CS262421B2 - Process for preparing 2-substituted 1,3-propylidendiphosphonates - Google Patents

Description

Tento vynález se týká nové skupiny sloučenin, a to 1,3-propylidendifosfonátových derivátů substituovaných v poloze 2, jakož i způsobu výroby těchto sloučenin. Dále se týká farmaceutických přípravků obsahujících uvedené sloučeniny pro léčení kardiovaskulárních chorob, například angíny pectoris, arytmií a hypertenze.

Japonský patent č. 8 098 193 firmy Nissan Chemical Industries uvádí přípravu několika (pyridylmethyl) -1,1-methylendif osfonátových sloučenin použitelných jako herbicidní činidla.

Britský vynález č. 2 079 285 firmy Symiphar S. A. uvádí přípravu několika fenylalkyl-l,l-methylendifosfonátů a jejich použití jako antlatherosklerotických přípravků.

Sloučeniny uvedené v obou předchozích citacích jsou geminální difosfonátové deriváty, tj. jedná se o produkty, ve kterých jsou dvě fosfonátové skupiny vázány na stejný atom uhlíku. Tyto sloučeniny se připravují následující reakcí:

А —X + CH2(PO5R2)2--► A —CH(PO3R2)2 kde A je pyrldylmethylová skupina (patent firmy Nissan Chemical) nebo fenylalkylová skupina (patent firmy Symphar S. A.).

Výše uvedený způsob přípravy 1,1-methylendifosfonátů je zřetelně odlišný od nového způsobu uvedeného v popise přítomného vynálezu (viz schéma syntézy v dalším vykladu).

Patentový spis NSR č. 2 535 685 firmy Bayer uvádí způsob syntézy několika známých 1,3-propylidendifosfonátů a 2^methyl-1,3-propylidendlfosfonátů reakcí příslušných allyl- a methallyldifosfonátů s dialkylfosfltem v přítomnosti činidel podporujících tvorbu radikálů.

CH2 = C(A)_I—CH2—PO3R2 + HP(O)(ORž —> —► R2O3P—CH2—CH(AJ—CH2—PO3R2, kde A je H a methyl.

Tyto sloučeniny jsou použitelné jako inhibitory koroze a maskovací (sekvestrační) činidla. Rozsah tohoto způsobu přípravy je však omezen dostupností výchozích materiálů, tj. allylfosfonátových derivátů. Je třeba poznamenat, že sloučeniny popsané v patentovém spise firmy Bayer jsou známé látky; syntéza tetraethyl-l,3-propylidendifosfonátu byla již dříve popsána v knize Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XII, 1, str. 43'8, vyd. nakladatelství Georg Thleme, Stuttgart, 19'64.

Přehled předchozí literatury ukazuje, že

2-substituované 1,3-propylídendlfosfanátové deriváty I, uváděné v popise přítomného vynálezu, tvoří novou skupinu sloučenin, s výjimkou prvých dvou členů řady (A = H a methyl).

U této skupiny produktů lbyl shledán významný a nečekaný účinek na svalovou činnost mechanismem regulace vápníku. Tyto sloučeniny jsou účinnými vasoakitivními činidly a mají tudíž terapeutický potenciál pro léčbu různých stavů kardiovaskulárních chorob, například angíny pectoris a hypertenze.

Tento vynález se týká způsobu výroby 2-substituovaných 1,3-propylidendifosfonátových derivátů obecného vzorce I

CH2—PIOKOR¹) (OR²) /

A—CH \1H2—.P( O HORROR²) .(I) ve kterém

R¹ a R², které jsou stejné .nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, sodíku, draslíku, hořčíku, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a

A znamená zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny obecných vzorců СьНгь+ι, rofc(CH_ž)_Q-

У

ÍC Нд *))'2

— (CHo)t

η.

' CHafc^o. , ч , ;анснЛ~( <^{ζ χ}) -(¾¹.

* \ Υ=/ /ПХ

ve kterých b znamená celé číslo 3 až 16, m znamená číslo nula nebo· 1, n znamená celé číslo nula až 8, к znamená celé číslo nula až 4, t znamená celé číslo 1 až 4,

X, Y a Z, které jsou shodné nebo rozdílné, znamenají substitující atom nebo skupinu, jako atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, skupinu vzorce

CF3, CHF2, N02,

СНз, C2H5, СН = СН,—CH2, .П-СЗН7, ÍSO-C3H7, П-С4Н9, terc.-CíHg,

OH, CH2OH, —O—CH—o—, ОСНз, OC2H5, OC4H9, SCH3,

NH2N(CH3)2 neibo N(C2H5)2.

Způsob výroby sloučenin podle tohoto vynálezu, tedy sloučenin obecného vzorce I, se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce V

CH2Z¹ / A—CH

CH2Z¹ (V) ve kterém

A má výše uvedený význam a

Z¹ znamená atom bromu nebo skupinu vzorce n-СНз—C6H4—SO3, uvádí do reakce s derivátem fosfitu obecného vzorce VI

PX^fOR¹) (OR²) (VI) ve kterém

X¹ а X² znamenají navzájem nezávisle atom vodíku nebo atom kyslíku nebo

X¹ а X² dohromady tvoří skupinu vzorce OR² a

R¹ a R² mají svrchu uvedený význam.

Při jednom z výhodných provedení způsobu podle tohoto vynálezu se sloučenina svrchu uvedeného obecného vzorce V uvádí do reakce s nadbytkem alkalické soli dialkylfosfitu obecného vzorce

ΉΡ(0) (OR¹)(OR²), ve kterém

R¹ a R² mají výše uvedený význam, přepraveným in šitu reakcí mezi uvedeným dlalkylfosfitem a atomem alkalického kovu, jako je lithium·, sodík nebo draslík, nebo silnou bází tohoto kovu odvozenou, jako je lithiumhydrid, natriumhydrid, kaliumhydriid nebo lithiumamid, natriumamid nebo kaliumamid, při molárním poměru alkalické soli dialkylfosfitu ke sloučenině obecného vzorce V rovném '2,5 až 4,8 ku 1,0, v aprotickém rozpouštědle neibo směsi aprotických rozpouštědel, jako kterých se používá uhlovodíku, jako je hexan, he.ptan, benzen nebo toluen, nebo etheru, jako je idimethoxyet-han, tetrahydrofuran nebo dioxan. nebo směsi dvou libovolných výše uvedených rozpouštědel, při teplotě 65 -až 110 °C.

Při jiném výhodném provedení způsobu podle toheío vynálezu se sloučenina svrchu uvedeného obecného vzorce V uvádí do reakce s nadbytkem· tria 1 kylfosfitu obecného vzorce

PfOR¹) (OR²)2, ve kterém

R¹ a R² mají výše uvedený význam, při molárním poměru trialkylfosfitu ke sloučenině obecného vzorce V rovném 5,0 až 10,0 ku 1,0, při teplotě 110 až 200 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I vyrobitelné způsobem podle tohoto vynálezu jsou použitelné ve farmaceutických přípravcích obsahujících alespoň jednu takovou sloučeninu, které jsou vhodné к léčení ch-orob, při nichž dochází к poruchám regulace aktivity vápníku, zejména srdečních chorob, angíny pectoris, arytmií a hypertenze.

Je třeba podotknout, že pro lepší přehlednost jsou všechny látky výše uvedeného obecného vzorce 1 souhrnně označovány jako 2-sulbstituované 1.3-propvh’dendifosfoná tové deriváty nebo také IJulifosfonáty. Jinak řečeno, kyseliny, soli, estery a jejich směsi jsou zde souhrnně zahrnovány pod 1,3-difosf.onáty.

1,3-difosfonáitové sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹, R² a A mají výše uvedený význam, lze připravovat obecným reakčním sledem uvedeným v dalším· výkladu.

Substituované malonáty obecného- vzorce III lze získat reakcí příslušných halogenidů vzorce II s diethylmalcnátem v přítomnosti báze. Reakce s hydridem lithno-hlinitým vede ke 2-substituovaným l,'3--propandiolům vzorce IV, které se následujícími obvyklými způsoby převádějí na příslušné 1,3-dibrompropany (V, Z~I3r), nebo ditosyláty 1,3-propandíolu (V, Z = OTs).

V konečném stupni se některým ze -dvou obvyklých způsobů popsaných níže připravují 2-substituované-l,3-propylidenfosfonáty.

Prvý způsob spočívá v zahřátí 2-substituovaného l,3-dibrompro'panu [V, Z = Br) s nadbytkem trialkylfosfitu při teplotě 110 až 200 °C. Při této teplotě se oddestilovává vznikající alkylbromid, získává se 1,3-difosfonát vzorce I, který se čistí destilací.

A—CH(CH2Br)2 + 2P(OR¹)(OR²)2 —(V) —> A—OH-,(CH2PO3R¹R²)2 + 2 R²Br (I)

Při druhém způsobu se připravují 1,3-di fosfo.náty vzorce I reakcí 1,3-diibromídů (V, Z -- Br) nebo 1,3-ditosylátů (V, Z = = OTs) s idialkylfosfitem za alkalických podmínek. Provedení spočívá nejprve v reakci diařkyifoi-fltii 5 alkalickou bází, s výhodou s hydridem sodným v telrahydrofuranu. Roztok sloučeniny vzorce V (Z ··= Br, nebo OTs) rozpuštěné v i ,4-dicix.s.nu se potom přidá к připravenému dialkylfosfttu sodnému a získaná směs se zahřívá к varu pod zpětným chladičem.

A—CH,-(CH2Z)2 + гМаРОзК^² —>

(V) —► A—CH—(CH2POsR¹R²)2 + ^NaZ (I)

Z = Br nebo OTs.

Výhodnost druhého způsobu spočívá v tom, že vzniklý bromid sodný nebo to-sylát sodný se postupně vyloučí a zanechá roztok 1,3-difosfo-nátu. který se snadno čistí destilací za sníženého tlaku.

Ve výše uvedených pokusných podmínkách jsou hydrid sodný a 1 : 1 směs tetrahvdro-f uranu a dioxanu reprezentativními příklady druhého fosfou-ačního· způsobu. Jiné vhodné podmínky zahrnují použití kovového sodíku a draslíku, a jako zřeďovacího n rošt ředí použití apatických rozpou-štědel, například uhlovodíků, jako je hexan, deptán, benzen nebo toluen nebo etherů, jako je dimethoxyetban. Tato rozpouštědla lze používat čistá (dimethoxyethan, toluen) nebo jak-o- směs (heptan s tetrahydrofuranem nebo toluen s dioxanem). Fosfo.nační reakce se obvykle provádí při teplotě varu čistého rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel.

Velké množství trialkylfosfitů a idialkylf-o-sfitů (R¹ = R²), používaných při výše uvedených způsobech, jsou dostupné buď komerčně, nebo pomocí standardních syntetických způsobů (H. Mc Comhie se spol., J. Chem. Soc., 194.5, 380). Směsné trialkylfosfity a směsné di-alkylfosfity (R¹ # R²) se připravují postupnými reakcemi «mezi РС1з a příslušnými alkoholy podle knihy Houben a Weyl. Methoden der Or^anischen Chemie, XII, 2, str. 26 a 62, vyd. nakladatelství Georg Thieme, Stuttgart, 1964.

^:Tetraalkyl-l,3-difosfonáty lze parciálně hydrolyzovat alkalickým roztokem nebo jodidem sodným v acetonu za vzniku bis (alkyl, vodík 1-1,3-d.ifosfonátů obecného- vzorce I (R¹ = alkyl, R² - H).

Směsné tetraalkyl-1.3-difosfonáty obecného vzorce I (R¹ R²) lze kromě přípravy obvyklým způsobem, totiž směsné dial.kylfosfity/báze nebo· směsné trialkylfosfity, připravit rovněž esterifikací bis ( alkyl, vodík )-l,3-difosfonátů diazoalkany nebo- trialkylortomravenčany majícími příslušné alkylskupiny.

Funkční skupiny, které mohou být nesta bilními v reakčních podmínkách obecného způsobu, lze udržet netečné mírnou modifikací sledu syntézy. Skupiny jako CN neibo N02 se zavádějí po fosfonaci: například skupina CN reakcí příslušného bromfenylderivátu s kyanidem měďným v dimethylformamidu, skupina N02 nitrací fenylového kruhu za použití standardních postupů (viz příklad 20).

Jiné funkční skupiny, například OH, CH2OH, se chrání formou substituovaných methyletherů, například methoxymethyletheru (MOM etheru), 2-methoxyethoxymethyletheru (MEM etheru), benzyletheru nebo formou ketalu, například isopropyliden16 ketalu. Po stupni fosfonace se tyto chránící skupiny odstraňují za podmínek mírného štěpení, například ve zředěných vodných roztocích pro MOM, MEM ethery nebo isopropylidenketaly, a katalytickou hydrogenací na paládiu v případě benzyletherů. V příkladě 21 je demonstrována současná 0chrana skupin ОН а CH2OH.

Je zřejmé, že 2-substituovaiiý-l,3-propandiol obecného vzorce IV lze převádět na ω-bromalkylcyklické acetaly následujícími způsoby popsanými v Journal of Pharmaceutical Sciences, 60, str. 1 250 (1971) a tam uvedených citacích:

Těchto ω-bromcyklických acetalů lze užít jako výchozích sloučenin к syntéze 2-(cyklických acetal) -1,3-propylidendif osf onátů podle obecného syntetického schématu uvodeného v popisu přítomného vynálezu. V příkladech 23 a 24 jsou uvedeny přípravy takových derivátů.

l,3-iso₍propylldenfosfonátové sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ a R² jsou H, СНз nebo CH2CH2—N(CH3), se připravují podle dalších stupňů uvedených níže.

Kyseliny 1,3-difosfonové (I, R¹ = R² = H) se připravují hydrolýzou tetraethyl-l,3-difosfonátů (I, R¹ = R² = C2H5) kyselinou chlorovodíkovou nebo bromtrimethylsilanem a vodou.

Tetramethyl-l,3-difosfonáty (I, R¹ — R² = СНз) se získávají reakcí kyselin 1,3-difosfonových ortomravenčanem methylnatým.

Reakce tetraethyl-l,3-difosfonátů s bromtrimethylsilanem, následovaná reakcí s chloridem fosforečným, poskytuje 1,3-difosfonyltetrachlorid. Tyto sloučeniny se potom uvádějí dOi reakce se 2- (dimethylamino)ethanolem za vzniku tetra.kis(2-dimethylaminoethyl)-l,3-difosfonátu (I, R¹ = R² = = CH2CH2NME2).

Způsob přípravy 2-substiiuovaných-l,3-propylidendifosfonátů I bude objasněn dále na příkladech 1 až 24, popsaných v následujícím výkladu.

Syntetické schéma

Ы O o и

Ы o

o к

o £ еч Ф s к к o o

Pu

ΟΊ

К

Q

ω s •r-í co ř-l pq ή _ II H-< —

II

m o ÍX<

Et je ethyl a

Me je methyl (tyto symboly se používají i nadále v uvedeném významu).

282421

2-substituované-l,3-propylidendifosfonáty I jsou všeobecně vysokovroucími oleji, které se čistí pomocí destilace za sníženého tlaku. Tyto destilace se provádějí nejčastěji a účinně v destilačním zařízení (límcovce). Popis takového zařízení byl publikován A. W. Schreckerem v Analytical Chemistry, 29, str. 113 až 114 (1'957) „Bulb Tube Assembly for Vacuum Distillation“.

Zařízení sestává z průsvitně skleněné pícky a několika navazujících skloubených kuliček, které se otáčejí konstantní rychlostí. Látka, která má být destilována, se umístí v. к na odlehlém konci píc-ky а к systému se připojí vakuum. Teplota pícky se pomalu zvyšuje, aby se dosáhlo hodnoty mírně vyšší (o 5 až 10 °C) než je teplota varu látky. Protože páry destilátu putují jenom na velice krátkou vzdálenost, než zkondenzují v následující kuličce, lze provádět destilaci při nejnižší možné teplotě, čímž se snižuje na minimum roizsah tepelného rozkladu.

Hodnoty .teplot varu uváděných v tabulce I znamenají teploty v pícce, týkající se jednotlivých destilací v kulovité nádobě.

Struktury sloučenin obecného vzorce I byly potvrzeny syntézou, elementární analýzou, infračervenou (IR), hmotnostní (MS) a nukleárně magneticko-resonanční (NMR) spektroskopií. Čistota sloučenin byla ověřena chromatografií na tenké vrstvě (dále tenkovrstevnou chromatografií) na silikagelu (obecné podmínky eluce: chloroform/methanolová směs o poměru 95/5 až 80/20 (oibj./obj.) a chromatografií typu ply.n—kapalina (GLC) 3 % Silar kolona, 150 X 3 mm, obecné podmínky chromatografie: 120 °C (2minutová zádrž), 4 °С/ш1п. od 200 ³C do 300 °C (30minutová zádrž).

Všechny látky obecného vzorce I mají IR absorpční pásy, odpovídající fosfonátovým funkčním skupinám: 1 240 cm^-1 (P = O) a 1079—990 cm“¹ (P—P—C).

NMR spektra 2-substituovaných-l,3-propylidenfosfonátů I vykazují rovněž charakteristické prvky:

Geminální methylenové protony H^a a H^b jsou diastereoskopická jádra a absorbují .při dvou různých chemických posunech: δ = = 2,3 až 2,0 a 2,10 až 1,8.

Příklad 1 /Г.-Д . + - '9 ·’ v- V-· < λ -СЧ.Т-СН

.....^J \ CH₂~P (0) (OC₂

Roztok 10.7 g (0,43 molu) diethylbenzylmalonátu ve 300 ml bezvodého etheru byl přidán pod dusíkem к suspenzi 24,5 g (0,6'5 molu) hydridu lithno-hlinitého (LiAlHí) ve 200 ml bezvodého etheru tak, aby se udržoval mírný var. Reakční směs byla vařena po dobu 2 hodin po skončení přidávání. Nadbytečný LiAlHd ibyl odstraněn přidáním 50 ml ethylacetátu, následovalo přidání 50 mililitrů vody, a posléze 600 ml 15% kyseliny sírové. Etherová fáze byla extrahována nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, a sušena síranem hořečnatým. Odpaření rozpouštědla zanechalo bezbarvou látku, která byla čištěna krystalizací z etlieru. Bylo získáno množství 45,8 g (0,28 molu) 2-benzyl-l,3-propan.diolu ve výtěžku 64 %.

T. t.: 65 až 67 °C

IR (KBr): 3 300 cm’¹ (OH). 140 (OH) a

030 (C—O)

К roztoku obsahujícímu 114 g (0,6 molu) p-toluensulfonylchloridu (tosylchloridu) ve 200 ml bezvodého pyridinu ochlazeného na teplotu 0 °C byl přidán roztok 45 g (0,27 molu) (2-benzyl)-l,3-propandiolu ve 40 ml bezvodého pyridinu. Průběh reakce lze kontrolovat podle vylučování bezbarvých jehliček pyrldinhydrochloridu. Reakční směs byla mícháná při teplotě 0 °C po dobu dvou hodin a potom přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs pak byla ochlazena na teplotu —25 °C a potom nalita do 500 ml ledové vody. Bezbarvá pevná látka, která se vyloučila, byla odfiltrována a čištěna překrystalováním z acetonu. Bylo získáno 104 g (0,22 molu) ditosylátu 2-foenzyl-l,3-pro,pandiolu ve výtěžku 80 %.

T. t.: 88 až 90 °C

IR (KBr) = 1 360 a 1170 cm¹: (—SO2—) —

Následujícím způsobem byl připraven roztok dlethýlfosfitu sodného:

V 15 ml tetrahydrofuranu bylo suspendováno 9,09 g 80% disperze hydridu sodného v< minerálním oleji (0,30 molu). Po míchání po dobu 5 minut se .pevná látka ponechala usadit a supernatant byl odpipetován. Potom byl hydrid sodný nasuspendován znovu ve 300 ml tetrahydrofuranu a bylo přikapáno 4'5 g (0,33 molu) diethylfosfitu. Byl pozorován bouřlivý vývoj vodíku, provázený přogresiviní spotřebou hydridu sodného.

Te'traethyl-2-benzyl-l,3-propylidendifosfonát

Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu další hodiny a potom byla neředěna na celkový objem 85 ml tetrahydrofuranu. Takto byl získán zcela čirý roztok, který obsahoval asi 3,5 ml diethylfosfitu sodného.

Ke vpředu připravenému roztoku diethylfosfitu sodného byl přikapán roztok 33 g (0,07 molu) ditosylátu 2-benzyl-l,3-propandiolu rozpuštěného v 85 ml 1,4-dioxanu. Když byla reakční .směs vařena asi při teplotě 88 ^<JC, vyloučil se záhy voluminózní precipitát tosylátu sodného. Po 4 hodinách varu byla ronkční směs zkoncentrována ve vakuu a rozdělena mezi '50i ml vody 300 ml chloroformu. Chloroformová fáze lbyla sušena síranem horečnatým a odpařena za vzniku světle žlutého oleje. Těkavé materiály byly odstraněny zahřátím surové směsi na teplotu 150 °C ve vakuu 6,66 Pa. Odparek byl potom přečištěn krátkodobou destilací v kulovité nádobě. Bylo získáno 21 g (52 mmolů) tetraethyl-l,3-propylidenfosfonátu ve formě bezbarvého· oleje.

T. v. = 1’53 až 1'55 °C (6,66 Pa). Výtěžek: 74 %.

Elementární analýza pro Ci«H32O5.P2

Vypočteno:

53,20 % C, 7,94 % H, 15.24 % P;

Nalezeno:

153,49 % C, 8,18 % H, 15,00 % P.

IR (kapalinový film): cm“¹:

050: aromatický G--H

990: alifatický С—H

240: P = O

170: P—P--C2H5

030: P—O—C

790: aromatický С—H

NMR (CDC13): 5 7,30 — 7,15 (multiplet, 5H) aromatický H

4,15 — 3,95 (multiplet, 8H): P—О--СН2СНЗ .

2,90 (dublet, J - 7!Iz, 2H): Ph-d-12

2,58 — 2,40 (multiplet, 1H): Ph,—CH2—CH 2,04 (dublet dubletu, 2H) diasterotopický Hk — C(H‘) (H^b) —PO3Et2

1,83 (jemně štěpený dublet dubletu dubletu, 2H):

diastereotopický H^b: — C (H^a) (H^b) (РОзЕ12) 1,28 a 1,30' (dva triplety, J = 7Hz, 12H): IP—О—CH2—СНз.

Tato sloučenina může být připravena rovněž reakcí 2-benzyl-l,3-dibrompro|panu s triethylfosfitem, jak je popsáno níže.

(13,0 g (48 mmolů) fosfortribromidu bylo přidáno к 8,0 g (48 mmolů) 2-benzyl-l,’3-propandiolu za chlazení na teplotu 0 °C a reakční směs byla míchána po dobu 5 dní při teplotě místnosti. Viskózní hmota byla zahřívána na teplotu 100 °C po dobu dvou hodin a potom byla nalita do ledové vody. Extrakce etherem a vakuová destilace poskytly 7,8 g (56% výtěžek) 2-benzyl-l,3-dibrompropanu.

T. v.: = 79 až 83 °C (6,66 Poj

MS: 111/e ~ .294 (M + 4) ^h

292 (M 4- 2) ⁺

290 (M) +

Směs 5 g (17 mmolů] výše uvedeného díbromidu a 17 g (100 mmolů) triethylfosfitu byla vařena při teplotě 160 °C po dobu 20 hodin. Po odstranění nadbytečného triethylfosfitu, následovaném obvyklou destilací bylo získáno 4,8 g (7O'% výtěžek) tetraethyl-2-benzyl-l,3-propylidendifosiOiiátu. Tato sloučenina poskytla identická IR a NMR spektra a měla stejnou retenční dobu při GLC chronmtografii ve srovnáni s materiálem získaným reakcí ditosylátu 2-benzyl-1,3-propandiolu s dlothylfosfitmn sodným, jak je popsáno vpředu.

P ř í к lad 2

Tetra ethyl-2-fenyl 1 ^-propyiidenclifocrfonát

^z“. 744 (кВ ‘ у/

Cp.....W

2-fonyl-l,3-dibrompropan byl připraven reakcí 2-fenyl-l,3-ipropandioíu s íosfortrl· bromidem podle W. M. Schuberta a S. M. Leahyho, Journal of Američan Cheinical Society 79, 381 (1957). '

К roztoku diethylfosfitu sodného připravenému reakcí 9,42 g (68 mmolů] diethylfosfitu s 1,84 g (61 mmolů) 80.% disperze hydridu sodného· byl přidán roztok 4 ,g (14.4 mmolů) 2-fenýl-l,3-dibrompr()panu v 17 ml dioxanu. Bromid sodný se vyloučil tehdy, když reakční směs lbyla zahřívána na teplotu 80 ^CC po dobu dvou hodin. Organická rozpouštědla byla odpařena a od.paiek byl rozdělen mezi ether a- vodu. Těkavé materiály byly odstraněny zahřátém organických extraktů na teplotu 130 ‘Ό při vakuu 6,66 Pa. Chromatografie typu plyn—kapalirm i4ázala, že vysoce vroucí odparek je směsí dvou produktů (GLC podmínky: 3 % Sil ar 2-00 kolona, 1.50 cm X 3 mm; teplotní režim: 120 °C (2minutová zádrž), 4· °C/min. do 200 stupňů Celsia (SOminutová zádrž).

Oddělení obou látek bylo provedeno chromatografií na koloně za použití silikagelu

jako náplně .a chloroformu jako elučního činidla.

Prvá látka (1,0 g, 18% výtěžek), eluovaná z kolony, byla identifikována pomocí IR a NMR spektroskopie jako tetraethyl-l-methyl-l-fenyl-l,2-ethylendifosfonát vzorce ch₃

C-CHg-P

P (o) (oc₂H₅)_z

IR (kapalinový film): cm’¹:

060: aromatický С—H

980: alifatický V—H

1240: P = O

1165: P—O—Et

1040: Р,—O—C

790 + 690: aromatický С—H

NMR (CDC13): 5 =

7,55 — 7,2 (multiplet, 5H): aromatický H 4,0, 3,85, 3,70 a 3,50 (čtyři separátní multiplety, 8H), P—О—CH2—СНз

2,93 (triplet dublety, J = 8,17 a 25 Hz, 1H) diasterotopický H^a: —C(H^a) (H^b)—PO3Et2

2,36 (jemné rozštěpený triplet dublety, 1H): diastereotopický H^b: C—(H^a)(H^b)— —PO3E't2

1,85 (dublet, J = 18 Hz, 6H): rozvětvená СНз skupina

1,25, 1,10, 1,0 a 0,94 (čtyři separátní triplety, J = 7 Hz, 12Ή): P—О—СЩ—СНз

Druhý produkt, (1,3 g, 24% výtěžek) byl podobně identifikován pomocí IR a NMR jako titulní sloučenina, t. j. tetraethyl-2-fenyl-1,3-propylidendifosíonát.

IR (kapalinový film): cm’¹:

050: aromatický С—H :2 980: alifatický С—H

1240: P = O

1165: P—O—Et

1030: P—O—C

780 + 690: aromatický С—H

NMR (CDCI3):

7,30 — 7,16 (multiplet, 5H): aromatický H 3,95 — 3,76 (multiplet, 8H): P—О,—CH2— —СНз

3,52 — 3,38 (multiplet, 1H): Ph—CH '2,43 — 2,30 (dublet dubletu dubletu, J = = 6,16 a 19 Hz, 2H): diastereotopický H^a: —C(H^a).(H^b)—РОзЕег

2,18 — 2,05 (dublet dubletu dubletu, J = — 9, 16 a 22 Hz, 2H): diastereotopický H^h: —C(H^a)(H^b)—PO3Et2

1,15 a 1,16 (dva triplety, J = 7 Hz, 12H): P-O.-CH2CH3.

Příklad 3

2-benzyl-l,3-propylidendifosfonová kyselina vzorce

С^2~Р (0) (OH)2

-CH₂~CH (О)(О Н

Směs 5 g (12,3 mmolu) tetraethyl-2-benzyl-l,3-propylldendifosfonátu a 33 g 37% kyseliny chlorovodíkové byla vařena po dobu 15 hodin. Odpaření ve vakuu vedlo к bezbarvému pevnému odparku (3,5 g, 100% výtěžek).

T. t. = 158 až 160 °C

IR (KBr):

900 + 2 300 cnr¹ (široký: PO—H

500: aromatický С—C

260 + 11 110: P = O

990 + 940: P—OK

Příklad 4

Tetnamethyl-2-benzyl-l,3-;protpylidendifosfonát vzorce

CH^CH' * ³²‘

CH^P (O)(OCH₃)₂

Suspenze 3,6 g (12,2 mmolu) 2-benzyl-l,3-propylidendlfosfonové kyseliny ve 13 g (123 mmolů) methyl-ortomravenčanu byla vařena za míchání po dobu 90 minut. Methanol a methylmravenčan, které vznikaly, byly oddestllovány zvýšením reakční teploty. V odstraňování těkavých produktů bylo pokračováno do té doby, až se kyselina v reakčním prostředí rozpustila a začal destilovat methyl-ortomravenčan. Celý postup byl opakován za přidání 13 g čerstvého methyl-ortomravenčanu. Tenkovrstevné chromatografíe na silikagelu (ve směsi 95:5 chloroform : methanol) bylo použito к ověření, že proces methyláce je skončen. Po odstranění .nadbytečného methyl-ortomravenčanu byl odparek podroben běžné destilaci za vzniku 2,4 g (58% výtěžek) tetramethyl-2-ibenzyl-l,3-propylidenfosfonátu ve formě bezbarvého oleje.

T. v. = 150 až 152 °C (6,66 Pa)

IR (kapalinový film); cm¹:

030: aromatický С—H

960: .alifatický С -II

240: P-0

185: P—0—Me

030: P—O—C

800: aromatický С—H

NMR (CDC13): ó* --

7.3 — 7,16 (multiplet, 5H): aromatický H

3,7 (dublet, H = 11 Hz, 12H): Р,—О—СНз '2,85 (dublet, J - 7 Hz, 2H): Ph—CH2—CH

2,55 — 2,35 (multiplet, 1H): Ph—CH2—CH 2,03 (dublet dubletu dubletu, J -- 7, 16 a 19 Hz, 2H): diastereotopický H^ř‘:

—С(1-Р)(Н^Ь)— РОзМез

1,85 (zkroucený dublet dubletu dubletu, 2H): diastereotopický H^b: —C(Hⁿ)[H') — —РОзМег.

P ř i к 1 a d 5

Tetraisopro.pyl-2-benzyb-l.3-prop у Jiclend ILosfonát vzorce

Titulní sloučenina byla získána reakční roztoku 10,6 g (22 mmolu) ditosylátu 2-benzyl J.,3~propandiolu vo 25 ml dioxanu se 25 ml 3,5molármho roztoku diiso.propylfosfitu sodného· v tetrahydrofuranu. Po zpracování poskytla běžná destilace 5,5 g ('54% výtěžek) letraisopropyl-ž-benzyl-lj-propylideiifosfonátu ve formě bezbarvého oleje.

'Titulní sloučenina byla připravena rovněž zahříváním um teplotu 180 ³C po· dobu šesti hodin směsi 1,8 g (6 mmolu) 2-benzyl-l,3-dibrompropano a 14,2 g (60 mmolu) triisopropy11'osfilil Destilace poskytla 1,9 g (70% výtěžek) čistého te-raisopropyl-2-ibenzyl-l,3-proip у 1 i d mi d i.foskui á t u.

T. v. - 160 až 105 ^rC (6,66 Pa)

IR (kapalinový film): cm¹:

040: aromatický С—H

980 -|- 2 940: alifatický С—H

390 -|- 1 380: isopropyl

240: P~O

990: P-O -C

NMR [CDC13): δ

7,3 — 7,15 (multiplet, 511), aromatický

4,65 (jemně štěpený septet, J = 7 Hz, 4H): РОз (CHMe2)2

2,90 ( dublet, H = 7 Hz, 2H): Ph—CH2—CH

2,55 — 2,40 (mulUplet, ΠΙ): Ph.....CH2--CH

2,0 (dublet dubletu dubletu, j 7\ 16 a 19 Hz, 2TI): diastereotopický H': C(IP)(H‘)— РО31РГ2

1,75 (jemně štěpený dublet dubleíu. dubletu): diastereotopický H : C(H^,?)(II^b) — —POoiPrz

1,2/5 — 1,3b (několik překrytých dubletu, J - 7 Hz, 24H): РОз(СН- 7СНз)2)2.

P г í к 1 a d 6

Tetrabutyl-2-benzyl-l,3-propvIidendifosfonát vzorce

C ' ‘ ‘ . ; . <. f i ,,._t / <, \ ’ '·;.....Cm .Cžutýk' (С-) M

2.0-molární roztok dibutyIfosП111 sodného v tetrahydrofuranu byl připraven způsobem popsaným pro diethvlfos fit sodný.

Roztok T5 g (32 mmolu) dito-syiátu 2-benzyl~1.3-.propand!olu ve 40 ml dioxanu byl přidán ke 40 ml 2molárního roztoku d i b и t у 1 f os fitu sodného v tel г a h у d г o f u г a nu. Když byla reakční směs zahřála na teplotu 80 °C, vyloučila se vDumkázm smaženi na tcsylátii sodného, lato teplota byla udržována po dobu 15 hodin, polení Hiyla reakční směs koncentrována zn snížmiého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi chloroform a vodu. Organická fáze bvla. odpařena a -odparek byl čištěn běžnou destilací.

're^;rabutyl-2-l>enzyl-1.3-propylldendifosfoi.iát byl získán ve formě bezbarvého oleje s výtěžkem 10,0 g, tj. 60 %. Stejná sloučenina byla získána, když bylo 8,8 g (30 mmolu) 2-benzyl-1.3-dibromipropanu uvedeno do reakce s 50 ml toluenového roztoku obsahujícího dibutylfosfit sodný c reakční směs byla vařena po dobu 5 hodin. Tetraibutyl-2· -henzyl-l/l-prepylidoinlhosicmét byl získán v 55% výtěžku.

T. v. 175 až 180 C í 6,60 Fa).

IR (kapalinový film); сиг¹:

040: aromatický C,---H '2 960 + 2 94.0: alifatický C -II

600 O- 1 500: aromatický С—C

J 240: P -O

070, 1 070 -|- 980: P —O-C

NMR (CDCD): ó

7,3 — 7,15 [multiplet, 5H): aromatický H 4,08 — 3,94 (multiplet, 8H): P—O—CII2 —CH2--CH2CH3

2,90 (dublet, J - 7 Hz, 2H): Ph—СЩ—CH

2,55 — 2,4 (multiplet, 1H): Ph—CH2—CH

2,02 (dublet dubletu dubletu, J = 7, 16 a

Hz, 2Ή): diastereotopický Η: C(H^a)(H^b)—РОзВиг

1,85 (zkroucený dublet dubletu dubletu, 2H): diastereotopický H^b: C(H^a)(H^b) — —РОзВиг

1,42 (multiplet, 8Ή): P—О—СНг—СНг— —СНг,—СНз

1,36 (sextet, J = 7 Hz, 8H): P—О—СНг— —СНг—СНг—СНз

0,90 (triplet, J = 7 Hz, 12H): P-O—СНг— СНг—СНг—СНз.

Příklad 7

2- (2-f enoxyethyl) -1,3-propylidendifosfonová kyselina vzorce _XCH_Z-P(O)(OH)_Z ^СН^Р(0)(0Н\

Množství 3,40 g (7,8 mmolu) tetraethyl-2- (2-fenoxyethy 1) -1,3-propylidendif osf onátu, připraveného přesně podle podmínek uvedených v příkladu 1 bylo rozpuštěno v 5 ml chloroformu a bylo přikapáváno 5,9 g trimethylbromsilanu (38,5 mmolu). Reakční směs chráněná trubicí s chloridem vápenatým byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin; potom byla provedena hydrolýza přidáním 20 ml vody. Odpaření vodné fáze poskytlo 2,5 g (100% výtěžek) bezbarvého prášku 2-(2-f enoxyethyl )-1,3-propylldenfosfonové kyseliny.

T. t. = 149 až 153 +

IR (KBr): cnr¹:

900 + 2 350 široký: P—O—H

600 4- 1 500: aromatický С—C

250 + 1 130: P = O

000 + 950.: P—OH.

Příklad 8

Tetraibutyl-2- (3-f enylpropyl) -1,3-propylidenfosfonát vzorce _z C P (0) (OfT \** CH^-P ^Cttfy)2 gramů (1,25 molu) 1-fenylpropylbromidu a získaná reakční směs byla udržována za míchání při teplotě 60 °C po dobu 15 hodin. Objem ethanolu byl snížen ve vakuu a odparek byl rozdělen mezi vodu a dichlormethan. Vysušená organická fáze byla odpařena za vzniku 282 g diethyl-3-fenylproipylmalonátu (80i% výtěžek).

T. v. = 110 až 115 ^CC (6,66 Pa)

IR (film) = 1750 a 1 730 cm¹ (C = O) 1 300 — 1 150 (C—O).

Výše uvedená sloučenina (170 g, 0,61 molu) byla potom přj.ka:pána к suspenzi 25,8 g (0,60 molu) LÍA1H4 v 650 ml etheru a reakční směs byla vařena po dobu 15 hodin. Nadbytek ЫА1Н4 byl zrušen následným přidá.ním 50 ml ethylacetátu, 40 ml vody a konečně 50 ml l'5‘°/o kyseliny sírové. Etherová fáze byla odpařena к suchu a překrystalována ze směsi ether : petrolether za vzniku 58 g (49 %) 2-(3Henylpropyl)-l,3-propandi.olu.

T. t. = 35 až 37 +

IR (KBr) = 3 300 cm'¹ (OH), 1030 (CO).

Roztok 57,5 g (0,296 molu) výše uvedeného diolu v 50 ml suchého pyridinu byl přidán při teplotě О °C к roztoku 135 g (0,71 molu) tosylchloridu rozpuštěného ve 250 ml suchého pyridinu. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc a potom byla nalita do 500 ml ledové vody. Oddělená viskózní hmota ibyla překrystalo-vána ze směsi aceton : petrolether za vzniku 96 gramů (65% ditosylátu 2-(3-fenylpropyl )-1,3-propandiolu.

T. t. = 54 až 56 +

IR (KBr) = 1 360 a 1170 cm’¹ (—SO2—).

Roztok dibutylfosfitu sodného byl připraven přidáním 60 g (0,3'1 molu) dibutylfosfitu к suspenzi 9,0 g (0,30 molu) 80i% disperze hydridu sodného (v· minerálním oleji) ve 100 ml tetrahydrofuranu. К tomuto činidlu byl potom přidán roztok 51 g (0,1 molu) ditosylátu 2-(3-fenylpropyl)-l,3-propandiolu ve 100 ml dioxanu. Po 15 hodinách při teplotě 80 + byla reakční směs koncentrována ve vakuu a odparek byl rozdělen mezi dichlormethan a vodu. Vysušená organická fáze se odpařila a olejovitý odparek byl čištěn běžnou destilací za vzniku 39 g (70 %) tetrabutyl-2-(3-fenylpropyl)-1,3-propylidendifosfonátu.

211 g diethylmalonátu (1,32 molu) bylo přidáno к roztoku 30,3 g (1,32 molu) sodíku v 1 500 ml bezvodého ethanolu. К výše uvedenému roztoku bylo potom přidáno 249

T. v. = 185 až 190+ (6,66 Pa) Elementární analýza pro C28H52O6P2:

Vypočteno:

61,54 % C, 9,52 % H, 11,36 % P;

282421

Nalezeno:

61,26 % С, 9,72 % Η, 11,54 % Ρ.

IR [kapalinový film): cm^-1:

040: aromatický С—H

970: alifatický С—H

600 -]·- 1 500: aromatický С—C

240: P = O

070 1 040: P—O—C

NMR (01)01.5): S =

7,3 — 7,15 (multiplet, 5H): aromatický H 4,05 — 3,9'5 (multiplet, 8H): P—O— CHž— —CH2—CH2—CHe

2,60 (triplet, J = 7 Hz, 2H): Ph—СНг— —CI-I2—CH2—

2,34-2,17 (multiplet, 1H): Ph-(CH2)3—СН,—

2,03 (dublet dubletu dubletu, J = 7, 16 a

Hz, 2H): diastereotopický H^a: C(H)(H^b)—РОзВиг

1,84 (zkroucený dublet dubletu dubletu, 2H): diastereotopický H^b: C(H^a)(H^b) — —РОзВиг

1,70 — 1,58 (multiplet, 12H): Ph—CHž— — (CH2)2 4- P—О—CH2—CH2—CH2CH3

1,40 (sextet, J = 7 Hz, 8H): Р,—О—CH2— —CH2—CH2—СНз

0,92 (triplet, I = 7 Hz, 12H): P-O-CH2— —CH2—CH2—СНз.

Příklad 9

Tetrabutyl-2-(3-cyklohexylpropyl)-l,3-propylidendifosfonát vzorce (0)(O_ďc»H₉)₂ / -CH ^XCH_Z-P (O) g 3-cyklohexylpropylchloridu (0,44 molu) bylo uvedeno do reakce s roztokem 0,64 molu sodné soli diethylmalonátu ve 270 ml ethanolu při teplotě 60 °C po dobu 15 hodin. Bylo získáno 62 g (50 %) diethyl-3-cyklohexyl.propylmalonátu.

T. v. = 117 až 125 °C (6,66 Pa)

IR (film) = 1 730 ciir^l (C = O), 1300 až 1 100 (C-O).

Výše uvedená sloučenina (20 g, 70 romo·

10.) byla uvedena clo reakce se suspenzí LiAlIli (3,5 g, 92 mmolů) v 80 ml ibezvodého tetrahydrofuranu pří teplotě varu po dobu 4 hodin. Reakční objem byl snížen a odparek byl neředěn přidáním 150 ml etheru. Nadbytečný LiAlHd byl odstraněn přidáním 6 ml vody a 100 ml 15% kyseliny sírové. Odpaření sušené fáze poskytlo 9 g (49 procent) 2- (3-cyklohexylipropyl) -1,3-propan* cliolu.

T. t. - 47 až 48 °C

IR (KBr) = 3 250 cm¹ (OH), 1030 (C—O).

g (40 mmolů) výše uvedeného diolu bylo uvedeno do reakce s 19,1 g (100 mmolů) tosylchloridu ve 40 ml pyridinu obvyklým způsobem za vzniku 18,8 g (92% výtěžek) ditosylátu 2- (3-cyklohexylpropyl) -1,3-propandiolu.

T. t. = 68 až 70 °C

IR (KBr) = 1350 a 1170 cm’¹ (—SO^—).

Roztok 8 g (15,7 mmolu) výše uvedeného ditosylátu ve směsi 20 ml tetrahydrofuranu a 80 ml dioxanu byl uveden do reakce při teplotě 7'5 ^OC s roztokem 63 mmolů dibutylfosfitu sodného v 60 ml tetrahydrofuranu. Po zpracování a vakuové destilaci bylo získáno 6,0 g (69% výtěžek) tétrabutyl-2-(3-cyklohexylpropyl)-l,3-propylidendifosfonátu.

T. v. = 190až 195 ^eC (6,66 Pa)

IR (KBr): cm-¹:

960: alifatický С—H

1240: P = O

040 + 960: P—O—C

NMR (CDC13): 6 ~

4,1 — 3,96 (multiplet, 8H): P—0—CH2—

-CH2-CH2-CH3

2,33—2,14 (multiplet, 1H):

СбНц—(CH2)3—CH—

2,03 (dublet dubletu dubletu, J = 7, 16 a

Hz, 2H): diastereotopický H’:

C(H^a)(H^b)—РОзВиг

1,84 (zkroucený dublet dubletu dubletu, 2H): diastereotopický H^b: C(H^a)(H^b) — —РОзВиг

1,74 — 1,60 (multiplet, 12H): СбНи-СНг— — (CH2)2 + P—O—CH2— СНг—CH2CH3 1,6—1,52 (kvartet, 2H): СвНц—СНг

1,40 (sextet, J = 7 Hz, 8H): P—О—СНг— —СНг—СНг—СНз

1,35 — 1,10 (široký multiplet, 11H): CeHii 0,92 (triplet, J = 7 Hz, 12H): P—О—СНг— —СЩ— СНг—СНз.

Příklad 10

Tetrabutyl-2-(2-f enoxyethyl )-l,3-propylidendifosfonát vzorce

g (0,42 molu) 2-fenoxyethylibromidu bylo uvedeno do reakce s roztokem 0,4'2 molu sodné soli diethylmalonátu ve 400 ml ethanolu.za vzniku 85 g (72 °/o) dlethyl-2-fenoxyethylmalonátu.

T. v. = 130 až 140 °C (6,66 Pa) _:

IR (film): 1 730 cm'¹ (C = O), 1 300 až 1150 (C-O).

g výše uvedené sloučeniny bylo redukováno suspenzí 10,9’2 g (0,28 molu) LiAlHd ve 420 ml bezvodého etheru. Bylo získáno 44 g (6.2 %) 2-(2-fenoxyethyl-l,3-propandlolu. .

T. t. = 71 až 72 °C

IR (KBr): 3 300 cm-¹ (OH), 1030 (C—Oj.

g výše uvedeného diolu bylo uvedeno d<> reakce s 80 g (0,46 molu) tosylchloridu ve 180 ml bezvodého pyridinu za vzniku 62 gramů (82 %) ditosylátu 2-(2-f enoxyethyl )-1,3-propandiolu. .

T. t. = 69 až 70 °C ......' ..·' .

IR (KBr): 1 370 a 1170 cm'¹ (SO2}. '

К roztoku 190 mmolů dibutylfosfitu sodného ve 100 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 20 g (40 rrtmolů) výše uvedeného ditosylátu ve směsi 50 ml tetrahydrofuranu a 150 ml dioxanu. a získaná směs byla zahřívána přes noc při teplotě 80. °C. Po žpráco• vání a destilaci bylo, získáno 12 g. (5'5%' výtěžek ) tetrabutyl-2- (2-f enoxyethyl) -1,3-pr0pylidendifosfonátu.

K. ekvivalentnímu výtěžku se dospělo byla-li fosfonační reakce provedena v prostředí dimethoxyethanu. Roztok 160 mmolů dibutylfosfitu sodného v 80 ml dimethoxyethanu byl připraven reakcí 35,2 g (180 mmolů) dibutylfosfitu se 4,8 g (160 'mmolů) 80% hydridu sodného. Byl přidán roztok 39,6 g (39,6 mmolů) ditosylátu 2-(2-fenoxyethyl)-l,3-propandiolu v 70 ml dimethoxyethanu a vzniklá reakční směs toyla vařena přese noc. Po zpracování bylo získáno 17,4 gramu (60:% výtěžek) tetrabutyl-2-(2-fenoxyethyl )-l,3-propylidenfosfonátu.

T. v. = 215 až 219 'C (6,66 Pa)

IR (kapalinový film): cm'¹:

970: alifatický C—H

600: aromatický C—H

240: P = O

070 + 980: P—O—C NMR (CDC13): 6 =

7,3 — 7,24 a 6,95 — 6,85 (multiplet, 5H): aromatický H

4,09 — 3,95 (multiplet, 8H): P—О—CH2— —СН2СН2СНЗ + PhO—CHž

2,62 — 2,44 (multiplet, 1H):

PhQ—(CH2)2—CH—

2,20 — 2,06 (multiplet, 4H): diastereotopický IP: C(H^a)(H^b)—PO3BU2 PhO— —CH2—CH2

2,0 (zkroucený dublet dubletu dubletu, 2H): diastereotoplcký H^b: C(H^u)(H^b)— —PO2B112

1,63 (kvintet, 8H): P—О—CH2—CH2— —CH2CH3

1,40 (sextet, J = 7 Hz, 8H): P—О—CH2— . ·. ·;— CH2—CH2—СНз • 0,92 (triplet, J = 7 Hz, 12H): P—О—CH2— • —CH2—CH2—СНз.

Příklad 11

Tetraethyl-2-(l-naftylmethyl)-l,3-propyl..idendifosfonát vzorce

g (0,57 molu) diethylmalonátu bylo přidáno к roztoku ethylátu sodného připravenému rozpuštěním 13,1 g (0,57 molu) kovového sodíku ve 460 ml bezvodého ethanolu. Získaná směs byla míchána při teplotě 50 °C po dobu jedné hodiny, potom byl přikapán roztok 100 g (0,57 molu) 1-chlormethylnaftalenu v 50 ml ethanolu. Záhy se vyloučila bezbarvá sraženina. Reakční směs

2В2421 byla zahřívána na tup lotu 60 °C přes noc. Ethauolová směs byla zkoncentrována ve vakuu a odparek byl rozdělen mezi ether a vodu. Vysušený etherový roztok byl odpařen a byl získán viskózní olej, který pomalu krystaloval. Překrystalováním z etheru bylo získáno 120 g (0,4 molu) diethyl-(l-naítyljmethylmalonátu (70% výtěžek).

T. t. = 27 až 28 °C

IR (KBr): 1 750 a 1730 cm'¹: C = O, 1280 až 1150 (C—O).

К suspenzi 19,8 g (0,52 molu) hydridu lithnohlinitého v 500 ml bezvodého etheru lby] přidán roztok 120 g (0,4 molu) diethyl-(l-naftyl)methylmalonátu v 80 ml etheru a získaná směs byla vařena po dobu 12 ho. din. Nadbytečný LiAlHí byl odstraněn následným přidáním 70 ml vody a 110 ml 15% kyseliny sírové. Oddělená etherová fáze byla promyta nasyceným roztokem hydrogenu uhličitanu sodného a sušena síranem hořečnatým. Po odpaření etheru byl pevný odparek překrystalován ze směsi 95:5 ether : ipetrolether za vzniku 35 g (0,16 molu) bezbarvých krystalů 2-(l-naftylmethyl)-l,3-propandiolu (40% výtěžek).

T. t. = 78 až 81 °C

IR (KBr): ст¹:

250 (OH)

040 (C—O)

790 (naftyl- С—H).

Roztok 30 g (0,14 molu) 2-(l-naftyltncthyl)-l,3-proipandiolu v 50 ml pyridinu bylo thyl)-l,3-propandíolu v 50 ml pyridinu byl přidán při teplotě 0 °C к roztoku 78 g (0,41 molu) tosylchloridu rozpuštěného ve 110 ml pyridinu. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin a ipotom nalita do 500 ml ledové vody. Vyloučila se viskózní polopevná hmota: byla pojata do 50 ml ochlazeného etheru za vzniku bezbarvé látky. Po překrystalování ze směsi aceton : pelrolether bylo získáno 46 g (62% výtěžek) ditosylátu 2-(1-naf tylmethyl)-1,3-propandiolu.

T. t. = 90 až 91 °C

IR (KBr): cm^-1:

380 a 1180 (SO2)

830 a 770 (naftyl-C—H).

Roztok 10 g (19 mmolů) výše popsaného ditosylátu ve 20 ml dioxanu byl přidán к roztoku obsahujícímu 65 mmolů diethylfosfitu sodného ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla zahřívána po dolbu tří hodin na teplotu 100 °C, potom byla odpařením odstraněna směs rozpouštědel a odpa rek byl rozdělen mezi chloroform a vodu. Odpaření suché organické fáze zanechalo viskózní olej, který byl čištěn destilací. Teítraethyl-2- (1-naftylmethyl )-l,3-propylidendifosfonát (5,2 g /11,4 mmolu/) byl získán ve formě světle žlutého oleje s výtěžkem 60 %.

T. v.. = 195 až 200 °C (6,66 Pa)

Elementární analýza pro C22H34O6P2

Vypočteno:

57,89 % C, 7,46 % H, 13,60 % P;

Nalezeno:

57,92 % C, 7,72 % H, 13,40 % P.

IR (kapalinový film): cm-¹:

000: aromatický C—H

990: alifatický C—H

240: P = O

060 -j~ 1 040: P-O—C 800: naftyl C—H

NMR (CDC13): <5 =

8,28, 7,83 a 7,73 (tri dublety, J = 8 Hz,

3H): aromatické protony substituovaného fenylového kruhu

7,55 — 7,26 (multiplet, 4H): aromatické protony napojeného benzenového kruhu

4,10 — 3,90 (multiplet, 8H): P—О—CH2— __CPÍ3

3,35 (dublet, J = 7 Hz, 2H): C10H7—CH2— —CH

2,75 — 2,58 (multiplet, 1H): C10H7—CH2— —CH

2,14 (dublet dubletu dubletu, J = 7, 16 a

Hz, 2H): diastereotopický H^a:

—G(H^a)(H^b)—PO3Et2

1,87 (zkroucený dublet dubletu dubletu, 2H): diastereotopický H’: — C(H^a)(H^b)— —PO2Et2

1,24 a 1,18 (dva triplety, J = 7 Hz, 12H): P—О—CH2—СНз.

Příklad 12

Tetrabutyl-2- [ 3- (3-pyridylproipyl) ] -1,3-propylidendifosfonát vzorce

cn \ н_£р (o)(o-_w..

3-( 3-pyridyl jpropylchloridhydrochlorid byl připraven v kvantitativním výtěžku reakcí 3-( 3-pyridyl jpropanolu s fosforoxychloridem· v ethylacetátu při teplotě varu.

•27

Volná báze byla získána rozpuštěním hydrochloridu v· 10°/o roztoku hydroxidu sodného a extrakcí organickým rozpouštědlem (toluenem nebo etherem).

156 g (0,98 molu) diethylmalonátu bylo uvedeno do reakce s roztokem 66,5 g (0,98 molu) ethylátu sodného v 400 ml ethanolu. Potom bylo přidáno množství 100 g (0,65 molu) 3-( 3-pyridyl )propylchlordu a reakční směs byla udržována přes noc při teplotě 60 ^rC. Ethanol byl odpařen з odparek byl rozdělen mezi chloroform a vodu. Destilace poskytla 90 g (50% výtěžek) diethyl-3-(3-pyridyl Jpropylmalonátu ve formě světle žlutého oleje.

T. v. = 135 až 140 °C (6,66 Pa)

IR (film): cm^-1:

1720 (C=)

300 — 1 150 (C—O).

g (72 mmolň) výše uvedeného ina!onátu bylo přikapáno к suspenzi 3,9 g 103 mmolů/LiAlHí v 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu a reakční směs byla vařena · po dobu 4 hodin. Nadbytečný LiAlHd byl odstraněn přidáním 8 ml vody a vysrážené hydroxidy byly odfiltrovány. Odpaření tetrahydrofuranu poskytlo 11,5 g oranžového oleje, který byl čištěn sloupcovou chromatografií (silikagel, 8 :.2 chloroform : methanol). Bylo získáno množství 7,7 g (55% výtěžek) 2-[3-( 3-pyridyl) propyl]-1,3-propandiolu.

T. t. = 45 až 48 °C

IR (KBr): cm¹:

300 (OH)

1020 (C—O).

Množství 18,4 g (96,6 mmolu) tosylchloridu rozpuštěného ve 30 ml suchého pyridinu bylo přidáno к roztoku 6,3 g (32,3 mmolu) výše uvedeného diolu ve 20 mi pyridinu, načež byla reakční směs míchána při teplotě 0 °C přes noc. Krystaly pyridinhydrochloridu byly odfiltrovány, ipotom byl pyridinový roztok vlit do '500 ml ledové vody. Oddělená pevná hmota byla překrystalována ze směsi aceton/ether za vzniku 9,8 gramu (60 %) ditosylátu 2-[3-( 3-pyridyl )propyl ]propan-l,3-diolu.

tetrahydrofuranu a 30 ml dloxanu. Reakční směs byla zahřála na teplotu 90 °C, načež se vyloučil tosylát sodný. Po 15 hodinách při teplotě 90 °C byla reakční směs rozdělena mezi vodu a chloroform. Po odpaření suché organické fáze následovalo zahřátí oleje na teplotu 150 -C ve vakuu (6,66 Pa) pro odstranění těkavých podílů. Odparek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu za použití 9 1 směsi chloroform : methanol jako elučního činidla. Množství 2,8 g (75% výtěžek) tetrabutyl-2-[3-(3-pyridyl)-propyl]-l,3-propylidendifosfonátu bylo získáno ve formě světle žlutého oleje.

IR (kapalinový film): cm^-1:

970: alifatický C—H

240: P = O

020 + 980: P—O—C

NMR (CDC13): δ =

8,46, 7,6 a 7,3 (multiplety, 4H): heteroaromatický H

4,05 — 3,95 (multiplet, 8H):

Р,—O—CH2—CH2—CH2—СНз

2,65 (triplet, J = 7 Hz, 2H): C5H4N—CH2—CH2—CH2

2,35 — 2,0> (multiplet, 1H): CsHíN— (CH2)3—CH—

2,03 (dublet dubletu dubletu, J = 7, 16 a 19 Hz, 2Ή): diastereotopický H^a: C(H^a)'(H^b)-'PO3Bu2 '

1,84 (zkroucený dublet dubletu dubletu, 2H): diastereotopický H’:

,С(Н^Я).(Н^Ь)— РОзВш

1,72 — 1,60 (multiplet, 12H):

C5H4N—CH2-(CH2)2 + P—О,—CH2—

СНг—СНгСНз

1,40 (sexitet, J = 7 Hz, 8H):

: p—о—сиг—сиг—сиг—снз

0,95 (triplet, J = 7 Hz, 12H):

P—O—CH2—CH2—CH2—CH3.

Do roztoku výše uvedené sloučeniny v etheru byl uváděn plynný chlorovodík.

IR =

970 cm^-1: alifatický C—H

500 — 2 200: NH amoniová sůl

240: P = O

020 + 980: Р,—O—C.

Příklad 13

T. t. = 85 až 86 °C

IR (KBr): cm¹:

360 a 1170 (—SO2-).

К roztoku obsahujícímu 28,8 mmolu dibutylfosfitu sodného ve 20 ml tetrahydrofuranu byl přidán roztok výše uvedeného ditosylátu (2,4 g, 6,8 mmolu) ve směsi 10 ml l'etrapentyl-2-(3-f enylpropyl)-1,3-propylidenfosfonát vzorce

CH_ř p

CH

I

Roztok dipentylfosfitu sodného byl připraven přidáním 80 g (0,36 molu) di-n-pentyllosfitu к suspenzi 8,6 g (0,29 molu) 80'% hydridu sodného ve 150 ml tetrahydrofuranu s následujícím zahřátím směsi na 60 ^CC až do celkové spotřeby hydridu sodného. К tomuto roztoku bylo přidáno 40 g (0,08 molu) ditosylátu 2-(3-fenylpropyl)-l,3-proipandiolu rozpuštěného 've 150 ml dioxanu a vzniklá směs byla zabřáta na teplotu 80 ^CC přese noc. Po zpracování destilace poskytla 38 g (79 %) tetrapentyl-2-(3-fenylpropyl)-1,3-pi'opylidimdiřosfonáit.

T. v. = 210 až 215 °C (6,66 Pa)

IR (kapalinový film): cm’¹:

050: aromatický С—H

960: alifatický C—H .1 240: P = O

050 4- 1 000: P—O—C

NMR (CDC13): 6 =

7,3 — 7,15 (muítiplet): aromatický H

4,05 — 3,95 (muítiplet, 8H): Р,—О—CH2—C1H9

2,60 ( triplet, J = 7 Hz, 2H):

Pil—CHž— (CH2)2

2.35 — 2,18 (muítiplet, 1H):

Ph(CH2)3—CH

2,05 (dublet dubletu dubletu, J = 7, 16 a 19 Hz, 2H): diastereotopický H’: iC(H^a)(H^b)-PO^a(C5Hll)2

1,85 (zkroucený dublet dubletu dubletu, 2H): diastereotopický H^b: C(H^a)(H^b)-PO^a(C5Htt)2

1,65 (muítiplet, 12H): Ph—CHz(CH2)2 4-

4- P—О—CH2—CH2—C3H7

1.35 (muítiplet, 16H): P—О— (СНг)ч— — (C'H2)2— СНз

0,92 (zkroucený triplet, J = 7 Hz, 12H): P—O—(CH2)4—СНз.

Příklad 14

Tetrahexyl-2'(3-fenylpropyl)-l,3-propylidendifosfonát vzorce

3^(0)(0^,^

Titulní sloučenina byla připravena reakci roztoku 20 g (0,04 molu) ditosylátu 2-(3-fenylpropyl)-l,3-propandiolu rozpuštěného v 80 ml dioxanu s roztokem dihexylfosfitu sodného získaného reakcí 4,2 g (0,14 molu) 80i% hydridu sodného se 40 g (0,16 molu) dihexylfosfitu v 80 ml tetrahydrofuranu. Destilace poskytla 11 g (42 %) tetrahexyl-2-(3 fenylpropyl)-l,3-propylidendifosfonátu.

T. v. = 225 až 230 ^QC (6,66 Pa)

IR (kapalinový film): cm^-1:

040: aromatický С—H

960: alifatický C — H

240: P = O

060 — 990: P—O—C.

4,05 — 3,95 linuitipiei, 6Hj: ť—О—CH2— —C5H11

2,63 (triplet, J = 7 Hz, 2H): Ph—CH2— __(C'H2)ž

2,35 — 2,20 (muítiplet, 1H): Ph—(СНг)з— —CH

2,04 (dublet dubletu dubletu, J = 7, 16 a 19 Hz, 2H): diastereotopický H’: С(Н^аНН^ь)₍—РОз(СбН13)2

1,85 (zkroucený dublet dubletu dubletu, 2H): diastereotopický H^b: C(H^a)(H^h)|—РОз(СбН1з)2

1,65 (muítiplet, 12H): Ph—CH2—(СНг)2 4~

4- P—О—CH2—CH2—CiH9

1,42 — 1,26 (široký muítiplet, 24H):

P—O—(CH2)2—(СН2)3—СНз

0,90 (zkroucený triplet, J = 7 Hz, Г2Н): P—O,—(CH2)5—СНз.

Příklad 15

NMR (CDC15): <5 =

7,3 — 7,15 (muítiplet): aromatický H

Tetrakls- [ 2- (Ν,Ν-dimethylamino) ethyl ] -benzyl-l,3-propylidendifosfonát vzorce . CH^P-(0) (О С CH₂f lMeД / V_ch₂-c^ * ' ^хсн^Р-(0) (осн^сн^1Ме₂)₂ g (379 mmolu) bromtrimethylsilanu bylo přikapáno к 25,7 g (63 mmolů) tetraethyl-2-'benzyl-l,3-propylidendifosfonátu za bezvodých podmínek a získaná směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Nadbytečné činidlo bylo odstraněno, a destilací bylo připraveno 23,3 g (63 %) tetrakis-(trimethylsilyl)-2-benzyl-l,3-propylidendifosfonátu.

T. v. = 168 až 175 °C (6,66 Pa) ..

IR (kapalinový film): cm*¹:

0'80 + 3 040: aromatický С—H

970·: alifatický C—H

260: P—O + СНз—Si

1040: P—O—Si

850 + 740': СНз—Si.

Roztok 20 g (34 mmolu) výše uvedené sloučeniny v 50 ml tetrachlormethanu byl přidán za bezvodých podmínek к suspenzi 28,7 g (137 mmolů) chloridu fosforečného v 150 ml tetrachlormethanu. Kalná reakční směs byla zahřívána po dobu 15 hodin při teplotě 60 °C, čímž se získal čirý roztok. Těkavé materiály (chlortrlmethylsilan a fosforoxychlorid) byly oddestilovány a odiparek byl přečištěn destilací. Bylo získáno množství 10,8 g 2-benzyl-l,3-propylidendifosfonyltetrachloridu.

T. v. = 175 °C (6,66 Pa)

IR (kapalinový film]: cm*¹:

040: aromatický C—H

960: alifatický C—H

1270: P = O

560: P—Cl.

Roztok 20,8 g (234 mmolů) 2-(N,N-dimethylaminojethanolu ve 40 ml chloroformu byl přikapán к roztoku 10,7 g (25 mmolů) výše uvedené sloučeniny v 70 ml chloroformu při- teplotě 0 °C. Vyloučila se bezbarvá sraženina. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 48 . hodin. Směs byla naředěna 40 ml chloroformu a extra hována 60 ml vody. Organická fáze byla byla extrahována 60 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysušena a rozpouštědlo odpařeno. Odparek byl zahřát na teplotu 70 °C ve vakuu 6,66 Pa, aby se odstranil nadbytečný dimethylaminoethanol.

Další čištění bylo prováděno rozpuštěním surového produktu ve 250 ml dichlormethapu a extrakcí do dvou dílů studené 15% kyseliny chlorovodíkové. Kyselá vodná fáze byla neutralizována na hodnotu pH 10 pomocí 5% roztoku hydroxidu sodného a znovu extrahována třemi díly 40 ml dichlormethanu. Po odpaření vysušeného rozpouštědla bylo získáno 5,0 g (30 %) tetrakis-(2-( Ν,Ν-dimethylamino) ethyl) -2-benzy 1-1,3-propylldendifosfonátu, ve formě viskózního oleje.

IR (kapalinový film): cm“¹:

970: alifatický C—H

820 ~H 2 770: N-methyl

1460: CH2;—

240: P = O

030 + 9150: P—0—C 790: aromatický C—H

NMR (CDC13): <5 =

7,34-7,.20 (multiplet, 5H): aromatický II

4,20 — 4,04 (multiplet, 8H): P—О—CH2— —CH2—NMe2

2,90 (dublet, J = 7 Hz, 2H): Ph—CHz—CH '2,56 ( triplet, J = 7 Hz, 8H): P₍—О—CH2— —CH2—NMe2

2,50 (parciálně překrytý multiplet, 1H): Ph—CH2—CH .2.25 (singlet, 24H): —NMe2 : 2,10 (dublet dubletu dubletu, J = 7, 16 a

Hz, 2H): diastereotopický H³:

C(H³) (H^bj—РОз

1,84 (zkroucený dublet dubletu dubletu, 2H): diastereotopický H^b: C(H^a)(H^b)—РОз.

Příklad 16

Bis( ethylpentyl) -2- (3-f enyl) -1,3-propylidendlfosfonát vzorce (0)(0^)(0^0-1^)

44,1 g (0,5 molu) pentanolu bylo přidáváno pomalu ke 103,0 g (0,75 molu) РС1з ochlazeného na teplotu —10 °C. Vznikající plynný chlorovodík byl vytlačován z reakční směsi proudem dusíku a roztok byl po dobu další hodiny míchán při teplotě místnosti. Vakuovou vodní vývěvou byl potom z reakční směsi odstraněn zbylý plyn a při teplotě 66 až 70 °C (1995 Pa) bylo destilací získáno 50 g (53 %) pentyldichlorfosfitu.

IR (kapalinový film): cm'¹:

930: alifatický С—H 1000: P—O—C.

T. v. = 195 až 200 °C (6,66 Pa)

IR (kapalinový film): cm¹:

39,0 g (0,21 molu) pentyldichlorfosfitu v 10 ml bezvodého etheru bylo přikapáváno к roztoku 19,0 g (0,41 molu) ethanolu v 90 ml etheru udržovaného v ledové lázni na teplotě +5 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Etherové rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek předestilován ve vakuu. Bylo získáno 10,0 g (27 procent) ethylpentylfosfitu.

T. v. = 85 až 100 °C (1 995 Pa)

IR (kapalinový film): cm'¹:

930: alifatický C—H

250: P = O

970: P—О,—C

MS: m/c —

179 (M ⁺ —1) (základní pík).

К roztoku etbyl-pentylfosfitu sodného připraveného z 5,76 g (32 mmolů) ethyl-pentylfosfitu a 0,90 g (30 mmolů) 80°/o disperze hydridu sodného v minerálním oleji ve 40 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu byl přidán roztok 4,0 g (8 mmolů) ditosylátu 2-(3-fenylipropyl)-l,3-propandiolu ve 40 ml bezvodého dioxanu. Po 15 hodinách varu byla reakční směs odpařena ve vakuu a odparek byl rozdělen mezi chloroform a vodu. Vysušená organická fáze byla opět odpařena a odparek byl frakcionován běžnou destilací za vzniku 0,5 g (12 °/o) bis (ethyl-pen tyl )-2- (3-f enylpropyl) -1,3-propylidendlfosfonátu.

040: aromatický С—H

930: alifatický С—H

1240: P = O

1020: P—O—C.

NMR (CDC13): δ =

7,3 — 7,15 (multiplet, 5H): aromatický H

4.15 — 4,05 (multiplet, 4H): P—О—CH2— —СНз

4,05,- 3,95 (multiplet, 4H): P—O—CHž— — (СН2)з—СНз

2,60 (triplet, 2H): Ph—CH2—СНг—CH2

2.35 — 2,20 (multiplet, 1H): Ph—(СНг)з— —CH

2,03 (dublet dubletu dubletu, 2H): diastereotopický H^a:

C(H^a)(H^b)—0(0)(OC2H5)(OC5Hu)

1,85 (zkroucený dublet dubletu dubletu, 2H): diastereotopický H^b:

C (H^a) (H^b) —O(O)( О C2H5) (OC5H11)

1,65 (multiplet, 8H): PhCHz—(СНг)2— —CH + P—ОСНгСН2(СН2)2СНз

1.35 (multiplet, 8H): P—O-CH2CH2- (CH2)2—СНз

1.16 (triplet, 6H): P—О—CH2—СНз

0,92 (triplet, 6H): P—О— (СНг)4—СНз.

MS: m/e =

518 (M+)

179 (—Р(О)(ОСгН5)(OCsHll)).

Příklad 17

Bis (ethyl, pentyl) -2-benzyl-l,3-propylidendifosfonát vzorce

/CH₂-P (O) (oc₂ H^C^)

CH₂CH

C HfP (O) (O C_z H$ )(Cfa C₅

Roztok 25,0 g (0,132 molu) pentyldichlorfosfitu v 50 ml hexanu byl přlkapáván do míchaného roztoku 12,2 g (0,265 molu) ethanolu a 20,9 g (0,265 molu) pyridinu ve 100 ml hexanu. Reakční směs byla během přidávání udržována na teplotě pod 10 ^,CC v ledové lázni. V míchání při teplotě místnosti bylo pokračováno po další tři hodiny. Vzniklý voluminózní pyridinhydrochlorid byl odfiltrován, promyt hexanem a filtrát byl zahuštěn do sucha. Odparek byl frakcionován pomocí krátké Vigreux kolonky a bylo získáno 8,0 g (29 %) diethylpentylfosfitu.

T. v. = 85 až 93 °C (1 995 Pa)

IR (kapalinový film): cm'¹:

940: alifatický С—H

1030: P—О,—C.

Příprava 2-benzyl-l,3-dibrompropanu je popsána v příkladě 1.

Směs 1,0 g (3,4 mrnolu) 2-benzyl-l,3-dibrompropanu a 3,6 g (17 mmolů) diethylpentylfosfitu byla vařena pod dusíkem při teplotě 180 °C po dobu 4 hodin. Výsledná reakční směs byla frakcionována destilací a bylo izolováno 0,4 g (24 %) ibis (ethyl,pentyl) -2-benzyl-l,3-propylidendifosfonátu.

Příklad 18

Bis (methyl, vodík )-2-benzyl-l, 3-propylidendifosfonát vzorce

T. v. = 186 až 190 °C (6,66 Pa)

IR (kapalinový film): cm⁴:

960: alifatický C—H

250: P = O

050: P—O—C

NMR (CDCI3) =

7,32 — 7,18 (multiplet, 5H): aromatický H 4,1'5—4,00 (multiplet, 5H): P—О—CH2— —СНз

4,00 — 3,90 (multiplet, 4H): P—О—CH2— (СН2)з>—СНз

2.90 (dublet, 2H): Ph—CH2—CH .2,50 (multiplet, 1H): Ph—CH2—CH

2,03 (dublet, dubletu dubletu, 2H): dlastereotopický H^a:

C (H^a) (H¹’)—P— (O) (OC2H5) (OC5H11)

1,85· (zkroucený dublet dubletu dubletu, 2H): diastereotopický H^b: C (H^a) (H^b) —P— (O) (OC2H5) (OC5H11)

1,65 (multiplet, 4H):

P—О—СН2СН2(СН2)2СНз

1,35 (multiplet, 8H):

P—О—СНгСН2(СН2)2СНз

1,30 (triplet, 6H): P—О—CH2—СНз

0,90 (triplet, 6H): Р,—О—(СНг)4—СНз.

MS: m/e = 490 (M⁺).

HP(O) Ι -.'ζ,Ηγ) : I

Směs 1 g (2,86 mmolu) tetrainethylbenzyl-l,3-proipylidendifosfonátu a 6 ml 20% NaOH (15 mmolů) byla vařena po dobu 2 hodin. Po ochlazení byla směs okyselena •koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v minimálním množství absolutního e• thanolu, zfiltrován a roztok byl odpařen za vzniku 720 mg bis-(methyl,vodík)-2-benzyl-1,3-propylidendifosfonátu; výtěžek 78 %.

IR:

900 -|- 2 300 cm¹ (široký): PO—H '1600: PO—H

240: P = 0

030: P—О—С + P—OH.

Příklad 19

Bis- (butyl,ethyl) -2- (3-fenylpropyl) -1,3-propylidendifosfonát vzorce

/сн₂-р 6O)6oc₂M₅) Cq_fc,₍ /-/₃) (cm₂)₃-cm · \h₂-p (о) (ос₂н₅)(о₍~с^ч₃) g (18 mmolů) tetrabutyl-2-(3-fenylpropyl )-1,3-propylidendifosfonátu rozpuštěného ve 120 ml 7% roztoku hydroxidu sodného v n-butanolu bylo zahříváno na teplotu 60 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek rozdělen mezi vodu a dichlormethan. Organická fáze byla odpařena a odparek rozpuštěn v 15 ml 20% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Kyselý vodný roztok byl odpařen, přidáno 20 ml ethanolu a směs byla- zfiltrována za účelem odstranění chloridu sodného. Po odpaření rozpouštědla bylo získáno 6,0 g (17 %) meziproduktu.

IR =

900 4- 2 300‘(široký): PO -H

16001 PO—H

240: P = O

030: P—О—С + P—OH.

g (11,5 mmolu) bylo rozpuštěno v 10 mililitrech dichlormethanu a byl přidán pětinásobný přebytek diazoethanu v etheru. Po 1 hodině při teplotě místnosti bylo rozpouštědlo odpařeno a získáno 5,6 g (100% výtěžek) čistého bis(butyl,ethyl)-2-(3-fenylprcpyl) -1,3-propylidendif osf onátu.

T. v. = 195 až 200 43 (6,66 Pa)

IR (film) -

960 cm^-1: alifatický C—H

250: P = O

1050 — 980: P—□—C.

282421

Příklad 20

Tetrabuty 1-2-1 3- (2,4-dinitrofeny 1) propyl ] -l,3-propylidendifos)OiHÍt vzorce

Kc směsi 2 ml koncentrované kyseliny sírové a 2 ml kyseliny dusičné ochlazené na teplotu 0 °C bylo přidáno 2,5 g (4,6 mmolů) 2- (3-fenylpropyl ] -1,3-propylidendífosfonátu a směs byla míchána při teplotě 0 ^CC po dobu 1 hodiny. Byla přidána voda a směs byla extrahována do benzenu. Plynová chromatografická analýza benzenové fáze ukázala, že výchozí látka zreagovala za vzniku směsi těchto složek. Preparativní GLC chromatografie (3% Silarový sloupec, teplotní program 120 až 280 °C) poskytla 1,0 g (34% výtěžek) hlavní sloučeniny identifikované kombinovanou spektroskopií jako tetrabutyl-2-[3-(2,4-dinitrof enyl )propyl ]-1,3-pLOpylidendifosfonát.

4,06 — 3,95: (multiplet, 8H):

P—O—CH₂CH₂CH₂CH₃

3,0 (triplet, 2H): Ph—CH₂—

2.35 — 2,2 (multiplet, 1H)“:

CH— (CH_a—PO₃Bu₂)_a

2,05 (dublet dubletu dubletu, 2H): C(H^a)(H^b)—PO₃Bu₂

1,85 (dublet dubletu dubletu, 2H): C(H^a)(H^b)PO₃Bu₂

1,8-1,6 (multiplet, 12H): (CH₃)₂—CH— — (CH₂P0₃), + P—О—CH2—CHž—CH2— —CH2—СНз

1.35 (sextet, 7 Hz, 8H): P—O-CH2—CH2СНз

0,95 (triplet, 7 Hz, 12H): P—O—CH2— —CH2—CH2—СНз.

MS: m/e = 636 (M⁺).

IR (film): 1 350 -|- 1 550 сиг¹: —NO₂.

NMR (CDC1_:():

8,75, 8,36 a 7,64: (3H): aromatické protony

Příklad 21

Tetrabutyl-2- [ 5- (3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl) pyridylmethyl ] -1,3-propylidendifosfonát vzorce

HO ^CH2“^{CH X}CH^-P (0)(0^4^2 ” - ........

Směs 50 g (0,243 molu) hydrochloridu pyridoxmu ve 400 ml bezvodého acetonu a 55 ml koncentrované kyseliny sírové byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Kyselý roztok byl zneutralizován na hodnotu pil 7 hydroxidem sodným a odpařen do sucha. Odparek byl vyjmut chloroformem, vysušen a zfiltrován za vzniku 51,0 g (100% výtěžek) isopropylidenpyridoxinu.

T. t.: 90 až 92 °C

IR (KBr): 1 380 cnr¹ (dublet: (СНз)2С.

Roztok 77,4 g (0,65 molu) v 50 ml benzenu byl přidán к teplému roztoku 68 g [0,325 molu v 500 ml benzenu) výše uvedené sloučeniny a směs byla vařena po dobu 15 minut. Sraženina byla odfiltrována a překrystalována ze směsi ethanol/ether.

Získaný roztok pevné látky byl zfiltrován a zalkalizován 15% NaOH, vyextrahován do chloroformu a vysušen uhličitanem draselným. Odpaření rozpouštědla poskytlo 30 g (41% výtěžek) 3,4-lsopropyliden-5- (chlormethyl) -3-hydroxy-4- (hydroxymethyl) -2-methylpyridinu. GLC analýza prokázala, že sloučenina je čistá.

Roztok 30 g (0,132 molu) výše uvedeného chloridu ve 100 ml absolutního ethanolu byl uveden do reakce s roztokem sodné soli diethylmalonátu (0,132 molu ve 120 ml ethanolu) na dobu 15 hodin. Po odstranění diethylmalonátu bylo získáno 34,3 g (74% výtěžek) surového diethyl-5- (3,4-isopropyliden-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl)pyridylmethylmalonátu.

IR (film): 1740 cm*¹: C=O, 1200: C—O.

292421

34,3 g (98 mmolů) substituovaného malonátu ve 100 ml absolutního etheru bylo redukováno pomocí suspenze 4,8 g (0,127 molu) LiAlHí ve 250 ml etheru. Po zpracování poskytla triturace surové reakční směsí se studeným etherem 9,5 g (36¹% výtěžek ) 2-(5-( 3,4-isopropyliden-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl Jipyridylmethyl ] -1,3-propandiolu.

T. t.: 127 až 128 °C

IR (KBr):

380 cm’¹: OH

388 (dublet): (СНз)гС.

Tosylace 8,15 g (31 molů) výše uvedeného diolu ve 49 ml pyridinu roztokem 12 g (63 mmolů) tosylchloridu v 50 ml pyridinu poskytla odpovídající tosylát ve formě hnědého oleje, který byl čištěn sloupcovou chromatografií (8,2 СНС1з/СНзОН na S1O2). Bylo získáno 3,4 g (19% výtěžek).

IR (film): 1 350 a 1170 cm'¹: SO2.

Roztok 2,7 g (4,7 mmolů) tohoto tosylátu ve 40 ml dioxanu byl uveden do reakce s roztokem dibutylfosfitu sodného (18,8 mmolu) ve 40 ml tetrahydrofuranu obvyklým způsobem. Po odstranění těkavých podílů destilací byl odparek čištěn sloupcovou chromatografií (95/5 СНС1з/СНзОН na SÍO2). Tetrabutyl-2-[5-(3,4-isopropyliden-3-hydroxy-3-hydroxymethyl-2-methyl-2-methyl)pyridylmethyl]-l,3-propylidendifosfonáit byl získán ve formě žlutého oleje (1,5 g, 52% výtěžek).

IR (film):

980 cm¹: alifatický C—H

380 (dublet): (СНз)2С

1240: P = 0

060 — 970: P—O—C.

MS: m/e = 619 (M⁺)

NMR (CDC13): δ = .

7,82 (singlet, 1H): ipyrídyl H

4,87 (singlet, 3H): —СНг—Ог—С(СНз)^— 4,0 (multiplet, 8H): P—О—CH2CH2CH2CH3

2,76 (dublet, J = 7 Hz, 2H): —CH2—CH— — (СНгРОзВи2)2

2,40 (singlet, 3H): 2—СНз—pyridin

2,45 — 2,30 (multiplet, 1H): ,—CH—(СНг— —РОзВиг )2

2,10 (dublet dubletu dubletu, 2H): diastereotopický H^a: C(H^a) (H^b)— РОзВиг

1,84 (dublet dubletu dubletu, 2H): diastereotopický H^b: C(H^a) (H^bJ—РОзВиг

1,70 — 1,60 (multiplet, 8H):

P—О—CH2CH2—СНг—СНз

1,55 (singlet, 6H): isopropyliden II

1,44 — 1,34 (multiplet, 8H):

P—О—CH2CH2—СНг—СНз

0,95 (triplet, J = 7 Hz, 12H): P—O—CH2— ,—СНг—СНг—СНз.

Odstranění chránící skupiny z isopropylidenového derivátu bylo provedeno zahřátím 0,72 g (1,16 mmolů) výše uvedené sloučeniny na teplotu 55 °C ve 13 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs byla zneutralizována (na, hodnotu pH 7 až 8) nasyceným roztokem uhličitanu sodného a extrahována teplým benzenem. Čištění sloupcovou chromatografií (9:1 CHCI3: СНзОН na S1O2) poskytlo 0,2 g (30% výtěžek) tetrabutyl-2-['5-(3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl)pyridylmethyl]-l,3-propylidendifosfonátu.

T. t.: 43 až 44 °C

Elementární analýza pro: C27H51NO8P2

Vypočteno:

55,95 % C, 8,87 % H, 10,68 % P;

Nalezeno:

'55,87 % C, 8,76 % H, 10,46 % P.

IR (film): cm¹: ·

200: OH

980: C-H

230: P = O

1040 — 970: P—O—C.

NMR (CDCI3) =

7.75 (singlet, 1H): pyridyl H asi 5,85 (široký signál, výměna s D2O) hydroxylový H

4,0 — 3,86 (multiplet, 8H): P—О—CH2— —CH2—CH2—СНз

2,8 (dublet, ] = 7 Hz, 2H):

—CHz—CH—(СНгРОзВиг) 2

2,45 (singlet, 3H): 2-CH3-pyridin

2,50 — 2,3'5 (multiplet, 1H):

—CH—(СНг—РОзВиг )г

2,0 (dublet dubletu dubletu, 2H): diastereotopický H^a: C(H^a)(H^b)—РОзВиг

1.76 (dublet dubletu dubletu, 2H): diastereotopický H^b: C(H^a) (H^b)—РОзВиг

2,65 — 2,5'5 (multiplet, 8H): P—О—СНг— —СНгСНгСНз

1,27 (odštěpený sextet, J = 7 Hz, 8H): P—О—СНг—СНгСНгСНз

0,94 (několik tripletů, J = 7 Hz, 12H): P—О—СНг—CH2CH2CH3.

Příklad 22

Tetrabutyl-2- [ 4- (f enylpiiperazinylmethyl) benzyl]-l,3-propylidendifosfonát vzorce

/CH₂-P(0)(0_aC;_ř^)₂ CH^C H ^XCH^P

41,4 g (0,26 molu] 4-fenylpiperazinu bylo přidáno к roztoku 25 g (0,13 molu) 4-(brommethyl)benzonltrilu v 60 ml ethanolu a reakční směs byla vařena po dobu 1 hodiny. Po filtraci vysráženého N-fenylpiperaziniumbromidu byl filtrát odpařen a odparek byl překrystalován ze směsi cbloroform/otlier za vzniku 28,6 g (79 %) 4-(4-fcnylpiperazinylinethyl)benzonitrilu.

T. t.: 154 až 156 °C IR (KBr): 2 200 cín'¹.

28,0 g (102 mmolů) výše uvedeného nitrilu bylo rozpuštěno ve 150 ml horkého 1-proipanolu; bylo přidáno 60 ml 10N hydroxidu sodného a získaná reakční směs byla vařena přes noc pod zpětným chladičem. Po ochlazení byla vzniklá sraženina odfiltrována, rozpuštěna v 60 ml vody a bylo přidáno 60 ml 37'% kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 °C. Sraženina byla odfiltrována a vysušena ve vakuu při teplotě 100 °C. Bylo získáno 24 g (6.2% výtěžek) 4-(4-fenylpiperaziny i methyl) benzoové kyseliny ve formě dihydrochloridu.

T. t.: 250 až 253 °C (rozklad).

Suspenze 11,5 g (30'3 mmolů) hydridu lithnohlinitého ve 240 ml tetrahydrofuranu byla přikapávána ke 24 g (65 mmolů) výše uvedené kyseliny ve stejném rozpouštědle a směs byla vařena ipod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po zpracování bylo získáno 12 g (65 %) 4-(4-fenylpiperazinyl-methy 1) benzylalkoholu.

T. t.: 109 až 111 °C

IR (KBr): 3 600 cm'¹: OII

NMR (CDC13) =

7,35 — 7,18 a 6,90,- 6,85 (celkem, 9H): aromatický H

4,1 — 3,96 (multiplet, 8H): P—О—CH2— —CH2—CH2—СНз

3,56 (singlet, 2H): С-1Нв№—СНг

3,25 а 2,6'5: (dva zkroucené triplety, 8H): C4H8N2

2,93 (dublet, 7 Hz, 2H):

CH2—СН(СН2РОз)2

2,60 — 2,45 (multiplet, 1H):

—СН,—(СН2РОз)2

2,08 (dublet dubletu dubletu, 2H): diastereotopický H^a: С(Н^а)(Н^ь)РОзВи2

1,88 (dublet dubletu dubletu, 2H): diastereotopický H^b: C(H^a)(H^b)—РОзВиг

1,70 — 1,60 (multiplet, 8H): P—О—СН2СН2СН2СНЗ

1,44 (sextet, 8H): P—О—СНгСНгСНг—СНз

0,98 (triplet, 12H): P—О—CH2CH2CH2CH3.

Příklad 23

Tetrabutyl-2- [ 3- (2-methy l-l,3-dioxolan-2-yl) propyl ] -1,3-propylidendifosfonát vzorce

ch₃ /CH₂-P (0)(ό_άε_Λ)₂ ϊ \ \h₂-P (.O)(O^H_s\ g (0,164 molu) 2-(3-chlorpropyl)-2-methyl-l,3-dioxolanu se nechalo reagovat přes noc při. teplotě varu s ekvimolárním množstvím diethylmalonátu sodného ve 100 mililitrech absolutního ethanolu. Běžná destilace poskytla 22 g (47 %) diethyl-'3-(.2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl ).propylmialonátu.

T. v.: 140 C

IR (film): 1 740 cm¹ (C=O), 1200 (С—O).

Roztok 22 g (76 mmolů) výše uvedené sloučeniny ve 30 ml etheru byl přidán к suspenzi 3,8 g (100 mmolů) LiAlHí ve 150 mililitrech etheru a získaná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. 10% roztok hydroxidu sodného byl použit к rozložení nadbytečného hydridu a etherový roztok byl dekantován od hydroxidů. Po odpaření etherové fáze běžnou des262421 til-ací zbytku se získalo 4 g (26% výtěžek) 2- [ 3- (2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl) propyl )-1,3-propandiolu.

T. v.: 105 až 120 °C (6,66 Pa)

IR (film):

400 cm'¹ (OH)

030 + 1 050: C—O.

Tosylace obvyklým způsobem (tosylchlorid v pyridinu) poskytla 7 g (70% výtěžek) ditosylátu2-[3-(2-methyl-l,3-dioxolan-.2-yl)propyl]-l,3-propandiolu ve formě viskózního oleje.

IR (film):

360, 1 190 1 170 cm^-1: —SO2—.

Roztok 4 g (7,8 mmolu) výše uvedeného tosylátu v 15 ml dioxanu byl uveden do reakce s roztokem 20 mmolů dibutylfosfitu sodného v 15 ml tetrahydrofuranu při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Frakční destilace poskytla 1,8 g (41% výtěžek) tetrabutyl-2-[3-(2-methyl-l,3-dioxoIan-2-yl) propyl J-l,3-proipylidendifosfonátu.

T. v.: 200 °C (6,66 Pa)

IR (film):

.2 980 cm¹: alifatický С—H

1240: P = O

970, 1 030, 1 050: P—O—C.

NMR (CDC13): 5 =

4,08 — 3,96 (multiplet, 8H): P—O—CHž— —CHž—CHž—СНз

3,96 — 3,90 (multiplet, 4H): C2H4O2— (СНз)

2.33 — 2,14 (multiplet, 1H):

CH—₍(CH2PO3BU2)2

2,14 — 1,96 (multiplet, 4H): diastereoto;pický H^a: C(H^a)(H^b)—РОзВиг C2H4O2(СНз)— CH2—

1,86 (zborcený dublet dubletu dubletu, 2H): diastereotopický H¹’: С(Н^а)(Н^ь)—PO3B112

1,65 (parciálně překrytý kvintet, 12H): — (CH2)2—CH(CH2PO3BU2)2 + P—O— —CH2—СЩ—CH2—СНз

1,42 (sextet, 8H): P—О—CH2CH2CH2CH3

1.33 (singlet, 3I-I): СгН40з(СНз) —

0,95 (triplet, 12H): P—О—CH2—СНг— —CH2—СНз.

Příklad 24

Tetraethyl-2-(5-fenyl-l,3-dioxan-2-yl-methyl)-l,3-propylidendifosfonát vzorce

Způsobem, který popsal Bedoukian (Journal of Američan Chemical Society, 86, 651 /1944/] byl 2-brommethyl-5-fenyl-l,3-dioxan syntetizován reakcí 1,2-dibrommethylacetátu (získaného reakcí vlnylacetátu s bromem v tetrachlormethanu) se 2-fenyl-l,3-propandiolem (získaným po redukci diethyl-fenylmalonátu s LiAlH4).

.2-brommethyl-5-fenyl-l,3-dioxan byl kondenzován s diethylmalonátem za vzniku příslušného substituovaného malonátu, který byl redukován na 2-('5-fenyl-l,3-dioxan-2-yl-methyl)-l,3-propandiol pomocí LÍA1H4 v etheru, jak je to popsáno v příkladě 23. Tosylace byla provedena použitím obvyklého způsobu tosylchlorid/pyridin.

Roztok ditosylátu 2-(5-fenyl-l,3-dioxan-2-yl-methyl)-l,3-ipropanidiolu (4,5 g, 80 mmolů) ve 20 ml dioxanu byl uváděn do reakce při teplotě místnosti po dobu 15 hodin s roztokem 20 mmolů dlethylfosfitu sodného ve 20 ml tetrahydrofuranu. Běžná destilace následovaná sloupcovou chromatografií (95/5 CHCI3/CH3OH na S1O2) poskytla 2,0 g (50% výtěžek) tetraethyl-2-(5-fenyl-l,3-dioxan-2-yl-methyl)-l,3-propylidendifosfonátu.

IR: cm^-1:

980: alifatický С—H

240: P = O

1165: P—O—Et

1040: P—O—C

790: aromatický С—H.

Sloučeniny vyrobené podle příkladů 1 až 24 byly podrobeny elementární analýze. Dále se uvádějí stanovené hodnoty, které ve všech příkladech potvrzují hodnoty vypočtené.

Příklad 1

Tetraethyl[2-ibenzyl-l,3-propylidendifosfonát]

C18H32O6P2 vypočteno:

53,20 % C, 7,94 % H, 15,24 % P;

nalezeno:

'53,49 % C, 8,18 % H, 15,00 % P.

Příklad 2

Tetraethyl[2-fenyl-l,3-ipropyliidendifosfonát]

C17H30O6P2 vypočteno:

52,04 % C, 7,71 % И, 1'5,79 % P;

nalezeno:

52,24 % 0, 7,53 % H, 15,41 % P.

P ř í к 1 a d 3

2-benzyl-l,3-propylidendifosfoniová kyselina

CioHieOeP2 vypočteno:

40,83 θ/ο C, 5,48 % H, 21,06 % P;

naleze no *

40,52 % C, 5,09 % H, 21,00 % P.

Příklad 4

Tetramethyl [ 2-benzyl-l,3-propylidendifosfonát]

C14H24O6P2 vypočteno:

48,00 0/0 C, 6,91 % H, 17,68 % P;

η д] Р7РПЛ ·

48,35 θ/ο C, 6,55 0/0 H, 17,88 % P.

Příklad 5

Tetraisopropyl[2-benzyl-l,3-propylidendifosfonát]

C22H40O6P2 vypočteno:

57,13 % C, 8,72 % h, 13,39 % P; nalezeno:

57,01 % C, 8,81 % H, 13,06 % P.

Příklad 6

Tetrabutyl] 2-benzyl-l,3-propylidendifosfonát]

C26H48O6P2 vypočteno:

60,2.2 o/o C, 9,33 % H, 11,95 % P; nalezeno:

59,91 % C, 9,71 «/o H, 11,70 % P.

Příklad 7

2-(2-fenoxyethyl)-l,3-proipylidendifosfonová kyselina

C11H18O7P2 vypočteno:

40,75 % C, 5,60 % H, 19,11 % P;

nalezeno *

40,60 % C, 5,70 % H, 19,00 ®/o P.

Příklad 8

Tetraibutyl (2- (3-f enylpropyl )-l,3-propyllden difosfonát]

C28H52O6P2 vypočteno:

61,54 % C, 9,52 % H, 11,36 °/o P;

no] 07 ОП O ·

61,26 % C, 9,7.2 O/o H, 11,54 % P.

Příklad 9

Tetrabutyl [ 2- (3-cyklohexylpropyl) -1,3-propylidendif osfonát ]

C28H58O6P2 vypočteno:

60,85 % C, 10,58 % H, 11,21 % P;

nalezeno:

60,58 % C, 10,64 % H, 11,05 % P.

Příklad 10

Tetrabutyl ['2- (2-fenoxyethyl)-l,3-:propyliden difosfonát]

C27H50O7P2 vypočteno:

59,11 % C, 9,19 % H, 11,29 % P;

ПД1 Р7РПfT

58.88 % С, 9,21 % Η, 11,40 % Ρ.

Příklad 11

Tetraethyl [2- (1-naftylmethyl) -1,3-proipyIidendif osfonát]

C22H34O6P2 vypočteno:

57.89 % C, 7,46 0/0 H, 13,60 o/o P;

no 1 P *7 P ΤΊιΓΊ ·

57,92 «/o C, 7,72 % H, 13,40 % P.

Příklad 12

Tetrabutyl [ 2- (3-/3-pyridyl/propyl) -1,3-propylidendifosf onát ]

C27H51NO6P2

282421 vypočteno:

59,21 % С, 9,39 % Η, 11,31 % Ρ;

nalezeno:

59,44 % С, 9,41 % Η, 10,90 % Ρ.

Příklad 13

Tetr apentyl [ 2- (3-f enylpr opyl) -1,3-propylidendifosfonátj

СзгНбоОбРг vypočteno:

63,76 % C, 10,03 % H, 10,28 % P;

n □ 1 07 РПП *

63,76 % C, 9,95 % H, 10,02 % P.

Příklad 14

Tetrahexyl [ 2- (3-f enylpropyl)-1,3-ipropylidendifosfonát]

СЗ6Н68О6Р2 vypočteno:

65,63 % C, 10,40 % H, 9,40 % P;

f . ·

6'5,41 % C, 10,21 % H, 9,39 % P.

Příklad 15

Tetrakisf (2-/N,N-dlmethylamino/ethyl)-2-benzyl-l,3-propylidendifosfonát]

C2RH52N4O6P2 vypočteno:

53,97 % C, 9,06 % H, 10,71 % P;

nalezeno* . · ’ · . · _ 54,21 % C, 9,50 % H, 11,00 % P.

Příklad· 1-6

Bis (ethyl,pentyl ) [ 2- (3-f enylpropyl )-l,3-propylidendifosfonát]

С2бН4вОбР2 vypočteno:

___60,22 % C, 9,33 % H, 11,94 % P;

nalezeno:· __60,49 % C, 9,00 0/0 H, 11,61 % P.

Příklad 17

Bis (ethyl,pentyl) [ 2-benzyl-l,3-propylldendifosfonátl ..........

C24H44O6P2_________________ _____ ________ _____ _____ vypočteno:

58,76 % C, 9,04 % H, 12,63 % P;

Dal Ο'ΖΟΤΊΖΊ·

59,09 % С, 9,39 % Η, 12,29 °/ο Ρ.

Příklad 18

Bis (methyl,vodík)[ 2-benzyl-l,3-ipropylidendifosfonát]

C12H20O6P2 vypočteno:

44,73 % C, 6,26 % H, 19,22 % P;

nal Р7РПП’

44,30 % C, 6,39 % H, 19,06 % P.

Příklad 19

Bis (butyl,ethyl )(2-( 3-fenylpropyl) -1,3-propylidendifosfonát)

C24H44O6P2 vypočteno:

58,76 % C, 9,04 % H, 12,63 % P;

’ΠλΙοτόγίγϊ '58,41 % C, 9,30 % H, 12,40 % P.

Příklad 20

Tetrabutyl [ 2- (3-/2,4-dinitrof enyl/propyl) -1,3-propylidendifosfonát]

C28H50N2O10P2 vypočteno:

52,82 % C, 7,92 % H, 9,73 «/o P;

nalezeno:

51,90 % C, 8,30 % H, 9,40 % P.

Příklad 21

Tetrabutyl [ 2- (5-/3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl/pyridylmethyl)-1,3-propylidendifosfonát]

C27H51NO8P2 vypočteno:

55,95 % C, 8,87 % H, 10,68 % P;

ПЯ1 Р7РПГГ

5'5,87 % C, 8,76 % H, 10,49 % P.

Příklad 22

Tetrabutyl['2-(4-/4-fenylpiiperazlnylmethyl/· benzyl)-l,3-;propylidendifosfonát]

C37H62N2O6P2 vypočteno:

64,14 % C, 9,02 % H, 8,94 % P;

SO nalezeno*

64,00 % C, 9,39 °/o H, 8,60 °/o P.

Příklad 23

Tetrabutyl[2-(3-/2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl/propyl}-l,3-propylidendifosfonát]

C26H55OBP2 vypočteno:

56,00 % C, 9,94 % H, 11,11 °/o P;

nalezeno:

55,88 0/0 C, 9,60 0/0 H, 11,01 % P.

Příklad 24

Tetraethyl[2-(5-fenyl-l,3-dioxan-2-yl-methyl)-l,3-propylidendifosfonát]

C30H54O8P2 vypočteno:

59,59 0/0 C, 9,00 o/o h, 10,24 % P;

nalezeno:

59,20 % C, 9,40 % H, 10,01 % P.

Dále se také uvádějí obecné vlastnosti sloučenin vyrobených v příkladech 1 až 24.

Příklady 25 až 120

Sloučeniny se vyrobí obdobně, jako je popsáno v předcházejících příkladech 1 až 24. Obecné vlastnosti takto vyrobených sloučenin jsou shrnuty v připojené tabulce.

Obecné vlastnosti 1,3-difosfonátů. (I)

СНз 150 až 152/6,66 . 1240:

Sloučeniny A R¹, R² T. L (°C) T. v. (°C/Pa) IR absorpce (cm^-1)

Д I		1Л		Д I	ΙΛ
1 o		к OJ	ω	1 о	д еч
	O	СЗ	1		Q
	II	1	о	* II	1
CJ	Cti	σ	I	.Н р.	О
л		1	0-i	15 ··	|
Š	Ρ14	..	•pH М1	си
S	CM r4	О CD	СП О	см ® гЧ	о СО
o		тН	гЧ	ё	гЧ
00 OD		тЧ		8	гЧ

o o тЧ CM r-f CM СП

CM CM CM

Xfi

CM

	X	X I	X 1	U*5
1 22
O	1 Ž ГГ U £ o	1 ω	1 O	5 Сч	ω
1	1			Q	1
o	Ad H O		X 11	1	o
1	.a o. o i 4-> I '	.a +-»	a* 4-1	o	1
CU	- Ом Й§сь ..	<9	Φ 22	1	PU|
g	e	‘й 2	04
«о 8	o tn	Ť5	o	ó on
O	Д. H co <p	Й	. Ή	CO	o
tH	g OJ	s ts	§ Λ OJ	r4 r4	r4

СО cu и о со со со о со

>N СО

ср	CO	CO
CD	C0	CD
со	CO	co
OJ	o	in
co		CD
r4	r4	тЧ
>N	>N	>N
Ф	CO	CO
O	in	O
co	<D	CD
r-l	r4	тЧ

CD CO	CD	co co_	CO CD
CO	CO	co	co
Ю	CO*
	o	LT,
CD	o	CD	CD
гЧ	o г—1	rH	y-H
>N	I	>N	>N
Й	1		CO
O	un CO	Ю	O
CD	00	O)
r4		r4	r4

Ψ-* н

>ч Й •ЯМ >о со сч £q со см

CD	O	y4
CJ	m	on

oj on ιη

СП CO ОП СП

282421

Sloučeniny A R¹, R² T. t. (°C) T. v. (°C/Pa) IR absorpce (cm^-1)

К 1	1Л	Й I
1 о	ж сч	1 и
	и	'>ч
Д* II	1	дс
£ Ol	о	о
	I	73
чЗ О 73 гм .. Ή	ώ	а о
о со
О	тЧ
СО CD	гЧ	О σ>
см

В
1 и	О
0,0	1
«2	о
я	1
<2с	Ои
««И тр 73	S
.. гН	о
§ О)	тЧ

CM

СО	со	СО			СО	со	со	со
СО~	со	со			СО	00	со	со
СО	со	со~			со~	со	со	со
Ю	о	а			LO	ю	о	э
05	05	3			00		со	гЧ
гЧ	гЧ	см	*	*	14	г-Ч	тЧ	см
>N	>N				>м	>м	>м	>N
СО		CÚ			<0	с$		<0
О	Ю	ю			о	о	ш	ю
35	00	05			0Q	О'	Гч	о
гЧ	гЧ	гЧ			тЧ	гН	гЧ	см

Přečištěno sloupcovou chromatografii (99/1 — 9/1 СНС1з/СН₃ОН)

со Ом и о

со	СО	СО	СО	со	СО
со	03	со	03	оэ	со
со*	03*	со*	03*	со*	со*
о	00	Q	из	о	о
о	00	О)	о	о	о
гЧ	гЧ	т-Ч	СМ	см	см
>N	>N	>N	>ы	>N	)N
си	СО	СО	СО	СО	«3
1П	ш	Ю	о	из	из
со	00	00	о	ОЗ	О)
гЧ	г-1	гЧ	CXJ	т-Ч	гЧ

Sloučeniny A R¹, R² T. t. (°C) T. v. (°C/Pa) IR absorpce (cm^-1)

CO CO

CO

Ю r4 CM >N ем

К 1	о 1
о	О	1 О 1
Λί Q	II	1 0ч
•rM	Рч
Λ	..	Ó
чч	о	со
	’Ф	с»
7S	см	1
о oo O)	т-Ч	1 о о
CM		гЧ

со	СО	1Л .	ю	ш
со^	со	СО	о	о
со	со~	θ'	<5	сГ
о	LO	Q	S	ϊη
о	г—1	00	сл
см	СМ	тЧ	Ή	гЧ
>Ы	>N	>Ν	>N	>N
ctí	Ctí		<9	<0
1Л	О	Ю	Ю	О
СУ)	гЧ	tx	Гч	сл
гЧ ·	см	гЧ	гЧ	гЧ

980: alifatický С262421

Sloučeniny A R¹, R² T. t. (°C) T. v. (°C/Pa) IR absorpce (cm^-1)

П-С4Н9

гЧ	CM	cn		in	co
00	00	co	00	00	00	00

oo

Sloučeniny A R¹, R² T. t. (°C) T. v. (°C/Pa) IR absorpce (cm“¹)

X 1		ΪΪ
1 ω	O
	II	1 Q
·»-<	0-1
<9		O 03
o	00 Д σ> S
Λ	CM	1 s
s	rH	CD «9 O- .. O O тЧ Ю
00 O)
CM		А

CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD
СО	CD	(O	CD	CO	CD	CD	CD
со	<O	cd”	CD	CD	co	CD	cd'
ю	O	LD	O	LD	vn	ΙΩ	Ю
т-Н	Я	CM	CM	rH	CM	CM	CM
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	. CM
>N	>N	>N	>N	>N	>N		>N
ca	cd	<9	cd	03	¢9	£9	<9
o	ID	O	co	o	o	O	o
r-H	r-H	CM	г—1	r-H	CM	CM	CM
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM

o I o

I

CL,

200 až 205/6,66 1 070—980:

си řu ω о > н >Ν CÚ

СП

Sloučeniny A R¹, R² T. t. (°C) T. v. (°C/Pa) IR absorpce (cm^-1) o

s. o in

O o

гЧ

σ) гч o 00 σι сГ со 04

О

СП

К

I

CJ

О

I о

I

	со	СО	со
	СО	СО	о
	со	со	со
	о	о	о
	СП	О
*	гЧ	04	1
	>Ν	>Ν	)Ν
	CÚ	со	СО
	СО	ιη	ш
	00	СП	СП
	гЧ	гЧ	гЧ

Q

О

О σ>

Příklad 121

Tetranatriuin-2-be.nzyl-l,3-difosfonát vzorce \ . . ^f * \ z- I ’ Г' 4 M /2

IC (KBr):

200 cm¹: aminoskupina,

240 cm^-1: anorganická skupina vzorce P = O.

Příklad 123

Tetramethyl-2-benzyl-l,3-difosfonát vzorce

Roztok obsahující 2,7 g (68 mmolů) hydroxidu sodného v 10 ml vody se přidal к roztoku 5 g (17 mmolů) 2-benzyl-l,3-difosfonové kyseliny v 10 ml methanolu a výsledná· směs se odpařila dosucha. Získaná bílá pevná látka se sušila přes noc v exikátoru. Získalo se 5,3 g (14 mmolů) tetranatrium-Ž-benzyM^-difosfonátu (výtěžek - 81 %).

Teplota tání: nad 280 °C.

IR (KBr): 1 040 -j- 980 cm¹: anorganická skupina vzorce РОз~ .

Elementární analýza ipro СюШгОбРгЫап vypočteno:

24,07 °/o Na;

nalezeno:

24,67 % Na.

P ří к lad 12 2

Tetraamonium-2-benzyl-l,3-difosfonát vzorce

Směs 5 g (17 mmolů.] 2-benzyl-l,3-dibro-mpropanu připraveného jak bylo popsáno v příkladu 1 a 12,4 g (100 mmolů) trimethylfosfitu se vařila pod zpětným chladičem za teploty 110 °C po dobu 24 hodin. Destilací za použití kuličkového chladiče se získalo 1,43 g (4,1 mmolu) tetramethyl-2-benzyll,3-difosfonátu, ve formě bílého oleje (24% výtěžek).

JOplota varu, IR a NMR jsou identické, jako údaje uvedené v příkladu 4.

Elementární analýza pro C14H24OGP2: vypočteno-:

48,00 % C, 6,91 % H, 17,68 % P;

nalezeno:

48,35 % C, 6,60 % H, 17,40 % P.

Příklad 124

Tetrabutyl-2-benzyl-l,3-diiosfonát vzorce

{ ^.._СН~с4'

Roztok obsahující '5 g (17 mmolů) 2-benzyl-l,3-difosfoniové kyseliny v 10 ml methanolu se smíchal s 25 ml 25% vodného amoniaku a výsledná směs se odpařila dosucha. Získaná gumovitá pevná látka se triturovala diethyletherem a sušila za sníženého tlaku oxidem fosforečným. Nebylo možné stanovit teplotu tání, protože získaná pevná látka byla velmi silně hygroskopická.

Hmotnost:

Směs 5 g (17 mmolů) 2-benzyl-l,3-dibromproipanu, připraveného jak bylo popsáno v příkladu 1, a 25 g (Ί00 mmolů) tributylfc-sfitu se zahřívalo na teplotu 200 °C po dobu 10 hodin. Přebytek tributylfosfitu byl oddestilován a frakce získaná za použití kuličkového chladiče poskytla 4,1 g (8 mmolů) tetrabutyl-2-benzyl-l,3-difosfonátu (47% výtěžek).

Teplota varu, IR’ a NMR jsou identické, jako údaje uvedené v příkladu 6.

2,7 g (výtěžek surového produktu — 44 procent).

Elementární analýza pro C2gH4gOgP2:

vypočteno:

60,22 % C, 9,33 % H 11,95 % P;

nalezeno:

60,48 % С, 9,01 % Η, 11,65 % Ρ.

Příklad 125

Tetrabutyl-2-benzyl-l,3-difosfonát vzorce /П гН,СН \^/ ^x

Roztok natriumbutylfosfitu byl připraven reakcí 1,05 g (36 mmolů) 80% natriumhydridu se 7,7 g (40 mmolů) dibutylfosfitu v 50 ml tetrahydrofuranu za teploty zpětného toku (to znamená 66 °C). К této reakční složce se přidalo 5 g (9,9 mmolu) ditosylátu 2-benzyl-l,3-propandiolu rozpuštěného v 50 ml tetrahydrofuranu -a výsledná směs se zahřívala pod zpětným chladičem (teplota 65 °C) po dobu 15 minut. Po zpracování destilací s kuličkovým chladičem se získalo 2,6 g (5 mmolů) tetrabutyl-2-benzyl-l,3-propylidendifosfátu (výtěžek 50 %).

Teplota varu, IR a NMR jsou identiqké, jako údaje uvedené v příkladu 6.

Elementární analýza pro СгбШаОбРг: vypočteno:

60,22 % C, 9,33 % H, 11,95 % P;

nalezeno:

59,88 % C, 9,69 % H, 11,52 % P.

Příklad 126

Tetrapropyl- [ 2- (2-fenoxyethyl) -1,3-dif osfonát] vzorce .

,.....

/, /> ·' * *'

Roztok natriumdipropylfosfitu byl připraven reakcí 8 g (48 mmolů) dipropylfosfitu s 1 g (43 mmolů) kovového sodíku ve 40 ml n-heptanu. К získanému roztoku se přidalo 5 g (10 mmolů) ditosylátu 2-(2-fenoxyethyl )-l,3-propandiolu rozpuštěného ze 40 mililitrů tetrahydrofuranu a výsledná směs se vařila pod zpětným chladičem přes noc. Destilací za použití kuličkového chladiče se získalo 3,2 g (6,5 mmolu) tetrapropyl-[2-(2-f enoxyethyl) -1,3-difosf onátu ].

Teplota varu: 195 až 200 °C/6,7 Pa.

IČ:

040 cm'¹: aromatický C—H ,2 980 4- 2 940: alifatický С—H

240: P = O 990: P—O—C.

NMR (CDC13) =

7,3 — 7 24 a 6,95 — 6,85 (multiplet, 5H): aromatický H

4,09 — 3,95 (multiplet, 8H):

P—О—CH2—CH2CH3 + PhO—CH2

2.62 — 2,44 (multiplet, 1H):

PhO—(CH2)2—CH—

2,20 — 2,06 (multiplet, 4H): diastereotopický H^a: C(lT)(H^h)—РОзРгг + PhO— —CH2—CH2

2,0 (zborcený dublet dubletu dubletu, 2H): diastereotopický H¹’: C(H^a)(H^b) — —РОзРгг

1.63 (sektet, 811): P—О—CH2—CH2CH3 ~O,92 (triplet, J₄= 7 Hz, 12H):

P—О—СН2,—CII2—CI-I.

Příklad 127

Tetrak ís (die tb ylamino) - [ 2-benzyl-l,3-dif osfouátj vzorce ^C^PO_S(H^· (//2 ⁴Cří₂-P0₃(H,W-C^;₂

Roztok 5 g (17 mmolů) 2-benzyl-l,3-difosfonové kyseliny v 10 ml 50% vodného methanolu se smíchalo s 5 g [68 mmolů) diethylaminu a výsledná směs byla odpařena dosucha. Pevná látka charakteru gumy se triturovala diethyletherem a za sníženého tlaku sušila oxidem fosforečným. Výtěžek produktu činil 6,30 g (výtěžek 89 %).

IC (KBr):

200 cm’¹: substituovaná aminoskuplna

240 + 960 cm“¹: P = O.

Elementární analýza pro СшНзоМОбРг:

vypočteno-:

10.40 % N;

nalezeno:

9.40 % N.

1,3-difosfonéty popsané výše byly hodnoceny v rutinních farmakologických testech a bylo neočekávaně zjištěno, že mají význačnou kardiovaskulární aktivitu.

Z toho důvodu sloučeniny ze širší řady

1,3-difosfonátů byly studovány v sekundárním sereeningovém programu za účelem specifického stanovení jejich účinnosti, a to pokud jde o modulaci (³H)-nitrendipinové vazby na membrány mozku;

inhibici tracheální kontraktace u krys, indukované chloridem draselným;

— o kvantitativní alteraci;

— vyvolání hypotenzívní aktivity u krys.

Výsledky těchto studií (uvedené v popise tohoto vynálezu) ukázaly, že 1,3-difosfonáty jsou ve skutečnosti „antagonisty vápníku“ a že mají významnou farmakologickou účinnost v důsledku své schopnosti ovlivňovat excitabilitu kontraktilních buněk. Sloučeniny z této specifické skupiny mění aktivitu pomalého vápníkového kanálu eukariptických buněčných membrán a bylo dokázáno, že jsou použitelné u disfunkcí těchto kanálů, tj. srdečních chorob, hypertenze, angíny pectoris, arytmií, astmatu -a gastrointestinální motility.

Strukturní vzorce reprezentované 1,3-difosfonátovými .sloučeninami, které mají aktivitu vápníkových antagonistů, nejsou chemicky příbuzné se žádným z obecných vzorců čtyř skupin dosud známých antagonistů vápníku:

dihydropyridiny:

nifedipin, nitrendipin, ‘ nimodipin atd.;

benzothiazepin:

•dilthiazem,

KB-944 = osťedil;

typ verapamilu:

gallopamil, verapamil, anipamil, tiapanňl atd.;

fenylalkylamin:

prenylamin, fendilin.

Pokud je nám známo, toto je prvá zpráva, že 1,3-difosfonátové estery vvkazují aktivitu antagonistů vápníku v důsledku inhibice pomalého vápníkového kanálu.

I. Potenciální použití 1,3-difosfonátů

Vynález se týká zjištění, že 1,3-difosfonáty obecného vzo-rce I jsou specifickými modulátory (inhibitory a stimulátory) vazebných míst pro (³H)-nitrendipin ve vápníkovém řečišti. Modulační aktivita této nové skupiny antagonistů Ca⁺⁺ zahrnuje spektrum tvořené do dnešní doby chemicky odlišnými léčivy, o nichž je známo, že jsou buď stimulátory (diltiazem), něho inhibitory (verapamil). Biologické a farmakologic56 ké testy provedené in vitro- a in vivo potvrdily, že tyto 1,3-difosfonáty jsou antagonisty vápníku a jsou tudíž potencionálně využitelné к léčbě chorob, jako je například:

—úangína: vasospastická, nestabilní a chronicky stabilní, — supraventrikulární tachykardie, — ventrikulární tachyarytmie, — atriální neklid a fibrilace, —· hypertenze, — cerebrální nedostatečnost a vasospasmy, — pulmonární hypertenze, —- astma, — předčasné porodní bolesti, primární dysmenorea, myometriální hyperaktivita, — ischemie a selhání myokardu, — střevní spasmy, — choroby periferních cév, — motorické poruchy ezofagu, achalasie, — hypersekrece buněčných produktů v důsledku uvolňování látek uložených v granulích a vylučovaných procesy závislými na vápníku a — hypeřagregabilita krevních destiček.

Rovněž třeba poznamenat, že různé farmakologické účinky, například antihistaminový, neuroleptický, antischiozofrenní a anticholinergický, souvisí podle posledních nálezů s inhibičním působením vápníkového kanálu, jakož i s modulací vazebných míst (³H)-nitrendipinu (viz Murphy se spol., Proč. Nat. Acad. Sci., 80, 860 /1983/). Protože většina antagonistů vápníku je amfifilního charakteru, je známá jejich interakce s dalšími vazebnými proteiny membrán, což vede к lokální anesthesi, a dále je známo, že Inhibují různé enzymy vázané membránami, například Na⁺ (K⁺ ATPázu, ACAT, adenylátcyklázu, fosfoliipázy atd.). Tedy takové účinky mohou vykazovat i 1,3-difosfonáty obecného vzorce I.

II. Mechanismus antagonistů vápníků a objasnění screeningových použitých postupů v popise tohoto vynálezu

Obecně se předpokládá, že změny hladiny volného Ca⁺⁺ v buňkách regulují různé procesy, jako· například kontrakci svalů a sekterorické funkce (Kretsinger, R. H., Adv. Cycl. Nuc. Res., 11, 1 až 26 /1979/).

Specifický vstup vápníku, výstup a sequestrační procesy existují v plasmě membrán a v intracelulárních partiích. Tyto procesy způsobují zvýšení hladiny Ca⁺⁺ během stavu excitace a ustavují a udržují nízké intracelulární hladiny Ca ^{+ +} klidového stavu.

Zásadně může být mobilizace Ca^{4 +} během buněčné kontrakce iniciována z intracelulárních i extracelulárních zdrojů v rozsahu, který závisí na několika faktorech. Prvá skupina léčiv, která jsou schopna sni262421 žovat vliv vápníkového iontu na buněčné funkce, například na svalovou kontrakci, byla nalezena a nazvána ant-agonisté vápníku. (Fleckcnstein, A. Pfluegers Arch. 307, R25, 1969). Klasickými příklady těchto léčiv jsou: nifedipin, verapamil a diltiazem, o nichž bylo prokázáno, že inhibují s vysokou specifičností změny akčního potenciálu dané pomalým vstupem vápníku.

A. Vliv inbibice kanálu Ca^{+ +} na kardiáluí elektrickou aktivitu

Činnost srdce je kontrolována a regulována buňkami převodního systému, atrio-ventrikulárním sinem a nodálními buňkami. V důsledku své závislosti na vápníku, jsou buňky převodníky systému velice citlivé na léčiva blokující vápník. O vápníku v těchto buňkách se předpokládá, že:

— jsou částečně zodpovědné na vznik potenciálu buněk převodního systému, — jsou odpovědné za vedení signálu, — vedou z části proud odpovědný za tzv.

„plateau“ a „overshoot“ fáze, ‘ — stabilizují srdeční membrány a potlačují tlumivou aktivitu Purkyňových vláken.

Všechny léky inhibující kanál Ca^{+ +} vyvolávají význačné negativní inotropní a chronotropní (snižování srdeční frekvence) efekty na izolovaných preparátech atria. Jako sereeningový model ie zťie použit chronotropní vliv 1,3-difosfonátů na izolovaném atriu krysy.

B. Vliv inbibice kanálu Ca ^{+ +} na buňky hladkého svalstva

Schopnost Ca ^{+ +} blokujících léčiv interferovat s funkcí kontraktilních tkání se jeví v největším rozsahu na vaskulárním hladkém svalstvu a viscerálním hladkém svalstvu (muskulatuťa traebeální, střevní, děložní a uretrální). Hemodvnamickým výsledkem blokády kanálu Ca^{+ +} ve vaskulárním hladkém svalstvu je vasodilatace vedoucí v některých případech к hvpotenzi. Aktivita? blokátorů vápníku v arteriolárním hladkém svalstvu je nejvýzn a ranější u koronárních arterií, kde vede ke vzniku hluboké vasodilatace.

Inhibiční efekt 1,3-difosfonátů na kontrakci buněk hladkého svalstva (trachea) stejně jako jejich hypoten zívni působení byly vyjádřeny kvantitativně pomocí příslušných zkoušek.

C. Vazba inhibitorů kanálu vápníku na membránové receptory

V nedávné době (1983) několik autorů prokázalo, že místa receptorů kanálu Ca^{+ +} mohou být označena pomocí (³H)-nitrendipinu (Gould, R. j. se spol. Proč. Nat. Acad.

Sci., 79, 3 656 /1982/; Bellemann, P. se spol. Proč. Nat. Ac-ad. Sci. 80, 2 356 /1983/). Tito autoři a Murphy K. Μ. M. se spol. (Proč. Nat. Acad. Sci., 80, 860 /1983/) ukázali, že modulace vazby (^óH) nitrendipinu na jeho receptor(y) lze využít к předpovědi Ca'⁺ antagonistické aktivity u široké skupiny látek.

(³H)-nitrendipinová vazba na místa receptorů léčiv asociovaná s kanály vápníku je allostericky regulovaná různými skupinami antagonistů Ca ^{+ +} . Verapamil, D-600, tiap-amil, lidoflazin, flunarizin, cinnarizin a prenylamin vesměs redukují (³H)-nitrendipinovou vazebnou afinitu, naopak diltiazem zvyšuje vazebnost (³H)-nitrendipinu.

Autoři tohoto vynálezu použili tento radioreceptorový test к průkazu, že 1,3-difosfonáty jsou modulátory (³H)-nitrendipinové vazby, protože tento- nový test na antagonisty vápníku má výhodu, spočívající ve vysoké reprodivko-vatelnosti a specifičnosti pro tuto třídu léčiv.

A. Modulace vazby (³H)-nitrendipinu na mozkové membrány pomocí 1,3-difosfonátů

a) Materiály (³H)-nitrendipin (259 mmolů¹ . s¹), flunarizin, přeny lamin-laktát, 'nifedipin, TMB-8 a verapamil byly získány komerčně. Diltiazem-hydrochlorid byl dar firmy Goedecke A. G. Ve vodě rozpustné látky byly rozpuštěny v absolutním ethanolu za vzniku 10 mM nebo 2,5 mM zásobního roztoku. Vhodné ředění bylo provedeno v 50 mM Tris-HCl pufru (pH 7,4) obsahujícím 150 mM NaCl a 1 mM CaC12. Koncentrace ethanolu při konečném testu nikdy nepřekročila 0.1 %.

Čistota radioligandů a různých zkoušených činidel byla sledována pomocí ťenkovrstevné chromatografie na destičkách se silikogelem.

b) Metody

Byl použit způsob popsaný Bellemannem se spol. (Proč. Nat. Acad. Sci. 80, 2 356 /1983/) a Gouldem se spol. (Proč. Nat. Acad. Sci. 79, 3 656 /1982/):

Dospělí samci krys odrůdy Wister o hmotnosti 250 až 300 g byly před dekapitací anesthetizovány pomocí oxidu uhličitého. Mozek byl odstraněn a potom ponořen do ledového roztoku 0,32 M sacharózy a promvt 2- -až 3X čerstvým roztokem. Mozko-vá kůra byla nařezána a zhomogenizována (Potter-Elvejhemovým homogenizátoreml v 10 objemech ledového roztoku sacharózy. Získaný supernantan byl potom odstředěn při 90 000 X g (30 minut) a peleta byla promyta dvakrát po 20 ml ledového 50 mM roztoku Tris-HCl o hodnotě pH 7,4/150 mM NaCl/1 mM Ca<C12 do vzniku koncentrace proteinu 4 mg/ml.

2624?!

Membránová suspenze byla ipřed použitím udržována v ledu. Testy vazebnosti byly prováděny při tlumeném světle, aby se zamezí Ό rozkladu dihy dropy vidinového zbytku. 400 membránového proteinu bylo· inkubováno v 50 mM tris-HCl pufru o hodnotě pH 7,4/1'50· mM NaCl/l mM CaCh s udanými koncentracemi radioligandu a zkoušených látek nebo známých antagonistů vápníku v celkovém objemu 2 ml.

Po udaných časových intervalech byla reakce ukončena rychlou filtrací Wh-atmacovým GF/B filtrem ze skleněného vlákna (o průměru 2,4 cm) na Milliporovém filtračním zařízení. Pokusná nádobka byla vymyta 2 ml ledového 50 mM tris-HCl pufru o hodnotě pH 7,4 a sraženina byla promyta dále po 2 X 5 ml stejného pufru.

Filtry byly sušeny pod lampou a byly extrahovány 10 ml kapalného scintilačního koktejlu (toluen) Triton X-100,2/1 obsahujícího 4 g omnifluoru v 1 litru) před hodnocením tritia při 48% účinnosti.

V přítomnosti 1,0 μΜ neznačeného nifedipinu nebyla nalezena žádná specifická vazba a byla odečtena od celkové vazby za vzniku toho, co bude nazýváno „specifická vazba“. Pokusy byly provedeny dvojmo nebo trojmo.

Údaje byly vyjádřeny jako procento specifické (³H)-nitrendipinové vazby ve vztahu к určené kontrolní hodnotě.

Účinnost látky ve (³H)-nitrendipinovém vazebném testu byla hodnocena za použití následujících kritérií:

1. (³H)-nitrendipinová vazba při finální koncentraci 1,0 μΜ činila buď méně než 95 %, nebo více než 105 % kontrolní hodnoty stanovené v nepřítomnosti látky.

2. Poměr získaný dělením množství specificky vázaného (³H)-nitrendipinu (při finální koncentraci 1,0 μΜ látky) hodnotou získanou při 0,1 μΜ zkoušené látky byl nižší než 0,9 nebo větší než 1,1. Poměr je ukazatelem pro vztah odpovědi na dávku ve zkoušeném rozmezí koncentrace látky, liší-li se hodnota významně od 1,0.

Poznámka:

V některých pokusech byl použit (³H)-PN200, což je nový specifický komerčně dostupný dihydropyridin, místo (³H)-nitrendipinu. Byly docíleny výsledky srovnatelné s (³H)-nitrendipinem.

c) Výsledky

Množství specificky vázaného (³H)-nitrendipinu bylo měřeno v přítomnosti 1 μΜ známých antagonistů vápníku používaných jako srovnávací standardy. Byly docíleny následující výsledky vyjádřené v procentech (³H)-nitrendipi.nové vazby:

TMB-8 (95%), flunarizin (55%), přeny lamin (57%), verapamil (44%) a nifedipin (0%).

Lze zřetelně pozorovat (v tabulce la), že mezi vybranými zkoušenými 1,3-difosfonáty jsou významné inhibitory (sloučeniny 38, 79, 66, 88, 68, 113, 117, 83, 73, 75 a aktivátory (sloučeniny 5'5 a 56) vazebnosti (³HJ-nitrendipinu. Bylo-li použito specifičtějšího dlhydropyridinu (³H)-PN200 110 (tabulka lb), bylo docíleno podobných výsledků se sloučeninou 79, použitou jako vnitřní standard, a bylo nalezeno několik sloučenin stejně účinných jako nifedipin: například sloučeniny 90, 93, 92, 89 a 106. Třeba uvést, že četné 1,3-difosfonáty jsou účinnější než referenční výše uvedení antagonisté vápníku.

Tyto výsledky jsou přímým důkazem interakce 1,3-difosfonátů s kanálem vápníku a/nebo jeho regulačními místy. Podle znalosti autorů tohoto vynálezu se jedná o prvý nález třídy sloučenin, které zahrnují úplné spektrum modulace vazeb (³H)-nitrendipinu. Až dosud inhibice a stimulace vazeb (³H)-nitrendipinu vykazovaly sloučeniny lišící se značně chemickou strukturou (verapamil a diltiazern).

Tabulka 1 а

Působení 1,3-difosfonátů na vazbu (³H)-nitrendipinu ina mozkové membrány u krys

Sloučenina číslo	Specifický vázaný (3H)-nitrendipin % kontrolní hodnoty koncentrace sloučeniny —1,0 μΜ	Vazba 3H při 1,0 μΜ Vazba 3H při 0,1 μΜ
2	98	1,002
3	94	0,955
4	99	0,957
5	99	1,003
10	92	0,983
11	96	1,024
25	100	1,060
40	100	0,978
26	89	1,018
27	95	0,982
30	99	1,003
36	100	0,966
37	104	1,011
38	60	0,721
39	110	1,220
55	156	1,292
56	115	1,115
73	81	0,862
74	17	0,380
75	22	0,354
111	57	0,809
79	0	0,000
83	36	0,548
82	90	0,886
84	80	0,886
86	98	1.052
8'5	112	1,082
87	93	0.967
66	26	0,387
88	69	0.760
68	0	0.000
112	0	0,645
113	20	0,621
117	79	0,950

Tabulka 1 b

Vliv 1.,3-difosfonátň na vazbu (³H)-PN-200 110 na mozkové membrány u krys

Sloučenina číslo	Specifický vázaný (3H-PN-200 110 % kontrolní hodnoty koncentrace sloučeniny —1,0 μΜ	Vazba 3H při 1,0 μΜ Vazba 3H při 0,1 μΜ
52	9	0,227
79	3	0,211
110	13	0,294
98	19	0,780
99	56	0,627
90	4	0,243
77	19	0,337
101	47	0,527
102	89	0,925
100	38	0,504
93	0	0,000
92	0	0,000
89	6	0,310
91	15	0,420
106	42	0,570
104	59	0,687

62

В. Inhibiční účinnost vybraných 1,3-difo.sfonátů na tracheální kontrakce u krys indukované depolarizací, chloridem draselným

a) Tkáňový preparát

V této studii byli použiti hypertenzní samečci krys (rasy SHR, kmene Okamoto Anku) o hmotnosti 300 až 400 g. Byli usmrceni vykrvácením po pentobarbitalové anesthesii (Nembutal, Abbott Co, 40 mg/kg). Jejich celá tracnea byla rychle odstraněna a uvolněna od tuku a pojivých tkání v Krebs-Ringerově roztoku. Proužek (4 X 40 mm), získaný spirálním řezem tracheou ibyl bezprostředně suspendován do 50 ml Krebs-Ringerova roztoku -a kontinuálně probubláván směsí 02 а CO2 (95 : 5). Teplota v lázni byla udržována na 37 + 1 °C. Složení (mM) Krebs-Ringerova roztoku modifikovaného Nghiem, bylo následující:

NaCl (118,0);

KC1 (4,7); CaC12 (2,5); Mg>C12 (1,18); NaHCOs (12,5); KH2PO4 (1,18); glukóza (5,5) v redestilované vodě o hodnotě pH 7,4. Každý proužek byl ekvilibrován za počáteční tenze (1,5 až 2 g) po dobu 1 až 2 hodin a roztok v. lázni byl měněn každých 30 minut. Kontraktilní nebo relexační reakce byla měřena isometricky tenzometrem (Ugo-BasiJe) a zaznamenávána na polygrafu (Beckman).

b) Relaxační účinnost 1,3-difosfonátů

Po ekvilibraci byl do lázně přidán KC1 do 65 mM konečné koncentrace. Tato koncentrace vyvolávala maximální tracheální kontrakci. Za těchto podmínek bylo dosaženo během 30 minut tzv. „plateau“ fáze ukazující tenzní kontrakci. Po dosažení iplateau fáze byla po 30 minutách přidána léčiva (konečná koncentrace = 1,0 μΜ). Objem roztoku přidaného léčiva nepřekročil 100^1. 40 minut po přidání léčiva do kapalinné lázně byly hodnoceny zbylé tracheální kontrakce. Počáteční kontrakce, indukovaná pomocí KC1, byla snímána při maximální reakci na KC1 (100%). Výsledky byly vyjádřeny jako % maximální kontrakce. Nifedipin, flunarizin a diltiazem byly použity jako referenční standardy pro potvrzení tohoto testu.

c) Sloučeniny a léčiva

Všechny 1,3-difosfonáty a léčiva byly rozpuštěny v roztoku chloridu sodného (0,9 % NaCl) s výjimkou sloučenin nerozpustných ve vodě; potom byly sloučeniny rozpuštěny v 2% ethanolu. Bylo prokázáno, že konečná koncentrace použitého ethanolu neinterferuje se zkouškou.

d) Statistický rozbor

Výsledky jsou vyjádřeny jako průměrné hodnoty střední chyby metody; ke statistickému rozboru bylo využito Studentova t-testu. Sloučeniny, které snižují maximální KC1 kontrakci (100'%) nejméně o 95 %, jsou po-važovány za účinné.

e) Výsledky

V tomto screeningovém modelu byly sloučeniny 25, 37, 55, 73, 40, 74, 75, 79, 83, 28, 87, 88 a 117 nalezeny jako· významně farmakologicky účinné. Tyto výsledky potvrzují potenciální použití 1,3-difosfonátů jako relaxancií hladkého svalstva, například při léčení astmatu.

Tabulka 2

Inhibiční účinnost 1,3-difosfonátů na tracheální kontrakci u krys indukovanou chloridem draselným

Sloučenina číslo	Kontrakce (% max.)
10	91,0 + 0,0
25	53,0 + 2,5
30	90,0 + 0,0
37	53.8 + 0,4
38	84,0 + 2,4
40	61,2 + 4,6
39	96,0 + 4,9
55	73,0 + 1,0
56	100,0 + 0,0
73	46,0+ 1,8
74	35,0 + 1,2
75	70,0 + 3,0
111	100,1 + 1,5
79	60,3 + 9,6
83	62,5 + 11,5
82	80,0 + 4,0
84	98,5 + 2,5
86	89,0 + 2,0
85	96,2 + 0,8
87	71.9 + 1,9
66	88,5 + 0,5
88	56,3 + 5,9
68	100,0 + 4,0
112	84,0 + 3,0
113	90,0 + 1,5
117	60,0 + 4,0
C. Účinek vybraných	1,3-difosfonátů na
frekvenci atria u krys

Spontánně hypertenzní samečkové krys (rasy SHR, kmene Okamoto-Aoki) byly anesthetizováni pentobarbitalem (Nembutal, Abbott Co, 60 mg/kg, i. p.). Rychle (byla vyňata srdce a obě atria byla uvolněna od

262121 sousedních srdečních tkání. Atria byla ihned vložena do 50 ml Krebs-Ringerovy lázně následujícího složení (mM):

NaCl (120,0); KC1 (5,63); CaCl (2,0); MgC12 (2,10); NaHCOs (25,0); glukóza (9,7) o hodnotě pH 7,4.

Roztok byl kontinuálně probubláván směsí 02 а CO2 (95:5) a udržován na teplotě 37 + 1 °C. Atrium bylo upevněno к optickému tenzometru (ПТС, USA) za klidové tenze 1 g s cílem měřit atriální frekvenci. Preparát byl ekvllibrován po dobu 40 minut a potom byly stanoveny kumulativní křivky „dá.vka—odpověď“ pro každou zkoušenou sloučeninu (0,5 .až 5 ^mol/1). Maximálního účinku bylo dosaženo obvykle během 30 až 40 minut pro každou koncentraci.

b) Sloučeniny

Zásobní roztoky 1,3-difosfonátů ibyly připravovány všeobecně v 0,9% roztoku chloridu sodného a sloučeniny ve vodě nerozpustné byly rozpuštěny v 50% ethanolu. Bylo zjištěno, že finální koncentrace ethanolu je bez vlivu na frekvenci .atria. Když bylo hodnocení prováděno v koncentraci 5,0 X 10^-6 M, bylo snížení frekvence atria o více než 5 % považováno za významné.

c) Výsledky

Všechny údaje jsou udávány jako % snížení počáteční frekvence atria (průměrné hodnoty + střední chyba metody). U všech zkoušených látek (tabulka 3) byl nalezen významný negativní chronotroipní účinek. Potenciální použití 1,3-difosfonátů u srdečních chorob s arytmií je doloženo účinností v tomto testu.

Tabulka 3

Chronotropní účinnost 1,3-difosfonátů na atrium u krys

Sloučenina Pokles činnosti atria (% výchozích hodnot) 5,0 X ΙΟ⁶ M

17,5 + 4,6

18,8 + 11,2

8.3 + 4,5

14,8 + 4,8

4.4 + 0,6

D. Hypotenzní účinnost 1,3-difosfonátů u krys

Intracenózní hypotézní účinnost

a) Metody

Samečkové krys rasy Wistar byli anesthetizováni pentabaribitalem (Nembutalem, 60 miligramů/kg i. p.) a heparinizováni (5 mg na kilogram i. p.). Po tracheotomii byla kanylována pravá karotida (katetr PE 50); krevní tlak byl měřen tenzometrem (Statham P23db) a zaznamenáván na polygrafu (Beckman).

b) Sloučeniny a léčiva

Zvířata dostávala po 0,5 a 1,5 mg/kg zkoušených látek. Méně než 100 μΐ zkoušených sloučenin, rozpuštěných v 0,9% roztoku chloridu sodného, ibylo vstříkáno do jugulární vény. Sloučeniny silně nerozpustné ve vodě byly suspendovány za přídavku povrchově aktivní látky (2% Tween-80). Samotné veinikulum nemělo žádný zjistitelný hyipotenzní účinek.

c) Výsledky

Udané výsledky jsou vyjádřeny jako % poklesu počátečního průměrného krevního tlaku (průměrná hodnota + průměrná chyba metody). Určitý hypotenzní účinek byl nalezen u všech zkoušených 1,3-difosfonátů. Je třeba také uvést, že 1,3-difosfonáty, například sloučeniny 73, 74 a 82, vykazují vyšší hypotenzní aktivitu, než klasická hypotenziva a antagonisté vápníku, jichž bylo použito jako srovnávacích látek (tabulka

4).

263421

Tabulka 4

Akutní i. v. hypotenzní účinnost 1,3-difosfonátů a známých hypotenziv· u krys

Sloučenina číslo	0,5 mg/kg	Pokles průměrného krevního tlaku (% výchozích hodnot)	1,0 mg/kg
1,5 mg/kg	Léčiva
25	23,2 + 2,2	41,4 + 1,0	Kaptopril	0
26	18,1 + 3,0	41,6 + 1,3	Propranolol	11,8 + 1,1
27	25,6 + 2,2	35,0 + 4,7	MethylDop-a	0
30	17,0 + 0,0	34,4 + 5,1	Diltiazem	47,9 + 0,0
33	39,9 + 1,6
33 ·	13,2 + 0,0	16,0 + 0,6
55	28,2 + 0,7	31,1 + 6,4
73	50,0 + 3,8
74	50',8 -1- 2,7
75	22,8 + 1,6
83	10,6 + 0,5
82	40,1 + 3,2

Orální hypotenzní účinnost u hyper tenzních krys

Protože bylo prokázáno, že antagonisté vápníku jsou hypotenzními léčivy, bylo použito spontánně hypertenzních krys (SFIR), jako dodatkového modelu zvířat pro demonstrování orální hypotenzní účinnosti

1,3-difosfonátů. Některé vybrané sloučeniny byly podávány orálně bdělým krysám rasy SHR a byl sledován krevní tlak za použití ocasní manžety. Zřetelná a setrvalá hypotenzní účinnost byla měřena u všech pokusných krys. Výsledky jsou udávány za 2 hodiny po dávce (tabulka 5). Tyto studie ilustrují zřetelně možnost použití orálně podávaných 1,3-difosfonátů pro klinickou léčbu hypertenze u člověka. Několik sloučenin, a to č. 79, 90, 93, 92, 89 a 91 snižovalo stejně význačně krevní tlak jako a?ntagonisté vápníku, kterých se již v praxi používá a kterých bylo použito pro srovnání a pro které již bylo potvrzeno využití jako antihypertenzních léčiv.

T a b u 1 к a 5

Působení vybraných 1,3-difosfonátů a srovnávacích sloučenin na krevní tlak u hypertenzních krys

Pokles krevního tlaku (% výchozích hodnot)

Sloučenina číslo

83	15
74	12
75	37 .až 41
79	37 až 50
50	8
56	3
52	17
112	18
113	19
110	44
82	11
66	23

Sloučenina číslo

Pokles krevního tlaku [ % výchozích hodnot) .

104

Diltiazem

Verapamil

Nifediipin Flunarizin

Orální účinek

Prvotní výhodou 1,3-difosfonátů je jejich dlouhodobý specifický hypotenzní účinek. Příklad tohoto profilu je ilustrován na obrázku 1, kde sloučenina z příkladu 79 se porovnává s nifedipinem, diltiazenem, bepridilem a flunarizinem při stejné orální dávce 40 mg/kg.

Na obr. 1 je na ose x vynesen čas v hodinách po podání dávky a na os у změna systolického krevního tlaku (Δ SBP %), vyjádřená v procentech. Hodnoty stanovené u jednotlivých látek jsou označeny takto:

sloučenina z příkladu 79 nifedipin diltiazem flundrizin bepridil vybarvený kroužek nevybarvený kroužek nevybarvený trojúhelník vybarvený trojúhelník nevybarvený čtverec.

Tento profil se ukazuje u všech 1,3-difosfonátů a dlouhé trvání orálního hyipotenzního účinku je zřejmé, když se měří 6 hodin po podání. Mělo by se poznamenat, že podle očekávání účinek dietiazemu má kratší trvání a je slabější než jak je tomu u 1,3-difosfonátů.

V tabulce 6 jsou uvedeny hodnoty, které projevuje řada dalších sloučenin.

Tabulka 6

Pokles systolického krevního tlaku v % za 6 hodin po podání dávky 80 mg/g

Sloučenina z příkladu č.

°/o poklesu

112	> 39,4 + 0,0
66	39,9 + 6,0
68	43,5 + 0,8
80	33,6 + 1,3
98	39,2 + 4,0
74	39,0 + 9,7
79	47,8 + 1,7
90	62,0 + 1,0
93	61,0 + 0,8
94	45,4 + 4,9
37	30,3 + 5,0
89 (40 mg/kg)	42,7 -1- 3,3
91	57,4 -1- 0,3
Diltiazem	25,0 + 4,7
Flunarizen	5,1 -1- 1,0
Bepridil	0

Tabulka 7

Intraperitoneálni účinek

Ve snaze vyhnout se určitému artifaktu díky odsunutí orální absorpce 1,3-difOsfonátů v porovnání s jinými antagonisty vápníku, intraperitoneálně se podává řada reprezentativních 1,3-difosfonátů v dávce 20 mg na kilogram spontánně hypertenzním krysám. Dvě hodiny po podání dávky velký počet těchto sloučenin obecného vzorce I způsobuje mnohem zřetelnější pokles krve, než verapamil a diltiazem. V některých případech se dávka 20 mg/kg mohla změnit na dávku 5 mg/kg, protože i ta způsobuje pokles krevního tlaku větší než 50 °/o, což nastává u silných 1,3-difosfonátů a je obvykle lethální, jako u libovolné silné hypotenzní drogy.

Konkrétně zjištěné hodnoty jsou shrnuty v tabulce 7.

Intraperitoneální hypertenzní účinek 1,3-difosfonátů obecného vzorce I

Sloučenina Pokles systolického krevního číslo tlaku (%)

74	20 mg/kg i. p.	29,4 + 1,7
75	20 mg/kg i. p.	21,7 + 2,3
79	20 mg/kg i. p.	40,4 + 0,8
83	40 mg/kg i. p.	22,5 + 5,5
66	30 mg/kg i. p.	31,5 -1- 0,5
88	20 mg/kg i. p.	16,7 + 2,3
68	5 mg/kg i. p.	28,7 + 2,1
80	5 mg/kg i. p.	17,4 + 2,1
90	5 mg/kg i. p.	32,7 + 2,7
93	5 mg/kg i. p.	49,5 + 0,5
89	5 mg/kg i. p.	19,7 + 2,1
Verapamil	20 mg/kg i. p.	33,4 + 2,9
Nifedipin	20 mg/kg i. p.	35,0 1- 1,0

Hodnota krevního tlaku je stanovena 2 hodiny po podání dávky.

Ježto trvání účinku 1,3-difosfonátů je významně větší, než trvání účinku nifedipinu a verapamilu také po jejich intraperitoneálním podání, stanovení trvání intraperitoneálního hypotenzního účinku 1,3-difosfonátů se provádí změřením iplochy pod křivkou.

Z obr. 2 je zřejmý účinek sloučeniny z příkladu 79, nifedipinu a verapanilu na systolícký krevní tlak při dávce 20 mg/kg. Na ose x je vynesen čas v hodinách po podání dávky, na ose у pak změna krevního tlaku (ASBP%), vyjádřená v. procentech.

Hodnoty stanovené u jednotlivých látek jsou označeny takto:

sloučenina z příkladu 79 nifedipin verapamil nevybarvený kroužek vybarvený kroužek nevybarvený trojúhelník.

Opět bylo zjištěno, že řada 1,3-difosfonátů, jako jsou sloučeniny z příkladů 74, 79, 68, 80, 93 a 89, vykazuje hypotenzní účinek o delším trvání, v porovnání s verapamilem a nifedipinem. Konkrétní hodnoty lze nalézt v tabulce 8.

Tabulka 8

Porovnání reaktivního účinku a trvání účinku stanovené na základě plechy pod křivkou

Sloučenina Intraperitoneální dávka Doba hypotenze z příkladu č. Plocha pod křivkou

Smluvené jednotky

74	20 mg/kg	649
75	20 mg/kg	424
79	20 mg/kg	971
83	20 mg/kg	172
66	30 mg/kg	573
88	20 mg/kg	339
68	5 mg/kg	610
80	5 mg/kg	299
90	5 mg/kg	734
93	1 mg/kg	718
89	5 mg/kg	382
Verapamil	20 mg/kg	540
Nifedipin	.... 20 mg/kg	584

Studium toxicity

К hodnocení snášenlivosti 1,3-difosfonátů v porovnání s verapamilem se použil standardní postup. V dávce 200 mg za den se působilo po dobu 10 dnů různými 1,3-difosfonáty a veiraipamilem na krysy Wistar o hmotnosti asi 200 g. Po celonočním hladovění se zvířata anestalizovala éterem a usmrtila tím, že se nechala vykrvácet. Potom se provedlo stanovení celkových patologických příznaků, určení hmotnosti orgánů (výsledky jsou shrnuty v tabulce 9) a chemické složení krve.

Při testu se zjistilo, že verapamil má letální účinky na všechny krysy po třídenním ošetřování v dávce 200 mg/kg a je snášen pouze v dávce 50 mg/kg.

Sloučeniny z příkladů 79, 80, 75 a 89 jsou velmi dobře snášené v dávce 200 mg/kg po dobu 10 dnů. Chemické složení krve a hmotnost orgánů zůstaly nezměněné.

Sloučeniny z příkladů 90 a 93 měly letální účinek -na 15 % zvířat, avšak byly velmi dobře snášeny ostatními zvířaty. Mělo by se zdůraznit, že tyto dvě sloučeniny jsou mnohem účinnější než verapamil a že tato toxicita je pravděpodobně důsledkem nadměrného hypotenzního účinku.

V souhrnu se dá uvést, že velký počet

1,3-difosfátů je méně toxický, než verapamil.

N O

Ф CJ TJ

Í4 CO

o > ω >J4 4-» ω

Ό ω

Η

00 СО	00 Tři	о Ю	ιη	xt<	00 гЧ	см CM	CM ιη
1П ο	’Φ Ο	ιη ο	00 (D	00 ο	ТГ CD	χρ <d
θ' θ'	ο ο~	Ο θ'	ο ο	Q θ'	θ θ'	θ' ο	θ' θ'
+1	+1	+1	+1	+1	+1	+1	+1

04 00 Г Ο	со 00 ο	00 00 ο	гЧ СО 00 ο	со со ιη CD	CM 04 O O	00 <4	O co o
гЧ θ	Τ-Γ Ο	гЧ θ'	r-Γ ο	гЧ CD	r-Γ a	r4 O	rH CD
+1	+1	+1	+1	+1	+1	+1	+1

Ьч 04	m гЧ	04 00	ь^	CD 04	Ш 04	CD r4	r4 04
CO^CD^	CO o	b^CD	Có co	OD CD	Ь- r4	CO^O	03 CD
oT cd	θ'CD	CD CD	o CD	Cd cd	cd cd	θ CD	o CD
+1	+1	+1	+1	+1	+1	+1	+1

CD	řx in	04 04	CD CO	гЧ Ш	o in		CO 04
0° т-4	CD O	O r4	СО гЧ	in	in^oo	CD 00	in o
cd cd	o CD	CD CD	o o	o o	o o	CO^CD	o o
+1	+1	+1	+1	+1	+1	cd o	+1

3”	гЧ гЧ CD гЧ~	CD 03 CM^r4~	04 r4 '“í	CM 00 00 tH	CD CD in o	CO CD , CD гЧ
04 O	04 CD	Cm (D	r-Γ cd	r4 o	тЧ θ' 1	гЧ о
+1	+1	+1	+1	+1	+1	+1

Desetidenní snášenlivost 1,3-difosfonátů (hmotnost v gramech] cd

4—· Φ

U СО >

α > Τ3 ω cd

4-* 'cd со g ’Ξ

0) >ο α ο ω

00 00 cd о	СТ) r4~(D	СЛ~04	СП СМ^тЧ	гЧ гЧ гЧ	CD bs 00^0	ιη CD t\rH	00 CD~CD^
см о	оо о	см о +1	оо о	СП CD	см cd	см о	СП θ'
+1	+1	+1	+1	+1	+1	+1

	тг со	со ь*	со со	ь> со	гЧ СП	со Ь-	СП гЧ
00 о	tS CD	СО Q	LD CD	ю о	Ф CD^	со сэ	00 CD
тЧ о	гЧ О	гЧ CD	r-Γ со	гЧ CÓ'	гЧ о	тЧ О	тЧ О
+1	-н	+1	+1	+1	+1	+1	+1

СТ) СО	см со	т-Ч ТГ	СО тЧ	CD CD	CM co	CD	CD CD
Ь> гЧ	00 см	тЧ~СП~	OD CM	гЧ CD	CD гЧ	oo ^4	t^co
cd о	cd о	cd cd	о. о	o· o	ООО	oo o	t< cd
м+1	rt+l	+1	+1	-l-l	+1	+1	-l-l

CD CD	03 in~	Tt^CD	1П CD	CD^in	o in	°4	°°
O	CO	cd	r< cd	oo in	гЧ	СП r4	гЧ	ιη
00 CM	+1	S+l	Я+1	S+l	3+1	CM +1	со CM	+1

00	00	t)0	Č0	00			ČO
	Ad	Ad	Ad	Č0
Sb	Sb	Sb	Ad	Sb	Ad		Sb
E	E	s	Sb	E	Sb E		s
CD	CD	CD	R	CD		o
O	CO CD	O CD	CD CD	00 CD	CD O	CD	Ф
CM	CO CM	00 CM	CD 1П	CD CM	00 in	O	CM

Výhodný způsolb podávání

1,3-difosfonáty lze podávat výhodně ve formě kapslí, tablet nebo granulí, které lze připravit smícháním účinné látky, farmaceutického^: nosiče a různých složek používaných běžně pro farmaceutické přípravky.

Termín „farmaceutický nosič“ zde používaný,, označuje pevné nebo tekuté plnidlo, řediďo nebo zapouzdřovací látku. Některými příklady sloučenin, které mohou sloužit jako farmaceutické nosiče, jsou:

cukry, například:

laktóza, glukóza a sacharóza;

škroby, například:

kukuřičný škrob a bramborový škrob;

celulóza a její deriváty, například:

natriumkarboxymethylcelulóza, ethylcelulóza, acetát celulózy;

práškovaný tragent; slad;

želatina; mastek;

kyselina steartová; stearát horečnatý;

síran sodný;

rostlinné oleje, například: podzemnicový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej, olej z kukuřičných klíčků a kakaový olej;

polyoly, například:

propylenglykol, glycerol, sorbitol, mannitol a polyethylenglykol; agar;

alginová kyselina; bezpyrogenní voda;

isotonický roztok chloridu sodného; fosfátové pufry, jakož i další netoxické kompatibilní sloučeniny používané do farmaceutických přípravků. Změkčovadla a maziva, například laurylsíran sodný, jakož i barviva, aromatizační činidla a konzervační látky, mohou být rovněž přítomny. Tabletování se provádí obvyklými postupy.

Farmaceutický nosič používaný ve spojení s fosfonáty se používá v koncentraci postačující к zajištění praktického dávkování. S výhodou farmaceutický nosič sestává z 0,1 až 99 % hmot, celkového přípravku.

Příklad 1

Želatinové kapsle se připravují obvyklým způsobem.

Složky	mg/kapsle
sloučenina 79	300
želatina	100
glycerol	50
sorbát draselný	0,5

Příklad 2

Tablety se připravují obvyklými způsoby za použití 1,3-difosfonátů, s výhodou v jejich krystalické formě.

Složky mg/kapsle sloučenina 102100 hydroxypropylmethylcelulóza50 stearát horečnatý3

К přímé inhalační terapii lze použít aerosolový spray uvolňující 0,1 až 10¹ mg/kg denně farmaceuticky přijatelného 1,3-difosfonátu.

Pro léčení specifických chorobných stavů lze podávat farmaceuticky přijatelné 1,3-difosfonáty ve formě roztoků, suspenzí, emulzí nebo zároveň ve formě intradermální, intramuskulární, intravenózní nebo intraperitoneální injekce.

Rektální podávání 1,3-difosfonátů lze provádět inkorporováním účinné látky do obvyklých gelových základů (glycerolu, „Imhausen“, atd.) do tvaru čípků.

Claims (24)

1. Způsob výroby 2-substituovaných 1,3-propylldendifosfonátových derivátů obecného vzorce I

CH2—P(O)!(OR^X) (OR²) /

A—CH \

0H2 -P(O)(OR¹)(OR²)

d) ve kterém

R¹ a R², které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají atom rvo-díku, sodíku, draslíku, hořčíku, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a

A znamená zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny obecných vzorců CbH2;b + l>

L' ve kterých ib znamená celé číslo 3 až 16, m znamená číslo nula nebo 1, n znamená celé číslo nula až 8, к znamená celé číslo nula až 4, t znamená celé číslo 1 až 4,

X, Y a Z, které jsou shodné nebo rozdílné, znamenají substituující atom nebo skupinu, jako atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, skupinu vzorce:

CF3,

CHF2,

N02,

СНз,

C2H5,

CH = CH—CH2,

П-СЗН7, ÍSO-C3H7

П-С4Н9, ÍS0-C4H9, terc.-C4H9,

OH,

CH2OH, —О—CH2—O—, ОСНз,

OC2H5,

ОСзН7,

OC4H9,

SCH3,

NH2,

N(CH3)2 nebo

N(C2H5)2, vyznačující se tím, že se sloučenina obočného vzorce V

CH2Z¹ /

A—CH

CH2Z¹ (V) ve kterém

A má výše uvedený význam a

Z¹ znamená atom bromu nebo skupinu vzorce п-СЩ-СбН4—S03, uvádí do reakce s derivátem fosfitu obecného vzorce VI

PXb^jORMíOR²) (VI) ve kterém

X¹ а X² znamenají navzájem nezávisle atom vodíku nebo atom kyslíku nebo

X¹ а X² dohromady tvoří skupinu vzorce OR² a

R¹ a R² mají svrchu uvedený význam.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V uvede do reakce s alkalickou solí dialkylfosfitu obecného vzorce

HP(O) (OR¹) (OR²), ve kterém

R¹ a R² mají výše uvedený význam, připravenou in sítu reakcí mezi uvedeným dialkylfosfitem a atomem alkalického kovu, jako je lithium, sodík nebo draslík, nebo silnou bází od tohoto kovu odvozenou, jako je lithiumhydrid, natriumhydrid, kaliumhydrid neibo lithiumamld, natriuniamid nebo kaliumamid, při molárním poměru alkalické soli dialkylfosfitu ke sloučenině obecného vzorce V rovném 2,5 až 4,8 к 1,0, v aprotickém rozpouštědle nebo směsi aprotlckých rozpouštědel, jako je uhlovodík, například hexan, heptan, benzen nebo toluen, nebo éter, jako je dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo směsi dvou libovolných výše uvedených rozpouštědel, při teplotě 65 až 110 °C.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V uvede do reakce s nadbytkem trialkylfosfitu obecného vzorce

P(OR¹)(OR²)2, ve kterém

R¹ a R² mají výše uvedený význam, při molárním poměru trialkylfosfitu ke sloučenině obecného vzorce V rovném 5,0 až 10,0 ku 1,0, při teplotě 110 až 200 °C.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného derivátu alkylfosfitu se vyrábí kyselina 2-[2-fenoxyethyl )-1,3-propylidendifosfonová.

5. Způsob podle lbodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného derivátu alkylfosfitu se vyrábí [ tetraethyl-2- (2-fenoxyethyl) -1,3-propyliden ] dif osf onát.

6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného derivátu alkylfosfitu se vyrábí [ tetraethyl-2- (2-f enoxyethyl )-1,3-propylidenjdif osf onát.

7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného derivátu alkylfosfitu se vyrábí [ tetraethyl-2- (1-naf tylmethyl )-1,3-propyliden j dif osf onát.

8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného derivátu alkylfosfitu se vyrábí (tetraethyl-2- (4-bifenylmethyl )-1,3-propyliden ] dif osf onát.

9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného derivátu alkylfosfitu se vyrábí [tetrapropyl-2- (2-fenoxyethyl) -1,3-propylidenjdifosfonát.

10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného derivátu alkylfosfitu se vyrábí [ tetraisopropyl-2-benzyl-l,3-propyliden] dif osf onát.

11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného derivátu alkylfosfitu se vyrábí [ tetraisopropyl-2- (2-f enoxyethyl)-1,3-propyliden] difosfonát.

12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného derivátu alkylfosfitu se vyrábí [tetrabutyl-2-(2-fenylethyl)-1,3-propyliden i difosfonát.

13. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného derivátu alkylfosfitu se vyrábí [ tetrabutyl-2- (3-f enylpropyl) -1,3-propyliden ] difosfonát.

14. Způsoib podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného derivátu alkylfosfitu se vyrábí [tetrabutyl-2- (2-fenoxyethyl) -1,3-propylidenjidifosfonát.

15. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného derivátu alkylfosfitu se vyrábí [ tetrabutyl-2-(3-fenoxypropyl) -1,3-propylidenjdifosfonát.

19. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného derivátu alkylfosfitu se vyrábí [ tetrabutyl-2- (3-/3-pyridyl/propyl) -1,3-propyliden ] dif osf oinát.

17. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného derivátu alkylfosfitu se vyrábí [ tetrabutyl-2- (2-/4-fluorfenoxy/ethyl) -1,3-propyliden ] difosfonát.

18. Způsob podle lbodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného derivátu alkylfosfitu se vyrábí [ tetrabutyl-2-(2-/3-trifluormethylfenoxy/ethyl) -1,3-propyliden ] difosfonát.

19. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V -a příslušného derivátu .alkylfosfitu se vyrábí [tetraisobutyl-2-(3-fenylpropyl)-1,3-propylidenjidifosfonát.

20. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného- derivátu alkylfosfitu se vyrábí [ tetrapentyl-2- (3-f enylpropyl j-1,3-propylidenjdifosfonát.

21. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného derivátu alkylfosfitu se vyrábí [ tetrahexyl-2- (3-f enylpropyl) -1,3-propyliden] difosfonát.

22. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného derivátu alkylfosfitu se vyrábí [ bis (ethyl,pentyl)-2- [ 3-fenylpropyl)-1,3-propyliden ] difosfonát.

23. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného derivátu alkylfosfitu se vyrábí [ bis (butyl,ethyl) -2- (3-fenylpropyl) -1,3-propyliden] fosfonát.

23. Způsob podle bodu 1, vyznačující se použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného derivátu alkylfosfitu se vyrábí [ bis (butyl,ethyl j -2- (3-f enylpropyl) -1,3-propyliden ] difosfonát.

24. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného derivátu alkylfosfitu se vyrábí [ bis (methyl,vodík) -2-benzyl-l,3-propyliden ] difosfonát.

25. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití sloučeniny obecného vzorce V a příslušného derivátu alkylfosfitu se vyrábí [ tetrakis- (2-/N,N-dimethylamino/ethyl)-2-benzyl-l,3-propyliden] difosfonát.