JPS6140294A - ２‐置換‐１，３‐プロピリデンジホスホネート誘導体およびその製法ならびに該誘導体を含有する薬剤組成物 - Google Patents

２‐置換‐１，３‐プロピリデンジホスホネート誘導体およびその製法ならびに該誘導体を含有する薬剤組成物

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JPS6140294A
JPS6140294A JP15708185A JP15708185A JPS6140294A JP S6140294 A JPS6140294 A JP S6140294A JP 15708185 A JP15708185 A JP 15708185A JP 15708185 A JP15708185 A JP 15708185A JP S6140294 A JPS6140294 A JP S6140294A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な一群の化合物である２−位が置換された
１、３−プロピリデンジホスホネート誘導体、ならびに
それら化合物の製法に関する。さらに本発明はそれら化
合物を含有する狭心症、不整脈および高血圧症のような
心臓血管病を処置するための薬剤組成物に関する。
〔従来の技術〕
日量化学工業■の日本特許第８，０９８，１９３号には
除草剤として有用な数種の（ピリジルメチル）−１，１
−メチレンジホスホネート化合物の製法が開示されてい
る。
シムファー社（Ｓｙｍｐｈａｒ　ＳＡ　）の英国特許第
２．０７９，２８５号には数種のフェニルアルキル−１
，１−メチレンジホスホネートとその抗アテローム性動
脈硬化症剤としての使用が報告されている。
これら二つの先行文献に開示されている化合物はｇｅｍ
−ジホスホネート誘導体、すなわち二つのホスホネート
基が同一の炭素に結合している化合物である。これらの
化合物は下記の反応によって製造される。すなわち、 Ａ−Ｘ十〇）Ｉ２（ＰＯ３Ｒ２）２　　→Ａ−ＣＨ（Ｐ
Ｏ３Ｒ２）　、。
Ａ＝ピリジルメチル　　または　フェニルアルキル（８
産化学特許）　　　　　（シムファー特許）上記の１．
１−メチレンジホスホネートの製造法は本明細書に記載
する、１．３−プロビリデ／ジホスホネートを合成する
ための新規な方法（頁の合成図式参照）とは明らかに異
なる。
／々イニル社（Ｂａｙｅｒ　ＡＧ　　）のＰイツ特許第
２．５３５．６８５号には数種の公知の１．３−プロピ
リデンジホスホネートおよび２−メチル−１゜３−プロ
ピリデンジホスホネートを、それぞれアリルホスホネー
トまたはメタリルホスホネートを遊離基開始剤の存在下
でジアルキルホスファイトと反応させることによって合
成する方法が開示されている。
ＣＨ２−Ｃ（Ａ）−ＣＨ２−ＰＯ，Ｒ２＋ＨＰ（０）　
（ＯＲ）　２４Ｒ２０３Ｐ−ＣＨ２−ＣＨ（Ａ）−ＣＨ
２−ＰＯ３Ｒ２Ａ＝Ｉ（およびＭｅ これらの化合物は腐食防止剤および金属イオン封鎖剤と
して有用である。しかしながらこの方法は原料、すなわ
ちアリルホスホネート誘導体が入手し難いのでその範囲
が制限される。また、バイエル社の特許に記載されてい
る化合物は既知の化合物であることも留意されねばなら
ない。すなわち、テトラエチル１，３−プロビリデ／ジ
ホスホネートの合成は既にツーベン・ワイル（）（ｏｕ
ｂｅｎＷｅｙｌ　　）著のメトーデン會チル・オルガニ
ツシエンーヘミー（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇ
ａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ　）■、１，４３８頁〔
ゲオルグ・ティータ（Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　）出
版、シュツツガルト（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　）　、　　
１９６４年〕に報告されていた。
上述の先行技術文献の調査は１本明細書に開示される２
−置換−１，３−プロピリデンジホスホネート誘導体（
Ｉ）がその系列の最初の二つ（Ａ＝ＨおよびＭｅ　）以
外は新規な一群の化合物であることを示している。
この生成物群はカルシウム調整剤として作用することに
よって筋活性に深遠な、そして予期せざる効果を有する
ことが見出された。これらの化合物は強力な血管活性剤
であり、従って狭心症や高血圧症のような種々の心臓血
管病状態の処置のための治療上の力をもっている。
本発明は一般式（Ｉ） 〔式中％Ｒ１とＲ２は同一であるか、または異なり、水
素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシウムのような
金属イオン、アンモニウム塩、置換アンモニウム基、炭
素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数２〜８のアル
ケニルまたはアルキニル基。
シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘ
キシル基、シクロヘキシルメチル基、フェニル基、ベン
ジル基、　ＣＨ３０ＣＨ２ＣＨ，、基、ＣＩ（３部ｆ鴎
Ｉ２α２基、　Ｉ（ＯＣＲ２ＣＩ（２基またはＭｅ　２
ＮＣＨ２ＣＨ２基を表わし。
Ａをま （これらの式中で、ｂは３〜１６の整数を表わし。
ｍは０または１であり、ｎは０または１〜８の整数を表
わし、には０または１〜４の整数を表わし。
ｔは１〜４の整数を表わし、ｘ、ｙおよび２は同一であ
るか、または異なり、）Ｉ、　Ｆ、α、Ｂｒ。
１　、　ＣＦ３．　ＣＨＦ２１　Ｎｏ２１　ＣＮ、　Ｃ
Ｆ［３１Ｃ２Ｈ５゜ＣＭ、＝ＣＨ−ＣＨ２，ｎ−Ｃ３Ｈ
７，１−Ｃ３Ｈ７＋　ｎ−Ｃ４Ｈ９，１−Ｃ４１（９゜
ｔ−Ｃ４Ｈ９＋　）ｔｏ、　ＨＯＣＨ２，−０−ＣＨ２
−０−、ＣＨ３０，Ｃ２Ｈ３Ｏ。
Ｃ３Ｈ，０１Ｃ４Ｈ９０１ＣＨ３Ｓ、　Ｈ２Ｎ、　Ｍｏ
２Ｎ、　Ｅｔ２Ｎ。
Ｍｅ　２Ｎ−（ＣＨ２）　ｔまたはＥｔ２Ｎ−（Ｃａ２
）ｔ　（式中、ｔは上記の意味をもつ〉のような原子ま
たは基を表わす） から成る群から選ばれた基を表わす〕 で表わされる化合物に関する。
本発明はまたホスホン化剤（それぞれ一般式Ｐ（ＯＲ’
　＞　（ＯＲ２）２およびＨＰ（ＯＲ’　）　（ＯＲ２
）で表わされるトリアルキルホスファイトまたはジアル
キルホスファイト）を２−置換−１，３−ジブロモプロ
・クン（化合物Ｖ、　Ｚ＝Ｂｒ）または２−置換−１゜
３−ゾロノｅンジオールのジトシレート（化合物Ｖ。
Ｚ＝ＯＴｓ）と反応させることから成る一般式（Ｉ）の
化合物の製法に関する。
最後に１本発明はカルシウム調整活性の欠陥に関連する
疾病、すなわち心臓疾患、狭心症、不整脈および高血圧
症を処置するための、少（とも一種の一般式（Ｉ）の化
合物を包含する薬剤組成物に関する。
なお、本明細書においては表記上の便宜のために上記一
般式（Ｉ）Ｋ包含される全ての化合物を包括的に１，３
−ジホスホネートと記載する。換言すれば、酸、塩、エ
ステルおよびそれらの混合物を全て包括して１．３−ジ
ホスホネートと記載する。
Ｒ’、Ｒ２およびＡが上記定義の意味をもつ一般式（Ｉ
）の１，３−ジホスホネート化合物は３８頁に示された
一般的反応順序にしたがって製造することができる。
置換マロネート（ｍ）は適当なハライＩ’Ｃ１１）を塩
基の存在下でジエチルマロネートと反応させることによ
って得られる。リチウムアルミニウムハイドライドで還
元すると２−置換−１，３−プロ・ぞンジオール（ＩＶ
）が得られ、それを続いて標準的な方法で相当する１、
３−ジブロモプロパン（Ｖ、Ｚ＝Ｂｒ）または１，３−
プロノぐンジオールのジトシレート（Ｖ、　Ｚ＝ＯＴｓ
　）に変換する。
最後の工程で、下記の二つの一般的な方法の（・ずれか
によって２−置換−１，３−プロピリデンジホスホネー
）（Ｉ）を製造する。
第一の方法は２−置換−１，３−ジブロモプロパン（Ｖ
％Ｚ　＝　Ｂｒ　）を過剰のトリアルキルホスファイト
ととも′Ｖｃ１１０℃と２００℃の間の温度で加熱する
ことから成る。この温度では生成したアルキルプロミド
Ｒ２−Ｂｒは蒸留して除かれ、１゜３−ジホスホネート
（Ｉ）が残る。これを蒸留して精製する。
（Ｉ） 第二の方法では１，３−ジプロミド（Ｖ１Ｚ＝ｎｒ）ま
たは１，３−シトシレー）（Ｖ、Ｚ＝ＯＴ８）をアルカ
リ性条件下でジアルキルホスファイトで処理するととＫ
よって１，３−ジホスホネートが製造される。実験方法
は、先ずジアルキルホスファイトをテトラノ＼イドロフ
ラン中でアルカリ塩基、好ましくはナトリウムハイドラ
イドと反応させ、次にこうして得られたナトリウムジア
ルキルホスファイト溶液に化合物Ｖ　（Ｚ＝Ｂｒまたは
ＯＴｓ　）の１．４−ジオキサン溶液を添加し、そして
得られた混合物を加熱還流することから成る。
Ａ−ＣＨ−（ＣＨ２Ｚ）２＋２ＮａＰＯ，ＲＲ−＋（Ｖ
） Ａ−ＣＨ−（ＣＨ２ＰＯ，Ｒ’Ｒ２）２＋２ＮａＺ（Ｉ
） 第二の方法の利点は、生成したナトリウムプロミドまた
はナトリウムトシレートが徐々に沈殿して溶液中に１，
３−ジホスホネートが残り、これが減圧下に蒸留するこ
とによって容易に精製されることにある。
前述の実験条件は次のとおりである。ナトリウムハイド
ライドとテトラヒドロ７ランとジオキサンの１＝１の混
合物とは第二のホスホン化方法の代表的な例である。他
の適当な条件としては、塩基として金属ナトリウムまた
は金属カリウムを使用すること、希釈媒体として、無水
の中性溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン、ベンゼンまた
はトルエンのような炭化水素あるいはジメトキシエタン
のようなエーテル類を使用することが含まれる。
これらの溶媒は純品として（ジメトキシエタン、トルエ
ン）あるいは混合物として（ヘプタン／テトラヒドロフ
ラン、トルエン／ジオキサン）使用することができる。
このホスホン化反応は一般に用いた純粋溶媒または溶媒
混合物の還流温度で行うのが好都合である。
上述の方法で使用される極めて多種にわたるトリアルキ
ルホスファイトおよびジアルキルホスファイ）　（Ｒ１
＝Ｒ２）　　は市販のものを入手できるか或いは標準的
な合成工程〔マツコンビ−他（Ｈ。
ＭｃＣｏｍｂｉｅ　ｅｔ　ａｌ　：　　ジャーナル−オ
プ・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、）、１９４５．３８０頁〕によって得ることができ
る。混合トリアルキルホスファイトおよび混合ジアルキ
ルホスファイト（Ｒ’笑Ｒ２）はＰα３と相当するアル
コールトノ間の二段階反応〔ツーベン・ワイル（Ｈｏ−
ｕｂｅｎ　Ｗｅ）’１　）　Ｓ’ｓメトーデン・デル・
オルガニツシエン・ヘミ−（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ
　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃ−ｈｅｍｉｅ　）　Ｍｓ
　２．２６頁および６２頁、ゲオルグ・ティータ（ｇｅ
ｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　）　　出版、シュツツガルト（
、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　）、１９６４年〕によって製造
される。
テトラアルキル１，３−ジホスホネートはアルカリ溶液
またはアセトン中のヨウ化ナトリウムで部分加水分解す
ることができ、一般式（Ｉ）のビス（アルキル、水素）
］、、］３−ジホスホネート’　（Ｒ１＝アルキル、Ｒ
２＝水素）を生成する。
一般式（Ｉ）（Ｒ’＋Ｒ２）の混合テトラアルキル１．
３−ジホスホネートは、標準的な方法すなわち混合ジア
ルキルホスファイト／塩基あるいは混合トリアルキルホ
スファイ）Ｋよって得られるのに加えて、ビス（アルキ
ル、水素）−１、３−ジホスホネートを適当なアルキル
基を有するジアゾアルカンまたはオルトぎ酸トリアルキ
ルでエステル化することによっても合成することができ
る。
一般的な方法の反応条件で不安定になるような官能基は
合成順序を少し変更することによってそのまま保持する
ことができる。ＣＮあるいはＮＯ２のような基はホスホ
ン化工程のあとで導入する。
例えばＣＮは相当するブロモフェニル誘導体をジメチル
ホルムアミド中でシアン化銅（Ｉ）と反応させることに
よって、ＮＯ２は標準的な方法を用いてフェニル環をニ
トロ化することによって（実施例２０参照）導入される
。ＯＨやＣＨ２０Ｈのような　、他の官能基はメトキシ
メチルエーテル（ＭＯＭエーテル）、２−メトキシエト
キシメチルエーテル（ＭＫＭエーテル）、ベンジルエー
テルのヨウナ置換メチルエーテル、あるいはイソプロピ
リデンケタールのようなケタールとして保護される。ホ
スホン化工程に続いて、これらの保護基は緩和な開裂条
件で、例えばＭＯＭエーテル、ＭＥＭエーテルあるいは
イソプロピリデンケタールには希薄な水性溶液で、そし
てベンジルエーテルにはＰｄ上の接触還元で、除去され
る。実施例２１はＯＨ基とＣＨ２０Ｈ基とを同時に保護
する例として挙げられる。
一般式（ｆＶ）の２−置換−１，３−プロパンジオール
がジャーナル・オプ・ファーマシューテイカル・サイエ
ンス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ、　６０　、１２５０頁（１９７
１）Ｉｃ記載された方法およびそこに引用されている参
考文献に記載された方法に従ってω−ブロモアルキル環
状アセタールに変換できることは評価されるべきこれら
のブロモサイクリックアセタールは本明細書記載の一般
合成図式に従って２−（環状アセタール）−１，３−プ
ロピリデンジホスホネートの合成の原料化合物として使
用することができる。
実施例２３および２４はこのような誘導体の製造を例示
するためのものである。
Ｒ１およびＲ２がＨ，ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２−ＮＭ
ｅ　２である一般式（Ｉ）の１，３−プロピリデンジホ
スホネート化合物の特殊な例は下記の付加工程にしたが
って合成される。
１．３−ジホスホン酸（Ｉ、　Ｒ’　＝Ｒ２＝Ｈ）はテ
トラエチル１，３−ジホスホネー）（ＬＲ’＝Ｒ２＝Ｃ
２Ｈ５）を塩化水素酸またはブロモトリメチルシランと
水で加水分解することによって製造される。
テトラメチル１，３−ジホスホネー）（Ｉ、Ｒ’＝Ｒ２
＝ＣＨ３）は１，３−ジホスホン酸をオルトぎ酸トリメ
チルと反応させることによって得られる。
テトラエチル１．３−ジホスホネートをブロモトリメチ
ルシランと反応させ、続いて五塩化つんで処理すると１
．３−ジホスホニルテトラクロリドが得られる。これら
の化合物は次に２−（ジメチルアミノ）エタノールと反
応さぜるとテトラキス（２−ジメチルアミノエチル）１
．３−ジホスホネー）　（Ｉ　、　Ｒ’　＝Ｒ２＝ＣＨ
２ＣＨ２ＮＭｅ２）を生ずる。
以下に２−置換−１，３−グロピリデンジホスホネート
（１）の製造法を実施例１〜２４によってさらに詳しく
説明する。
ト（Ｉ）のＮＭＲスペクトルも特性パターン：を示す。
ｇ＠ｍ−メチレンプロトンＨ＆およびＨｂは−クアステ
レオトピック核であり、二つの異なる化学シフト：δ＝
２．３〜２．０および２．１０〜１．８で吸収する。低
域吸収は三つのカップリング定数二’Ｈ’−Ｈｅ＝７Ｈ
ｚ　、　ＪＨａ−Ｈｂ（ｇｅｒｎ−カップリング）＝１
６ｎｚおよびＪＨ″−Ｐ＝１９−２０ｆｌｚ　を持つ二
重線の二重線の二重線（ｄＸｄＸｄ）である。高域吸収
では同様の多重線（ｄｘａｘａ）が第二のりん原子との
遠隔カップリングによってさらに分裂している。メチン
プロトンａｅはδ＝２５付近の大きな多重線として吸収
する。
本発明を、一般式（Ｉ）の化合物の代表的なものの製造
に関する以下の実施例１〜２４によってさらに説明する
。
実施例１−−エ　ル　−ペンジル−１３−ジエチルベン
ジルマロネート（１０７ｇ、　０．４３モル）を乾燥ジ
エチルエーテル３００１７に溶解した溶液を窒素雰囲気
中で、リチウムアルミニウムハイドライド（ＬｉＡｔＨ
４）２４．５　Ｎ　（０，６５モル）を乾燥エーテル２
２０１１Ｌｌ中に懸濁した液に加え、その間緩やかな還
流を維持した。添加終了後さらに２時間反応混合物を還
流させた。酢酸エチル５０ｄおよび続いて水５０ｄ、最
後に１５チ硫酸６０〇−を加えて過剰のＬｉＡｔ）［４
を分解した。エーテル相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残った白色の固体
をエーテル中で再結晶しつ精製した。２−ベンジル−１
，３−プロノぞフジオール４５．８１０．２８モル）を
得た（収率６４％）。
Ｍｐ：６５〜６ｆ、ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００ｃＩｎ−
’（ＯＨ）、１４５０（ＯＩ（）および１０３０（Ｃ−
０）。
０℃に冷却した乾燥ピリジン２００ｄ中にｐ−トルエン
スルホニルクロリド（トシルクロリド）１１４ｇ（０，
６モル）ヲ含ム溶液に乾燥ピリジン４０−中に２−ベン
ジル−１，３−プロノぞンジオール４５ｇ（０，２７モ
ル）を溶解した溶液を加えた。反応の進行はピリジン塩
酸塩の針状結晶の析出を観察することによって追跡した
。混合物を００で２時間、次いで室温で一夜かきまぜた
。反応混合物を一２５’に２時間冷却し、次に氷水５０
０ＷＬｌ上にそそいだ。析出した白色結晶を濾過して集
め、アセトン中で再結晶して精製した。２−ベンジル−
１，３−プロノぐンジオールのジトシレート１０４　ｇ
（０，２２モル）を得た（収率８０チ）。
Ｍｐ　：８８〜９０’、　ＩＲ（ＫＢｒ）　：１３６０
および１１７０ｃｍ−’　（−８ｏ□−）。
次にナトリウムジエチルホスファイトの３．５モル溶液
を次の方法でつくった。
ナトリウムハイドライドの鉱油中８０チ分散体９．０　
ｇ（０，３０モル）をテトラヒドロフラン１５−中に懸
濁させた。５分間かきまぜた後、固体を沈潜させ上澄液
をピペットで除去した。次にナトリウムハイドライドを
乾燥テトラヒドロ７ラン３〇−中に再懸濁させ、ジエチ
ルホスファイト４５ｇ（０，３３モル）を滴加した。水
素のはげしい放出が認められナトリウムハイドライドが
漸次消費されていった。この混合物を室温でさらに１時
間かきまぜ、次いでテトラヒドロフランの全量が８５ｄ
になるように希釈した。この方法によジナトリウムジエ
チルホスファイト約３．５モル／Ｌを含有する完全に透
明な溶液を得た。
上記のナトリウムジエチルホスファイト溶液に２−ベン
ジル−１，３−ゾロノぐンジオールのジトシレート３３
ｇ（０，０７モル）を１，４−ジオキサン８５Ｎに溶解
した溶液を滴々加えた。反応混合物を加熱して約８０℃
で還流させると間もなく大量のナトリウムトシレートの
白色沈殿が析出した。４時間還流させた援、反応混合物
を減圧下で濃縮し、そして水５０−とクロロホルム３Ｑ
Ｑｄの間に分配した。クロロホルム相をＭｇ８０４上で
乾燥し、蒸発すると淡黄色の油が残った。この粗混合物
を０．０５　ｓｍＨｇ＆−真空下で１５０℃まで加熱し
て揮発性物質を除去した。残査を次に球管蒸留装置中で
ショート・パス蒸留して精製した。テトラエチル２−ベ
ンジル−１，３−プロヒリテンジホスホネート２１ｇ（
５２ミリモル）が無色の油として得られた。
Ｂｐ：　１５３〜１５ｃｆ（０，０５ｍＨｇ）、１１４
７４％。
元素分析Ｃｌ８Ｈ３２°６Ｐ２ 理論値：チＣ５３，２０、チＩ（７，９４、チＰ１５．
２４実測値：％Ｃ５３，４９、チＨ８，１８、％Ｐ１５
．０ＯＩＲ（液膜）：３０５０５１　　、芳香族Ｃ−Ｈ
２９９０：脂肪族Ｃ−Ｈ １２４０：Ｐ＝０ １１７０　　　：　Ｐ−０−Ｃ２Ｈ５ １０３０：Ｐ−０−Ｃ ７９０：芳香族Ｃ−Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、） δ＝７．３０−７．１５（多重線、５Ｉ（）：芳香族Ｈ
１４，１５−３，９５（多重線、　８　Ｈ）　：　Ｐ−
０−ＣＨ２ａ（３２，９０（二重線、Ｊ　＝７　Ｈｚ　
−２Ｈ）　：　Ｐ　ｈ−ＣＨ２＝　２．５　ｇ　−２，
４０（多重量　、　ＩＨ）　：ｐｈ−ｃ■、ｃｕ＝２．
０４（二重線の二重線の二重線、　Ｊ＝７　、１６およ
び１９Ｈｚ、　２Ｈ）　：ジアステレオトピックＨａニ
ーＣ（Ｈ’）（Ｈｂ）−ＰＯ３Ｅｔ２＝１．８３（Ｉれ
いに分裂した二重線の二重線の二重線、２Ｈ）：ジアス
テレオトピック■ｂニーＣ（Ｈ’）　（Ｈｂ）−ＰＯ，
Ｅ、ｔ、。
＝１．２８および１．３０（二つの三重線、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ　、　１（９）：Ｐ−０−ＣＨ２−望。
この化合物は２−ベンジル−１，３−ジブロモプロパン
をトリエチルホスファイトと下記のように反応させるこ
とによっても得ることができる。
三臭化リン（１３，Ｏｇ、４８ミリモル）を００に冷却
Ｌ７’ｃ２−ヘンシル−１，３−プロパンジオール（８
，Ｏｆ！、４８ミリモル）に加え、反応混合物を室温で
５日間かきまぜた。粘稠な塊シを１ｏσで２時間加熱し
、そして氷水上にそそいだ。エーテルで抽出し、真空蒸
留すると２−ベンジル−１，３−ジブロモプロパン７．
８ｇ（収率５６％）が得られた。
Ｂｐニア９〜８　：ｆ　（０，０５ｗＨｇ）ＭＳ　：　
ｍ／ｅ＝２９４　（Ｍ＋４）　＋、　２９２　（Ｍ＋２
）　＋、２９０（Ｍ）＋。
上記シクロミド５ｇ（１７ミリモル）とトリエチルホス
ファイ）１７ｇ（１００ミリモル）の混合物を１６Ｃｆ
′で２０時間還流させた。過剰のトリエチルホスファイ
トを除去し、つづいて球管蒸留するとテトラエチル２−
ベンジル−１，３−プロピリデンジホスホネート４．８
ｇ（収率７０チ）が得られた。この化合物は２−ベンジ
ル−１，３−プロパンジオールのジトシレートを上述の
ようにナトリウムジエチルホスファイトと反応させるこ
とによって得られたものと同一のＩＲおよびＮＭＲスペ
クトルを示し、ＧＬＣクロマドグ２フィーのさいに同じ
保持時間を有していた。
オロピ１　ンジホスホエ禿二」− ２−フェニル−１，３−７”ロパンジオールをシューベ
ルト、リーヒー（Ｗ、Ｍ、５ｅｈｕｂｅｒｔ　、　Ｓ、
Ｍｌ、ＸＡａｈｙ）の方法〔ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ
）、７９．３８１頁（１９５７））にしたがって三臭化
シんと反応させることによって２−フェニル−１，３−
ジブロモプロパンをつくった。
ジエチルホスファイト９．４２ｇ（６８ミリモル）をテ
トラヒビ１フラン１７ｍＪ中でナトリウムハイドライド
の鉱油中８０％分散体１．８４ｇ（６１ミリモル）と反
応させることによってつくったナトリウムジエチルホス
ファイトの溶液に、２−フェニル−１，３−ジブロモプ
ロパン４ｇ（１４，４ミリモル）をジオキサン１７ｍ１
に溶解した溶液を加えた。反応混合物を８０°に２時間
加熱するとナトリウムプロミドが析出した。有機溶媒を
蒸発させ、残置をエーテルと水の間に分配した。有機抽
出液を０．０５　ｍＨｇ　　Ｏ）真空下に１３００まテ
アＪＤ熱することによって揮発性物質を除去した。気・
液クロマトグラフイー分析はこの高沸点残置が二つの生
成物の混合物であることを示した（　ＧＬＣ条件＝３チ
５ｉｌａｒ　　２１００カラム、１５０譚Ｘ３ｍ１ａ、
、温度ゾログラＡ：１２（ｒ（２分間保持）、４°／分
２００°ｉで（３０分間保持）。
二つの化合物の分離はシリカゲルを担体として使用しク
ロロホルムを溶離剤として使用するカラムクロマトグラ
フィーによって行った。
カラムから溶出する最初の化合物（１，０ｇ、収率１８
チ）はＩＲおよびＮＭＲ分光検査法によって次式で表わ
されるテトラエチル１−メチル−１−フェニル−１，２
−エチレンジホスホネートト固定された。
ＩＲ（液膜）：３０６０ＩＭ”：芳香族Ｃ−Ｉ（２９８
０：脂肪族Ｃ−Ｈ １２４０：Ｐ＝０ １１６５　　　：Ｐ−０−Ｅｔ １０４０　　　：Ｐ−０−Ｃ ７９０＋６９０　　：芳香族Ｃ−）Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣ６３）　： δ＝７．５５−７．２（多重線、　５Ｈ）　：芳香族Ｈ
＝　４．０　、３．８５　、３．７０および３．５０　
（四つの分離した多重線ｊ８Ｈ）Ｐ−０−Ｃ豆、−ＣＨ
。
＝　２．９３　（二重線の三重線、　Ｊ＝８　、１７お
よび２５Ｈｚ、　Ｉｇ）ジアス−Ｆ−しｙＦ　）　ヒフ
　りＨ’　ニーＣ（！（’）　（Ｈｂ）　−ＰＯ３Ｅｔ
２：２．３６　Ｃきれいに分裂した二重線の三重線、Ｉ
Ｈ）ニジ７ス７１ｚ、ｔ）　ビ７りＨ’：Ｃ−（Ｈａ）
（Ｈｂ）−ＰＯ，Ｅｔ２＝　１．８５　（二重線、　Ｊ
＝１８１１ｚ、６Ｈ）　：分岐したＣＨ３基＝　１．２
５　、１．１０　、１．０および０．９４（四つの分離
した三重線、　Ｊ＝７Ｈｚ、　１２Ｈ）　：Ｐ−０−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ３第二の生成物（１，３ｇ、収率２４チ）は
同様にＩＲおよびＮＭＲによって表記の化合物、テトラ
エチル２−７ｘ＝ルー　１．３−プロピリデンジホスホ
ネートと同定された。
ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）： δ＝７．３０−７．１６（多重線、５Ｈ）：芳香族Ｈ＝
３．９５−３．７６（多重線、　８Ｈ）　：Ｐ−０−Ｃ
１ｊ２−ＣＨ。
＝　３．２５−３．３８　（多重線、　ＩＨ）　：Ｐｈ
−ＣＨ：２．４３−２．３０　（二重線の二重線の二重
線、Ｊ＝６．１．６および１９Ｈｚ、　２Ｈ）　：ジア
ステレオトピック■３；−Ｃ（Ｈ’）　（Ｉ（ｂ）−Ｐ
Ｏ３Ｅｔ２＝　２．１８−２．０５　（二重線の二重線
の二重線、Ｊ＝９．１６および２２Ｈｚ、　２Ｈ）　：
ジアステレオトピックＨｂニーＣ（Ｈ’）　（Ｈｂ）−
ＰＯ，Ｅｔ２＝１．１５および１．１６（二つの二重線
、　Ｊ　＝７Ｈｚ、　１２　Ｈ）　：Ｐ−０−ＣＩ（２
−ＣＨ３゜ テトラエチル２−ベンジル−１，３−プロピリデンジホ
スホネート５．ｌｉ＋（１２，３ミリモル）と３７チ塩
酸３３ｇの混合物を１５時間還流させた。酸性溶液を真
空下に蒸発させると白色の残香が残った（３．６ｇ、収
率１００チ）。
Ｍｐ　：　１５８〜１６００ ＩＲ（ＫＢｒ）：　２９００＋２３００ｃｒＲ−’　（
広巾）：ＰＯ−Ｈ２ＳＯ４：芳香族Ｃ−Ｃ １２６０＋１１１０　　　　　　　：ｐ＝。
９９０＋９４０　　　　　　　　：Ｐ−ＯＨ２−ベンジ
ル−１，３−プロピリデンジホスホン酸３．６９　（１
２，２ミリモル）をオルトぎ酸トリメチル１３ｇ（１２
３ミリモル）中に懸濁させ９０分間かき捷ぜなから還流
させた。生成したメタノールとぎ酸メチルを蒸留して除
去し反応温度を上昇させた。揮発性の生成物の除去は反
応剤中に溶解している酸とオルトぎ酸トリメチルが蒸留
しはじめるまで続けた。新たにオルトぎ酸トリメチル（
１３ｇ）を加えて全工程を繰如返した。薄層クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、９５：５のクロロホルム：メタ
ノール混合物）を採用してメチル化の完了を確めた。過
剰のオルトぎ酸トリメチルを除去した後、残香を球管蒸
留してテトラメチル２−ベンジル−１ｊ３−プロピリデ
ンジホスホネ−）２．４ｇ（収率５８チ）を無色の油と
して得た。
Ｂｐ　：　１５０〜１５２°（０，０５聞Ｈｇ）ＩＲ（
液膜）：　３０３０ｃｍ−１：芳香族Ｃ−Ｈ２９６０：
脂肪族Ｃ−Ｈ １２４０：　Ｐ＝０ １１８５　　　　　：Ｐ−０−Ｍｅ １０３０　　　　　：Ｐ−０−Ｃ ８００：芳香族Ｃ−Ｔ（ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）： δ＝７．３−７．１６（多重線、５Ｈ）　　　　　：芳
香族Ｈ＝　３．７　（二重線、Ｊ　＝１１　Ｈｚ−１２
Ｈ）　　　：　Ｐ　−０−ＣＨｓ＝　２．８５　（二重
線、Ｊ　＝７［１ｚ、２Ｈ）　　　　：ｐｈ−ｃ竺、−
ＣＨ＝　２．５５−２．３５　（多重線、Ｉ　Ｈ）　　
　　’、　Ｐ　ｂ　−ＣＩｆ２−　ＣＨ＝　２．０３　
（二重線の二重線の二重線、Ｊニア、１６および１９Ｈ
ｚ、　２Ｈ）　：ジアステレオトピックＩ■ａニーＣ（
Ｈａ）　（Ｈｂ）　−ＰＯｓＭｅ　２＝　１．８５　（
変形した二重線の二重線の二重線、　２Ｈ）　：ジアス
テレオトピックＨｂ：　−Ｃ（Ｈ’）（Ｈｂ）−ＰＯ３
族。
２−ベンジル−１，３−プロノぞンジオールのテトラレ
ート１０．６ｇ（２２ミリモル）をジオキサン２５ＷＬ
ｌに溶解した溶液をテトラヒドロフラン中のナトリウム
ジイソプロ２ルホスフアイト３．５モル溶液２５−と反
応させることによって表記の化合物をつくった。反応を
完結した後、球管蒸留してテトライソプロピル２−ベン
ジル−１，３−プロピリデンジホスホネート５．５１１
（収率５４％）を無色の油として得た。
表題の化合物は２−ベンジル−１，３−ジブロモプロパ
ン１．８ｇ（６ミリモル）トトリイソゾロビルホスファ
イト１４．２．１６０ミリモル）の混合物を１８（ｆ’
に６時間加熱することによっても得られた。蒸留すると
純粋なテトライソプロピル２−ペンジル−１，３−プロ
ビリデンジホスボネート１．９ｇ（収率７０％）が得ら
れた。
Ｂｐ：１６０〜１６５°１０．０５■Ｋｇ１Ｒ（液膜）
：３０４０”　　　　　：芳香族Ｃ−Ｈ２９８０＋２９
４０　：脂肪族Ｃ−Ｉ（１３９０＋１３８０：イソプロ
ビル基 １２４０　　　　　　：Ｐ＝０ ９９０　　　　　　Ｐ−０−Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　： δ＝７．３−７．１５（多重線、　５Ｈ）　、芳香族Ｈ
＝　４．６５　（きれいに分裂した七重線、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ、　４Ｈ）　：＝　２．０　（二重線の二重線の二重
線、Ｊ＝７．１６および１９Ｈｚ、　２Ｈ）　：ジアス
テレオトビンクＨａ：Ｃ（Ｈ’）（Ｈｂ）−ＰＯ３ｉＰ
ｒ２ ＝１．７５（きれいに分裂した二重線の二重線の二重線
）：ジアステレオトビツクＩ（ｂ：　Ｃ（Ｈ’）　（Ｈ
，ｂ）　−ＰＯ，１Ｐｒ２＝１．２５７−１．３５Ｃ数
個の重なった二重線、　Ｊ　＝　７［１ｚ　、　２ａ）
：ＰＯ３（ＣＨ−（ＣＨ３）２）２ 実施例６　テトラブチル２−ベンジル−１，３−テトラ
ヒドロフラン中のナトリウムジゾチルポス７７（）２．
０モル溶液を、ナトリウムジエチルホスファイトについ
て記載した方法にしたがってつくった。
２−ベンジル−１，３−プロノぐンジオールのテトラレ
ート１５ｇ（３２ミリモル）をジオキサン４０ｄに溶解
した溶液をテトラヒドロフラン中のナトリウムレゾチル
ホスファイト２モル溶液４゜ゴに加えた。混合物を８０
０に加熱するとナトリウムトシレートの大量の沈殿が析
出した。この温度を１５時間保持し、次いで反応混合物
を真空下に濃縮し、残有をクロロホルムと水の間に分配
した。
有機相を蒸発し、残有を球管蒸留によって精製した。テ
トラブチル２−ベンジル−１，３−プロピリデンジホス
ホネートが無色の油として得られた（ｉｏ、ｏｇ、収率
６０％）。
同じ化合物は２−ベンジル−１，３−ジブロモプロパン
８．８ｇ（３０ミリモル）を、ナトリウムジブチルホス
ファイト１２０ミリモルを含有するトルエン溶液５０ｄ
と反応させ、混合物を５時間還流させた時に得られた。
テトラブチル２−ベンジｙｖ−１，３−プロピリデンジ
ホスホネートは収率５５チで得られた。
Ｂｐ＝１７５〜１８０°（０，０５ｍＨｇ　）ＩＲ（液
膜）：３０４０ｃ＋＋＋　　　　　：芳香族Ｃ−Ｈ２９
６０＋２９４０：脂肪族Ｃ−Ｈ １６００＋１５００：芳香族Ｃ−Ｃ １２４０：Ｐ＝０ １０７０、１０２０＋９８０　：　Ｐ　−０−ＣＮＭＢ
ＣＣＤＣ１３）　： δ＝７．３−７．１５（多重線、５Ｉ（）：芳香族Ｈ＝
　４．０６−３．９４　（多重線、　８Ｈ）　：　ＰＱ
−Ｇ（、、−ＣＨ２Ｏ（３）＝　２．９０　（二重線、
Ｊ　＝７　Ｈｚ　ｊ２Ｈ）　：　Ｐ　ｈ　−ＣＴ（２−
ＣＩ（＝２．５５−２．４　（多重線、　ＬＨ）　：Ｐ
ｈ−ＣＨ２−Ｃ竺＝　２．０２　（二重線の二重線の二
重線、Ｊ＝７．１６および１９１１ｚ、　２Ｈ）　：ジ
アステレオトビツクＨ”：Ｃ（Ｈ＆）　（Ｈｂ）　−Ｐ
Ｏｓ　Ｂｕ　２＝１．８５（変形した二重線の二重線の
二重線、２Ｈ）：ジアステレオトピックＨｂ：Ｃ（Ｈ＆
）　（）ｉｂ）　−ＰＯ３Ｂｕ２＝１．４２（多重線、
　８）（）　：Ｐ−０−ＣＨ２−Ｃ竺、−ＣＨ２−ＣＨ
５＝　１．３６　（六重線、　Ｊ　＝７１１ｚ　−８１
’ｆ）　：Ｐ−ｏ−ａ１２イ馬をシイ■３＝　０．９０
　（三重線、　Ｊ＝７に、　１２Ｈ）　：Ｐ−０−ＣＨ
２−ＣＨ２−ＣＦＩ２−Ｃシーゾロビリデンジホスホン
酸 上述の実施例ＩＫ記載した条件にしたがって正確につく
ったテトラエチル２−（２−フェノキシエチル）−１，
３−プロピリデンジホスホネート３．４０１７．８ミリ
モル）をクロロホルム５−に溶解し、トリメチルブロモ
シラン（５，９９，３８，５ミ’）モル）を滴々加えた
。反応混合物をＣａ　ＣＡｚ管で保護して室温で１５時
間かきまぜ、次いで水２０ｄを加えて加水分解を行った
。水相を蒸発すると２−（２−フェノキシエチル）−１
，３−プロピリデンジホスホン酸の白色粉末２．５ｇ（
収率１ｏｏ％）が得られた。
Ｎｐ−＝１４９〜１５３” ＩＲ（ＫＢｒ）：　２９００８２３５０ｗ−’（広巾）
：Ｐ−０−Ｈ１６００＋１５００　　　　　　　：芳香
族Ｃ−Ｃ１２５０＋１１３０　　　　　　：Ｐ＝０１０
００＋　９５０　　　　　　：Ｐ−ＯＦＩホネート ジエチルマロネート（２１１ｇ、１．３２モル）を、ナ
トリウム３０．３ｇ（１，３２モル）を無水アルコール
１５００１１／に溶解した溶液に加えた。次にこの溶液
に３−フェニルプロピルプロミドＣ２４９９，１，２５
モル）を加え、得られる混合物をかきまぜながら６ｏｏ
に１５時間保った。真空下でエタノールの容量をへらし
、残有を水とジクロロメタンの間に分配した。乾燥した
有機相を蒸発させてジエチル３−フェニルプロピルマロ
ネート２８２ｇ（収率８０チ）を得た。
Ｂｐ＝１１０〜１１５°（ｏ、ｏｓ＝ａｇ）ＩＲ（膜）
：１７５０および１７３０３″″’（Ｃ＝Ｏ）、１３０
０〜１１５０　（Ｃ−０）。
上記化合物（１７（１，０，６１モル）を次にＬｉ　Ａ
ＡＨ４２５，８ｇ　（０，６８モル）をエーテル６５０
−中に懸濁した液に滴々加え、反応混合物を１５時間還
流させた。酢酸エチル５０ＷＬｌ、水４０＋ｎＪおよび
最稜に１５チ硫酸８５０ゴを順次加えて過剰のＬ　ｉ　
ＡｔＨ４を分解した。エーテル相を蒸発乾燥させ、残有
をエーテル二石油エーテル混合物中で再結晶させ２−（
３−フェニルゾロピル）−１，３−プロノぞンジオール
５８Ｉ（収率４９チ）を得た。
Ｍｐ＝３５〜３ｆ ＩＲ（ＫＢｒ）＝　３３００　ｏｎ−’　（ＯＨ）、１
０３０　（Ｃ−０）。
上記ジオール（５７，５ｙ、　０．２９モル）を乾燥ビ
リデン５０Ｗ１１に溶解した溶液をＣで、トシルクロリ
ド１３５．９（０，７１モル）を乾燥ピリジン２５０ｄ
に溶解した溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜かき
まぜ、次いで氷水ＳＱＯ屑ｌ上にそそいだ。析出した粘
稠な塊シをアセトン二石油エーテル混合物中で再結晶さ
せて２−（３−フェニルゾロビル）−ｉ、ａ−プロパン
ジオールのジトシレート９６．！ｉ＋（収率６５チ）を
得た。
Ｍｐ＝５４〜５６゜ ＩＲ（ＫＢｒ）＝　１３６０および１１７０　ｔｌｒｔ
　　（−８Ｏ２−）ジブチルホヌファイト６０ｇ（０，
３１モル）をテトラヒドロフラン１００ｍ／中に鉱油中
ナトリウムハイドライド８０チ分散体９．０　ｇ（０，
３０モル）を懸濁させた懸濁液に加えることによってナ
トリウムジブチルホスファイトの溶液をつくった。こノ
反応剤ニ２−　（３−フェニルプロピル→−１，３−プ
ロパンジオールのジトシレート５１　ｇ（０，１０モル
）をジオキサン１００ｄＫ溶解した溶液を加えた。８Ｃ
で１５時間反応させた後、反応混合物を真空下で濃縮し
、残有をジクロロメタンと水の間に分配した。乾燥した
有機相を蒸発し、油性残置を球管蒸留してテトラブチル
２−（３−フェニルプロピル）−１，３−プロピリデン
ジホスホネート３９Ｉ（収率７０チ）を得た。
Ｂｐ＝１８５〜１９　（１’　（０，０５ｍｌ（ｇ）元
素分析Ｃ２８Ｈ５２０６Ｐ２ 理論値°チＣ６１，５４チＨ９，５２チＰ　１１．３６
実測値：％Ｃ６１，２６チＨ９，７２チＰ１１．５４Ｉ
Ｒ（液膜）　：　３０４０ｃｒ１１−’　　　　　：芳
香族Ｃ−Ｈ２９７０：脂肪族Ｃ−Ｈ １６００＋１５００　　：芳香族Ｃ−Ｃ１２４０：Ｐ＝
０ １０７０＋１０４０　　：Ｐ−０−Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）： δ＝７．３−７．１５（多重線、５Ｈ）：芳香族Ｈ＝４
．０５−３．９５（多重線、　８Ｂ）　：ｐ−ｏ−智、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＭ３＝　２．６０　（三重線：Ｊ
　＝７Ｈｚ　、　２Ｈ）　：　Ｆｈ−ａ（２−ａ（２−
ＣＨ２−〜２．３４−２．１７（多重線ｊ１１）　：Ｐ
ｈ−（ＣＴ（２）５−Ｃ’Ｈ−＝　２．０３　（二重線
の二重線の二重線、　Ｊ＝７　、１６およＣ（Ｔ（ａ）
（Ｗｂ）−ＰＯ３Ｂｕ２ ＝１．８４（変形した二重線の二重線の二重線、２Ｉ（
）ニジｆｘｆｖオ）　ビックＨｂ：Ｃ（）（ａ）（Ｈｂ
）−ＰＯ３Ｂｕ２＝１．７０−１．５８（多重線、１２
Ｔ（）：　　　。
ｐｈ−ｃａ２−（ＣＨ２）　２＋Ｐ−０−ＣＨ２−ＣＨ
，−ＣＨ２ＣＭ３＝　１．４０　（六重線、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ−８■）　：ｐ−０−ＣＨ２−αｑ％−Ｇ１３＝　０
．９２　（三重線、　Ｊ　＝７１１ｚ、　１２Ｈ）　：
Ｐ−０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ旦。
３−７クロヘキシルフ、ロピルクロリド（７０ＩＩ、０
．４４モル）をナトリウムジエチルマロネート０．６４
モルをエタノール（２７ＯＮ）に８％　シフ’ｒ−溶液
と６０°で１５時間反応させた。ジエチル３、−シクロ
ヘキシルプロピルマロ＄−）６２．！ｉｌ’（収率５０
チ）を得た。
Ｂｐ＝１１７〜１２５°（０，０５ｍｕｇ　）ＩＲ（膜
）　＝　１７３０ｃｍ−’　（Ｃ＝Ｏ）、１３００〜１
１００（Ｃ−ｏ）上記化合物（２０ｇ、７０ミリモル）
をＬｉＭＩ４Ｃ３，５９，９２ミリモル）の乾燥テトラ
ヒドロフラン８０＊／中懸濁液と還流温度で４時間反応
させた。反応容量を減少させ、残有をエーテル１５０ｄ
で希釈した。水６ｄと１５チＨ２８０４１００−で過剰
のＬｉＡｔＩ（４を分解した。乾燥エーテル相を蒸発サ
セて２−　（３−シクロヘキシルプロピル）１．３−プ
ロノぞンジオール９ｇ（収率４９チ）を得た。
Ｍｐ＝４７〜４８゜ ＩＲ（ＫＢｒ　）　＝　３２５０　ｃｔｎ−１（ＯＲ）
、１０３０（Ｃ−０）上記ジオール（８ｇ、４０ミリモ
ル）をピリジンＣ４０ｍ１）中でトシルクロリド（１９
，１ｇ、１００ミリモル）と常法で反応させて、２−（
３〜７クロヘキシルゾロビル）１．３−ゾロノξンジオ
ールのジトシレートｘｓ、８，１ｉｔ（収率９２チ）を
得た。
Ｍｐ：６８〜７０゜ ＩＲ（ＫＢｒ）　＝　１３５０および１１７０ｃｍ−’
　（−８０２−）このジトシレート５ｌ（１５，７ミリ
モル）をテトラヒドロ７ラン２Ｑｍｌとジオキサン８０
ｄの混合物に溶解した溶液をナトリウムジブチルホスフ
ァイト６３ミリモルをテトラヒドロフラン６０ｒＩＬｌ
ｋ溶解した溶液と７ｆで反応させた。反応終了後、真空
蒸留してテトラブチル２−（３−シクロヘキシルゾロビ
ル）−１，３−プロビリデンジホスホネー）６．０９（
収率６９チ）を得た。
Ｂｐ＝１９０〜１９５°／　０．０５　ｍｕｇＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）＝　２９６０　ｏｎ−１：脂肪族Ｃ−Ｈ１２４０
：Ｐ＝０ １０４０〜９８０　　　：Ｐ−０−Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ＝　４．１−３．９６　（多重線、　８Ｈ）　：Ｐ（
）−ｃ！２−ＣＨ２−ａ（２−Ｑ（。
＝　２．３３−２．１４　（多重線、　ＩＨ）　：Ｃ６
Ｈ，１−（ＣＨ２）３−ＣＨ−＝　２．０３　（二重線
の二重線の二重線、Ｊ＝７．１５および　１９１１ｚ、
２Ｈ）ンジワーーテｔつ針トビツｘ”　：ｃ（ｒ）（＄
）−ｐｏ３ｎｕ、。
＝ｌ、ｇ４（変形した二重線の二重線の二重線、　２Ｔ
（）　：ジアステレオトビツクＨｂ　：ｃ（ａ’）　（
Ｈ”１−ｐｏ、ｎｕ２＝１．７４−１．６０（多重線、
１２Ｈ）：Ｃ６Ｈ１，−ＣＩ（２−（Ｃ山２）２＋Ｐ−
０−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ）［２ＣＨ３＝１．６−１．５
２（四重線、　２Ｈ）　：０６Ｈ，、−ＣＨ２＝　１．
４０　（六重線、　ｚ−＝ｒＨ，，８Ｈ）　：Ｐ−０−
ＣＨ２−（Ｈ２−（Ｊ（２−Ｃ）Ｉ。
＝１．３５−１．１０（大きい多重線、　１１ｍ（）：
Ｃ６Ｈ１１＝　０．９２　（三重線、　Ｊ＝７Ｈｚ、　
１２１１［）　：Ｐ−０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
シ！＝し ２−フェノキシエチルプロミド（８４ｇ、０．４２モル
）をナトリウムジエチルマロネート０．４２−Ｔ−ルを
エタノール４００−に溶解した溶液と反応させジエチル
２−フェノキシエチルマロネート８５ｇ（収率７２チ）
を得た。
Ｂｐ＝１３０〜１４　Ｃ１’　（０，０５ｍ）Ｉｇ）Ｉ
Ｒ（膜）　：　１７３０鋸−’　（ｃｍｏ　）、１３０
０〜１１５０（Ｃ−０）上記化合物（７０Ｆ、０．２５
モル）をＬ　１ＡｔＨ４１０，９２Ｆ　Ｃ０，２８モル
）の乾燥エーテル４２０ｄ中懸濁液で還元し、２−（２
−フェノキシエチル）−１ｊ３−ゾロノぞンジオール４
４ｇ（収率６２チ）を得た。
Ｍｐ＝７１〜７ｔ ＩＲ（ＫＢｒ）　：３３００ａｎ−’　（ＯＨ）、１０
３０（Ｃ−０）上記ジオール（３０ｇ、０．１５モル）
を乾燥ピリジン１８０ｄ中でトシルクロリド８０　ｇ（
０，４６モル）と反応させ、２−（２−フェノキシエチ
ル）−１，３−／’クロノンジオールのシトシレートロ
２ｇ（収率８２％）を得た。
Ｍｐ＝６９〜７０゜ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１３７０および１１７０　ｃｍ−
１（ＳＯ２）ナトリウムジブチルホスファイト１９０ミ
リモルのテトラヒドロフラン１００ｍ１中溶液に、上記
ジトシレート（２０ｇ、４０ミリモル）をテトラヒドロ
７２ン（５０ゴ）とジオキサン（１５ｏｄ）の混合物に
溶解した溶液を加え、得られる混合物を８０”に−夜加
熱した。反応終了後、球管蒸留してテトラブチル２−（
２−７二ノキシエチル）−１，３−プロピリデンジホス
ホネート１２ｇ（収率５５チ）を得た。
ホスホン化反応をジメトキシエタン中で行った場合も同
等の収率が得られた。ナトリウムジブチルホスファイト
１６０ミリモルのジメトキシエタン８０１／中溶液は、
ジゾチルホスファイト３５．２ｇ（１８０ミリモル）を
８０チナトリウムハイドライド４．８ｇ（１６０ミリモ
ル）と反応させてつくった。２−（２−フェノキシエチ
ル）−１，３−プロパンジオールのジトシレート２０ｇ
（３９，６ミリモル）のジメトキシエタン中ｏｗＬｌ中
溶液を導入し、得られる反応混合物を一夜還流させた。
後処理をするとテトラブチル２−（フェノキシエチル）
−１，３−プロピリデンジホスホネート１７．４ｇ（収
率６０チ）が得られた。
ＢＰ＝２０５〜２１０ｏ（０，０５ｍＨｇ）ＩＲ（液膜
）：　２９７０ｃｅ＋−’、　　：脂肪族Ｃ−Ｈ１６０
０：芳香族Ｃ−Ｈ １２４０：Ｐ＝０ １０７０＋９８０　：Ｐ−０−Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　： δ＝　７．３−７．２４および６．９５−６．８５　（
多重線、５Ｈ）：芳香族Ｈ ＝　４．０９−３．９５　（多重線、８Ｈ）：ｐ−ｏ−
ｃシーＣＨ２ＣＭ２ＣＨ５＋Ｐｈ０−ＣＨ２＝　２．６
２−２．４４　（多重線、　ＩＨ）　：Ｐｈ０−（ＣＨ
２）２−Ｃ旦−＝　２．２０−２．０６　（多重線、４
Ｈ）：ジアステレオトピックＨ″：Ｃ（）ｌ’）（Ｈｂ
）−Ｐ０３Ｂｕ２＋Ｐｈ０−ＣＨ２−ＣＩ（２＝　２．
０　（変形した二重線の二重線の二重線、　２Ｈ）　：
　　ジアステレオトビツクＨｂ：Ｃ（Ｈ’）　（Ｈｂ）
−ＰＯ３Ｂｕ　２：　ｔ、６３　（三重線、　８Ｈ）　
：Ｐ−０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ３＝１．４０（
六重線、　Ｊ＝７１１ｚ、　８Ｈ）　：Ｐ−Ｏ−ａ（２
−Ｑｌ、−Ｑｌ、−ＣＨ。
＝　０．９２　（三重線、　Ｊ＝７１１Ｚ、　１２Ｈ）
　：Ｐ−０−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ）（２−Ｃジジエチル
マロネート（９１ｇ、０．５７モル）を、金属ナトリウ
ム１３．１ｇ（０，５７モル）を無水エタノール４６０
ｄに溶解してつくったナトリウムエトキシド溶液に加え
た。得られる混合物を５ｃで１時間かきまぜ、次に１−
クロロメチルナフタリン１００ｇ（０，５７モル）のエ
タノール５０ｄ中溶液を滴々加えた。間もなくナトリウ
ムクロリドの白色沈殿が析出した。反応混合物を６ｃに
一夜加熱した。このエタノール混合物を真空下で濃縮し
、残有をエーテルと水の間に分配した。乾燥したエーテ
ル溶液を蒸発させると粘稠な油が残択それは徐々に固体
になった。エーテル中で再結晶するとジエチル（１−ナ
フチル）メチルマロネー）１２０ｇ（０，４モｙ）（収
率７０％）が得られた。
Ｍｐ＝２７〜２ｇ′ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７５０および１７３０ｃｍ　　
（Ｃ−０）、１２８０〜１１５０（Ｃ−０） リチウムアルミニウムハイドライド１９．８ｇ（０，５
２モル）の乾燥エーテル５００−中懸濁液に、ジエチル
１−（ナフチル）メチルマロネート１２０　ｇ（０，４
モル）　ｃｏｘ−ｆル８０ｍｍ浴溶液加え、得られる反
応混合物を１２時間還流させた。
水７０ｍと１５％硫酸１１０ｉｌを順次加えて過剰のＬ
ｉＡｔＨ４を分解した。分離したエーテル相を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液で洗い、ＭｓｒＳＯ４上で乾燥した
。エーテルを蒸発させた後、固体残有を９５：５のエー
テル二石油エーテル混合物中で再結晶して２−（１−ナ
フチルメチル）−１，３−フｏ　／ｌ！　７　ジオール
の白色結晶３５ｇ　（０，１６モル）（収率４０チ）を
得た。
Ｍｐ＝７８〜８１゜ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３２５０　ｃｍ−’　（ＯＨ）、
１０４０（Ｃ−０）、７９０（ナフチルｃ−ｕ） ２−（１−ナフチルメチル）−１，３−プロパンジオー
ル３０１１　（０，１４モル）のピリジン５ｏＩＬｌ中
溶液をトシルクロリド７８ｇ（０，４１モル）のピリジ
ン１１０１１１１中溶液Ｖｃｃｆで加えた。反応混合物
を室温で１５時間かきまぜ、次に氷水５００ＩＩＬｌ上
にそそいだ。粘稠な半固体の塊わが析出した。
それを冷エーテル５０ｄで処理すると白色の固体が得ら
れた。アセトン二石油エーテル混合物から再結晶すると
２−（１−ナフチルメチル）　−１，３−プロパンジオ
ールのジトシレート４６ｇ（１１１１６２チ）が得られ
た。
Ｍｐ＝９０〜９１゜ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１３８０および１１８０　ｃｒｎ
−’　（８０２）、８３０および７７０（ナフチルＣ−
Ｈ）上記ジトシレートＩＯＦのジオキサン２０ゴ中溶液
を、ナトリウムジエチルホスファイト６５ミリモルをテ
トラヒドロフラン２０ｒＲ１中に含有する溶液に加えた
。反応混合物を１０げに３時間加熱し、次いで溶媒の混
合物を蒸発によって除去し残有をクロロホルムと水の間
に分配した。乾燥した有機相を蒸発させると粘稠な油が
残シ、これを球管蒸留で精製した。テトラエチル２−（
１−ナフチルメチル）−１，３−プロピリデンジホスホ
ネート（５，２，９，１１，４ミリモル）が淡黄色の粘
稠な油として得られた（収率６０チ）。
Ｂｐ＝、＝１９５〜２００’（０，０５チＫｇ）元素分
析Ｃ２□Ｈ３４０６Ｐ２ 理論値１０５７．８９　　％Ｈ７，４６５Ｐ１３．６０
実測値：％Ｃ５７，９２１Ｈ７，７２５Ｐ１３．４０Ｉ
Ｒ（液膜）＝３０６０”−’　　　　　：芳香族ｃ、Ｈ
２９９０：脂肪族Ｃ−Ｈ １２４０：Ｐ＝０ １０６０＋１０４０：Ｐ−０−Ｃ ８００：す７チルＣ−Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）： δ＝８．２８．７．８３および７．７３（三つの二重線
、　Ｊ＝８１１ｚ、３Ｈ）置換フェニル環からの芳香族
プロトン ＝７．５５−７．２６（多重線、　４Ｈ）　：融合した
ベンゾ環からの芳香族プロトン ＝　４．１０−３．９０　（多重線、　８Ｈ）　：Ｐ−
０−ＣＨ２−ＣＨ。
＝　３．３５　（二重線、　Ｊ＝７Ｈ２，２Ｈ）　：Ｃ
，、Ｈ，−Ｃｑ２−ＣＨ＝　２．７５−２．５８　（多
重線ａ　ＩＨ）　：　ｃ　１ｏＨ，−ＣＨ２−ＣＨ＝　
２．１４　（二重線の二重線の二重線、Ｊ＝７．１６お
よび１９１１Ｚ、　２Ｋ）ジアステレオトビツクａｌｌ
ニーＣ（Ｈ’）　（Ｈｂ）−ＰＯ，Ｅｔ２＝　１．８７
　（変形した二重線の二重線の二重線、　２Ｈ）　ニジ
７ステＶｙＦ　）　ヒｙりＨｂニーＣ（Ｈ’）　（Ｔ（
ｂ）−ＰＯ，Ｅｔ２＝１．２４および１．１８（二つの
三重線、　Ｊ＝７Ｈｚ、　１２Ｈ）　：Ｐ−０−ＣＨ２
−Ｃ竺。
実施例１２ ３−（３−ピリジル）！ロノぞノールを酢酸エチル中フ
オキシ塩化シんと還流温度で反応させることによって３
−（３−ピリジル）ｆロビルクロリド塩酸塩を定量的収
率ｆ得た。この塩酸塩を１０−の水酸化す）　ＩＪウム
溶液に溶解し、有機溶媒（トルエンまたはエーテル）″
′Ｉ？抽出することによって遊離の塩基を発生させた。
ジエチルマロネート（１５６ｇ、０．９８モル）をナト
リウムエトキシド６６．５ｇ（０，９８モル）のエタノ
ール４００ｄ中溶液を反応させた。次に３−（３−ピリ
ジル）ｆロールクロリド１００Ｉ（０，６５モル）を加
え、反応混合物を一夜６００に保持した。エタノールを
蒸発させ、残有をクロロホルムと水の間に分配した。球
管蒸留するとジエチル３−（３−ピリジル）ｆロピルマ
ロ＊−）９０１１（収率５０％）がかすかに黄色の油と
して得られた。
Ｂｐ＝１３５〜１４００（０，０５■Ｈｇ　）ＩＲ（膜
）　：　１７２０ｃｍ−”　（Ｃ＝Ｏ）、１３００〜１
１５０（Ｃ−０） 上記マロネート２０ｐ（７２ミリモル）をＬｉＡ四。
３．９ｇ（１０３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン
７Ｑｍ中懸濁液に滴々加え、反応混合物を４時間還流さ
せた。水ｇｌｌｊを加えて過−ｊのＬ１■４を分解し、
沈殿した水酸化物を濾過して除いた。テトラヒドロフラ
ンを蒸発させると橙色の油１１．５１が得られた。これ
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８：２クロ
四ホルム：メタノール混合物＞Ｑｆ／１ｊＩ！！シ、２
−（３−（３−ピリジル）グロビル）−１，３−７°ロ
ｌぞンジオール７．７９（収率５５１ｓ）を得た。
Ｍｐ＝４５〜４８０ ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　３３００　ｃｐｓ−”　（ＯＨ
）、１０２０（Ｃ−０）乾燥ピリジン３〇−中に溶解し
たトシルクロリド１８．４Ｊ（９６，６ミリモル）を、
上記ジオール６．３１／　（３２，３ミリモル）をピリ
ジン２０ｍ＋７に溶解した溶液に加え、反応混合物をＯ
Ｏで一夜かきまぜた。ピリジニウムハイドロクロリドの
結晶を濾過して除き、次にピリジン溶液を氷水５００ｍ
１上にかきまぜながらそそいだ。析出した固体をア七ト
ン：エーテル混合物中で再結晶して２−（３−（３−ピ
リジル）クロビル〕−１．３−ｆロノぞンジオールのシ
トシレー）９．８ｇ（収率６０チ）を得た。
Ｍｐ＝８５〜８６０ ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　１３６０および１１７０ｍ−”
　（−８Ｏ，−）ナトリウムジプチルホスファイト２８
．８ミリモルをテトラヒドロンラン２０ｗｊ中に溶解し
た溶液に、上記シトシレー）　（３，４ｆＩ、　６．８
ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｓｄ）とジオキ
サン（３０ｄ）の混合物に溶解した溶液を加えた。反応
混合物を９００に加熱した。そのさいナトリウムトシレ
ートが析出した。９００に１５時間加熱した後、反応混
合物をクロロホルムと水の間に分配した。乾燥した有機
相を蒸発させ、つづいて油を０．０５−Ｈｇの真空下で
１５００まで加熱して揮発性物質を除去した。残有を溶
離剤として９：１クロロホルム：メタノール混合物を使
用してシリカゲルカラムを通すことによって精製した。
テトラブチル２−（”３−（３−ピリジル）ｆロビル〕
−１゜３−ｆロピリデ／ジホスホネー）２．８ｉ収率７
５チ）が僅かに黄色の油として得られた。
ＩＲ（液膜）＝２９７０ａｍ−”　：脂肪族Ｃ−Ｈ１２
４０：　Ｐ＝０ １０２０＋９８０　：　Ｐ−０，＝Ｃ ＮＭＲ（ＣＤα、）： δ　＝３．４６　、７．６および７．３（多重線、４Ｈ
）：ヘテロ芳香族Ｈ ＝４．０５−３．９５　（多重線、　８　Ｈ）　：Ｐ−
０−Ｃ！！、　−ＣＨ２−ＣＨ，−ＣＨ。
＝ｚ、６ｓ（三重線Ｉ　Ｊ＝７　Ｈｚ　＃２Ｈ）　：Ｃ
，Ｈ４Ｎ−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ。
＝２．３５−・２．０（多重線、　Ｉ　Ｈ）　：　Ｃ，
Ｈ，Ｎ−（ＣＨ，）ｓ−ＣＨ− ＝Ｚ、Ｏａ（二重線の二重線の二重線、　Ｊ＝７　。
１６および１９Ｈｚ、２Ｈ）：ジアステレオトピックＨ
’　：　Ｃ（Ｈａ）（Ｈｂ）　−ＰＯ，Ｂｕ。
＝１．８４（変形した二重線の二重線の二重線。
２　Ｈ）　：　１７ステｖオ）　ヒツジＨｂ：Ｃ（■”
＞ＣＨ’）−ＰＯｓ　Ｂ　ｕ　２ ＝Ｌ７２−１．６０（多重線、　１２Ｈ）　：　Ｃ，Ｈ
４Ｎ−ＣＨ３Ｉ−（ＣＨ，）ｔ＋Ｐ−０−ＣＨ，−Ｃ馬
−ＣＨ，−ＣＨ。
＝１．４０（六重線、　Ｊ＝７　Ｈｚ　、８Ｈ）　：Ｐ
−０−ＣＨ３Ｉ”’　ＯＨ，−ＣＨｇ　−ＣＨ３＝０．
９５（三重線、Ｊ＝７Ｈｚ、１２Ｈ）：Ｐ−０−ＣＨ，
−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｃ馬 上配化合物の乾燥ジエチルエーテル溶液に塩化水素ガス
を導入した。溶媒を蒸発させるとテトラブチル２−（３
−（３−ピリジル）グロビル〕−１，３−プロピリデン
ジホスホネートの塩酸塩が得られた。
ＩＲ＝　２９７０５１−’　　　：脂肪族Ｃ−Ｈ２５０
０〜２２００　　：Ｎ−Ｈアンモニウム塩１２４０　　
　　　　：　Ｐ＝０ １０２０＋９８０　　　：　Ｐ−０−Ｃ実施例１３ Ｊｎ−ペンチルホスファイト８０ｇ（０，３６モル）を
テトラヒドロンラン１５０−中に８０チナトリウムハイ
ドライド８．６　ｆｌ　（０，２９モル）を懸濁した液
に加え、混合物をナトリウムＩ・イドライドが全部消費
されるｔ−１’６０’に加熱することによッテナトリウ
ムジペンチルホスファイトの溶液をつくった。この溶液
にジオキサン１５０−に溶解した２−（３−フェニルグ
ロビル）−１，３−グロノぞンジオールのシトシレー）
４０ｇ（０，０８モル）を加え、得られる混合物を８０
０に一夜加熱した。反応を完結した後、球管蒸留すると
テトラペンチル２−（３−フェニルグロビル）−１，３
−プロビリデンジホスホネー）３８ｇ（収率７９％）が
得られた。
Ｂｐ　＝２１０〜２１５’（０，０５ｗＨｇ　）ＩＲ（
液膜）：３０５０ｍ−’　：芳香族Ｃ４２９６０：脂肪
族Ｃ−Ｉ（ １２４０：　Ｐ＝０ １０５０＋１０００　：　Ｐ　−０−ＣＮＭＲ（ＣＤα
、）： δ　＝７．３−７．１５（多重線）：芳香族Ｈ＝４．０
５−３．９５　（多重線、８Ｈ）：Ｐ−０−ＣＨ２−Ｃ
４Ｈ。
＝Ｚ、ＳＯ（三重線、　Ｊ＝７　Ｈｚ　、　２Ｈ）　：
Ｐｈ−Ｃ旦、−（ＣＨ，）。
＝２．３５−２．１８（多重線、ＩＨ）：Ｐｈω−）。
−〇猛 ＝２．０５（二重線の二重線の二重線、　Ｊ＝７　。
１６および１９Ｈｚ　、２Ｈ）　：ジアステレオ）　ヒ
ツジＨ’　：　Ｃ（Ｈａ）（Ｈｂ）−ＰＯ，（ＣｓＨｌ
ｔ）ｇ＝１．８５（変形した二重線の二重線の二重線。
２Ｈ）：ｐアステレ、ｔ）　ピッ１ｍ５：Ｃ（Ｈ’ＸＨ
”）−ＰＯ３（ＣｓＨｔ□）！ ＝１．６５（多重線、１２１’ｌ）：Ｐｈ−■、（ａｎ
ρ２＋Ｐ−０−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｃ３Ｈ？ ＝１．３５（多重線、　１　ｓ　Ｈ）　：　ｐ−ｏ−（
ＣＨ，）、−（Ｃ馬）、−ＣＨ。
＝０．９２（変形した三重線、Ｊ＝７Ｈ！＋１２Ｈ）　
：　Ｐ−０−（ＣＨ，）４−ＣＨ３実施例１４ ２−（３−フェニルプロピ”　）　−１＃　３−　：ｙ
’　。
パンジオールのシトシレー）２０．ｐ（０，０４モル）
をジオキサンｇＱｄに溶解した溶液を、８０ｑｂナトリ
ウムハイドライド４．２ｇ（０，１４モル）をテトラヒ
ドロフラン８Ｏｉｄ中−１’ジヘキシルホス７アイ）４
０ｇ（０，１６モル）と反応させて得たナトリウムジヘ
キシルホスファイト溶液と反応させることによシ表題の
化合物をつくった。球管蒸留してテトラヘキシル２−（
３−フェニルゾロビル）−１，３−７’ロピリデンジホ
スホネート１１Ｉｉ（収率４２チ）を得た。
Ｂｐ＝２２５〜２３００（Ｑ、０５露Ｈｇ　）ＩＲ（液
膜）：３０４０ａ＋−”　：芳香族Ｃ−Ｈ２９６０：脂
肪族Ｃ−Ｈ １２４０：Ｐ＝０ １０５０〜９９０　：　Ｐ−０−Ｃ ＮＭＲ（ＣＤα、）： δ　＝７．３−７．１５（多重線）：芳香族Ｈ＝４．０
５−３．９５　（多重線、８Ｈ）：　Ｐ−０−Ｃ旦ｇ−
ＣｓＨｔ、 ＝２．６３（三重線、Ｊ＝７Ｈｚ　、２Ｈ）二ｐｈ−Ｃ
ジー（ＣＨ，）。
＝２．３５−２．２０　（多重線、　Ｉ　Ｈ）　：　Ｐ
ｈ−（Ｃ）Ｌｌ）ｓ−Ｃ旦 ＝２．０４（二重線の二重線の二重線、　Ｊ＝７　。
１６および１９Ｈ蔦、２ｉｌ）：　？）アステレオトピ
ックＨ’：Ｃ（Ｈ艷）（Ｈｂ）　−ＰＯ，（Ｃ，Ｈｌ、
）。
＝１．ＳＳ（変形した二重線の二重線の二重線。
２Ｈ）：ジアステレオトピックＨｂ：　Ｃ（Ｈ’）虻）
−ＰＯｓ（（１’、Ｈ，３）。
＝１．６５（多重線、　１２　Ｈ）　：　Ｐｈ−ｃＨ，
−（％）！＋Ｐ−０−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｃ４Ｈ。
＝１．４２−１．２６　（大きい多重線、２４Ｈ）：Ｐ
−０−（ＣＨ，）、−（Ｃ馬）、−ＣＨ５＝Ｑ、９Ｑ（
変形した三重線ｓ　Ｊ　＝７’Ｈｚ　＋　１２１１　）
　：　Ｐ−０−（ＣＨ，）、−ＣＨ３実施例１５ ホスホネート □ ブロモトリメチルシラン５８，９（３７９ミリモル）を
無水条件下ｆテトラエチル２−ベンジル−１，３−ノロ
ビリデ／ジホスホネート２５．７，９（６３ぐリモル）
に滴々加え、反応混合物を室温で一夜かきまぜた。反応
剤の過剰を除き、残有を蒸留してテトラキス（トリメチ
ルシリル）２−ベンジル−１，３−７”ロピリデンジホ
スホネート２３．３９（収率６３チ）を得た。
Ｂｐ＝１６８〜１７５’（０，０５■Ｈｇ　）ＩＲ（液
膜）＝３０８０＋３０４０鋼−１＝芳香族Ｃ−Ｈ２９７
０：脂肪族Ｃ−Ｈ １２６０：Ｐ＝Ｏ＋α、−５ｔ １０４０　　　　　　　　　：Ｐ−０−８ｔ８５０　＋
　７４０　　　　：　Ｃ′Ｈｓ　−Ｓ　ｉ上記化合物２
０　ｇ（３４ミ９モル）を四塩化炭素５０−に溶解した
溶液を無水条件下で五塩化ヤん２ｇ、７．９（１３７ミ
リモル）の四塩化炭素１５０−中層濁液に加えた。濁っ
た反応混合物を６００に１５時間加熱すると透明な溶液
に力った。揮発性物質（クロロトリメチルシランおよび
オキシ塩化りん）を蒸留して除き、残有を球管蒸留して
精製した。２−ベンジル−１，３−！ロピリデンジホス
ホニルテトラクロリドｉｏ、ｓｇ（収率８５％）が得ら
れた。
Ｂｐ＝１７５０（０，０５−Ｈｇ　） ＩＲ（液膜）＝３０４０ｃｌｎ−１：芳香族Ｃ−Ｈ２９
６０：脂肪族Ｃ−Ｈ １２７０：Ｐ＝０ ５６０　　　　　　：Ｐ−α ２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エタノール２０．８．
ｐ（２３４ミリモル）をクロロホルム４０ｄに溶解した
溶液を、上記化合物１０．７ｇ（２５ミリモル）をクロ
ロホルム７０−に溶解した溶液にθ°で滴々加えた。直
ちに白色沈殿が析出した。
反応混合物を室温で４８時間かきまぜた。この混合物を
り四ロホルム４０１１１で希釈し水６０ゴで抽出した。
有機相を飽和Ｎａα溶液６０１１１ｔ％二回抽出し、乾
燥し、そして溶媒を蒸発させた。残有を０．０５■Ｈｇ
の真空下で７００に加熱して過剰のジメチルアミンエタ
ノールを除去した。
この粗製化合物をジクロロメタン２５０−に溶解し、冷
１５チＨα溶液で二度抽出してさらに精製した。酸性水
溶液を５％ＮａＯＲ溶液で中和して声１０とし、ジクロ
ロメタン４０−１三回逆抽出した。乾燥した溶媒を蒸発
させるとテトラキス〔２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）
エチル〕２−ベンジルー１．３−ｆロピリデンジホスホ
ネート５．０ｇ（収率３０％）が粘稠な油として残った
。
ＩＲ（液膜）＝２９７０個−１　：脂肪族Ｃ−Ｈ２８２
０＋２７７０　：　Ｎ−メチル基１４６０　　　　：Ｃ
Ｈ，− １２４０：　Ｐ＝０ １０３０＋９５０　　：Ｐ−０−Ｃ ７９０：芳香族Ｃ−Ｈ ＮＭＲ（ＣＤα、）： δ　＝７．３４−７．２０　（多重線、５Ｈ）：芳香族
＝４．２０−４．０４　（多重線ｔ８Ｈ）：Ｐ−０−Ｃ
Ｈ，−ＣＨ，−ＮＭｅ　。
＝２．９０（二重線、　Ｊ＝７　Ｈｚ　、　２）Ｉ）　
：Ｐｈ−ＣＨ，−ＣＨ ＝２．５６（三重線、Ｊ−７）（ｚ　、８）ｆ）：Ｐ−
０−ＣＨｌ−Ｃ旦８−ＮＭｅ。
＝２．５０（部分的に重なった多重線、ＩＨ）：Ｐｈ　
−ＯＨ，−ＣＨ ＝２．２５（−重線、　２４Ｈ）　：　−ＮＭｅ。
＝２．１０（二重線の二重線の二重線、　Ｊ＝７　。
１６および１９Ｈｚ　、２Ｈ）　：ジアステレオ）　ヒ
／りＨ’　：　Ｃ（Ｈ’）（Ｈｂ）−ＰＯ。
＝１．８４（変形した二重線の二重線の二重線。
２Ｈ）：　シフｘテレ、ｔ）　ピｙりＨｂ：Ｃ（ｒＸｎ
”）−ＰＯ８ 実施例１６ ペンタノール４４．１　ｆｌ　（０，５モル）を−１θ
℃に冷却したＰα、１０３．０ｐ（０，７５モル）に徐
々に加えた。発生する塩化水素ガスを皇素気流で反応混
合物外へ追い出し、溶液をさらに１時間室温ｆかきまぜ
た。次に水流ポンプで減圧にして残留ガスを除き、６６
〜７０’（１５謹Ｈｇ）で留出するペンチルジクロロホ
スファイト５０　ｇ　（収率ｓ　３％）を得た。
ＩＲ（液膜）：２９３０副−１＝脂肪族Ｃ−Ｈｌｏｏｏ
　　　：ｐ−ｏ−ｃ 無水エーテル１０ゴ中のペンチルジクロロホスファイト
３９．０ｇ（０，２１モル）、エタノール１９．０９　
（０，４１モル）をエーテル９０１Ｅ／に溶解し水浴中
で＋５０以下に保った溶液に滴々加えた。
混合物を一夜室温でかきまぜた。エーテル溶媒を蒸発さ
せ、残有を真空蒸留しエチルペンチルホスファイト１０
．０ｇ（収率２７優）を単離した。
Ｂｐ−８５〜１００’　（１５ｗｍＨｇ　）ＩＲ（液膜
）　：　２９３０ｃｎｓ−”　：脂肪族Ｃ−Ｈ１２５０
：Ｐ＝０ ９７０　　　　　　：Ｐ−０−Ｃ ＭＳ　　　　　：　ｍ／ｅ　　　　＝１７９　（Ｍ＋−
１）８３（ペースビーク） エチルペンチルホスファイト５．７６ｇ（３２ミリモル
）と無水テトラヒドロ７ラン４Ｑｍ中の鉱油中ナトリウ
ムハイトライ）′ｓ　ｏ　ｆＤ分散体ｏ、９゜ｙ（３０
ミリモル）とからつくったナトリウムエチルペンチルホ
スファイト溶液に、２−（３−フェニルゾロビル）−１
，３−７’ロノぞンジオールのジトシレート４．０．ｐ
（８ミリモル）を無水ジオキサン４０−に溶解した溶液
を加えた。１５時間還流させた後、反応混合物を真空下
！濃縮し、残置をクロロホルムと水の間に分配した。乾
燥した有機相を蒸発させ、残置を球管蒸留によって分留
しテビス（エチル、ペンチル）２−（３−フェニルゾロ
ビル）−１，３−グロピリデンジホスホネー）０．５ｇ
（収率１２チ）を得た。
Ｂｐ＝１９５〜２０００（０，０５■Ｈｇ　）ＩＲ（液
膜）：　３’Ｏ４０ｍ−”　：芳香族Ｃ−Ｈ２９３０：
脂肪族Ｃ−Ｈ １２４０：　　Ｐ＝０ １０２０　　　　　：　　Ｐ−０−Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　）　： δ　＝７．３−７．１５　（多重線、５Ｈ）：芳香族Ｈ
＝４．１　ｓ　−４，０５（多重線、４Ｈ）：　Ｐ−０
−Ｃ旦、−ＣＨ。
＝４．Ｏｓ　−３，９ｓ　（多重線、４Ｈ）：Ｐ−０−
ＣＨ−（ＯＨ，）　、　−ＣＨ。
＝２．６０（三重線、２Ｈ）：Ｐｈ−Ｃ旦、−ＣＨ，−
ＣＨ。
＝２．３５−２．２０　（多重線、　Ｉ　Ｈ）　：　Ｐ
ｈ−（ＣＨ，）。
−Ｃ！！ ＝２．０３（二重線の二重線の二重線、２Ｈ）：１７ｙ
、ｆｖオ）　ヒｙｌ　Ｈ’　：　Ｃ（Ｈ’）（Ｈｂ）　
−Ｐ（０）（ＯＣ，Ｈｓ）（ＱＣ，Ｈ，１）＝１．８５
（変形した二重線の二重線の二重線。
２Ｈ）：シアステレオトヒックＨｂ−〇（Ｈａ）（ＴＩ
ｌｂ）−Ｐ（ＯＸＯＣ，Ｈ，ＸＯＣ，Ｈｌｌ）＝ｘ、６
ｓ（多重線、　ｓ　Ｈ）　＝　ｐｈｃａ、　−（ｃａ、
）＊−Ｃ）Ｉ＋　Ｐ　−ＯＣＨ，Ｃ馬（ＣＨ，）　、Ｃ
Ｈ。
＝Ｌ３５（多重線、８Ｈ）＝Ｐ−０一部〆４（ら）２−
ＣＨ。
＝１．１６（三重線、　６　Ｈ）＝Ｐ−０−ＣＩ（、−
ＣＨ。
＝０．９２（三重線、　６　Ｈ’）＝Ｐ−０−（ＣＨ，
）４−Ｃ旦３ ＭＳ　：　ｍ／５＝５１８　（Ｍ　　）１７９（−Ｐ（
ＯＸＯＣ２Ｈ，）（ＯＣ５Ｈ１ｍ））実施例１７ ペンチルジクロロホスファイト２５．０９　（０，１３
２モル）をヘキサン５０ｍに溶解した溶液を、エタノー
ル１２−２ｇ（０，２６５モル）とピリジン２０．９Ｉ
Ｉ（０，２６５−ｒ＝ｙ）をヘキサン１００ｗＪに溶解
した溶液にかきまぜながら滴々加えた。混合物は添加の
間水浴を用いて１００以下に保った。かきまぜをさらに
３時間室温１継続した。次に、生成した大量のピリジン
塩酸塩を濾過し、ヘキサンｆ洗い、ろ液を濃縮乾燥した
。残置を短いピグロー（Ｖｉｇｒｅｕｘ　）カラム１分
画し、ジエチルペンチルホスファイト８．０ｐ（収率２
９％）を収集した。
ｎｐ＝ｓｓ〜９３’（１５■Ｈｇ　） ＩＲ（液膜）：２９４０個−１：脂肪族Ｃ−Ｈ１０３０
：　Ｐ−０−Ｃ ２−ベンジル−１，３−−／プロモゾロノぞンノ製法社
実施例１に記載されている。
２−ベンジル−１，３−ジブ四モプロパン１．０ｇ（３
，４ミリモル）とジエチルペンチルホスファイト３．６
９（１７，０ミリモル）の混合物を窒素中−Ｉ’１８０
０で４時間還流させた。得られる反応混合物を球管蒸留
によって分留し、ビス（エチル、ペンチル）２−ベンジ
ル−１，３−７’ロピリデンジホスホネー）０．４，９
（収＄２４％）を単離した。
Ｂｐ＝１８６〜１９００（０，０５ｍＨｇ　）ＩＲ（液
膜）：　２９６０α−１：脂肪族Ｃ−）（１２５０：Ｐ
＝０ １０５０　　　　　：Ｐ−０−Ｃ ＮＭＲ（ＣＤα、）： δ　＝７．３２−７．１８（多重線、５Ｈ）：芳香族４
．１５−４．００（多重線、４Ｈ）：　Ｐ−０−ＣＨ，
−ＣＨ。
４．００−３．９０（多重線、４Ｈ）：Ｐ−０−ＣＨ，
−（ＣＨ，）　３−　ＣＨ。
２．９０（二重線、２Ｈ）：Ｐｈ−Ｃ旦２−ＣＨ２，５
０（多重線、　Ｉ　Ｈ）　：　Ｐｈ−ＣＨ，−ＣＨ２，
０３（二重線の二重線の二重線、２Ｈ）ニジ７　ステＶ
：Ａ−）　ヒツジＨ”　：　Ｃ（Ｈａ）（Ｈ”）−Ｐ（
０）（ｏｃ、Ｈ，ＸｏＣｓＨｏ　） １．８５（変形した二重線の二重線の二重線。
２Ｈ）：シアステレオトヒックＨｂ：Ｃ（Ｈａ）ｅ）−
Ｐ（０）（ＱＣ，Ｈ，）（ＱＣ５Ｈ，り１．６５（多重
線、　４　Ｈ）　：　Ｐ−０−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）
２ＣＨａ１．３５（多重線、　８　Ｈ）　：　Ｐ−０−
ＣＩ（２０Ｈ２（Ｃ！！ｊ）、ＣＨ。
１．３０（三重線、　６　Ｈ）　：　Ｐ−０−ＣＨ，−
ＣＬＯ，９０（三重線、　６　Ｈ）　：　Ｐ−０−（Ｃ
Ｈ２）、　−ＣＨ。
ＭＳ　：　ｍ／ｅ＝４９０　（Ｍ”） 実施例１８ テトラメチル２−ベンジル−１，３−プロピリデンジホ
スホネート１ｇ（２，８６ミリモル）と２０１ＮａＯＨ
６１１ｊ（１５ミリモル）の混合物を２時間還流させた
。混合物を冷却後濃塩酸フ酸性にし、乾固するまで蒸発
させた。残置を無水エタノールに溶解し、濾過し、溶液
を蒸発させてビス（メチル、水素）２−ベンジル−１，
３−７’ロピリデンジホスホネー）　７２０Ｍｇ（収率
７８チ）を得た。
ＩＲ：　２９００＋２３００ａｔ−”　（広巾）：ＰＯ
−Ｈ１６００：ＰＯ−Ｈ １２４０：Ｐ＝０ １０３０　　　　　　　　　：　Ｐ−０−Ｃ＋Ｐ−ＯＨ
実施例１９ ｎ−ブタノール中の７チＮａＯＨ溶液１２０Ｍ１にテト
ラブチル２−（３−フェニルゾロピル）−１゜３−ｆロ
ピリデンジホスホネー）（１０ＩＩ、　　１８ミリモル
）を溶解し、６００に２時間加熱した。溶媒を蒸発させ
、残置を水とジクロロメタンの間に分配した。有機相を
蒸発させ、残置を２０チ塩酸溶液１５−中に溶解した。
その酸性水溶液を蒸発させ、エタノール２０１１１４を
加え、混合物を濾過してＮａαを除去した。溶媒を蒸発
させてビス（ブチル、水素）２−（３−フェニルゾロピ
ル）−１゜３−ｆロピリデンジホスホネート６．０ｇ（
収率７７チ）を得た。
ＩＲ＝２９００＋２３００（広巾）：　ＰＯ−Ｈ１６０
０：ＰＯ−Ｈ １２４０：　Ｐ＝０ １０３０　　　　　　　　　：　Ｐ−０−Ｃ＋Ｐ−ＯＩ
（上記化合物（５ｇ、１１．５ミリモル）をＣＨ２α２
１０ｍ／に溶解し、５倍過剰のジアゾエタンのエーテル
溶液を加えた。室温に１時間放置した後、溶媒を蒸発さ
せると純粋な（ＧＬＣ）ビス（ブチル、エチル）２−（
３−フェニルゾロピル）−１，３−プロピリデンジホス
ホネート（５，６ｇ、収率１００チ）が得られた。
Ｂｐ＝１９５〜２００’（０，０５ｍＨｇ　）ＩＲ（膜
）　＝　２９６０副−１：脂肪族Ｃ−Ｈ１２５０：　Ｐ
＝０ １０５０〜９８０：Ｐ−０−Ｃ ビス（ブチル、水素）２−（３−フェニルゾロビル）−
１、３−プロピリデンジホスホネート（５，９，１１，
５モル）を実施例４に記載した方法にしたがってオルト
「酸トリエチルと反応させるとビス（エチル、エチル）
２−（３−フェニルプロピル）−１，３−７’ロピリデ
ンジホスホネート４．２ｇ＜収率７５チ）が得られた。
Ｂｐ＝１９５〜２０００（０，０５ｗｍＩ（ｇ　）薄層
クロマトグラフィーおよび気液クロマトグラフィーは、
この化合物がビス（ｆチル、水素）２−（３−フェニル
ゾロビル）−１，３−７’ロピリデンジホスホネートと
ジアゾエタンの反応で得た生成物と同一であることを示
した。
実施例２０ スホネート ００に冷却した濃硫酸２ｄと硝酸２ｄの混合物にテトラ
ブチル２−（３−フェニルプロピル）−１゜３−グロビ
リデンジホスホネー）　２．５．９　（４，６ミリモル
）を加え、混合物を０ｏ−ｒ！１時間かきまぜた。
水を加え、混合物をベンゼンｆ抽出した。ベンゼン相の
気液クロマトグラフィー分析は原料化合物が反応してこ
れら成分の混合物が生成していることを示した。調製用
ＧＬＣ（３％　Ｓｔ　ｌａｒカラム、温度プログラム１
２００から２８００）によって生成した主化合物ｉ、ｏ
ｙ（収率３４チ）は分光検査法の組合せによってテトラ
ブチル２−（３−（２，４−ジニトロフェニル）プロピ
ル）−１，３−７’ロピリデンジホスホネートであると
同定された。
ＭＳ　：　ｍ／ａ　＝６３６　（Ｍ＋）ＩＲ（膜）　：
　１３５０＋１５５０ｃＩｓ、　−Ｎｏ。
ＮＭＲ（ＣＤα、）： δ＝８．７５，８．３６および７．６４：（３Ｈ）：芳
香族プロトン ＝４．０６−３．９５　：　（多重線、８Ｈ）Ｐ−０−
Ｃ馬ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ。
＝３．０（三重線、　２Ｈ）　：　Ｐｈ−ＣＨ，−＝２
．３５−２．２　（多重線、　ｉｎ）　：ｃａ−（ｃＨ
。
−ｐｏ　ｓ　ｎｕ　ｚ　）　＠ ＝２．０５（二重線の二重線の二重線、２Ｈ）：Ｃ（Ｈ
’）（Ｈｂ）　−ＰＯｓＢｕ。
＝１．８５（二重線の二重線の二重線、２Ｈ）：Ｃ（Ｈ
’）（）Ｉｂ）　ＰＯ，Ｂｕ。
＝ｌ、３−１．６　（多重線、１２Ｈ）：（Ｃ旦、）２
−ＣＨ−（ＣＩＥ、ＰＯ，）、＋Ｐ−０−ＣＨ，−Ｃ馬
−ＣＨ，−ＣＨ。
＝Ｘ、ａＳ（六重線−７Ｈｚ　、８　Ｈ）　：　Ｐ　−
０−ＣＨｇ−ＣＨ，−Ｃ旦２−ＣＨ。
＝ＯＪ５（三重線、７Ｈｚ　、１２Ｈ）：　Ｐ−０−Ｃ
Ｈ，−ＣＨ，−ＣＨ２−ＣＨ。
実施例２１ 乾燥アセトン４００ｄ中のピリドキシン塩酸塩５０Ｉｉ
（０，２４３モル）と濃硫酸５５ｓｃｊとの混合物を室
温〒−夜かきまぜた。この酸性溶液を水酸化ナトリウム
でｐＨ７に中和し、乾固するまで蒸発させた。残置をク
ロロホルムに溶解し、乾燥し、濾過してイソグロピリデ
ンピリドキシン５．１．０ｐ（収率１００チ）を得た。
Ｍｐ＝９０〜９２０ ＩＲ（ＫＢｒ　）：　１３８０ｍ−”　（二重線）　：
　（ＣＨ，）、Ｃチオニルクロリド（７７，４ｇ、　０
．６５モル）のベンゼン５〇−中溶液を上記化合物（６
８Ｉｉ。
０．３２５モル）の温いベンゼン（５００ｉｕ）溶液に
加え、混合物を１５分間還流させた。沈殿を濾過しエタ
ノール：エーテル混合物から再結晶した。
得られた固体のＦ遇溶液を１５４ＮａＯＨで塩基性にし
、ＣＨα３で抽出し、炭酸カルシウム上↑乾燥した。溶
媒を蒸発させて３，４−イソグロピリデン５−Ｃクロロ
メチル）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）
−２−メチルビリジン３０ｇ（収率４１チ）を得た。Ｇ
ＬＣ分析はこの化合物が純粋−ｒ！あることを示した。
上記クロリド（３０ｇ、０．１３２モル）の無水エタノ
ール（ｌＱＱｍ）溶液をナトリウムジエチルマロネート
溶液（エタノール１２０１中に０．１３２モル）と１５
時間反応させた。過剰のジエチルマロネートを除去して
粗製のジエチル５−（３，４−イソゾロビリデン−３−
ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル）ピリ
ジルメチルマロ＄−）３４．３．ｐ（収率７４％）を得
た。
ＩＲ（膜）　：　１７４０ｃｓｔ−”　：　Ｃ＝ＯＳ１
２００　：　Ｃ−０この置換マロネート（３４，３ｐ、
９８ミリモル、無水ジエチルエーテル１００ｄ中）ｔ−
４，８，Ｆ（０，１２７−Ｔニル）６）ＬｉＡｔＨ４（
７）：１−−ｆ１２５０ｍｍ中温濁液還元した。後処理
の後、粗製混合物を冷エーテルですル砕くと２−（５−
（３，４−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒ
ドロキシメチル−２−メチル）ピリジルメチル）−１゜
３−プロパンジオール９．５ｇ（収率３６チ）が得られ
た。
Ｍｐ＝１２７〜１２８０ ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　３３８０ｃＩ１１−１：　０Ｈ
１３８０（二重線）　：　（ＣＨ，）２Ｃ上記ジオール
（８，１５ＩＩ、３１ミリモル、ピリジ７４０ｓ＋Ｊ中
）をトシルクロリド１２ｐ（６３ミリモル）のピリラフ
５０ｍ中溶液でトシル化すると相当するジトシレートが
褐色の油として得られた。これをカラムクロマトグラフ
ィー（８／２　ＣＨＱ。
／ＣＭｓＯＨ，８１０，上）で精製した。３．４．９（
収率１９１が得られた。
ＩＲ（膜）　：　１３５０および１１７０傷−”　：　
ｓｏ。
このシトシレー）（２，７ｇ、４．７ミリモル）のジオ
サン４（１／中溶液を常法でナトリウムクプチルホスフ
ァイト（１８，８ミリモル、テトラヒドロフラン４９ｄ
中）溶液と反応させた。揮発性化合物を球管蒸留で除去
した後、残置をカラムクロマトグラフィー（ｓｚｏ、上
、９５／”）ＣＨＱ、／ＣＨ，ＯＩ（）で精製した。テ
トラゾチル２−（５−（３，４−イソプロピリデン−３
−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル）ピ
リジルメチル〕−３゜４−７’ロピリデンジホスホネー
トが黄色の油（１，５ｇ１収率５２チ）として得られた
。
ＩＲ（膜）：　２９８０（ｍ−’　　　：脂肪族Ｃ−Ｈ
１３８０（二重線）　：　（ＣＨ，）、Ｃ１２４０：Ｐ
＝０ １０６０〜９７０　　：Ｐ−０−Ｃ ＭＳ　　：　ｍ／ｅ　＝６１９　　（Ｍ＋）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ、　）　： δ＝７．８２（−重線、ＩＨ）：ピリジル旦＝４．８７
（−重線、３Ｈ）ニーＣ馬−０，−Ｃ（ＣＨ，）２− ＝４．０（多重線、　８　Ｈ）　：　Ｐ−０−％ＣＨ２
ＣＨ，ＣＨ。
＝２．７６（二重線、　Ｊ＝７　Ｈｚ　、　２Ｈ）　：
　−％−ＣＨ−（ＣＨ，ＰＯ，Ｂｕ、）。
＝２．４０（−重線、３Ｈ）：２−ＣＨ，−ピリジン＝
２．４　ｓ　−２，３０（多重線、ＩＨ）ニーＣ）Ｉ−
（ＣＨ２−ＰＯ，Ｂｕ、）。
＝２．１０（二重線の二重線の二重線、２Ｈ）ニジｙｘ
テｖｔ　）　ヒツジＨ”　：　ｃ（ｕ”）（ｎｂ）　−
ＰＯｓ　Ｂ　ｕ　ｚ　　　　　・ ＝１．８４（二重線の二重線の二重線、２Ｈ）：シアス
テレオトヒックＨｂ−〇（！Ｕａ）（Ｈｂ）−ＰＯ，Ｂ
ｕ２ ＝１．７０−１．６０　（多重線、８Ｈ）：Ｐ−０−Ｃ
Ｈ１１Ｃ馬−ＣＨ，−ＣＨ。
、、＝１．５５（−重線、６Ｈ）：イソプロピリデン旦
・ ＝１−４４−１．３４（多重線、　８　Ｈ）　：　Ｐ−
０−ＣＨ。
−ＣＨ，０社、ＯＨ。
＝０．９５（三重線、Ｊ＝７Ｈｚ、１２Ｈ）：Ｐ−０−
ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ。
上記化合物（０，７２ｇ、１．１６ミリモル）をｌＮ−
ＨＣｌ１３１１ｊ中で５５０に加温することによってイ
ソプロピリデン銹導体の脱保護を行った。反応混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム１中和（−７〜８）し、温いペ
ンぜン１抽出した。カラムクロマトグラフィー（ｓｔｏ
、上９：ＩＣＨα、　：　ＣＨ，ＯＩ（）で精製してテ
トラブチル２−（５−（３−ヒＰロキシー４−ヒドロキ
シメチル−２−メチルビリジルメチル）−１，３−プロ
ピリデンジホスホネート０．２１ｉ（収率３０％）を４
だ。
Ｍｐ＝４３〜４４゜ 元素分析Ｃ，，ＨｓＩＮｏ、Ｐ。
理論値：チＣ５５，９５チＨ８，８７チＰ１０．６８実
測値：チＣ５５，８７％Ｈ８，７６チＰ１０．４９ＩＲ
（膜）　：　３２００　ａｒｔ−”　；　０Ｈ２９８０
、：Ｃ−Ｈ １２３０：　Ｐ＝０ １０４０〜９７〇二ｐ−ｏ−ｃ Ｎｌａ　（ＣＤαＳ） ２士７．７５（−重線、ＩＨ）：ピリジル旦Ｃａ　５．
８５　（巾の広いシグナル、Ｄ、０と交換）ヒドロキシ
旦 ４．０−３．８６　（多重線、　８　Ｈ）　：　Ｐ−０
−Ｃｆ（、−ＣＨ，−ＣＨ２−ＣＨ。
２、．８（二重線、　Ｊ＝７　Ｈｚ、　、　２Ｈ）　：
　−Ｃ！！ｊ−ＣＭ−（ＯＨ，ＰＯ，Ｂｕ、）。
２．４５（−重線、３Ｈ）：２−Ｃ旦、−ピリジン２．
５０−２．３５（多重線、ＩＨ）ニー〇旦−（ＣＩ（２
−ＰＯ，Ｂ町）２ ２．０（二重線の二重線の二重線、２Ｈ）：ジアステレ
オトビツクＨ”　：　ｃ（ａ”）（Ｈｂ）−ｐｏ、ｎｕ
２１．７６（二重線の二重線の二重線、２Ｈ）：シアス
テレオトビ／　りＨｂ：　Ｃ（Ｈ”）（Ｈｂ）　−ＰＯ
ｓ　Ｂｕ　２ ２．６５−２．５５（多重線、８Ｈ）：Ｐ−０−Ｃ馬−
Ｃ馬ＣＨ，０Ｈａ １．２７（分裂した六重線、Ｊ＝７Ｈｚ、８Ｈ）：Ｐ−
０−ＣＨ，−ＯＨ，Ｃ旦、　ＣＨ。
０．９４（数個の三重線、Ｊ＝７Ｈｚ　、１２Ｈ）：Ｐ
　−０−ＣＨ，−ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ。
実施例２２ ンジホスホネート ４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（２５９，０，１
３モル）のエタノール（６（１／）溶液に４−フェニル
ピペラジン（４１，４、ｐ、　　０．２６モル）を加え
、混合物を１時間還流させた。析出したＮ−フェニルピ
ペラジニウムゾロミドを濾過した後、ｖ液を蒸発させ、
残置をクロセホルム：アセトン−混合物中１再結晶し４
−（４−フェニルピペラジニルメチル）ベンゾニトリル
２８．６　、？　（収率７９％）を得た。
Ｍｐ＝１５４〜１５６０ ＩＲ（ＫＢｒ）：２２００ｃｍ−”　：　−ＣＮ上記ニ
トリルｌｓ、ｏ、ｐ、１ｏ２ミリモル）を加熱した１−
プロノぐノール１５０ｄに溶解Ｌ／Ｘ１ＯＮ−水酸化ナ
トリウム溶液６０−を加え、得られる混合物を一夜還流
させた。冷却後析出したカルジン酸ナトリウム塩を濾過
し、水６０−に溶解し、００で３７ｇ６塩酸６０ｍを加
えた。沈殿をＦ遇し、真空下に１０００で乾燥させた。
４−（４−フェニルピペラジニルメチル）安息香酸二塩
酸塩２４ｇ（収率６２％）を得た。
Ｍｐ＝２５０〜２５３°（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）　：　３０００〜２５００および１
７２０ｏ＋＋−’　：　Ｃα■リチウムアルミニウムハ
イドライド（１１，５，９゜３０３ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン（２４０−）中層濁液を上記化合物（２４
，９，６５ミリモル）の同じ溶媒中の懸濁液に滴々加え
、混合物を５時間還流させた。後処理をして４−（４−
フェニルピペラジニルメチル）ベンジルアルコール１２
ｇ（収率６５％）を得た。
Ｍｐ＝１０９〜１１１０ ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　３６００ｃｍ−”　：　ＯＨ三
臭化シん（１４，９１ｉ、５５ミリモル）を上記アルコ
ール（１２ｇ、４２ミリモル）の無水ベンゼン（６０ｍ
）溶液に徐々に加え、混合物を３時間還流させた。濾過
して粗製の４−（４−フェニルピペラジニルメチル）ベ
ンジルプロミド臭化水素酸塩１６．６ｐ（収率９２チ）
を得た。この化合物（１６ｇ、３６ミリモル）をナトリ
ウムジエチルマロネー）１００ミリモルのエタノール（
１１０１）溶液と６０’−１’５時間反応させた。球管
蒸留（７−ケルロール）シてクエチル４−（４−フェニ
ルピペラジニルメチル）ベンジルマロ＄−）５．：１（
収率３５％）を黄色の油として得た。これは徐徐に結晶
化した。
Ｂｐ＝２１０’（０，０５ａｓＨｇ） ＩＲ（膜）　：　１７５０および１７３０備−’：ｃ＝
ｏ。
１１３０〜１１５０（Ｃ−０） 上記化合物（５，ｏｇ、１１．８ミリモル）をＬｉＡＡ
Ｈ。
（１５，４ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（６０
−）中層濁液！還元した。後処理をすると２−〔４−（
４−フェニルヒ−ｅ５　シニルメチル）ベンジルコ−１
，３−グロノぐンジオール３．０．＠（収率７５チ）が
得られた。
Ｍｐ＝１３５〜１３７０（アセトン／エーテル）Ｉ　Ｒ
（ＫＢｒ　）　：　３２５０　ｃｍ　−”　（Ｏｎ）、
１０３０　（Ｃ−０）上記ジオール（３，０ｇ、８．８
ミリモル）をピリジン２０−中のトシルクロリド（４，
９ｇ、２６ミリモル）と反応させ２−（４−（４−フェ
ニルピヘラ−ｐ）ニルメチル）ベンジル）−１，３−７
’ロノぞンジオールのジトシレート４．３ｆＩ（収率７
５チ）を得た。
Ｍｐ　＝　１５３〜１５４０（アセト／）ＩＲ（ＫＢｒ
　）　：　１３５０および１１７０ｚ−”　（−８ｏｆ
ｌ−）上記ジトシレート（３，６９，５，６ミリモル）
のジオキサン（１０ｍ）溶液をナトリウムジブチルホス
ファイト２３ミリモルのテトラヒドロフラン（１０ｍ）
溶液に加え、混合物を２４時間還流させた。後処理をし
、残置をカラムクロマトグラフィー（吸着剤：　Ｓｉｎ
、、溶離剤：　９９／Ｉ　ＣＨＣｌ５／ＣＨ，０Ｈ）ｆ
精製してテトラゾチル２−（４−（４−７エ二ルビペラ
ジニルメチル）ベンジル）−１，３−７’ロピリデンジ
ホスホネートの白色の油１．５ｇ（収率３９チ）を得た
。
ＩＲ（膜）　：　２９６０ｅＮ”　　：脂肪族Ｃ−Ｈ１
６００：芳香族Ｃ−Ｃ １２４０：　Ｐ＝０ １０６０〜９７０　：　Ｐ−０−Ｃ ６９０＋７５０：芳香族■ ＮＭＲ（ＣＤα、） δ＝７．３５−７．１８および６．９０−６．８５（合
計：９Ｈ）：芳香族■ ＝４．１−３．９６　（多重線、８Ｈ）：Ｐ−０−Ｃ馬
−ＣＨ，−ＣＨ２−ＣＨ３ ＝３．５６（−重線１２　ａ　）　：　ｃ４Ｈ＠Ｎ２−
ｃ旦２＝３．２５および２．６５：（二つの変形した三
重線、８Ｈ）：Ｃ，旦、Ｎ。
＝２．９３（二重線＝　７　Ｈｚ　−２Ｈ）　：　ＣＨ
ｔ　−ＣＨ（ＣＨ，ＰＯ，）。
＝２．５０−２．４５　（多重線、ＩＨ）ニーＣＨ−（
ＣＨ，ＰＯ，）。
＝２．０８（二重線の二重線の二重線、２Ｈ）：ジアス
テレオトピックＨ’　：　Ｃ（Ｈ”）（Ｈｂ）ＰＯ，Ｂ
ｕ。
＝ｔ、ＳＳ（二重線の二重線の二重線、２Ｈ）：ジアス
テレオトピックＨｂ：　Ｃ（Ｈ”％Ｈｂ）　−ハＢｕｇ
＝１．７０−１．６０　（多重線、８Ｈ）：Ｐ−０−Ｃ
Ｈ２ＣジＣＨ，ＣＨ。
＝１．４４（六重線、　８　Ｈ）　：　Ｐ−０−ＣＨ２
ＣＨ，％−ＣＨ。
＝０．９８（三重線、１２Ｈ）：Ｐ−０−ＣＨ２部、Ｃ
Ｈ，Ｃ！！。
実施例２３ ２−（３−クロロゾロピル）−２−メチル−１゜、−３
−ジオキソラン（２７１，０，１６４モル）を等モル量
のナトリウムジエチルマロネートと無水エタノール１Ｑ
Ｑｉｌ中で一夜還流温度で反応させた。
球管蒸留してジエチル３−（２−メチル−１，３−ジオ
キソラン−２−イル）７６０ピルマロネート２２Ｉ（収
率４７チ）を得た。
Ｂｐ　＝　１４０’　（０，０５ｗｍＨｇ　）ＩＲ（膜
）　：　１７４０ｃＭ−”　（Ｃ＝Ｏ）、１２００（Ｃ
−０）上記化合物（２２Ｉｉ、７６きリモル、ジエチル
エーテル３０Ｍ１中）の溶液をＬｉＡｔＨ，３，８１（
１００ミリモル）のジエチルエーテル（１５０ｍ（）中
温濁液に加え、その混合物を室温″′ｒ！４時間かきま
ぜた。１０４　ＮａＯＨ溶液を加えて過剰のハイドライ
ドを分解し、エーテル溶液を水酸化物から傾瀉した。エ
ーテル相を蒸発させ、残置を球管蒸留して２−（３−（
２−メチル−１，３−ジオキソラン　　　”−２−イル
）７０ロピル）−１，３−７’ロパンジオール４Ｉｌ（
収率２６チ）を得た。
Ｂｐ−１０５〜１２０’（０，０５ｍｍＨｇ　）ＩＲ（
膜）：　　３４００３−”　（ＯＨ）、　１０３０＋１
０５０　二Ｃ−Ｏ標準的な方法（ピリジン中トシルクロ
リド）ｆトシル化すると２−（３−（２−メチル−１，
３−ジオキソラン−２−イル）ｆロピル）−１，３−グ
ロノぞンジオールのジトシレート７Ｉ（収率７０チ）が
粘稠な油として得られた。
ＩＲ（膜）　：　１３６０　、１１９０＋１１７０α−
”ニーｓｏ、−上記ジトシレート（４ｇ、７．８ミリモ
ル）のジオキサン（１５ｍ）溶液をナトリウムジプチル
ホスファイト２０ミリモルのテトラヒドロフラン（１５
ｍ）溶液と１６時間還流温度で反応させた。
原管蒸留してテトラブチル２−（３−（２−メチル−１
，３−ジオキソラン−２−イル）グロビル〕−１，３−
プロビリデンジホスホネー）１．８ｇ（収率４１チ）を
得た。
Ｂｐ　＝　２００’　（０，０５ｗＨｇ　）ＩＲ（膜）
　：　２９８０副−１＝脂肪族Ｃ４１２４０：　Ｐ＝０ ９７０．１０３０．１０５０　：Ｐ−０−ＣＮＭＲ（Ｃ
Ｄα３） δ＝４．０８−３．９６　（多重線、８Ｈ）：Ｐ−０−
Ｃ旦、　−ＣＨ，−ＣＨ２−ＣＨ。
＝３．９６−３．９０　（多重線、４Ｈ）：Ｃ迅４０ｆ
ｆｉ−（ＣＨ３） ＝２．３３−２．１４　（多重線、ＩＨ）ニーＣＨ−（
ＣＨ，ＰＯ３Ｂｕり。
＝２．１４−１．９６　（多重線、４Ｈ）：ジアステレ
オトピックＨ’　：　Ｃ（Ｈ’ＸＨｂ）　−ＰＯｓＢｕ
、　＋Ｃ，Ｈ４０，（ＣＨ，）−Ｃ馬− ＝１．８６（変形した二重線の二重線の二重線。
２Ｈ）：シアステレオトピックＨｂＣ（Ｈａ）（！！ｂ
）−ＰＯ３Ｂｕ。
＝１．６５（部分的に重なった三重線、１２Ｈ）ニー　
（ＣＨ，）、−ＣＨ（ＣＨ，ＰＯ，Ｂｕ、）、、＋Ｐ−
０−ＣＨ，−ＣＩ（、−ＣＨ，−ＣＨ。
＝１．４２（六重線、　８　Ｈ）　：　Ｐ−０−ｃＨ２
ＣＨ，ＣＨ，ＣＩ（。
＝１．３３（−重線、　３　Ｈ）　：　Ｃ２Ｈ４０，（
Ｃ旦、）−＝Ｑ、９５（三重線、　１２　Ｈ）　：　Ｐ
−０−ＣＩ（、−Ｃ）Ｉ、　　　　’−ＣＨ２−Ｃ旦。
実施例２４ リデンジホスホネート ベドーキアン（Ｂｅｄｏｕｋｉａｎ　）の記載した方法
〔ジャーナル・オプ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
テイ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｅａｎ　Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）＋６６．６５１頁、１
９４４〕にしたがって１．２−ジプロモエチルアセテー
ト（ビニルアセテートを四塩化炭素中でブロムと反応さ
せて得られる）を２−フェニル−１，３−７’ロパンジ
オール（ジエチルフェニルマロネートをＬ　Ｉ　ＡＬＨ
、で還元り、て得られる）と反応させることによって２
−ブロモメチル−５−フェニル−１，３−ジオキサンを
合成した。
２−ブロモメチル−５−フェニル−１，３−ジオキサン
をジエチルマロネートと縮合して相当する置換マロネー
トを得、それを実施例２３に記載したようにジエチルエ
ーテル中Ｌ　ｉ　ＡＬＨ４で還元して２−（５−フェニ
ル−１，３−ジオキサン−２−イル−メチル）−１，３
−７’ロパンジオールにした。トシル化は常法によって
トシルクロリド／ピリジンで行った◎ ２−（５−フェニル−１，３−ジオキサン−２−イル−
メチル）−１，３−７’ロノξンジオールのジトシレー
ト（４，ｓｇ、Ｂ□ミリモル）のジオキサン（２０ｔ／
）溶液をナトリウムジエチルホスファイト２０ミリモル
のテトラヒドロフラン（２０ｄ）溶液と室温で１５時間
反応させた。原管蒸留し、カラムクロマトグラフィー（
Ｓｉｎ、上９５１５ＣＨα３／ＣＨ３０Ｈ）にかけてテ
トラエチル２−’（５−フェニル−１，３−ジオキサン
−２−イル−メチル）−１，３−グロビリデンジホスホ
ネート２．０ｇ（収率５０チ）を得た。
ＩＲ：　２９８０ロー１：脂肪族Ｃ−Ｈ１２４０：　Ｐ
＝０ １１６５　　　　　：　　Ｐ−０−Ｅｔ１０４０　　　
　　：　　Ｐ−０−Ｃ ７９０：芳香族Ｃ−Ｈ 前述の１，３−ジホスホネートを盤通りの薬理学的スク
リーニング手順によって試験したところ。
予想外にも優几た心臓血管活性を示すことが見出された
。
そこで広範囲に及ぶ一群の１．３−ジホスホネート化合
物について、特にその ［への〔３Ｈ〕−二トレンジピン結合の変調、Ｋαで誘
発したラットの気管収縮の阻止、隔離した心房搏度数の
変化。
ラットにおける血圧低下活性の産生。
における活性を決定するために第二次スクリーニングプ
ログラムで研究した。
これらの研究の結果（本明細書に記載」は１，３−ジホ
スホネートが事実ゝゝカルシウム拮抗剤“であること、
そして収縮性細胞の興奮性に影響を及ぼす能力によって
強力な薬理学的活性を示すことを証明した。この特定の
系列の化合物は成熟核細胞膜の緩やかなカルシウムチャ
ネルの活性を変え。
したがってかかるチャネルの機能障害によって産生され
るかまたはかかるチャネルの機能障害と関係のある多く
の疾病１例えば心臓病、高血圧症。
狭心症、不整脈、喘息および胃腸の固有運動症の処置に
有用であることが示された。
カルシウム拮抗活性を示す１，３−ジホスホネート化合
物を表わす構造式（Ｉ）は今までに開発された四つの系
列のカルシウム拮抗剤の一般式のいずれとも化学的に無
関係である。
ジヒドロピリジン二二７エジピン、ニトレンジピン、ニ
モジピン等 ペーンゾチアゼピン：ジルチアゼム、ＫＢ−９４４（７
オステジル） ベラパミール型ニガロバミール、ベラパミール、アニパ
ミール、ティアバミール等 フェニルアルキルアミン二ゾＶニラミン、フェンシリン 本発明者の知るところでは、緩やかなカルシウムチャネ
ルの阻止に由来するカルシウム拮抗活性を示す１，３−
ジホスホネートエステルについては未だ報告されていな
い。
１．１．３−ジホスホネートの使用可能性本発明は、一
般式（Ｉ）のジホスホネートが（’Ｈ）−二トレンジピ
ンに対するカルシウムチャネル結合部位の特殊な変調剤
（阻止剤および刺戟剤ンであることの発見に関する。こ
の新しい系列のＣａ＋１拮抗剤の変調活性は、刺戟剤（
ジルチアゼム）または阻止剤（ベラパミール）のいずれ
かとして知られている化学的に無関係な薬剤によって今
日までおおわれてきたスペクトルを包含している。生体
外および生体内で行われた生物学的ならびに薬理学的試
験によって、これらの１，３−ジホスホネートがＣａ＋
＋チャネル拮抗剤であり従って次のような疾病、すなわ
ち アンギナ：血管症れん性アンギナ、静止時不安定性アン
ギナおよび慢性安定性アンギナ。
上心室性頻搏。
心室性急速不整脈。
心房の粗動および細動、 高血圧症 脳の不全症および血管症れん。
肺動脈高血圧症、 喘　息。
早期分娩。
本態性の月経困難症および子宮筋機能元通。
心筋性の虚血および不全。
心臓保存。
腸痙縮。
末梢血管症。
食道の運動性障害１食動痙れん、 顆粒に貯蔵されておりカルシウム依存プロセスを通じて
分泌される物質の放出による細胞の産生物の分泌過多、 および血小板過凝集 の処置に有用であり得ることが確認された。。
なお、抗ヒスタミン効果、神経弛緩効果、抗精神分裂効
果および抗コリン作動効果のような種々の薬理学的活性
がＣａ＋＋チャネル阻止活性ならびに〔３■〕−二トレ
ンジピン結合部位の変調と関連していることが最近判明
したことに留意しなけｎばならない（マーフィー（Ｍｕ
ｒｐｈｙ　）他、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ。
Ａａａｄ、　Ｓｅｔ、、　８０　、８６０．１９８３　
）Ｊ大部分のｃ、＋＋拮抗剤は両親媒性化合物であるか
ら他の膜結合蛋白質と相互に作用し１局所麻酔活性を示
し。
Ｎａ”／Ｋ”ＡＴＰ酵素、ＡＣＡＴ、アデニル酸塩サイ
クラーゼ、ホス７オリパーゼ等のような種々の膜結合酵
素を阻止することが知られている。従って一般式（Ｉ）
の１，３−ジホスホネートもこれらの活性を示すことが
予測される。
■、カルシウム拮抗剤の作用機構と本発明で使用したス
クリーニングゾロトコールの理論的根拠細胞内の遊離Ｃ
ａ”＋準位の変動が筋収縮や分泌機能などの数種のプロ
セスを規制していることは一般に容認されている（Ｒ，
Ｈ，クレッチンガー（Ｋｒｅ−ｔｓｉｎｇｅｒ　）、　
Ａｄｖ、　Ｃｙｃｌ、　Ｎｕｅ、　Ｒｅｓ、、　１１．
１〜２６゜１９７９）。原形質膜および細胞内小器官に
はカルシウムの特異な侵入、侵出および融離の行程が存
在する。これらの行程は興奮中は高準位のＣａ＋＋を発
生させ、静止状態では低単位のＣａ”ｋ回復あるいは維
持する両方の機能をする。
原則的には、細胞収縮中のＣａ＋＋の動員は、細胞内と
細胞外の双方の源から開始され、その度合は数種の７ア
クターに依存すると思われる。カルシウムイオンの筋収
縮のような細胞機能への効果を減小させることのできる
薬剤の最初の系列が発見さル、カルシウム拮抗剤と名付
けらｎた（　Ａ、　７　Ｖツクンスタイン（Ｆｌｅｃｋ
ｅｎｓｔｅｉｎ）、　Ｐｆ−１ｕｅｇｅｒｉＡｒｃｈ、
、　３７．　Ｒ２５，１９６９）。これら薬剤の古典的
な例であるニフェジピン、ベラパミールおよびジルチア
ゼムは、活動電位の緩い内方への流れを高い特異性をも
って阻止することが示された。
ａ）心臓の電気的活性へのＣＩＬ＋＋チャネル阻止の効
果６搏度数はペースメーカー細胞、心房室側および結節
性細胞によって制御制動さｎている。ペースメーカーは
そのカルシウム依存の故にカルシウム遮断剤に対して大
変敏感でろる。これらの細胞においてはカルシウムは。
ペースメーカー電位の発生の部分的原因である。
信号の伝導の原因である。
プラトー相および行き過ぎ相の原因となる電流を部分的
に運ぶ、そして 心臓膜を安定させゾルキニエ線維中の整調活性を抑制す
る。
と考えられている。
全てのＣａ”＋チャネル阻止薬剤は単離された心房標本
に対して強力な負の変力性および変時性（６搏度数減小
）効果を発揮することが証明されてきた。本発明者はス
クリーニングモデルとして１゜３−ジホスホネートの単
離されたラットの心房に対する変時性効果を研究した。
ｂ）平滑筋細胞へのＣａ　　チャネル阻止の効果ｃａ＋
＋　ｍ新薬剤の収縮性組織の機能に干渉する能力は血管
平滑筋および内臓平滑筋（気管、腸。
子宮および尿管の筋組織］上でもつとも顕著に表われる
。血管平滑筋におけるＣ、＋＋チャネル遮断の血液動力
学的結果は、ある場合には低血圧症につながるところの
血管拡張である。細動脈平滑筋におけるカルシウム遮断
剤の活性は冠状動脈において最も著しく、冠動脈の大い
なる血管拡張をもたらす。
１．３−ジホスホネートの平滑筋細胞（気管）の収縮に
対する阻止効果ならびに血圧低下活性を適当な試験によ
って定量した。
Ｃ）膜受容体へのカルシウムチャネル阻止剤の結合近年
（１９８３）数人の著者が、ＣＰＬ＋＋チャネル受容体
部位に〔３Ｈ〕−ニトレンジピンを使用して標識をつけ
ることができることを示した（　Ｒ，Ｊ、ゴウルド（Ｇ
ｏｎｌｄ）他、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ、　Ａｅａｄ、　Ｓｅ
ｔ、。
７９．３６５６頁、１９８２．Ｐ、ベールマン（Ｂｅｌ
ｌｅ−ｍａｎｎ　）他、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ、　Ａｃ
ａｄ、　Ｓｃｉ、、８０．２３５６頁、１９８３Ｊ、こ
れらの著者およびに、　Ｍ、　Ｍ、マーフィー（Ｍｕｒ
ｐｈｙ　）他（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ、　Ａｅａｄ、　Ｓ
ｅｔ、　。
８０．８６０頁、１９８３）は、受容体に結合している
Ｃ　３ＨＪ−ニトレンジピンの変調を広い範囲に及ぶ一
連の化合物についてＣ，＋＋拮抗活性を予想するに使う
ことができることを示した。
カルシウムチャネルに連絡している薬剤受容体部位への
〔３Ｈ〕−二トレンジビン結合はＣａ＋″チャネル拮抗
剤の種々の基によって立体異性的に（ａｌｌｏｓｔｅｒ
ｉｃａｌｌｙ　）規制される。　ベラパミール。
Ｄ−６００，ティアバミール、リドフラジン、フルナリ
ジン、シンナリジンおよびプレニラミンは全てＣＨ）−
二トレンジピン結合活性を低下させる。対照的にジルチ
アゼムは〔３Ｈ〕−二トレンジピン結合を高める。
本発明者はこの放射受容体分析を、１，３−ジホスホネ
ート系列が〔３■〕−二トレンジビン結合の変調剤であ
ることを証明するのに利用した。何故ならば、この新し
いカルシウム拮抗剤の評価分析は再現性が高く、この系
列の化合物に特異的でるるという利点を有しているから
である。
Ａ、１．３−ジホスホネートによる脳膜への〔５Ｈ〕−
二トレンジビン結合の変１ｌ ａ）材料 〔３Ｈ〕−ニトレンジピン（７０Ｃ１／ミリモル。
ＩＣ１＝３．７−１０　　Ｂｑ）、フルナリジン、ゾレ
ニラミン乳酸塩、ニアニジピン、ＴＭＢ−８およびベラ
パミールは市販のものであり、ジルチアゼム塩酸塩はゲ
デノケ社（ｇｏｅｄｅｃｋｅ　Ａ、　Ｇ、　）から贈呈
をうけたものである。
水に不溶の化合物は無水エタノールに溶解して１０ミリ
モルまたは２．５ミリモルの原液とした。
１５０ミリモルのＮａαと１ミリモルのＣａｃＬ２ｔ”
含有する５０ミリモルのＴｒｉｍ　−Ｅｌα緩衝剤（Ｐ
Ｈ７，４）中に適当に希釈した。最終的分析のさいのエ
タノール濃度は決して０．１９６’を超兄なかった。
放射配位子および試験した種々の薬剤の純度はシリカゲ
ル板上の薄層クロマトグラフィーによって監視した。
ｂ）方法 ベールマン（Ｂａｌｌｅｍａｎｎ　）他（Ｐｒｏｃ、　
Ｎａｔ、　Ａｃａｄ。
ＳｃＬ、８０．２３５６頁、１９８３）およびゴウルド
（ｇｏｕｌｄ　）他（ＰｒｏＣ，Ｎａｔ、　Ａｅａｄ、
　Ｓｅｔ、　、７９．３６５６頁、１９８２）から次の
方法を採用した。
体重２５０〜３００りの成長した雄のウィスター（ｗｉ
ｓｔａ、ｒ　）ラットを断頭に先立って二酸化炭素で麻
酔した。次に脳を除去し、氷冷した０、３２モルの蔗糖
中に浸漬し、新しい溶液で二〜三回洗った。脳皮質を細
かく切り刻み、氷冷した蔗糖溶液１０容量中で均質化（
ボッター／エルベンエム（Ｐｏｔｔｅｒ　−Ｅｌｖｅｈ
ｊｅｍ　）の均等器）した。均等質を１０００　ｘｔで
１５分間遠心分離（４℃ンした。得らルる上澄液を次に
９００００ｘ９　（３０分間〕で遠心分離し、ペレット
を氷冷した５０ミリモルＴｒｉｓ−ＨＣＩ（ｐＨ７，４
）　２０ｓｌで二重洗った。最終ぺＬ／７トを５０ミリ
モｙＴｒｉｉ−Ｈα（ＰＨ７，４７／１５０ミリモルＮ
ａα／１ミリモルＣａ　Ｃ１２中に再懸濁させ、蛋白質
濃度４キ／ｄとした。
この膜懸濁液は使用するまで氷上に保存した。
結合評価分析はジヒドロピリジンの分解を防ぐため弱い
光の下で行った。膜蛋白質（４００＃ｆ／１管）全５０
ミリモルのＴｒｉａ−Ｈα緩衝液（声７．４ン／１５０
ミリモルＮａα／１ミリモルＣａα２中で。
放射配位子および試験化合物または公知のカルシウム拮
抗剤の指示された濃度で、全体の容量２ｄで培養した。
指示さｎた時間間隔の後、ミリポアフィルタ−ホルダー
（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　ｆｉｌｔｅｒ　ｈｏｌｄｅｒ　
）上のワラ）　？　７　（ｗｈａｔｍａｎ　）　ＧＦ／
Ｂグラスファイバーフィルター（直径２．４ＣＲ）を通
して急速に濾過することによって反応を終結させた。分
析管を氷冷した５０ミリモ＃Ｔｒｉｓ−Ｈα（ｐＨ７，
４）２ｄで洗い。
沈殿をさらに同緩衝液２Ｘ５ＴＩＬｌで洗った。
フィルターを熱ランプ下で乾燥し、液体シンチレーショ
ンカフテール（トルエン／トライトン（Ｔｒｉｔｏｎ　
）　Ｘ−１００，２／１、オムニフルオール（０ｍｎ１
ｆｌｕｏｒ　）　４　ｆ／ｌ含有）１０ｄで抽出した後
。
４８９６計数効率で三重水素を測定した。
１．０Ｈモルの標識をつけないニフェジピンの存在下で
非特異性の結合を測定し、全結合から差引いて、′特異
結合“と呼ぶべき値を得た。分析は二重または三重に行
った。
数値は確定した対照値に対する特異（３Ｈ）−二トレン
ジピン結合％として表わした。
〔３Ｈ〕−二トレンジピン結合分析における化合物活性
は次の判定基準を用いて評価した。
１、　１．０Ｈモル化合物最終濃度における〔６Ｈ〕−
二トレンジビン結合は化合物の不在下で測定した対照値
の９５９６より下であるか、または１０５％より上であ
った。
２、　１．０Ｈモル化合物最終濃度における特異結合し
た〔５Ｉ（〕−二トレンジビンのｉｉｏ、１μモル試験
化合物で得ら几た値で割って得られる比率は０．９より
小さいか、またＦｉｌ、　１より大きかった。
この比率は、その値がかなり１．０と相違する場合は、
試験した化合物濃度範囲内の投与量反応（ｄｏｓｅ　ｒ
ｅｓｐｏｎｓｅ　）関係を指示する。
註：幾つかの実験では新しい市販の特殊なジヒドロピリ
ジンである（’Ｈ）−ＰＮ２００　１１０ｔ−〔３Ｈ〕
−二トレンジピンの代りに使用した。結果は〔３Ｈ〕−
二トレンジピンで得られたものに匹敵するものであった
。
Ｃ）結果 特異結合した（’Ｈ〕−二トレンジピンの量を。
参考基準として使用した公知のカルシウム拮抗剤１μモ
ルの存在下で測定した。〔５Ｈ〕−二トレンジビン結合
％として表現されている次のような結果が得られた。す
なわち、ＴＭＢ−８（９５９６）。
フルナリジン（５５％）、プレニラミン（５７％）。
ベラハミール（４４％）およびニフェジピン（。
９６）でめった。
表１１から、試験した選ばれた１、３−ジホスホネート
のうちに〔３Ｈ〕−二トレンジビン結合の強力な阻止剤
（化合物３８　、７９　、６６　、８８　。
６８．１１３，１１７，８３，７３，７５）と活性化剤
（化合物５５および５６）があることが明らかである。
より特異なジヒドロピリジンである（３Ｈ）−ＰＮ２０
０　１１０を使用した場合（表１ｂ）には、内部基準と
して使用した化合物７９で同様の結果が得らＡ−ニフエ
ジピ／と同じぐらい強力な数種の化合物：化合物９０，
９３，９２゜８９および１０６が見出された。多くの１
．３−ジホスホネートが先に挙げた参考カルシウム拮抗
剤よりも活性であることは注目すべきことである。
こルらの結果は１，３−ジホスホネートとカルシウムチ
ャネルおよび（または〕その調節部位との相互作用の直
接の証拠である。発明者の知るところでは、これは〔５
Ｈ〕−二トレンジビン結合変調の完全なスペクトルを示
す化合物系列の最初の発見である。今までは〔３Ｈ〕−
二トレンジビン結合の阻止と刺戟は化学構造の非常に異
なる化合物（ベラパミールとジルチアゼム）によって示
さｎていた。
表Ｊａ ラットの脳膜への〔３■〕−二トレンジピン結合に対す
る１、３−ジホスホネートの効果 化合物番号　　　　　特異結合（３Ｍ）　　　　　１μ
モル１の結合３Ｈ表Ｉｂ Ｂ、　　Ｋα減極によって誘起されたラットの気管収縮
に対する選ばれた１、３−ジホスホネートの阻止活性 ａノ組織標本 体重３００〜４００ｙ−の生来の高血圧症の雄のラット
（８ＨＲ）（開本−青木橿）をこの研究に用イタ。ラッ
トをベンドパルビタール（ネムグタール（Ｎｅｍｂｕｔ
ａｌ　）、アゼット社４０　！／ＩＱＦ　）で麻酔した
後、出血させて殺した。りＶブス・リンゲル（Ｋｒｅｂ
ＩＩ−Ｒｉｎｇｅｒ　）溶液中で気管をすみやかに除去
し解剖して脂肪と結合組織を除いた。その気管をらせん
状に切断して得た細長片（４ｉｍＸ　４０ｗｎ　）　を
直ちにクノプス・リンゲル溶液５０ｄ中に懸垂し。
０２／Ｃ０２（９５１５）混合物で絶えず泡立てた。浴
温は３７°±１℃に保持した。ニーム（Ｎｇｈｉｓｍ　
）が変性したタレブス・リンゲル溶液の組成（ミリモル
）は蒸留水中にＮａα（１１８，０）、にα（４，７）
。
Ｃａα２　（２，５）１Ｍｇα２（１，１８）、　Ｎａ
ＨＣＯ，（１２，５）。
ＫＨ２ＰＯ４（１，１８７であった（ｐＨ７，４）。各
細長片を初期張力１．５〜２１で１〜２時間平衡させ、
浴溶液を３０分毎に交換した。収縮または弛緩反応を強
制変位変換器（ｆｏｒｃｏ−ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ
　ｔｒａｎｓ−ｄｕｅｅｒ　）　（Ｕｇｏ−Ｂａｇｉｌ
ｅ　）で同長的に測定し、Ｉリグラフ　（Ｂｅｅｋｍａ
ｎ　）上に記録した。
ｂ）１．３−ジホスホネートの弛緩活性平衡後、にαを
浴に加え最終濃度を６５ミリモルにした。この濃度が最
高の気管収縮をうみだした。これらの条件の下で、緊張
性の持続的収縮を示すプラトー相に３０分以内に到達し
た。プラトー相に達して３０分後に薬剤を加えた（最終
濃度１．０μモルン。加えた薬剤溶液の容量は１００μ
！を超えなかった。浴用流体に薬剤を加えて４０分後に
、残留している気管収縮の記録を行った。
Ｋαで誘起さルた初期収縮を最高のＫＯ反応（１００９
６）とした。結果を最高収縮に対する％として表わした
。この分析を有効なものとするための参考標準としてニ
フェジピン、プレニラミン、フルナリジンおよびジルチ
アゼムを使用した。
Ｃ）化合物および薬剤 全ての１，３−ジホスホネートと薬剤とは水に不溶の場
合を除いて食塩水（Ｎａα０．９％）に溶解し、そｎか
ら化合物は２％エタノールに溶解した。
使用し友エタノールの最終濃度は分析を妨げないことが
示された。
ｄ）統計分析 結果は平均値±ＳＥＮとして表わされており。
統計分析にはステニープント（５ｔｕｄｅｎｔ　）の１
−テストを使用した。最高にα収縮（１００＊）を少く
とも９５％に減小させる化合物は活性を証明していると
考えられる。
ｅ）結果 このスクリーニングモデルでは化合物２５，３７゜５５
．７３，４０，７４，７５，７９，８３，３８゜８７．
８８，１１７が強力な薬理学的活性を示すことが見出さ
れた。こ詐らの結果は１．３−ジホスホネートが平滑筋
弛緩薬剤として例えば喘息の処置に使用できる可能性を
確認するものである。
表２ ＫＣＬで誘起されたラットの気管収縮に対する１、３−
ジホスホネートの阻止活性 化鱈計　　　　　　　　　収縮 （最高値に対するチ） １１７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０．
０±４．０Ｃ０単離したラットの心房搏度数に対する選
ばれた１、３−ジホスホネートの効果 ａ）方法 生来の高血圧症の雄のラツ１−（ＳＨＲ）（岡本−青木
種ンをベンドパルビタール（ネムプタール（Ｎｅｍｂｕ
ｔａｌ　）　、アーット（Ａｂｏｔｔ　）社製、６０ｉ
％’ＫＰ。
腹腔内投与ンで麻酔した。心臓を速やかに切株し。
両方の心房を隣接する心臓組織から解剖した。この心房
を直ちに次の組成（ｍモル）、すなわちＮａα（１２０
，０）、にα（５，６３）、　Ｃａα２（２，０）。
Ｍｇα２　（２，１０）、　ＮａＨＣＯｓ　（２５，０
ン、グルコース（９，７）を有するフレジス・リンゲル
（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ　）浴（ＰＨ７，４）５０
−中に入れた。溶液を０２／Ｃ０２混合物で絶えず泡立
て、３７±１℃に保った。心房を光学的変位変換器（ｏ
ｐｔｉｃａｌ　ｄｉｓｐｌ−ａｃｅｍｅｎｔ　ｔｒａｎ
ｓｄｕｃｅｒ　）　（ＩＩＴＣ，ＵＳＡ　）に、心房搏
度数を測定するため、静止張力１ノの下に固定した。標
本を４０分間平衡させ、次に各試験化合物（０，５〜５
μモル／ＩＩ）について集積投与量反応曲線（ｃｕｍｕ
ｌａｔｉｖｅ　ｄｏｍｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｅｕｒｖ
ｅ　）を測定した。最高の効果は普通各濃度について３
０〜４０分以内に得られた。
ｂ）化合物 １．３−ジホスホネートの原液は一般に０．９９６食塩
水でつくらｎ、水に不溶性の化合物は５０％エタノール
でつくられた。最終エタノール濃度は心房搏度数に何ら
の発見し得る効果をもたないことが判明した。５．０Ｘ
１０　　モルの濃度で試験した時に、５％より太い心房
搏度数の減小は有意義と考えた。
Ｃ）結果 全ての数値は初期心房搏度数（平均値上ＳＥＭ）の減小
％として提供さｎている。試験した全ての化合物（表３
）に強力な負の変時性効果が見出された。この分析に表
わｎた活性によって１，３−ジホスホネートの心臓病お
よび不整脈への使用可能性が説明されている。
表３ ラットの心房における１、３−ジホスホネートの変時活
性（試験前に対するチ） ５．０Ｘ１０　　モル ８３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　４．４　±０．６Ｄ、ラットにおける１
、３−ジホスホネートの血圧低下活性 静脈血圧低下活性： ＆）方法 雄のウィスタ一種ラットをベンドパルビタール（ネムブ
ター／ｌ／　（Ｎｅｍｂｕｔａｌ　）　、６０　Ｑ／Ｋ
ｌ！、　　腹腔内投与ンで麻酔し、ペパリン化（５ｗ９
□□□、腹腔内投与）した。気管切開後、右頚動脈にカ
ニユーレ（カテーテルｐｇｓｏ）を挿入した。　圧力変
換器（ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ、　Ｓ
ｔａｔｈａｍ　Ｐ　２３　ｄｂ　）で血圧を測定し、ポ
リグラフ（Ｂｅｃｋｍａｎ　）上に記録した。
ｂ）化合物および薬剤 動物に試験化合物０．５および１．５η／即を与えた。
０．９４食塩水に溶解した試験化合物の１００μ！より
少ない量を頌靜脈に注射した。非常に水に不溶性の化合
物は２％のトウイーン（Ｔｗｅｅｎ）−８０に懸濁させ
た。ビヒクルのみの注射では何ら血圧低下効果を見出せ
なかった。
Ｃ）結果 結果は初期平均血圧（平均値±５ＥＮ）の減小％として
表わされている。試験した全ての１．３−ジホスホネー
トによってはっきりした血圧低下活性が急激に示された
。化合物７３．７４および８２のような１，３−ジホス
ホネートが古典的な血圧低下薬剤や参考として用いたカ
ルシウム拮抗剤よりも優れた血圧低下活性を示した（表
４）ことは注目すべきことである。
表４ ラットにおける１、３−ジホスホネートおよび既知の血
圧低下薬剤の急性生体内血圧低下活性化合物番号　　　
　　（試験前に対する’％）　　　　　　　１．５ｗｑ
７〜ｏ、ｓ１ｑ／Ｋｇ 薬　剤　　　　　　　（試験前に対するチ）１．０ｗＩ
Ａ！４ 高血圧症のラットにおける経口的血圧低下活性：カルシ
ウム拮抗剤は血圧低下薬剤であると示されてきたので、
１，３−ジホスホネートの経口的血圧低下活性を証明す
るための付加的な動物モデルとして生来の高血圧症のラ
ット（ＳＵＲ）を使用した。選ばれた数種の化合物を意
識のあるＳＨＲラットに経口的に与え、尻尾を叩打する
方法を用−て血圧を監視した。すべての処理したラット
に著しい持続性の血圧低下活性が測定された。投与２時
間後の結果が表５に示さｎている。これらの研究は経口
投与１，３−ジホスホネートの人間の高血圧症の臨床処
置への明らかな使用可能性を証明している。数種の化合
物、化合物７９，９０．９３゜９２．８９お工び９１は
参考として使用した抗高血圧症剤として容認さ几ている
市販のカルシウム拮抗剤と同様に血圧を著しく減小させ
ることが判表５ 高血圧症のラットにおける選ばれた１、３−ジホスホネ
ートおよび参考化合物の血圧への効果 化合物番号　　　　　　　　　　　　　　　血圧の減小
（試験前の値に対するチ） ７９　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３　？−５０ＳＳ：　　　　　　　
　　　　　　　１９フルナリジン　　　　　　　　　　
　　　　　　　２３好ましい投与様式 １゛、３−ジホスホネートは好ましくは、有効成分を薬
剤学的担体および一般に用いられる種々の成分と混合し
て、カプセル、錠剤または顆粒の型で投与することがで
きる。
ここに“薬剤学的担体“とは、固体または液体の賦形剤
物質、希釈剤物質または被嚢側物質を意味する。薬剤学
的担体として役立つ物質の幾つかの例は乳糖、葡萄糖お
よび蔗糖のような糖；とうもろこし殿粉および馬鈴薯殿
粉のような殿粉；カルぎキシメチルセルロースナトリウ
ム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセ
ルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；
ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネ
シウム；硫酸カルシウム；落花生油、綿実油、胡麻油、
オリーブ油、とうもろこし油およびテオゾａマ油のよう
な植物油；ゾロピレングリコール、グリセリン、ソルビ
トール、マンニトールおよびポリエチレングリコールの
ようなポリオール；寒天；アルギン酸：発熱物質を含ま
ない水；等張食塩水およびりん酸緩衝液；ならびに薬剤
学的処方に用いられるその他の非毒性の相溶性物質でお
る。ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤および潤滑
剤、ならびに着色剤、香味剤および保存剤もまた用いる
ことができる。錠剤化は通常の技術を用いて行５ことが
できる。
ジホスホネートと組合せて使用する薬剤学的担体は投薬
量関係に実用的な大きさを提供するに充分な濃度で使用
さｎる。薬剤学的担体は組成物全体の０．１〜９９重量
％であるのが好ましい。
〈例１〉 常法によって。
成　分　　　　　　　■／カプセル 化合物７９　　　　　　３００ ゼラチン　　　　　　１００ グリセリン　　　　　５０ ソルビン酸カリウム　　　　０．５ から成るゼラチンカプセルをつくった。
〈例２ン 常法によって。
成分　　　　！／錠 化合物１０２　　　　　　　　１００ ヒト９キシプロピルメチルセルロース　　　５０ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　３から成る錠剤を、
好ましくは１，３−ジホスホネートの結晶を用いて、つ
くった。
直接吸入療法用には、薬剤学的に許容さｎる１、３−ジ
ホスホネートを１日当り０．１〜１０ｗＩｇ／Ｑ送達す
るエアロゾールスプレーを使用することができる。
特殊な病状の処置には、薬剤学的に許容される１、３−
ジホスホネート１−含有する組成物を溶液。
懸濁液または乳濁液として、或いは同時の皮肉。
筋肉内、静脈内または腹腔内注射によって投与すること
ができる。
１．３−ジホスホネートの直腸投与は活性成分を慣用の
ゼリー基剤、すなわちグリセリン、イムハウゼｙ　（Ｉ
ｍｈａｕｓｅｎ　）等、に配合して半開をつくることに
よって行うことができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１とＲ＾２とは同一であるか、または異な
    り、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシウムの
    ような金属イオン、アンモニウム基、置換アンモニウム
    基、炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数２〜８
    のアルケニルまたはアルキニル基、シクロペンチル基、
    シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘ
    キシルメチル基、フエニル基、ベンジル基、ＣＨ＿３Ｏ
    ＣＨ＿２ＣＨ＿２基、ＣＨ＿３ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ
    ＿２基、ＨＯＣＨ＿２ＣＨ＿２基またはＭｅ＿２ＮＣＨ
    ＿２ＣＨ＿２基を表わし、Ａは Ｃ＿ｂＨ＿２＿ｂ＿＋＿１▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、および ▲数式、化学式、表等があります▼ （これらの式中で、ｂは３〜１６の整数を表わし、ｍは
    ０または１であり、ｎは０または１〜８の整数を表わし
    、ｋは０または１〜４の整数を表わし、ｔは１〜４の整
    数を表わし、Ｘ、ＹおよびＺは同一であるか、または異
    なり、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、ＣＨＦ＿２
    、ＮＯ＿２、ＣＮ、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、ＣＨ＿２
    ＝ＣＨ−ＣＨ＿２、ｎ−Ｃ＿３Ｈ＿７、ｉ−Ｃ＿４Ｈ＿
    ７、ｎ−Ｃ＿４Ｈ＿９、ｉ−Ｃ＿４Ｈ＿９、ｔ−Ｃ＿４
    Ｈ＿９、ＨＯ、ＨＯＣＨ＿２、−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−、
    ＣＨ＿３Ｏ、Ｃ＿２Ｈ＿５Ｏ、Ｃ＿３Ｈ＿７Ｏ、Ｃ＿４
    Ｈ＿９Ｏ、ＣＨ＿３Ｓ、Ｈ＿２Ｎ、Ｍｅ＿２Ｎ、Ｅｔ＿
    ２Ｎ、Ｍｅ＿２Ｎ−（ＣＨ＿２）ｔまたはＥｔ＿２Ｎ−
    （ＣＨ＿２）ｔ＜式中、ｔは上記の意味をもつ＞のよう
    な原子または基を表わす） から成る群から選ばれた基を表わす〕 で表わされる１，３−ジホスホネート誘導体。 ２）２−（２−フエノキシエチル）−１，３−プロピリ
    デンジホスホン酸である特許請求の範囲第１項記載の１
    ，３−ジホスホネート誘導体。 ３）テトラメチル２−（２−フエノキシエチル）−１，
    ３−プロピリデンジホスホネートである特許請求の範囲
    第１項記載の１，３−ジホスホネート誘導体。 ４）テトラエチル２−（２−フエノキシエチル）−１，
    ３−プロピリデンジホスホネートである特許請求の範囲
    第１項記載の１，３−ジホスホネート誘導体。 ５）テトラエチル２−（１−ナフチルメチル）−１，３
    −プロピリデンジホスホネートである特許請求の範囲第
    １項記載の１，３−ジホスホネート誘導体。 ６）テトラエチル２−（４−ビフエニルメチル）−１，
    ３−プロピリデンジホスホネートである特許請求の範囲
    第１項記載の１，３−ジホスホネート誘導体。 ７）テトラプロピル２−（２−フエノキシエチル）−１
    ，３−プロピリデンジホスホネートである特許請求の範
    囲第１項記載の１，３−ジホスホネート誘導体。 ８）テトライソプロピル２−ベンジル−１，３−プロピ
    リデンジホスホネートである特許請求の範囲第１項記載
    の１，３−ジホスホネート誘導体。 ９）テトライソプロピル２−（２−フエノキシエチル）
    −１，３−プロピリデンジホスホネートである特許請求
    の範囲第１項記載の１，３−ジホスホネート誘導体。 １０）テトラブチル２−（２−フエノキシエチル）−１
    ，３−プロピリデンジホスホネートである特許請求の範
    囲第１項記載の１，３−ジホスホネート誘導体。 １１）テトラブチル２−（３−フエニルプロピル）−１
    ，３−プロピリデンジホスホネートである特許請求の範
    囲第１項記載の１，３−ジホスホネート誘導体。 １２）テトラブチル２−（２−フエノキシエチル）−１
    ，３−プロピリデンジホスホネートである特許請求の範
    囲第１項記載の１，３−ジホスホネート誘導体。 １３）テトラブチル２−（３−フエノキシプロピル）−
    １，３−プロピリデンジホスホネートである特許請求の
    範囲第１項記載の１，３−ジホスホネート誘導体。 １４）テトラブチル２−〔３−（３−ピリジル）プロピ
    ル〕−１，３−プロピリデンジホスホネートである特許
    請求の範囲第１項記載の１，３−ジホスホネート誘導体
    。 １５）テトラブチル２−〔２−（４−フルオロフエノキ
    シ）エチル〕−１，３−プロピリデンジホスホネートで
    ある特許請求の範囲第１項記載の１，３−ジホスホネー
    ト誘導体。 １６）テトラブチル２−〔２−（３−トリフルオロメチ
    ルフエノキシ）エチル〕−１，３−プロピリデンジホス
    ホネートである特許請求の範囲第１項記載の１，３−ジ
    ホスホネート誘導体。 １７）テトライソブチル２−（３−フエニルプロピル）
    −１，３−プロピリデンジホスホネートである特許請求
    の範囲第１項記載の１，３−ジホスホネート誘導体。 １８）テトラペンチル２−（３−フエニルプロピル）−
    １，３−プロピリデンジホスホネートである特許請求の
    範囲第１項記載の１，３−ジホスホネート誘導体。 １９）テトラヘキシル２−（３−フエニルプロピル）−
    １，３−プロピリデンジホスホネートである特許請求の
    範囲第１項記載の１，３−ジホスホネート誘導体。 ２０）ビス（エチル、ペンチル）２−（３−フエニルプ
    ロピル）−１，３−プロピリデンジホスホネートである
    特許請求の範囲第１項記載の１，３−ジホスホネート誘
    導体。 ２１）ビス（ブチル、エチル）２−（３−フエニルプロ
    ピル）−１，３−プロピリデンジホスホネートである特
    許請求の範囲第１項記載の１，３−ジホスホネート誘導
    体。 ２２）ビス（メチル、水素）２−ベンジル−１，３−プ
    ロピリデンジホスホネートである特許請求の範囲第１項
    記載の１，３−ジホスホネート誘導体。 ２３）一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ａは Ｃ＿ｂＨ＿２＿ｂ＿＋＿１ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、および ▲数式、化学式、表等があります▼ （これらの式中で、ｂは３〜１６の整数を表わし、ｍは
    ０または１であり、ｎは０または１〜８の整数を表わし
    、ｋは０または１〜４の整数を表わし、ｔは１〜４の整
    数を表わし、Ｘ、ＹおよびＺは同一であるか、または異
    なり、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、ＣＨＦ＿２
    、ＮＯ＿２、ＣＮ、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、ＣＨ＿２
    ＝ＣＨ−ＣＨ＿２、ｎ−Ｃ＿３Ｈ＿７、ｉ−Ｃ＿３Ｈ＿
    ７、ｎ−Ｃ＿４Ｈ＿９、ｉ−Ｃ＿４Ｈ＿９、ｔ−Ｃ＿４
    Ｈ＿９、ＨＯ、ＨＯＣＨ＿２、−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−、
    ＣＨ＿３Ｏ、Ｃ＿２Ｈ＿５Ｏ、Ｃ＿３Ｈ＿７Ｏ、Ｃ＿４
    Ｈ＿９Ｏ、ＣＨ＿３Ｓ、Ｈ＿２Ｎ、Ｍｅ＿２Ｎ、Ｅｔ＿
    ２Ｎ、Ｍｅ＿２Ｎ−（ＣＨ＿２）ｔまたはＥｔ＿２Ｎ−
    （ＣＨ＿２）ｔ＜式中、ｔは上記の意味をもつ＞のよう
    な原子または基を表わす） から成る群から選ばれた基を表わし、Ｚは同一であつて
    ＢｒまたはＯＴｓを表わす〕 で表わされ、ＺがＢｒである１，３−ジブロミドまたは
    一般式（Ｖ）で表わされ、ＺがＯＴｓであるジトシレー
    トを過剰の、一般式ＨＰ（Ｏ）（ＯＲ＾１）（ＯＲ＾２
    ）（式中、Ｒ＾１とＲ＾２は同一であるか、または異な
    り、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシウムの
    ような金属イオン、アンモニウム基、置換アンモニウム
    基、炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数２〜８
    のアルケニルまたはアルキニル基、シクロペンチル基、
    シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘ
    キシルメチル基、フエニル基、ベンジル基、ＣＨ＿３Ｏ
    ＣＨ＿２ＣＨ＿２基、ＣＨ＿３ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ
    ＿２基、ＨＯＣＨ＿２ＣＨ＿２基またはＭｅ＿２ＮＣＨ
    ＿２ＣＨ＿２基を表わす）で表わされるジアルキルホス
    フアイトのアルカリ金属塩と中性溶媒または中性溶媒の
    混合物中で６５℃と１１０℃の間の温度で反応させるこ
    とから成る、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＡは上記の意味をもつ〕
    で表わされる１，３−ジホスホネート化合物の製法。 ２４）一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ａは Ｃ＿ｂＨ＿２＿ｂ＿＋＿１、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、
    化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、および （これらの式中で、ｂは３〜１６の整数を表わし、ｍは
    ０または１であり、ｎは０または１〜８の整数を表わし
    、ｋは０または１〜４の整数を表わし、ｔは１〜４の整
    数を表わし、Ｘ、ＹおよびＺは同一であるか、または異
    なり、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、ＣＨＦ２、
    ＮＯ＿２、ＣＮ、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、ＣＨ＿２＝
    ＣＨ−ＣＨ＿２、ｎ−Ｃ＿３Ｈ＿７、ｉ−Ｃ＿３Ｈ＿７
    、ｎ−Ｃ＿４Ｈ＿９、ｉ−Ｃ＿４Ｈ＿９、ｔ−Ｃ＿４Ｈ
    ＿９、ＨＯ、ＨＯＣＨ＿２、−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−、Ｃ
    Ｈ＿３Ｏ、Ｃ＿２Ｈ＿５Ｏ、Ｃ＿３Ｈ＿７Ｏ、Ｃ＿４Ｈ
    ＿９Ｏ、ＣＨ＿３Ｓ、Ｈ＿２Ｎ、Ｍｅ＿２Ｎ、Ｅｔ＿２
    Ｎ、Ｍｅ＿２Ｎ−（ＣＨ＿２）ｔまたはＥｔ＿２Ｎ−（
    ＣＨ＿２）ｔ＜式中、ｔは上記の意味をもつ＞のような
    原子または基を表わす） から成る群から選ばれた基を表わし、ＺはＢｒである。 〕 で表わされる１，３−ジブロミドを一般式 Ｐ（ＯＲ＾１）（ＯＲ＾２）＿２ （式中、Ｒ＾１とＲ＾２は同一であるか、または異なり
    、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシウムのよ
    うな金属イオン、アンモニウム基、置換アンモニウム基
    、炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数２〜８の
    アルケニルまたはアルキニル基、シクロペンチル基、シ
    クロペンチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキ
    シルメチル基、フエニル基、ベンジル基、ＣＨ＿３ＯＣ
    Ｈ＿２ＣＨ＿２基、ＣＨ＿３ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿
    ２基、ＨＯＣＨ＿２ＣＨ＿２基またはＭｅ＿２ＮＣＨ＿
    ２ＣＨ＿２基を表わす）で表わされるトリアルキルホス
    フアイトと１１０℃と２００℃の間の温度で反応させる
    ことから成る、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＡは上記の意味をもつ〕
    で表わされる１，３−ジホスホネート化合物の製法。 ２５）少くとも一種の、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１とＲ＾２は同一であるか、または異なり
    、水素原子、ナトリウム、カリウム、マグネシウムのよ
    うな金属イオン、アンモニウム基、置換アンモニウム基
    、炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数２〜８の
    アルケニルまたはアルキニル基、シクロペンチル基、シ
    クロペンチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキ
    シルメチル基、フエニル基、ベンジル基、ＣＨ＿３ＯＣ
    Ｈ＿２ＣＨ＿２基、ＣＨ＿３ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿
    ２基、ＨＯＣＨ＿２ＣＨ＿２基またはＭｅ＿２ＮＣＨ＿
    ２ＣＨ＿２基を表わし、Ａは Ｃ＿ｂＨ＿２＿ｂ＿＋＿１、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、
    化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、および ▲数式、化学式、表等があります▼ （これらの式中で、ｂは３〜１６の整数を表わし、ｍは
    ０または１であり、ｎは０または１〜８の整数を表わし
    、ｋは０または１〜４の整数を表わし、ｔは１〜４の整
    数を表わし、Ｘ、ＹおよびＺは同一であるか、または異
    なり、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、ＣＨＦ＿２
    、ＮＯ＿２、ＣＮ、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、ＣＨ＿２
    ＝ＣＨ−ＣＨ＿２、ｎ−Ｃ＿３Ｈ＿７、ｉ−Ｃ＿３Ｈ＿
    ７、ｎ−Ｃ＿４Ｈ＿９、ｉ−Ｃ＿４Ｈ＿９、ｔ−Ｃ＿４
    Ｈ＿９、ＨＯ、ＨＯＣＨ＿２、−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−、
    ＣＨ＿３Ｏ、Ｃ＿２Ｈ＿５Ｏ、Ｃ＿３Ｈ＿７Ｏ、Ｃ＿４
    Ｈ＿９Ｏ、ＣＨ＿３Ｓ、Ｈ＿２Ｎ、Ｍｅ＿２Ｎ、Ｅｔ＿
    ２Ｎ、Ｍｅ＿２Ｎ−（ＣＨ＿２）ｔまたはＥｔ＿２Ｎ−
    （ＣＨ＿２）ｔ＜式中、ｔは上記の意味をもつ＞のよう
    な原子または基を表わす） から成る群から選ばれた基を表わす〕 で表わされる１，３−ジホスホネートの治療的有効量と
    薬剤として許容される担体から成る薬剤組成物。
JP15708185A 1984-07-18 1985-07-18 ２‐置換‐１，３‐プロピリデンジホスホネート誘導体およびその製法ならびに該誘導体を含有する薬剤組成物 Pending JPS6140294A (ja)

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