NL8004053A

NL8004053A - Isochinolinederivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan.

Info

Publication number: NL8004053A
Application number: NL8004053A
Authority: NL
Original assignee: Buzas Andre
Priority date: 1979-07-19
Filing date: 1980-07-15
Publication date: 1981-01-21
Also published as: MX5962E; DK310180A; NO155883C; FR2461702B1; DE3027338C2; FI77027C; IN154316B; DE3027338A1; FR2461702A1; DK152124C; ES8106500A1; IE801498L; CH644848A5; DK152124B; AR228953A1; EG14616A; IT1237319B; NZ194280A; AU538065B2; IL60482A0

Description

* ^ "·*

Isochinolinederivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe derivaten van 1-ZJ-( 3 ,U-dimethoxyfenyl) -3-aminopropyl7-c ,7-dimethoxy-isochinoline met de formule 1 waarin R^ een waterstofatoom of methylgroep voorstelt en een al dan niet door een hydroxyl-5 groep, fenylgroep of fenoxygroep gesubstitueerde alkylgroep met 1 - 5 koolstofatomen of een al dan niet door een hydroxyIgroep, alkylgroep met 1 - 5 koolstofatomen, fenylgroep of fenoxygroep gesubstitueerde cycloalkylgroep met 5-7 koolstofatomen voorstellen, alsmede therapeutisch aanvaardbare zouten daarvan.

10 De verbindingen volgens de uitvinding bezitten waardevolle therapeutische eigenschappen en lenen zich in het bijzonder voor het behandelen van cardiovasculaire stoornissen.

De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de nieuwe isochinolinederivaten met de 15 formule 1 door reactie van 1-£Ï-(3»^-dimethoxyfenyl)-3-oxopropyl7- 6,7-dimethoxy-isochinoline met de formule 2 en een amine met de formule waarin en R2 voornoemde betekenis hebben, in een polair oplosmiddel bij 0 - 25°C, gevolgd door reductie van de gevormde verbinding op een gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld 20 door hydrogeneren of, bij voorkeur met natriumboriumhydride.

Als oplosmiddel wordt in het algemeen een alcohol en bij voorkeur ethanol gebruikt. Hoewel de werkwijze volgens de uitvinding ook toegepast kan worden wanneer en Rg in het amine met de formule HHR^ en R2 beide een waterstofatoom of beide 25 geen waterstofatoom voorstellen,wordt de beste opbrengst verkregen bij de bereiding van secundaire aminen (dat wil zeggen wanneer R.| in de formule 1 een waterstofatoom voorstelt) en van tertiaire aminen (dat wil zeggen wanneer R^ in de formule 1 een methylgroep voorstelt). De tertiaire aminen kunnen ook uit de secun- 8004053 2 daire aminen worden bereid door substitutie aan het amino-stikstofatoom op gebruikelijke wijze zoals door joodalkylering of reductieve formylering.

Voor de bereiding van het 1-/Γί-(3,^-dimethoxyfenyl)-5 3-oxopropyi7-6,7-dimethoxy-isochinoline met de formule 2 wordt verwezen naar onderstaande bereidingsmethoden A, B en C.

In onderstaande bereidingsmethoden en voorbeelden werden voor de dunnelaag chromatografie Merck F 25^ platen gebruikt. De NMR spectra werden gemeten met een Perkin-Elmer 10 R 2k (60 ΙΊΗζ). De I.R.spectra werden gemeten met een Perkin-

Elmer 257-

Bereidingsmethode A

Bereiding van het carbanion van 1-A(3,^-dimethoxy-fenyl)-methylJ-6 ,7-dimethoxy-isochinoline a) Vloeibare ammoniak/natriumamidemethode

In een 1 liter driehalskolf voorzien van middelen om te roeren en te koelen met vast kooldioxyde werden achtereenvolgens 300 ml vloeibare ammoniak, 0,1g ijzer(lll) chloride als katalysator en 0,8g {0,03 mol) natrium gebracht (zie Org. Synthese Coll., Vol. 5» blz. 523). Het mengsel werd 1,5 uren geroerd waarna lOg (0,0295 mol) papaverine in kleine porties werd toegevoegd. Hierna werd het mengsel nog 2 uren geroerd om de vorming van het papaverine-carbanion te voltooien. De verkregen reactieoplossing was rood gekleurd.

25 b) Butyllithium/hexamethylfosfotriamidemethode

In een 1 liter reactor voorzien van middelen om te verwarmen, koelen en roeren, werden 10g (0,0295 mol) papaverine en 100 ml hexamethylfosfotriamide gebracht. Aan het mengsel werd 18,5 ml (0,03 mol) in de handel verkrijgbare butyllithium 30 opgelost in hexaan in toenemende hoeveelheden toegevoegd onder handhaving van de temperatuur op ongeveer 5°C. Hierna werd het mengsel nog 1 uur bij omgevingstemperatuur geroerd.

c) Natriumamide/hexamethylfosfotriamidemethode

In een 1 liter reactor voorzien van middelen om te 35 verwarmen, koelen en roeren werden 10g (0,0295 mol) papaverine en 30 ml hexamethylfosfotriamide gebracht. Aan het mengsel werd 8004053 3 * ί 1,2g (0,03 mol) natriumamide langzaam en onder roeren toegevoegd. Het mengsel werd rood maar er trad geen gasontwikkeling op. Hierna werd verwarmd tot 70 - 75°C waarop zich gasvormige ammoniak ontwikkelde. Het roeren werd nog 3 uren voortgezet tot-5 dat de gasontwikkeling was afgelopen. Na afloop werd het reactie-mengsel gekoeld.

d) Lithium-diisopropylamide/tetrahydrofuranmethode

In een 1 liter driehalskolf zoals gebruikt bij methode a) en die in een bad van ethanol en vast kooldioxyde stond, werd 10 UOO ml droge tetrahydrofuran gebracht. Lithiumdiisopropylamide werd in situ bereid door 18,5 ml butyllithium (0,03 mol) opgelost in hexaan druppelsgewijs bij -30°C toe te voegen. Vervolgens werd kt2 ml(0,03 mol) diisopropylamine toegevoegd waarna het mengsel 15 minuten bij 10°C werd geroerd. Na koelen op -Uo°C werd 1Óg 15 (0,0295 mol) poedervormig papaverine toegevoegd waarna het meng sel U uren bij -40°C werd geroerd.

e) Kaliumamide/dimethylformamidemethode

In een 1 liter reactor voorzien van middelen om te verwarmen, koelen en roeren werden 10g (0,0295 mol) papaverine 20 en 35 ml dimethylforaamide gebracht. Aan het mengsel werd 1,7g (0,03 mol) kaliumamide langzaam en onder roeren toegevoegd. Hierna werd het mengsel 3,5 uren onder roeren verwarmd bij 70°C. Na afloop werd het reactiemengsel gekoeld.

Om het bij boven aangegeven methoden gevormde 25 papaverinecarbanion aan te tonen, werd het geoxydeerd tot 1—(3 ,U—dimethoxybenzoyl)—6,7-dimethoxy-isochinoline (papaveraldine). Daartoe werd door de carbanionoplossing bereid volgens methode A(a) 2,5 uren een stroom droge zuurstof geleid. Hierna werd 200 ml droge tolueen toegevoegd en liet men de ammoniak verdampen. Aan 30 de reactieoplossing werd 200 ml water bij omgevingstemperatuur toegevoegd waarna het gevormde aldehyde werd verzameld en gedroogd.

Het smeltpunt bedroeg 208°C (literatuur: 209-210°C).

Bereidingsmethode B

Bereiding van het acetaaltussenprodukt: 1-/1-(3,^-35 dimethoxyfenyl)-3,3-diethoxypropy!7-6,7-dimethoxyisochinoline 8004053 4

Aan een oplossing van 0,01o mol van het volgens een van de hoven aangegeven methoden bereide papaverinecarbanion werd 5,3g (0,025 mol) 2,2-diethoxyethylbromide langzaam toegevoegd. Na 1 uur roeren werd 200 ml droge tolueen toegevoegd 5 waarna men de ammoniak liet verdampen. Na toevoegen van 200 ml water bij omgevingstemperatuur werd het reactiemengsel gefiltreerd over Celite. De tolueenoplossing werd hierna gedecanteerd, gewassen en na drogen boven watervrij natriumsulfaat geconcentreerd. Het olieachtige residu werd direct gehydrolyseerd 10 waarbij 9,6g (97/5 opbrengst) titelverbinding werd verkregen.

NMR (CCl^) i ppm : 8,20 (d, 1H, CH-N=) ; 7 (m, 6h, aromatische protonen) ; 1+,25 (t, 1H, CH-CH2h 3,75 (rn, 12H, OCH^; OCH, 15 3,3 (m, 1+H, CH^ * );

Xoch2

. OC H OCH^H

2,1+ (m, 3H, CH2-CH^ ^ ? ); 1,1 (2t, 6H, ^ ).

o. 0C-H,- 0CH_CH_ 20 2 5 2—3

Bereidingsmethode C

Bereiding van het aldehyde: 1-£i-(3,l+-dimethoxyfenyl)- 3-oxopropyl7-6,7-dimethoxy-isochinoline

Van het volgens bereidingsmethode B bereide acetaal werd 8,7g (0,01^+ mol) 2 uren verwarmd bij 50°C in 200 ml 2-%'ig zoutzuur waarbij het acetaal werd gehydrolyseerd. Na afloop werd natriumcarbonaat toegevoegd tot een pH 12 waarna het reactiemengsel 3 keer met steeds 50 ml dichloormethaan werd geëxtraheerd.

30 Aldus werd 7,25g (95$ opbrengst) titelaldehyde als een olie verkregen.

8004053 # 4 5

IR

O cm"1 : 2730, 1715 (CH=0) NMR (CDClg) S ppm: 9,6 (s, 1H, CH=0); 8,35 (d, 1H, CH-N=); 7 (m, 6h, 5 aromatische protonen); 5,25 (t, 1H, CH); 3,8 (m, 12H,0CH3); . 0 2,9 (m, 2H, CH3-C<^ ) .

fl

In de hierna volgende voorbeelden wordt dit titel-aldehyde aangeduid met "het aldehyde".

Voorbeeld I

1 -β - (3, i+-dimethoxy fenyl) -3-aminopropyl7 -6,7-dimethoxy-isochinoline

R, - R2 s H

15 De titelverbinding werd op drie verschillende manieren uit het aldehyde bereid.

a) Reductieve aminering

Aan 100 ml van een verzadigde ammoniakoplossing in ethanol werd 12g van het aldehyde toegevoegd. Hierna werd het 20 mengsel met 1g Raneynikkel gehydrogeneerd in een autoclaaf onder een druk van ongeveer 9100 kPa (90 at). Na afloop werd de oplossing gefiltreerd waarna het oplosmiddel door verdampen werd verwijderd. De opbrengst was niet hoog omdat tijdens de hydroge-nering onder druk ook de isochinolinekern wordt aangetast. Daaren-25 tegen zijn bij de hierna volgende methoden de opbrengsten aanzienlijk beter.

b) Via het oxim

Een mengsel van 7,6g (0,02 mol) van het aldehyde, 60 ml water, 60 ml ethanol, 2g natriumcarbonaat en k,2g hydroxy1-30 aminehydrochloride werd 1,5 uren in een 250 ml kolf verwarmd bij refluxtemperatuur. Ua afloop werden de oplosmiddelen door verdanken verwijderd waarna het residu werd opgenomen in dichloor-methaan en gewassen met water. Aldus werd 6,Ug (S0% opbrengst) 1-β-(3,^-dimethoxyfenyl)-3-hydroxyiminopropyl7-6,7-dimethoxy-35 isochinoline verkregen.

8004053 6 NMR (CDClg) S ppm : 8,3 (d, 1H, CH-N=) ; 7,05 (m, 7H, aromatische protonen en CH=N) ; 1+,9 (m, 1H, CH-CH2) ; 3,8 (m, 13H, 0CH3 en OH); 3,05 (m, 2H, (¾).

5 Het oxim werd gereduceerd met lithiumaluminiumhydride waarbij een opbrengst van 85 - 95% werd verkregen. Hetzelfde resultaat werd bereikt door het oxim katalytisch te hydrogeneren of chemisch te reduceren.

NMR (CDC13) 10 & ppm : 3,1+5 (d, 1H, CH-N=) ; 7,1 (m, 6H, aromatische protonen); 1+,8 (t, 1H, CH-CH2); 3,85 (m, 12H, OCH3); 2,1+5 (m, 1+H CH2CH2-N); 1,5 (m, 2H, NHg). het dimaleaat werd bereid in ethanol, smeltpunt: 130°C.

15 watervrij gehalte zoals bepaald door titratie: 98¾.

c) debenzylering

Voor de bereiding van de uitgangsverbinding wordt verwezen naar onderstaand voorbeeld IV.

In een hydrogeneringskolf werden 5»1g (0,01 mol) van 20 de in voorbeeld IV bereide verbinding in 150 ml ethanol en 1g 10-^'ig palladium-op-kool gebracht. Na 3 uren hydrogeneren bij 50°C werd de katalysator door filtreren verwijderd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt. Na toevoegen van een base tot basische reactie werd het olieachtige residu 25 (3,75g, 90¾ opbrengst) met dichloormethaan geëxtraheerd.

Voorbeeld II

1 —Z. 1—(3 ,l+-dimethoxyfenyl)-3-( 1-methylpropylamino)-propyl7-6,7- dimethoxy-isochinoline R1 = H R2 = 1-methylpropyl 30 Een mengsel van 13g van het aldehyde, 2,5g 1-methyl- propylamine en 120 ml ethanol wordt 30 minuten geroerd over 1g moleculaire zeef bij omgevingstemperatuur. Na koelen op 0°C wordt 3g natriumboriumhydride toegevoegd. Het mengsel wordt een nacht bij omgevingstemperatuur geroerd en daarna opgewerkt 35 zoals in de voorafgaande voorbeelden. Aldus werd 11,2g van een gele olie verkregen. De olie werd opgelost in 100 ml isopropanol.

800 4 0 53 ·" *· 7

Aan de oplossing werd 25,h ml IN zoutzuur (1 equivalent) toegevoegd om het hydrochloride te vormen. Hierna werd de oplossing geconcentreerd tot droog. Het residu werd opgenomen in een minimale hoeveelheid hete isopropanol. Na uitkristalliseren werd 5 6,3g titelverbinding met een smeltpunt van 2k6°C verzameld.

De Rf-waarde zoals bepaald door dunnelaag chromato-grafie met als loopmiddel een mengsel van methanol, aceton en geconcentreerd zoutzuur (90:10:¾), bedroeg 0,5· (1 vlek).

MR (base) (CDC1 ) 10 ü ppm : 8,1+5 (d, 1H, =CH-N=); 7,3-7,5 (m, 2H, aromatische proto nen); 6,15-7 (m, 1+H, aromatische protonen); 1+,85 (m, 1H, ^CH-CH2); 3,95 (s, 6H, OCHg); 3,75 (s, 6H, 0CH3); 2,1-3 (m, 5H); 1,1-1,6 (m, 3H waarvan 1H uitwisselbaar NH); 0,7-1 (m, 6h).

15 Voorbeeld III

1 -/l - (3 ,l+-dimethoxyfenyl )-3-cyclohexylaminopropyl7-6,7-dimethoxy- isochinoline_ R^ - H Rg * cyclohexyl

Tewerkgaande zoals in voorbeeld II maar met cyclo-20 hexylamine in plaats van 1-methylpropylamine werd 8,1g (88$ opbrengst) titelverbinding met een smeltpunt na omkristalliseren in ethanol van 135°C, verkregen.

NMR (CDClg)

Sppm : 8,35 (d, 1H, CH-N=) ; 7,10 (m, 6h, aromatische protonen); 25 1+,8 (t, 1H, CH) ; 3,85 (m, 12H, 0CH3) ; 2,1+ (m, 5H, CHp-CH -N-CH O I 1,85 (1H, N-H) ; 1,1+ (m, 10H»

H

cyclisch CHg).

smeltpunt hydrochloride 250°C (ethanol) 30 watervrij gehalte zoals bepaald door titratie: 100$ (2 basische functies).

Elementair analyse voor C28H36N2°1+* HC1 (500,5) berekend C$ 72,1+ h$ 7,76 N$ 6,03 gevonden 72,31 7,65 5,9*+.

8004053 8

Voorbeeld IV

1-£i-(3,^-dimethoxyfenyl)-3-( oC -methylfenethylamino)-propyl7- 6,7-dimethoxy-isochinoline_ = H Rg = oC -met hylfenethyl 5 Een mengsel van 7,6g (0,02 mol) van het aldehyde, 2,7g (0,02 mol)<A -methylfenethylamine en 80 ml absolute ethanol werd 1 uur geroerd bij aanwezigheid van 500 mg moleculaire zeef (3 $). Na afloop werd het mengsel gekoeld op 0°C waarna 2g natriumboriumhydride in kleine porties werd toegevoegd. Hierna 10 werd het mengsel 2 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd. Aan het residu werd water toegevoegd waarna met dichloomethaan werd geëxtraheerd. De extractoplossing werd gewassen met water en gedroogd. Na verwijderen van het dichloormethaan door verdampen 15 werd 8,5g (85# opbrengst) titelverbinding als een olie verkregen.

De olie werd met 8,5 ml 2N zoutzuur in 100 ml ethanol omgezet in het hydrochloride. De oplossing werd geconcentreerd en het residu werd opgenomen in 50 ml kokend isopropanol. Het smeltpunt bedroeg 220°C.

20 watervrij gehalte zoals bepaald door titratie: 100# (2 basische functies).

NMR (CDC13) S ppm : 8,30 (d, 1H, CH-N=); 7,05 (m, 11H, aromatische protonen); MO (t, 1H,^:CH-CH2); 3,85 (m, 12H, 0CH3); 2,60 (m, TH, 25 CI2"—2'NH-’ CH2 ~\Q) } ; 2,30 1,0 (d, 3H, CH3- CH).

Elementair analyse voor C^H^N^O^. HC1 (536,5) berekend C# 69,3 H# 6,89 N# 5,22 30 gevonden 69,1 6,15 5,31

Voorbeeld V

1-/3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(N-methyl- cA -methylbenzylamino)-propyl7-6,7-dimethoxy-isochinoline 3^ R1 = CH3 R2 = oC-methylbenzyl a) Mengsel van twee diastereoisomeren 8004053 9

Een mengsel van 11,5g van het aldehyde, 3,6go£-methyl-benzylamine en 100 ml ethanol werd 30 minuten geroerd bij aanwezigheid van 1g moleculaire zeef. Na afloop werd het mengsel gekoeld op 0 - 5°C waarna 2g natriumboriumhydride in toenemende hoeveel-5 heden werd toegevoegd. Hierna werd het mengsel opgewerkt zoals in voorbeeld II. Aldus werd 1^g van een olie verkregen.

Van de olie werd 7g 2,5 uren zachtjes gerefluxt in een oplossing van 18 ml mierezuur en 5 ml van een 30-p'ige oplossing van formaldehyde in water. Na afloop werd het reactie-10 mengsel gekoeld en uitgeschonken in een verzadigde oplossing van natriumcarbonaat in water. De oplossing werd geëxtraheerd met chloroform. De extractoplossing werd gewassen met water en gedroogd en daarna geconcentreerd. Het olieachtige residu (7,5g) werd opgenomen in isopropanol. Na uitkristalliseren werd l*,3g 15 titelverbinding met een smeltpunt van 130°C verzameld.

IR : 2790 cm-1 N-CH3 NMR (CDC13) cSppm : 8,35 (d, 1H, CH-N-); 6,7-7,35 (m, 11H, aromatische protonen); U,8 (t, 1H, CH-CHg); 3,95 (d, 6H, 0CH3); 3,75 (d, 20 ÖH, 0CH3); 3,65 (q, 1H, CH-CH3); 3-2 (m, UH, CH^-CHj; 2,2 (s, 3H, N-CH3); 1,25 (d, 3H, CH-CH3).

Rf: ongeveer 0,7 (2 vlekken) zoals bepaald door dunnelaag chromatografie met als loopmiddel een mengsel van dichloormethaan en methanol (80:20).

25 Het dihydrochloride werd bereid in ethanol waarbij een schuimvormig produkt werd verkregen dat werd gedroogd, b) Scheiding van de diastereoisomeren De rest van de onder a) verkregen olie (7g) werd gechromatografeerd over een silicagelkolom (90g) onder elueren 30 met een mengsel van dichloormethaan en methanol (98·*2). Daarbij werd eerst 2,8g van een wit produkt verzameld dat werd N-gemethyleerd zoals onder a). Daarbij werd 2,3g van een olie verkregen die in isopropanol werd gekristalliseerd. Smeltpunt: 115°C.

35 Rf: ongeveer 0,7 (1 vlek) zoals bepaald door dunne laag chromatografie met als loopmiddel een mengsel van dichloor- 8004053 10 methaan en methanol (80:20).

Het dihydrochloride werd bereid zoals onder a). Voorbeeld VI

1 -0- (3 j^-dimethoxyfenyl)-3- (N-methyl-1 -methyl-2-fenoxyethylamino )-5 propyl/-6,7-dimethoxy-isochinoline R^ = CH^ Rg = 1-®ethyl-2-fenoxyethyl.

Een mengsel van 12g van het aldehyde, l+,75g 1-methyl- 2-fenoxy-ethylamine en 125 ml gedestilleerde ethanol werd 30 1Q minuten geroerd over 1g moleculaire zeef. Na afloop werd het mengsel gekoeld op 0°C waarna 3g natriumboriumhydride in kleine porties werd toegevoegd. Hierna werd het mengsel een nacht geroerd en daarna opgewerkt zoals in de voorgaande voorbeelden waarbij 13g van een olie werd verkregen. De olie (I3g) werd 15 N-gemethyleerd zoals in voorbeeld V. Na drogen en verdampen van oplosmiddel werd 13,5g van een olie verkregen die met 1N zoutzuur in isopropanol werd omgezet in het hydrochloride. De hydrochlorideoplossing werd drooggedarapt. Het residu werd gechromatografeerd over een silicagelkolom (260g) onder elueren 20 met een mengsel van dichloormethaan en methanol (95·'?)· Aldus werd 8g van het monochloride van de titelverbinding als een schuim verkregen.

Rf:0,5 (1 vlek) zoals bepaald door dunnelaag chromatografie met als loopmiddel een mengsel van methanol, 25 aceton en geconcentreerd zoutzuur (90:10:1+).

IR (base film : 2800 cm”1 N-CH^) NMR (base) (CDClg)

Sppm : 8,1* (d, 1H, CH=N) ; 6,6-7,5 (m, 11H, aromatische protonen); 5 (m, 1H, ^ CH-CHg) ; 3,75-3,95 (m, 12H, 30 OCH ); 2,35 (d, 3H, N-CI^); 1,05 (d, 3H, CH-CHg).

Voorbeeld VII

1-0-( 3 ,^-dimethoxyfenyl )-3-benzylaminopropyl7-6,7-dimethoxy- isochinoline_ R1 = H Rg * benzyl 35 Tewerkgaande zoals in voorbeeld II maar met benzyl- amine in plaats van 1-methylpropylamine werd de titelverbinding 8004053 *. 5 11 in een opbrengst van 8θ$ verkregen.

Hydrochloride smeltpunt 223°C (isopropanol) watervrij gehalte zoals bepaald door titratie: 99$ (2 basische functies) 5 Elementair analyse voor HC1 (508,5) berekend C$ 63,5 H$ 6,50 N$ 5,50 gevonden 68,65 6,32 5,25 3SMH (CDCl^) <$ ppm : 8,3 (d, 1H, CH-ii=) ; 7,1 (m, 11H, aromatische protonen); 10 M (t, 1H, CH-CH2); 3,9 (m, 1UH, 0CH3 en CH2 ƒ % ); 2,7 (m, UH, CH2-CH2-N); 2,3 (s, 1H, N-H). \ /'

Voorbeeld YIII

1-/I3,^-dimethoxyfenyl)-3-(N-methy1-U-tert.butylcyclohexylamino)-15 propyl7-6,7-dimethoxy-isochinoline R1 = CH^ R2 = 1+-tert. butylcy clohexyl.

Een mengsel van 12g van het aldehyde, 9g ^-tert.butyl-cyclohexylamine en 120 ml gedestilleerde ethanol werd 30 minuten 20 over een moleculaire zeef geroerd. Ha opwerken zoals in de voorgaande voorbeelden werd 13,8g van een olie verkregen. De olie werd N-gemethyleerd zoals in voorbeeld V. Ha opwerken werd 1½ produkt verkregen dat werd opgenomen in kokende diethylether.

Ha uitkristalliseren werd o,5g titelverbinding met een smeltpunt 25 van 126°C verzameld.

Rf : 0,6 (1 vlek) zoals bepaald door dunnelaag chromatografie met als loopmiddel een mengsel van methanol, aceton en geconcentreerd zoutzuur (90:10:¾).

NMR (CDC13) 30 $ ppm : 8,¾ (d, TH, =CH-N=); 7,2-7,5 (m, 2H, aromatische protonen); 6,k-J (m, bE, aromatische protonen); ¾,8 On, 1H, ^CH-CH2); ¾,9 (s, 6H, 0CH3); bj5 (s, 6H, OCH3); 2,2 (s, 3H, N-CH3); 0,8 (s, 9H, tBu).

Het monohydrochloride werd als een schuim verkregen.

35 Voorbeeld IX

1-/*(3, U-dimethoxyf enyl )-3-( H-f enylcyclohexy lamino) -propyl7 -6,7-dimethoxy-isochinoline_______ 8004053 12 R.j = H R2 = 4-fenylcyclohexyl

Een mengsel van 12g van het aldehyde, 5,5g 4-fenyl-cyclohexylamine en 120 ml absolute ethanol werd 30 minuten geroerd over 1g moleculaire zeef. Na afkoelen werd 3g natrium-5 boriumhydride toegevoegd waarna het mengsel een nacht werd geroerd. Na opwerken zoals in de voorgaande voorbeelden werd 15,6g van een olie verkregen. De olie werd met 1 equivalent 1 N zoutzuur in isopropanol omgezet in het monohydrochloride. De monohydrochloride-oplossing werd drooggedampt en het residu werd opgenomen in een 10 minimale hoeveelheid hete isopropanol. Na uitkristalliseren werd 8g monohydrochloride van de titelverbinding met een smeltpunt van 160°C verzameld.

Rf: 0,6 (1 vlek) zoals bepaald door dunnelaag chromatografie met als loopmiddel een mengsel van methanol, 15 aceton en geconcentreerd zoutzuur (90:10:¾).

Elementair analyse voor C^Hj^^O^. HC1 berekend C% 70,70 H* 7,11 N# 4,85 gevonden 69,75 7,22 4,68 NMR (base) (CDClg) 20 <S ppm : 8,4 (d, 1H, =CH-N=); 6,6-7,5 (m, 11H, aromatische protonen); 4,95 (m, 1H, ^CH-CH2); 3,9 (s, 6h, 0CH3);

3,75 (s, 6h, QCH^); 1-3 (m, 15H waarvan 1H uitwisselbaar). Voorbeeld X

1 -ZT1 - (3,4-dimethoxy feny 1 )-3-(1 -methyl-4-hydroxybutylamino )propyl7 - 25 6,7-dimethoxy-isochinoline_ R^ * H R2 = 1-methyl-4-hydroxybutyl

Een mengsel van 11,7e van het aldehyde, 3,2g 1-methyl- 4-hydroxybutylamine en 120 ml ethanol werd 30 minuten over 1g moleculaire zeef geroerd bij omgevingstemperatuur. Na afloop werd 30 het mengsel gekoeld waarna 3g natriumboriumhydride in kleine porties werd toegevoegd. Het mengsel werd vervolgens opgewerkt zoals in de voorgaande voorbeelden. Daarbij werd 12,3g van een olie verkregen die met 1 equivalent 1N zoutzuur in isopropanol werd omgezet in het monohydrochloride. De monohydrochloride-35 oplossing werd geconcentreerd tot droog. Het residu werd opgenomen in een minimale hoeveelheid hete isopropanol. Na 2 dagen 8004053 13 staan werd 7,6g monohydrochloride van de titelverbinding met een smeltpunt van l66°C verzameld.

Rf : 0,6 (1 vlek) zoals bepaald door dunnelaag chromatografie met als loopmiddel een mengsel van methanol, 5 aceton en geconcentreerd zoutzuur (90:10:¼).

Elementair analyse voor C^H^NgO^. HC1 berekend Cl 6b,22 ïï% 7,33 5,55 gevonden 61+,00 7,33 5,^8 NMR (base) (CDCl^ 10 & ppm : 8,1+5 (d, 1H); 6,5-7,6 (m, 6h); 1+,95 (m, 1H); b (d, 6H); 3,8 (s, 6h) ; 3,6 (m, 1+H); 2,6 (m, 5H); 1,6 (m, 1+H)j 1 (d, 3H).

Toxiciteit 15 De toxiciteit van de in de voorgaande voorbeelden bereide verbindingen werd op gebruikelijke wijze bepaald aan muizen (p.o. en i.p.). De verkregen LD_g-waarden zijn samengevat in onderstaande tabel A samen met die voor papaverine en prenyl- » amine ter vergelijking. De LD^Q-waarden zijn in mg/kg.

20 Tabel A

Verbinding LD_n (n.o.) LD_rt(i.T>.) _50 ___50 papaverine 290 98 prenylamine 225 II 500 120 * 25 III 1+50 IV 900 V 1+00 1 l+o VI 1+50 150 VII 1+50 150 30 VIII 900 160 * IX 1000 150 * x 900 150 * * in water tot oplossing gebracht met behulp van ascorbinezuur. Farmacologie 35 De verbindingen volgens de uitvinding vertonen een 8004053 11+ gunstige invloed op de cardiovasculaire functies zoals blijkt uit de resultaten van de hierna beschreven onderzoekingen. Daarbij werden ter vergelijking papaverine en het struktuurverwante prenylamine /N(3,3-difenylpropyl)- -methylfenethylamine7 mee-5 genomen. Zoals bekend worden de hartslag en hartarbeid onder invloed van papaverine verhoogd.

1) Cardiaal onderzoek

Groepen van 3-5 honden werden intraveneus geïnjecteerd met 3 mg/kg verbinding volgens voorbeeld II-X, papaverine 10 en prenylamine. Voor de verbindingen volgens voorbeeld II-X

en prenylamine werd geen verhoging van de hartslag waargenomen.

Voor de verbindingen II-X en prenylamine werd de hartarbeid bepaald door berekening van de eerste afgeleide van de linker ventriculaire druk (dp/dt). Voor de verbindingen van 15 voorbeeld II, IV, VI, VIII en X en prenylamine werden geen dp/dt verlaging noch enige invloed op de hartarbeid waargenomen.

De verbindingen van voorbeeld III, V, VII en IX leidden tot een dp/dt verhoging van 11-20$ van de waarde voor papaverine. Daardoor komen de verbindingen volgens de uitvinding gunstig naar 20 voren.

2) Anti-aritmie werking (Lawsontest on muizen)

Bij dit onderzoek werden de proefverbindingen oraal toegediend aan groepen van 20 vrouwtjesmuizen (20 - 22g) in een dosis overeenkomend met 20# van de LD^g dosis. 1+5 Minuten 25 na de toediening werden de muizen met chloroform verdoofd tot apnoea waarna een incisie in de borstkas werd gemaakt (thoracotomie). De tijd in seconden tussen apnoea en fibrillatie werd gemeten.

Wanneer de aktiviteit voor prenylamine op 100 wordt gesteld, vertonen de verbindingen van de voorbeelden II-X een 30 aktiviteit tussen 100 en 187. Een aanmerkelijke aktiviteit werd ook waargenomen bij een dosering van 10# van de LD^q dosis voor de verbindingen van voorbeeld II, IV, VI en VIII terwijl prenylamine in deze dosis geen werking vertoonde.

3) Adrenalytische aktiviteit bij ratten 35 De adrenalytische aktiviteit werd bepaald aan groepen van 5-6 ratten. De dagelijkse orale dosis proefverbinding bedroeg 8004053 15 10# van de LD^Q dosis. Na elke toediening werden de ratten geïnjecteerd met epinefrine of norepinefrine. Wanneer de aktivi-teit voor prenylamine op 100 wordt gesteld, bedraagt de waarde voor de verbindingen uit de voorbeelden 60 - 132 (norepinefrine) 5 met als beste verbindingen die van voorbeeld II, IV, VI en VIII, of h8 - 111 (epinefrine) met als beste verbinding die van voorbeeld IX. De gevonden waarden voor papaverine bij dit onderzoek bedragen respectievelijk W* (norepinefrine) en 93 (epinefrine).

10 ^) Onderzoek naar hemodynamische factoren

Verdoofde honden werden intraveneus geïnjecteerd met 3 mg/kg prenylamine, met een moleculair equivalent papaverine en met een moleculair equivalent van één van de verbindingen uit de voorbeelden II-X, Hierna werden de volgende hemodynamische 15 factoren gemeten of berekend: bloeddruk (mBD) totale perifere resistentie (TPR) berekend uit de bloeddruk en de aortobloedstroom coronaire bloedstroom (CB).

20 De resultaten zijn in onderstaande tabel B samengevat.

De aktiviteit van papaverine op de coronaire bloedstroom is op 100 gesteld.

Tabel B

Verbinding_mBD TPR FBF cb_ 25 prenylamine - hQ% - 5^# + 25# + 50# papaverine - 23 -67 +70 +100 verbinden volgens voorbeeld III 0 - 33 - +88 30 IV - 22 - 29 + 69 + 58 VII - 36 - 65 - 33 +1l8

V - 33 - 65 +82 +10U

VI - 1*0 0 0 + 86 II - 30 - 29 +113 0 35 VIII - k6 - 56 - +98 IX - 21 - 38 + 5U + 66 X - 31 - 38 -29+96 8004053 16

Al de onderzochte verbindingen volgens de uitvinding vertonen werking op de totale perifere resistentie en/of de coronaire bloedstroom maar geen ongewenste nevenwerking op de hartslag en hartarbeid zoals papaverine blijkens het onder 1) 5 beschreven onderzoek.

Voorzover de bij de boven beschreven onderzoekingen de proefverbindingen onoplosbaar waren in water werden zij tot oplossing gebracht met een moleculaire hoeveelheid ascorbinezuur.

Posologie 10 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal worden toegediend of door injectie. Orale preparaten zoals tabletten en gelatinecapsules bevatten 20 - 100 mg werkzame verbinding per doseringseenheid en een gebruikelijke drager zoals lactose. Injecteerbare preparaten met inbegrip van flesjes, be- 15 vatten 10 - 50 mg werkzame verbinding. Voorzover nodig wordt de oplosbaarheid in water verhoogd met behulp van een therapeutisch aanvaardbaar zuur bijvoorbeeld ascorbinezuur.

Voor orale toediening bedraagt de dosis 20 - 200 mg per dag en voor injectie (intraveneus) 10 - 100 mg per dag.

20 De verbindingen volgens de uitvinding worden toegepast tegen aritmie en vernauwing van coronaire- en perifere vaten. Daarnaast behoeden zij myocardiale cellen voor anoxemie en het myocardium voor verlies van calcium.

8004053

Claims

1. Derivaten van 1-/ί-(3,^-dinethoxyfenyl)-3-amino-propyl7-6,7-dimethoxy-isochinoline, gekenmerkt door de formule 1 waarin R1 een waterstofatoom of methylgroep voorstelt en een 5 al dan niet door een hydroxylgroep, fenylgroeo of fenoxygroep gesubstitueerde alkylgroep met 1 - 5 koolstofatomen of een al dan niet door een hydroxylgroep, alkylgroep met 1 - 5 koolstofatomen, fenylgroep of fenoxygroep gesubstitueerde cycloalkylgroep met 5-7 koolstofatomen voorstelt, als vrije base of een therapeu-10 tisch aanvaardbaar zout daarvan.

2. Werkwijze voor het bereiden van derivaten van

1-C\ -(3,k-dimethoxyfenyl)-3-aminopropyl7-6,7-dimethoxy-isochinoline, met het kenmerk, dat, verbindingen met de formule 1 waarin R1 en R2 de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben, worden bereid 15 door reactie van 1-/i-(3,l*-dimethoxyfenyl)-3-oxopropyl7-6,7- dimethoxy-isochinoline met de formule 2 en een amine met de formule HNR^Rg waarin R^ en R^ voornoemde betekenis hebben, in een polair oplosmiddel bij 0 - 25°C waarna de gevormde verbinding wordt gereduceerd en desgewenst wordt omgezet in een therapeutisch 20 aanvaardbaar zout.

3. Farmaceutisch preparaat met cardiovasculaire werking, met het kenmerk, dat, het preparaat als werkzaam bestanddeel een verbinding bevat volgens conclusie 1 of bereid met de werkwijze volgens conclusie 2. 25 k, Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 3, met het kenmerk dat, de hoeveelheid werkzame verbinding in het preparaat 10 - 100 mg bedraagt.

5. Verbindingen, werkwijzen en daarbij toegepaste en verkregen verbindingen alsmede andere belichamingen van de 30 uitvinding zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden, 8004053