R2 = méthyle-1 propyle 15 On agite 13 g de l'aldéhyde, 2,5 g de mëthyle-1 propylamine et 120 ml d'éthanol pendant 30 minutes sur 1 g de tamis moléculaire à température ambiante. Le mélange est refroidi à 0°C et on ajoute 3 g de borohydrure de sodium. Le mélange est agité toute la nuit à température ambiante et traité suivant 20 la description donnée dans les exemples précédents. On isole 11,2 g d'une huile jaune. On la dissout dans 100 ml d'isopropanol et on ajoute 25,4 ml d'acide chlorhydrique IN (1 équivalent) pour former le chlorhydrate. La solution est concentrée jusqu'à siccité et le résidu est repris dans le minimum 25 d'isopropanol bouillant et recristallisé. On obtient 6,3 g du produit.

Point de fusion ; 246°C.

CCM (méthânol/acêtone/acide chlorhydrique concentré 90/10/4).

Rf = 0,5 1 tache 30 RMN (base) (CDC13) <$ppm : 8,45 (d, 1H, =CH-N=) ; 7,3-7,5 (m, 2H, aromatiques) ; 6,15-7 (m, 4H, aromatiques) ; 4,85 (m, lH/^TCH-CHj) ; 3,95 (s, 6H, OCH3) ; 3,75 (s, 6H, OCH3) ; 2,1-3 (m, 5H) ; : 1,1-1,6 (m, 3H dont 1H échangeable NH) ; 0,7-1 (m, 6H).

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Exemple 3 /“(diméthoxy-3 ,4 phényl) ~1 cÿclQhéxyT-3 amino prop'y 1^7-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine r^ = h R2 = 5 Suivant le mode opératoire de l'exemple 2 mais en utilisant la cyclohexylamine au lieu de la mëthyle-1 propylamine, on obtient 8,1 g du produit. Rendement 88 %. r Point de fusion ; 135°C (éthanol).

RMN (CDC13) * 10 6ppm : 8,35 (d, 1H, CH-N=) ? 7,10 (m, ôH, aromatiques) ; 4,8 (t, 1H,' CH) ? 3,85 (m, 12H, OCH3) ; 2,4 (m, 5H, CHg“CH2"N-CHzZ.) ; 1,85 (1H, N-H) ; 1,4 (m, 1OH,

H

CH2 cyclique).

Chlorhydrate point de fusion >250°C (éthanol) 15 Dosage anhydrotitrimétrique : 100 % (2 fonctions basiques)

Analyse élémentaire ^28^36^2^4' (500,5)

Cale. C% 72,4 H% 7,76 N% 6,03

Trouvé 72,31 7,65 5,94 î

Exemple 4 20 Z~(dimëthoxy-3,4 phënylj -1 (mëthyle-a-phénéthylamino) -3 propyle/-! dimëthoxy-6,7 isoquinoléine - Ή R2 - méthyle-a-phénêthyle

On agite 7,6 g (0,02 mole) de l'aldéhyde avec 2,7 g (0,02 mole) de méthyle-a-phénëthylamine dans 80 ml d'éthanol

O

25 absolu en présence de 500 mg de tamis moléculaire (3 A).

Apres 1 heure d'agitation, on refroidit le mélange à 0°C et on ajoute 2 g de borohydrure de sodium en petites quantités.

On agite, de nouveau, le mélange pendant 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous 30 pression réduite, on ajoute de l'eau et on extrait le tout j avec du dichlorométhane. Les extraits sont lavés à l'eau et séchés. Le dichlorométhane est évaporé, ce qui donne 8,5 g d'une huile. Rendement 85 %. Le chlorhydrate de cette huile - 9 - est formé en utilisant 8,5 ml d'acide chlorhydrique 2N dans ., 100 ml d-'éthanol. La solution est concentrée et le résidu repris dans 50 ml d'isopropanol bouillant.

Point de fusion ; 220eC.

5 Dosage anhydrotitrimétrique : 100 % (2 fonctions basiques).

RMN (CDC13) ôppm ï 8,30 (d, 1H, CH-N=) ; 7,05 (m,llH, aromatiques) ; 4,70 (t, 1H,^ÇH-CH2) ; 3,85 (m, 12H, OÇH3) ? 2,60 (m, 7H, ÇH2“—2_NH~' Cg2 ) ; 2,30 (1H, NH) ; 10 : 1,0 (d, 3H, ch3-ch).

Analyse élémentaire C3iH36N2°4' HC1 (536,5)

Cale. C% 69,3 H% 6,89 N% 5,22

Trouvé 69,1 6,75 5,31

Exemple 5 15 2l"(diméthoxy-3,4 phényl)-! (méthyle-N méthyle-g benzylamino)-3 propy1^7-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine = CH3 R2 = méthyle-α benzyl a) mélange des deux diastéréoisomères 11,5 g de 1’aldéhyde sont agités avec 3,6 g de mëthyle-a 20 benzylamine dans 100 ml d'éthanol en présence d'1 g de tamis moléculaire. Après agitation pendant 30 minutes, le mélange réactionnel est refroidi à 0-5°C, et on ajoute progressivement 2 g de sodium. On traite comme dans l'exemple 2. On obtient 14 g d'une huile.

25 On porte doucement au reflux 7 g de cette huile pendant 2 heures et demie dans une solution de 18 ml d'acide formique * et 5 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 30 %. Le mélange réactionnel est refroidi et versé dans une solution saturée de carbonate de soude. On l'extrait avec du chloroforme 30 et les extraits sont lavés à l'eau et séchés. Les extraits sont ensuite concentrés pour donner 7,5 g d'une huile qui est reprise dans 1'isopropanol ; on laisse cristalliser. Les cristaux sont rassemblés et séchés pour donner 4,3 g du produit ; r point de fusion ; 130°C.

- 10 - , IR : r279i0cnf1 N-CH-3 .

RMN (CDC13) 6ppm : 8,35 (d, 1H, CH-N=) ; 6,7-7,35 (m, 11H, aromatiques) ; 4,8 (t, 1H,:^CH-CH2) ; 3,95 (d, 6H, 0CH3) ; 5 3,75 (d, 6H, OCH3) ; 3,65 (q, 1H, CH-CH3) ; 3-2 (m, 4H, CH2-CH2) ; 2,2 (s, 3H, N-CH3) ; 1,25 (d, 3H, CH-CH3).

. CCM : 2 taches (dichlorométhane/méthanol 80/20).

• Rf — 0,7

Le chlorhydrate est formé dans l'alcool. Cet alcool est évaporé 10 et on sèche la meringue.

b) séparation des diastéréoisomêres

Les 7 g restants de l'huile obtenue à la première étape de a) ci-dessus sont chromatographiés sur une colonne de silice (90 g, éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). On obtient 15 d'abord 2,8 g d'un produit blanc qui est N-méthylé comme dans l'exemple a) ci-dessus. On isole donc 2,3 g d'une nouvelle huile qui cristallise dans l'isopropanol. Point de fusion ï 115°C.

CCM : 1 tache (dichlorométhane/méthanol 80/20)

Rf — 0,7 20 Le chlorhydrate est préparé comme dans l'exemple (a) ci-dessus. Exemple 6 /~(diméthoxy-3,4 phénylj -1 (méthyle-N méthyle-1 phénoxy-2 éthylamino)-3 propyle7-l dimëthoxy-6,7 isoquinoléine R^ = CH3 R2 = méthyle-1 phénoxy-2 éthyle 25 On agite 12 g de l'aldéhyde, 4,75 g de méthyle-1 phénoxy-2 éthylamine et 125 ml d'éthanol distillé sur 1 g de tamis moléculaire pendant 30 minutes. Le mélange est refroidi à 0°C et on ajoute 3 g de borohydrure de sodium en petites quantités. Le mélange réactionnel est agité toute la 30 nuit et traité comme dans les exemples précédents pour donner - 13 g d'une huile. Ces 13 g d'huile sont N-méthylés selon la méthode décrite dans l'exemple 5. Après séchage et évaporation, en obtient 13,5 g d'une nouvelle huile à partir de laquelle -lion foïrme; le chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique IN dans l'isopropanol. La solution est évaporée jusqu'à siccité et le sel est chromatographié sur colonne de silice (260 g, éluant dichlorométhane/méthanol 95/5) et donne 8 g de mono-5 chlorhydrate isolé sous la forme d'une meringue.

CCM : 1 tache (mëthanol/acëtone/acide chlorhydrique concentré 90/10/4).

: Rf = 0,5.

IR (base film : 2800 cm * N-CH^) 10 RMN (base) (CDCl3) 6ppm : 8,4 (d, 1H, CH=N) ; 6,6-7,5 (m, 11H, aromatiques) ; 5 (m, 1H,~^CH-CH2) ; 3,75-3,95 (m, 12H, 0CH3) ; 2,35 (d, 3H, N-CH3) ; 1,05 (d, 3H, CH-ÇH-j) .

Exemple 7 15 /'(diméthoxy-3,4 phényl·)-! benzylamino-3 propyle/-! diméthoxy- 6,7 isoquinoléine R1 = H R2 = benzyl

Suivant la même méthode que dans l'exemple 2 mais en utilisant de la benzylamine au lieu de la mëthyle-1 propylamine, '20 on obtient le composé ci-dessus avec un rendement de 80 %.

Chlorhydrate point de fusion : 223°C (isopropanol)

Dosage anhydrotitrimétrique : 99 % (2 fonctions basiques)

Analyse-élémentaire C29H32N204, HCl (508,5)

Cale. C% 68,5 H% 6,50 N% ..5,50 25 Trouvé 68,65 6,32 5,25 RMN (CDC13) <Sppm : 8,3 (d, 1H, CH-N=) ; 7,1 (m, 11H, aromatiques) ; 4,8 (t, 1H, CH-CH2) î 3,9 (m, 14H, OCH3 and CH^ y) ; 2,7 (m, 4H,· CH2-CH2-N) ? 2,3 (s, 1H, N-H) .

% - 12 -

Exemple 8 , · * /"(diméthoxy-3,4 phënylj-1 (méthyle-N t.butyl-4 cyclohëxylamino) -3 propyl^J"1 dimëthoxy-6,7 isoquinoléine

Rx - CH3 R2 = t.butyl-4 cyclohéxyl 5 12 g de l'aldéhyde, 4,9 g de t.butyl-4 cyclohexylamine et 120 ml d'éthanol distillé sont agités pendant 30 minutes sur. un tamis moléculaire. Le traitement est décrit dans les précédents exemples. On obtient 13,8 g d'une huile. Cette ; huile est ensuite N-méthylée comme dans l'exemple 5. Après 10 traitement, on obtient 14 g d'un composé gui est repris et cristallisé dans l'éther éthylique bouillant. On obtient 6,5 g de produit recristallisé, point de fusion : 126°C.

CCM (méthanol/acétone/acide chlorhydrique concentré 90/10/4).

1 tache Rf = 0,6 15 RMN (CDC13) ôppm : 8,4 (d, 1H, =CH-N=) ; 7,2-7,5 (m, 2H, aromatiques) ; 6,4-7 (m, 4H, aromatiques) ; 4,8 (m, ÎH/^CH-CH^) ; 4,9 (S, 6H, OÇH3) ; 4,75 (s, 6H, 0¾) ; 2,2 (s, 3H, N-ÇH3) ; 0,8 (s, 9H, tBu).

20 Le monochlorhydrate est formé et isolé sous forme d'une meringue. Exemple 9 £Xdiméthoxy-3/4 phénylj (phényl-4 cyclohëxylamino)-3 propyle7 -1 dimëthoxy-6,7 isoquinoléine R^ = H R2 = phényl-4 cyclohéxyl 25 12 g de l'aldéhyde, 5,5 g de phényl-4 cyclohexylamine, 120 ml d'éthanol absolu et 1 g de tamis moléculaire sont agités pendant 30 minutes. Le mélange est refroidi et on ajoute 3 g de borohydrure de sodium. Le mélange est agité toute la nuit et traité comme dans les exemples précédents.

30 On obtient 15,6 g d'une huile. On prépare le monochlorhydrate dans l'isopropanol avec 1 équivalent d'acide chlorhydrique N.

‘ La solution du monochlorhydrate est concentrée jusqu'à siccité, reprise dans le minimum d'isopropanol bouillant et évaporée.

On obtient 8 g du produit - point de fusion : 160°C

- 13 - (hci)v ; . .

- CCM (méthanol/acëtone/acide chlorhydrique concentré 90/10/4) 1 tache Rf = 0,6

Analyse élémentaire C34H40N2°4' HC1 5 Cale. C% 70,70 H% 7,11 N% 4,85

Trouvé 69,75 7,22 4,68 : RMN (base) (CDC13) ôppm : 8,4 (d, 1H, =CH-N=) ; 6,6-7,5 (m, 11H, aromatiques) ? 4,95 (m, lH,^rCH-CH2) ; 3,9 (s, 6H, OCE3) ; 3,75 (s, 6H, 10 OCH3) ; 1-3 (m, 15H dont 1H échangeable).

Exemple 10 /“(diméthoxy-3,4 phënyi) -1 (méthyl-1 hydroxy-4 butÿlamino)-3 propyle/-! diméthoxy-6,7 isoquinoléine

Rj = "Ή R2 = hydroxy-4 butyl 15 11,7 g de l'aldéhyde, 3,2 g de mëthyl-1 hydroxy-4 butylamine, 120 ml d'éthanol et 1 g de tamis moléculaire sont agités pendant 30 minutes à température ambiante. Le mélange est refroidi et on ajoute, par petites quantités, 3 g de borohydrure de sodium. On traite comme dans les exemples 20 précédents. On obtient 12,3 g d'une huile. On prépare le monochlorhydrate avec 1 équivalent d'acide chlorhydrique IN dans l'isopropanol. La solution du monochlorhydrate est concentrée à sec, reprise dans le minimum d'isopropanol bouillant et recristallisée en deux jours. On obtient 7,6 g 25 du produit, point de fusion : 166°C.

CCM (méthanol/acétone/acide chlorhydrique concentré 90/10/4)„

Rf : 0,6 1 tache

Analyse élémentaire C27H36N2°5' HC1

Cale. C% 64,22 H% 7,33 N% 5,55 30 Trouvé 64,00 7,33 5,48 - 14 - RMN Gbase) (CDC13) ôppm : 8745 (d, 1H) ; 6,5-7,6 (m, 6H) ; 4,95 (m, 1H) ; 4 (d, 6H) ? 3,8 (s, 6H) ; 3,6 (m, 4H) ; 2,6 (m, 5H) ; 1,6 (m, 4H) ; 1 (d, 3H).

5 TOXICITE

- La toxicité des composés de la présente invention a été : déterminée par les méthodes habituelles sur des souris (p.o et i.p.). Les valeurs DL 50 correspondantes sont reportées ‘ dans le tableau suivant avec les données de la papavérine et 10 de la prénylamine -composés de référence- (chiffres en mg/kg).

' ' .........·ΙΡ*....—-il·...... -....... 11 - 1 | N° de l'exemple DL 50 p.o. DL 50 i.p.

papaverine 290 98 prénylamine 225 2 # 500 # 120 * 3 #450 4 #900 5 # 400 # 140 6 # 450 # 150 7 # 450 # 150 8 # 900 #160 * 9 # 1000 # 150 * 10 # 900 #150 * solubilisé avec de l'acide ascorbique.

> PHARMACOLOGIE

Les composés de la présente invention présentent une activité très favorable dans le domaine cardiovasculaire.

15 Pour évaluer l'intérêt des composés de l'invention, des comparaisons ont été faites avec la papavérine, efficace dans le même domaine d'action, et avec la prénylamine (diphényl-3,3-propyle)N mëthyle-α phênëthylamine), dont la structure chimique r est voisine.

* - 15 - 1/ Etudes cardiaques (3 à 5 chiens pour chaque essai) i i. «

La papavérine est connue pour élever, à la fois, le rythme et le travail cardiaque. Pour cette expérience, chaque lot de 3-5 chiens a été traité par voie intraveineuse par » 5 3 mg/kg pour la prénylamine ou par l'équivalent moléculaire pour la papavérine et pour les composés des exemples 2 à 10. Aucune augmentation du rythme cardiaque n'a été notée soit pour la prénylamine soit pour les composés des exemples 2 à 10.

Quant au travail cardiaque, il a été déterminé sur les 10,: Il mêmes composés en calculant la dérivée première de la pression du ventricule gauche (dp/dt). La prénylamine et les composés des exemples 2, 4, 6, 8 et 10 diminuent la dp/dt ou ne présentent aucune activité dans ce domaine ; les composés des exemples 3, 5, 7 et 9 provoquent une augmentation de la 15 dp/dt comprise entre 11 % et 26 % du chiffre obtenu pour la papavérine, ce qui est très avantageux pour les composés de l'invention.

2/ Effet antiarythmique (test de Lawson sur les souris)

Pour cette expérience, chaque lot de 20 souris femelles 20 (20-22 g) a été traité par voie orale à des doses correspondant à 20 % de la DL 50. L'opération consiste en une inhalation de chloroforme jusqu'à l'apnée, 45 mn après l'administration'de la dose, suivie d'une thoracotomie et de la mesure du temps (en secondes) entre l'apnée et la fibrillation.

25 Si l'on affecte la valeur 100 à l'activité de la prénylamine prise comme référence, les composés des exemples 2-10 ont une • activité comprise entre 100 et 187. On a aussi remarqué une activité appréciable à la dose de 10 % de la DL 50 pour les » composés des exemples 2, 4, 6 et 8 tandis que la prénylamine 30 n'avait aucune action à cette dose.

3/ Activité adrénalytigue sur le rat L'activité adrénalytique a été déterminée sur des lots de 5-6 rats recevant par voie orale 10 % de la DL 50 de chaque composé. Après administration, on a injecté aux rats de la * - 16 - norépinéphrine ou de 1'épinéphrine. Si l’on affecte la valeur 100 à- l'activité dè la prénylamine prise comme référence, les ;r résultats ont donné des valeurs allant de 60 à 132 (norépinéphrine) -meilleurs composés ; exemples 2, 4, 6 et 8- ou de 48. à 111 „ 5 (épinéphrine) -meilleur composé : exemple 9. Les valeurs trouvées pour la papaverine au cours de cette expérience étaient de 44 pour la norépinéphrine et de 93 pour 1'épinéphrine.

.4/ -Etude des facteurs hémodynamiques (chiens anesthésiés)

Après injection I.V. de 3 mg/kg de prénylamine ou de 10l'équivalent moléculaire de papavérine ou des composés 2 à 10, les facteurs hémodynamiques suivants ont été mesurés ou calculés : - pression sanguine (P.S.) - résistance périphérique totale calculée à partir de 15 la pression sanguine et du débit aortique (R.P.T.) - débit fémoral (D.F.) - débit coronaire (D.C.)

Les résultats correspondants sont reportés dans le tableau suivant par comparaison avec l'activité de la papavérine sur 20 le débit coronaire prise conventionellement égale à 100.

COMPOSE PS R P T . DF D C · PRENY. - 48 % - 54 % + 25 % + 50 % PAPAV. - 23 - 67 +70 +100 ft ! 3 0 - 33 - + 88 .4 - 22 - 29 + 69 + 58 7 - 36 - 65 - 33 +118 5 - 33 - 65 +82 +104 , | 6 - 40 0 0 +86 2 - 30 - 29 +113 0 | 8 - 46 - 56 - +98 I 9 - 21 - 38 + 54 + 66 j 10 - 31 - 38 - 29 +96 Λ - 17 -

Tous ries, composés présentent une activité sur la résistance périphérique totale et/ou sur le débit coronaire ; cette action est d'autant plus intéressante que les composés selon l'invention ne présentent pas l'effet secondaire indésirable c 5 de la papavérine comme cela est mis en évidence au paragraphe 1/ ci-dessus.

Dans l'expérience précédente, on a ajouté aux différents composés devant être utilisés sous forme dissoute, un montant moléculaire d'acide ascorbique lorsqu'ils étaient insolubles 10 ; dans l'eau.

3"

PRESENTATION - POSOLOGIE

Les composés selon la présente invention peuvent être administrés par voie orale sous toute forme thérapeutique appropriée, par exemple, comprimés ou gélules comprenant de 15 20 à 100 mg de produit actif par unité de dosage avec un excipient convenable tel que, par exemple, le lactose.

Les formes injectables comprennent des ampoules contenant 10 à 50 mg de produit actif, si besoin est solubilisé dans l'eau par addition d'un acide thérapeutiquement acceptable, 20 tel que, par exemple, l'acide ascorbique, comme précisé plus haut.

La posologie en thérapie humaine est de 20 à 200 mg/jour par voie orale et de 10 à 100 mg/jour par voie injectable (I.V.).

Les composés de la présente invention sont anti-25 arythmiques et des vasodilateurs coronariens ou périphériques.

Ils ont une action très favorable dans la protection des cellules du myocarde contre l'anoxie et empêchent la perte calcique dans le myocarde.

Claims (1)

1. 5. Rl rePr®sente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl et - R2 représente un radical alcoyl comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalcoyl comprenant de 5 à 7 atomes de carbone, le radical alcoyl ou cyclo-10 alcoyl étant optionellement substitué par un radical hydroxy, phënyl ou phénoxy et le radical cycloalcoyl étant optionellement substitué par un radical alcoyl comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que ses sels thérapeutiquement acceptables. 15 2/ Procédé de préparation des composés selon la revendi cation 1, comprenant la condensation, dans un solvant polaire, entre 0° et 25°C, de la /Idiméthoxy-3,4 phényl) -1 oxo-3 propyle7-l dimëthoxy-6,7 isoquinolëine, répondant à la formule : Γ - 19 - CB30_[^Y^1 CH3° — ch-ch2-cho A 0CH3 ; och3 ï avec un -composé de formule générale HNR^ï^ dans laquelle et R2 sont définis comme précédemment et la réduction - du composé obtenu par l'une des techniques habituelles. 3/ Composition thérapeutique active dans le domaine 5 cardiovasculaire, comprenant comme élément essentiel de 10 à 100 mg d'un composé selon la revendication, avec un excipient convenable. è