CS250686B2

CS250686B2 - Způsob výroby kvartérních amin-thioiů

Info

Publication number: CS250686B2
Application number: CS853685A
Authority: CS
Inventors: Pierre Dextraze
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1983-12-01
Filing date: 1985-05-22
Publication date: 1987-05-14

Description

V našem souvisejícím československém patentovém spisu č. 250 658 je popsán nový způsob výroby karbapenemových derivátů obecného vzorce I

R‘

R^&

S-A-R^1if

COORŽ ll) ve kterém

R⁸ znamená atom vodíku a R¹ představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku a popřípadě substituované alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové a cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v části alkylové, fenylovou skupinu, aralkylové, aralkenylovou a aralkinylové skupiny, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylové, heteroaralkylové, heterocyklylové a heterocyklylalkylové skupiny, v nichž heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden až čtyři atomy kyslíku, dusíku a síry a kde alkylová část navázaná na heterocyklický zbytek obsahuje 1 raž 6 atomů uhlíku, přičemž výše zmíněný substituent nebo substituenty shora jmenovaných zbytků jsou vybrání ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované aminoskupinou, halogenem, hydroxylovou skupinou nebo· karboxylovou skupinu, atomy halogenů, zbytky vzorce —OR³,

O —OCNR⁵R⁴, o ¹¹ , 4 —cnr³r⁴, —nr³r⁴,

NR⁵ —SO2NR³R⁴, o —nhicnr³r⁴, o

R³CNR⁴—, —CO2R³, —θ, o

—OCR³, —SR³,

O

heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden až čtyři atomy kyslíku, dusíku a síry a alkylová část napojená na heterocyklický zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R³ a R⁴ společně s dusíkovým atomem, na který je alespoň jeden z těchto zbytků navázán, tvoří pětinebo šestičlenný, dusík obsahující heterocyklický kruh, a R⁹ má význam uvedený výše pro R³, s výjimkou vodíku nebo

R¹ a R⁸ společně tvoří alkylidenovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou,

A znamená cyklopentylenovou skupinu, cyklohexylenovou skupinu nebo alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,

R² představuje atom vodíku, anionický záporný náboj nebo běžnou snadno odštěpitelnou chránící skupinu karboxylové funkce s tím, že znamená-li R² atom vodíku nebo chránící skupinu, je rovněž přítomen aniont vyrovnávající náboj, a

R¹⁴ znamená aromatický nebo nearomatický heterocyklický zbytek obsahující kvartérnizovaný dusík, navázaný na zbytek A prostřednictvím dusíkového atomu v kruhu za vzniku kvartérní amoniové skupiny,

O —SR⁹, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se meziprodukt obecného vzorce IV

O —>CN, —N3, —OSO3R³, —OSO2R³, —NR³SO2R⁴, —nr³c=nr⁴, —NR³CO2R⁴ a —NO2, v nichž

R³ a R⁴ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou, alkenylovou či alkinylovou skupinu obsahující vždy 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou či alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, fenylovou, aralkylovou, aralkenylovou či aralkinylovou skupinu, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou, heteroarylalkylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklylalkylovou skupinu, v nichž

(IV) ve kterém

R¹ a R⁸ mají shora uvedený význam,

R²‘ představuje běžnou, snadno odštěpitelnou chránící skupinu karboxylové funkce a L znamená obvyklou odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat s thiolem obecného vzorce VII

HS—A—R¹⁴ X^- (VII) ve kterém

A a R¹⁴ mají shora uvedený význam a X^- představuje vyrovnávající aniont, v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze, za vzniku karbapenemového derivátu obecného vzorce Γ zbytek obecného vzorce

ve kterém

R¹, R⁸, R², A, R¹⁴ a X “ mají shora uvedený význam, načež se popřípadě odštěpí chránící skupina karboxylové funkce ve významu symbolu R²‘ za vzniku odpovídající nechráněné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli.

Karbapenemové deriváty obecného vzorce I jsou účinnými antibakteriálními činidly nebo mezi produkty použitelnými pro přípravu takovýchto činidel.

Jednou z výchozích látek pro tento postup je thiol shora uvedeného obecného vzorce VII, jehož způsob výroby je předmětem tohoto vynálezu.

V souladu s tím je tedy předmětem vynálezu způsob výroby kvartérních amin-thioiů obecného vzorce VII

HS—A—R¹⁴ X“ (VII) ve kterém

A představuje cyklopentylenovou skupinu, cyklohexylenovou skupinu nebo zbytek vzorce r10 _R12

I I —c---c—

RH Rl³ kde

Ri”, RH, R¹² a R¹³ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

X~ znamená vyrovnávající aniont a

R¹⁴ představuje zbytek obecného vzorce

kde r17 _{a R}ie _ne_zá_v.i_sie na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxýskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, kde

Ri⁰ a R²⁰ nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytek obecného vzorce

-N 7 ,2¾ kde

R²³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

Z představuje síru, kyslík, skupinu S- O nebo skupinu

R²¹ r22 kde r2í _{a R}22 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

vyznačující se tím,	že se sulfid obecného
vzorce VIII
S^~
	(Vlil)
ve kterém

A má shora uvedený význam, nechá reagovat se silnou kyselinou a s aminem odpovídajícím shora definovanému zbytku R¹⁴.

V souhlase s výhodným provedením se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém

A znamená zbytek —CH2CH2—, —CHCH2—,

CH3

nebo —CH2CH—.

CH3

V případě určitých sloučenin obecného vzorce VII nesoucích cykloalkylenovou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu ve významu symbolu A může být přítomen jeden nebo několik asymetrických uhlíkových atomů vedoucích k vzniku diastereoisomerů.

Vynález zahrnuje směsi těchto diastereoisomerů, jakož i individuální čisté diastereoisomery.

Jednu z výhodných skupin substituentů R¹⁴ je možno- znázornit obecným vzorcem

Z této podskupiny sloučenin jsou výhodné ty látky, v nichž A znamená skupinu —CHCH2—,

CH3 —CH2CH2—,

nebo —CH2CH—.

CH3

V souladu s daším výhodným provedením popisuje vynález způsob výroby těch sloučenin, v nichž

-N

N

x.

který představuje shora definovaný, popřípadě substituovaný heteroarylový zbytek obsahující alespoň jeden dusíkový atom v kruhu a navázaný na uhlíkový atom zbytku A, prostřednictvím dusíkového atomu v kruhu, za vzniku kvartérní amoniové skupiny.

Výhodnými sloučeninami z výše uvedené skupiny jsou ty látky, v nichž symbol A představuje skupinu —CH2CH2—, —CHCH2—,

CH3

nebo —CH2CH—.

CH3

V souhlase s dalším výhodným provedením popisuje vynález způsob výroby sloučenin, v nichž znamená zbytek vzorce představuje pyridiniový zbytek.

Z této podskupiny látek jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž symbol A představuje skupinu —CHCH2—,

CH3 —CH2CH2—,

nebo —CH2CH—.

CH3

V souhlase s nejvýhodnějším provedením popisuje vynález způsob výroby sloučenin obecného vzorce VII, v němž seskupení —A—R¹⁴ představuje zbytek (1) (2) ch₃

~/7 __ (3) (4)

(12) + setr -CHXH,N-^=Y ^ó \^n-ch₃ (13) •CH,CHnN

NH, nebo (5) (6) (14) (7) ch_zch_zn. __ /-onu

CH.CHUÍ /”

Z. A. \^Z

KCJ

7.

R,R nebo S,S diastereoisomery na dvou asymetrických uhlících cyklohexylové skupiny.

(8)

SCH·, (9)

-CH^CH^M

OCH, +FA

Další výhodnou skupinu kvarternizovaných substituentů R¹⁴ je možno znázornit obecným vzorcem

ve kterém

R²³ má shora uvedený význam a zbytek (10)

(11)

R nebo S diastereoisomery představuje piperazinový, morfolinový, thiomorfolinový nebo thiomorfolin-S-oxidový zbytek, které mohou být substituovány shora uvedeným způsobem.

V souhlase s výhodným provedením popisuje vynález způsob výroby těch sloučenin, v nichž zbytek

představuje zbytek vzorce

CH, '^wV_y^S ‘

Výhodnými látkami z této výhodné podskupiny jsou ty sloučeniny, v nichž A představuje zbytek —CHCH2—,

CH3

CH>

CH, \ /—\ ~μ⁺' nh , \ r~~\ h

CH.

\ r~\ /^CHj »N S —> 0 ne-bo - w N + —/ + \—/-Τ' CH i .5

Z této podskupiny jsou výhodné ty látky, v nichž A představuje zbytek —CH0H2—,

CH3 —CH2CH—

I

CH3 nebo — (CH2)2—, a nejvýhodnějšími pak ty sloučeniny, v nichž A znamená skupinu —CH2CH2—.

Nejvýhodnější jsou ty sloučeniny, v nichž seskupení —CB2CH2—

CH3 nebo — (CH2)2—, a nejvýhodnější pak jsou ty látky, v nichž A znamená zbytek — CH2CH2—.

V souladu s ještě výhodnějším provedením popisuje vynález způsob výroby těch sloučenin, v nichž zbytek

- N '· ) z V představuje skupinu ch₅

-N \_Z s-> o

CH,

CHy, _/CHj

CH₃

CHS \

znamená zbytek

CR',3 CH, \ \/......X

-N⁺ Oi X (oba ce- a β-diastereoisomery) ^Cí/A · CH_a

-· M Λ,Μ'ρ nrhb JJ ^{< y} V-Z x cy

J

Reakci podle vynálezu je možno uskutečnit v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla, kterým je výhodně nepolární organické rozpouštědlo, jako· methylenchlorid, benzen, xylen, toluen a podobně. Pokud aminová a sulfidová reakční složka jsou kapalné nebo. pokud pevný amin je rozpustný v kapalné sulfidové reakční složce, je výhodné provádět reakci bez použití dalšího rozpouštědla.

Přesný výběr silné kyseliny používané k reakci nehraje rozhodující úlohu a touto kyselinou může být například taková silná anorganická nebo organická kyselina, jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonouá, kyselina trifluormethansulfonová apod.

Kvartérní thiolaminový produkt obecného vzorce VII je možno vyrábět při teplotě v romezí zhruba od —20 °C do 100 °C, přiXj⁵ nebo

250883 čemž výhodné reakční teploty se pohybují zhruba v rozmezí 50 až 70 °C.

Sulfidická reakční složka, aromatický amin a kyselina se s výhodou používají tak, že sulfid a kyselina jsou přítomny zhruba v ekvimolárních množstvích, zatímco amin se používá v nadbytku, například v poměru 2 až 3 mol aminu na každý mol sulfidu nebo kyseliny.

Vzniklý kvartérní thiolamin bude obsahovat vyrovnávající aniont, jehož charakter bude dán použitou kyselinou. Je ovšem možno běžným způsobem nahradit tento vyrovnávající aniont aniontem jiným.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1 (2-merkaptoethyl) pyridinium-methansulfonát ¹H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty ó'j:

2,32 (3H, singlet, CH3SO3),

2,61, 2,70, 2,73, 2,82 (1H, část B systému A2B, SH],

3,07 (2Ή, multiplet /s D2O 3,08 (2H, triplet, J = 6,5 Hz)/, CH2S),

4,76 (2H, triplet, J = 6,5 Hz, CH2N+J, 8,19 (2H, multiplet, Hm pyridiniového zbytku),

8,6 (1H. multiplet, Ho pyridiniového zbytku),

9,08 (2H, dvojitý dublet, J = 6,8 Hz, J = = 1,4 Hz, Ho pyridiniového zbytku).

UV (voda): A_max

206 (ε 5 230),

258 (ε 3 760) nm.

Metoda A

4- MsOH

55C hodin

HS

1- (2-merkaptoethyl) pyridinium-chlorid permulit S-l . χ-/ i'1sO ci(Ms = methansulfonyl)

K suspenzi pyridinium-methansulfonátu v pyridinu, připravené za chlazení přikapáním 1.95 ml (0,03 mol) methansulfonové kyseliny k 8,0 ml (0,099 mol) pyridinu, se přidá 1,96 ml (0,033 mol) ethylensulfidu. Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě 55 °C a pak se za sníženého tlaku zahustí na hustý sirup, který se smísí s několika mililitry vody. Vzniklý roztok se nanese na kolonu (40 x 16 cm) μ-Bondapak C-18 a kolona se vymývá vodou. Lyofilizaci příslušných frakcí se získá 6,5 g (91 %) bezbarvého sirupovitého produktu.

IČ (film): v_max

300 — 2 600 (široký pás, SH),

635 (pyridiniový zbytek),

490, 1 200 (sulfonátový zbytek),

068, 1060, 1045, 791, 780 cm-¹.

Vodný roztok 9,4 g (0,04 mol) surového 1- (2-merkaptoethyl) pyridinium-methansulfonátu se nanese na sloupec (2,5 x 41 cm) iontoměniče Permutit S-l (Cl^-). Sloupec se vymývá vodou rychlostí 0,5 ml za minutu, příslušné frakce se spojí a lyofilizují se. Získá se 7,0 g (100 %) nažloutlého sirupovitého produktu, který se bez dalšího čištění používá v následujícím reakčním stupni. ¹H-NMR (denteriumoxid, hodnoty á):

3,22 (2H, multiplet, CH2S),

4,88 (multiplet, CH2N+),

8,18 (2H, multiplet, Hm pyridiniového zbytku),

8,7 (1H, multiplet, Hp pyridiniového zbytku),

9,0 ppm (2H, multiplet, Ho pyridiniového zbytku).

Metoda B

C<

Κ 5,6 ml (70 mmol) pyridinu, ochlazeného v ledu, se přidá 4,05 g (35 mmol) pyridin-hydrochloridu a 2,1 ml (35 mmol) ethylensulfidu. Směs se zahřeje na 65 °C a 75 minut se míchá, přičemž přejde na dvoufázový systém. Lehčí fáze se odstraní, olejovitý zbytek se promyje pětkrát vždy 10 ml etheru a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 90 až 100 %), která se bez dalšího, čištění používá v následujícím reakčním stupni. Příklad 2

1- (2-merkaptoethyl ) -3,5-dimethylpyridinium-methansulfonát

ch₂

K suspenzi 3,5-lutidinium-methansulfonátu ve 3,5-lutidinu, připravené přidáním 0,65 mililitru (0,410 mol) methansulfonové kyseliny k 2,51 ml (0,022 mol) studeného 3,5-lutidinu, se přidá 0,655 ml (0,011 mol) ethylensulfidu. Výsledná směs se v dusíkové atmosféře 24 hodiny míchá při teplotě 55 °C, pak se ochladí na 23 °C a zředí se 5 ml vody a 5 ml etheru. Organická vrstva se oddělí a vodný roztok se promyje šestkrát vždy 4 ml etheru. Zbytky etheru se odstra16 ní odpařením ve vakuu a vodný roztok se nanese na kolonu (2,5 x 6,0 cm] μ-Bondapak C-18, která se vymývá vodou. Lyofilizací odpovídajících frakcí se získá 2,4 g (91 procent) bezbarvého sirupovitého produktu. IČ (film):

Vmax

520 (SH),

628 (pyridiniový zbytek),

600, 1 495, 1 325, 1 305, 1 283, 1 200 (sulfonát),

040, 938, 765, 680 cm“¹.

¹H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty á v ppm):

2,31 (3H, singlet, CH3SO3“),

2,47 (6H, singlet, CH3 na pyridiniovém zbytku),

2,57, 2,66, 2,69, 2,78 (1H, část B systému A2B, SH),

3,06 (2H, multiplet /s přidaným deuteriumoxidem (2H, triplet, J — 6,5 Hz)/, CH2S),

4,65 (2H, triplet, J = 6,5 Hz, CH2N+), 8,34 (1H, singlet, Hp pyridiniového zbytku),

8,79 (2H, singlet, Ho pyridiniového zbytku).

UV (voda): A_max271 (ε 4 860) nm.

Analýza:

vypočteno:

44,09 % C, 6,66 % H, 5,14 % N,

23,54 % S;

nalezeno:

44,26 % C, 6,49 % H, 5,17 % N,

24,18 % S.

Příklad 3

3-hydroxymethyl-l- (2-merkaptoethyl) pyridinium-trif luormethansulf on át

K 2,91 ml (0,030 mol) 3-pyridinmethanolu se přikape nejprve 1,327 ml (0,015 mol) trifluormethansulfonové kyseliny a pak 0,89 mililitru (0,015 mol) ethylensulfidu. Výsledná homogenní směs se 20 hodin zahřívá pod dusíkem na olejové lázni na teplotu 50 až 70 °G, pak se vyjme 15 ml vody a extrahuje se pětkrát vždy 5 ml dichlormethanu. Vodná fáze se zahustí ve vakuu a zbytek se nanese na kolonu s reverzní fází (Cie). Eluci kolony vodou a odpařením příslušných frakCIRUÍ!

/ C~ ,\.f—( cr₃ SO 3 cí se získá světle žlutý olejovitý materiál, který po nové chromatografii poskytne téměř bezbarvý olej. Po vysušení ve vakuu nad oxidem fosforečným se získá 4,50 g (94 procent) produktu ve formě viskózního oleje.

IČ (film): v_max

450 (s, OH),

560 (w, SH) cm^-1, ¹H-NMR (perdeuteroaceton, hodnoty 8 v Ppm):

9,10 — 8,05 (multiplet, 4H, aromatické protony),

5,01 (triplet, J = 5,5 Hz, 2H, N-CH2), 4,93 (singlet, 2H, —CH2OH),

4.43 (široký singlet, 1H, —OH),

3.43 — 3,18 (multiplet, 2H, S—Cífe), 2,34 - 2,10 (multiplet, 1H, SH).

Příklad 4

4-hydr oxymethyl-1- (2-merkaptoethylpyridini um-trifluormethansulf onát

— cf.so;

ó o

K roztoku 1,634 g (0,015 mol) 4-pyridinmethanolu v 10 ml dichlormethanu se pod dusíkem při teplotě 0 °C přikape 1,327 ml (0,015 mol) trifluormethansulfonové kyseliny, přičemž se rychle vyloučí světle hnědý olejovitý materiál. K směsi se přidá dalších 1,635 g (0,015 mol) 4-pyridinmethanolu a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. K olejovitému zbytku se přidá 0,891 mililitru (0,015 mol) ethylensulfidu a výsledná směs se 3 hodiny zahřívá na olejové lázni na teplotu zhruba 60 °C. Reakční směs se vyjme 15 ml vody a vodný roztok se promyje pětkrát vždy 5 ml dichlormethanu. Po odstranění zbytků organického rozpouštědla odpařením ve vakuu se zbylý vodný roztok nanese na kolonu s reverzní fází (Cie), která se vymývá vodou. Po odpaření příslušných frakcí se získá olejovitý materiál, který dalším vysušením ve vakuu nad oxidem fosforečným poskytne 4,64 g (97 %) produktu ve formě bezbarvého oleje.

IC (film): v_max

455 (s, OH),

565 (w, SH) cm-¹.

.//©'

M$O

K suspenzi 2-methylpyridinium-methansulfonátu ve 2-methylpyridinu, připravené přidáním 0,65 ml (0,010 mol) methansulfonové kyseliny k 2,17 ml (0,022 mol) studeného 2-methylpyridinu, se přidá 0,655 ml (0,011 mol) ethylensulfidu. Reakční směs se 21 hodin míchá v dusíkové atmosféře při teplotě 55 °C, pak se ochladí na 23 °C a zředí se 5 ml vody. Vodný roztok se promyje šestkrát vždy 4 ml etheru, odpařením ve vakuu se zbaví posledních stop organických rozpouštědel a nanese se na kolonu (2,5 x x 10,0 cm) ,u-Bondapak C-18. Kolona se vymývá vodou, příslušné frakce se spojí a lyofilizují se. Získá se 2,13 g (85 %) sloučeniny uvedené v názvu.

IČ (film): v_max

520 (SH),

623 (pyridiniový zbytek),

574, 1 512, 1 485, 1 412, 1 195 (sulfonát), 1 038 cm-¹.

¹H-NMR (perdeuteroaceton, hodnoty 8 v ppm):

¹H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + + deuteriumoxid, hodnoty <$ v ppm):

9,07, 8,18, (AB-kvartet, J = 6,8 Hz, 4H, aromatické protony),

5,03 (singlet, 2H, GH2OH),

4,96 (triplet, J = 6,5 Hz, 2H, N--CH2), 4,09 (široký singlet, 1H, —OH),

3,5 — 3,1 (multiplet, 2H, S—CH2),

2,25 (široký singlet, 1H, —SH).

Příklad 5

1- (2-merkaptoethyl) -2-methylpyridinium-methansulfonát

.. 59°C + MsOH_____ hodin

2,37 (3H, singlet, CH3SO3-),

2,83 (3H, singlet, CH3 na pyridiniovém zbytku),

3,09 (2H, J = 6,9 Hz, CH2S),

4,71 (2H, triplet, J — 6,9 Hz, CH2N+), 7,93 (2H, multiplet, Hm pyridiniového zbytku),

8,44 (1H, multiplet, Hp pyridiniového· zbytku),

8,89 (1H, multiplet, Ho pyridiniového zbytku).

UV (voda): A_max266 (ε 3 550) nm.

250688

Příklad 6

A.

1- (2-merkaptoethyl) -4-methylpyridinium-methansulfonát °'C

M s Ql·! * hodiny

K suspenzi 4-pikolinium-methansulfonátu ve 4-pikolinu, připravené přidáním 0,65 ml kyseliny methansulfonové (0,010 mol) k 2,14 ml (0,022 mol) 4-pikolinu, se za chlazení přidá 0,655 ml (0,011 mol) ethylensulfidu. Reakčni směs se v dusíkové atmosféře 24 hodiny míchá při teplotě 5'5 °C, pak se ochladí na 23 °C a zředí se 5 ml vody ia 10 mililitry etheru. Organická vrstva se promyje pětkrát vždy 5 ml etheru a po odstranění posledních stop etheru za sníženého tlaku se nanese na kolonu (2,5 x 10 cm) μ-Bondapak C-18. Sloupec se vymývá směsí 15 % acetonitrilu a 85 % vody a příslušné frakce se lyofilizují. Získá se 2,66 g (100 %) bezbarvého sirupovitého produktu.

IC (film). V_max

500 (SH),

640 (pyridiniový zbytek),

572, 1 520, 1478, 1 200 (sulfonát),

040, 833 a 768 cm-¹.

¹H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

2,31 (3H, singlet, CH3SO3-),

2,62 (singlet, CH3 na pyridiniovém zbytku),

2,2 — 2,9 (4H, SH, CH3 na pyridiniovém zbytku),

3,04 (2Ή, multiplet, CH2S),

4,68 (2H, triplet, J = 6,4 Hz, CH2N+),

8,01 (2H, dublet, J — 6,6 Hz, Hm, pyridiniového zbytku),

8,89 (2H, dublet, J = 6,6 Hz, Ho pyridiniového zbytku).

UV (voda): Amax

256 (ε 4100),

221 (ε 7 544) nm.

B.

1- (2-merkaptoethyl j -4-methylpyridinium-p-toluensulfonát

v.' /\ nO/~

-z

,./ Ή--/ /π-·—-—

K suspenzi 1,72 g (0,01 mol) p-toluensulfonové kyseliny v 6,5 ml benzenu se přidá 1,17 ml (0,012 mol] 4-pikolinu. Výsledná směs se v dusíkové atmosféře 30 minut míchá při teplotě 23 °C, načež se k ní přidá 0,65 ml (0,011 mol) ethylensulfidu a směs se 24 hodiny míchá při teplotě 75 °C. Po přidání dalších 0,65 ml (0,011 mol) ethylensulfidu se v míchání při teplotě 75 “C pokračuje ještě 24 hodiny, pak se reakčni směs ochladí na 23 °C a zředí se 5 ml vody a 8 ml etheru. Vodná vrstva se oddělí a promyje se třikrát vždy 8 ml etheru. Poslední stopy organických rozpouštědel se odstraní odpařením ve vakuu ia odparek se chromatografuje na koloně μ-Bondapak C-18 za použití vody jako elučního činidla. Získá se 2,94 g (90 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého sirupu.

IČ (film): v_lliax

510 (SH),

640 (pyridiniový zbytek),

595, 1 582, 1 475, 1 200 (sulfonát),

1031, 1010, 818 cm-¹.

¹H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

2,29 (3H, singlet, CH3 na pyridiniovém zbytku),

2,61 (singlet, CH3Ph),

2,4 — 2,8 (4H, SH, CHsPh),

3,03 (2H, multiplet /přidáním deuteriumoxldu se získá triplet (J — 6,4 Hz při 3,04), CH2S/),

4,68 (2H, triplet, J = 6,4 Hz, CH2N+),

7,11, 7,49 (4H, dva dublety, J = 7,9 Hz, fenyl),

8,00 (2H, dublet, J = 6,5 Hz, Hm pyridiniového zbytku),

8,89 (2H, dublet, J = 0,5 Hz, Ho pyridiniového zbytku).

UV (voda): λ max

256 (ε 4 315),

222 (ε 17 045) nm.

Příklad 7

A.

4-methylthiopyridin

5 Β 8 8 6

Přípravu této sloučeniny popsali King a Ware v J. Chem. Soc., 873 (1939). V následující části je popsán postup uvedený ve shora citované práci.

SMd (Me = methyl, Et = ethyl)

B.

5,5.5 g (50,0 mmol) 4-merkaptopyridinu (Aldrich) se rozpustí v 50 ml vroucího· absolutního ethanolu a nerozpustný materiál se odstraní filtrací přes vrstvu křemeliny. Filtrát se zahřeje k opětnému rozpuštění pevných podílů a po ochlazení na cca 50 °-C se k němu v jediné dávce přidá 3,17 ml (51,0 mmol) methyljodidu (Aldrich). Výsledná směs se nechá krystalovat. Odfllrováním pevného podílu se získá 6,77 g (26,7 mmol) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě hydrojodidu. Výtěžek činí 53,5 °/o.

¹H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

2,70 (3H, singlet, —-SCH3) a

7,65 — 7,77 — 8,35 — 8,48 (4H, typ A2B2,. aromatické protony).

IČ (nujol): Vmax

615, 1 585 (aromatika) a

780 cm¹.

UV (voda): A_max

227 (ε 2,02 χ 10⁴) a

298 nm (ε 1,64 χ 10⁴).

6,33 g (25,0 mmol) shora připraveného hydrojodldu se rozpustí ve 40 ml vody, nerozpustný materiál se odfiltruje a promyje se 10 ml vody. K filtrátu se při teplotě 0 až 5 °C přidá 5 g hydroxidu sodného v peletkách, vodná vrstva se nasytí chloridem sodným a extrahuje se třikrát vždy 25 ml diethyletheru. Spojené organické extrakty se dvakrát promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 2,92 g (23,4 mmol) (celkový výtěžek 50 °/o) olejovité sloučeniny uvedené v názvu.

⁴H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

2,48 (3H, singlet, —SCH3) a

7,03 — 7,13 — 8,38 — 8,48 ppm (4H, typ

A2B2, aromatické protony).

IČ (film): Vmax

580 a 800 cm^-1.

4-methylthio-N- (2-merkaptoethyl )pyridinium-methansulfonát

CH3SO3H

K O/~ ⁵ 50 — 60°C

\..-V

Xo>

K 0,65 ml (10,5* mmol) čerstvě destilované methansulfonové kyseliny se za chlazení v ledu pomalu přidá 2,75 g (22,0 mmol) 4-methylthiopyridinu. K vzniklé pevné směsi se přidá 0,66 ml (11,0 mmol) čerstvě destilovaného ethylensulfidu (Aldrich) a výsledná směs se 21 hodinu zahřívá na 50 až 60 ^C. Jak reakce probíhá, přecházejí pevné podíly do roztoku. Po ochlazení se reakční směs rozpustí v 5 ml vody a roztok se promyje pětkrát vždy 4 ml diethyletheru. Kalná vodná vrstva se zfiltruje přes křemelinu a filtrát se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu s reverzní fází (10 g Cie micro Boudapack) za použití vody jako elučního- činidla. Odebírají se frakce po 10 mililitrech. Frakce 2 a 3 se spojí a znovu se vyčistí chromatografií na sloupci s reverzní fází. Z frakce 2 se získá 1,258 g (4,48 mmol; výtěžek 42,6 ^(,/o) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě viskózního oleje.

^]H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, CFT-20, hodnoty δ v ppm):

2,32 (3H, singlet, CH3SO3-),

2.72 (3H, singlet, -SCHs),

2,68 (1H, multiplet, SH),

2,9 — 3,2 (3H, multiplet, —CI-I2S—),

4,59 (2H, triplet, J = 6,4 Hz, —CII2N'

7,97 (2H, dublet, j = 7,2 Hz, aromatické protony) a

8.72 (2H, dublet, J = 7,2 Hz, aromatické protony).

IČ (v-substanci): v_max

630, 1 200 (široký pás, —SO3),

785 a 770 cm¹.

Příklad 8

1- (2-merkaptoethylj -3-methoxypyridinium-methansulfonát

Z A A MsOH

M/z0“(O/ ⁺ / \ ' \ fe I Z

-N

MccO Ms() c_;u /v xv*·/ '·./ On

K 698 mg (6,4 mmol) 3-methoxypyvidinu, předchlazeného na 5 °C, se přikape 0,216 ml (3,05 mmol) methansulfonové kyseliny a 0,19 ml (3,2 mmol) ethylensulfidu. Směs se 18 hodin zahřívá na 60 ^QC, pak se ochladí na 20 ^QC, zředí se 10 ml vody a promyje se třikrát vždy 10 ml etheru. Vodná fáze se 15 minut odpařuje ve vysokém vakuu, načež se nanese na kolonu s reverzní fází (Cie). Sloučenina uvedená v názvu se vymývá vodou. Příslušné frakce se spojí a odpaří se ve vysokém vakuu. Získá se 61,6 mg (výtěžek 76,3 °/o) žádaného thiolu.

IČ (dichlormethan): v_max2 550 (w, SH) a

620, 1 600, 1 585 cín^-1 (m, aromatika).

^XH-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

8,90 — 7,90 (4H, multiplet, C—H aromatického zbytku),

4,72 (2H, triplet, J = 6,6 Hz, CH2N+),

4,01 (3H, singlet, OCH3),

3,5 — 3,0 (multiplet, zakrývá CH2S),

2,66 (1H, dvojitý dublet, J — 9,5 Hz, J = = 7,5 Hz, SH) a

2,31 (3H, singlet, CH3SO3^-).

Příklad 9

3-melhylthio-l- (2-merkaptoethyl jpyrldinium-chlorid

Sf-U \CJ ai

K roztoku 2,00 g (0,016 mol) 3-methylthiopyridinu v 10 ml etheru se přidá 15 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se dobře protřepe. Vodná fáze se oddělí, promyje se 10 ml etheru a odpaří se. Zbylý hydrochlorid se vysuší ve vakuu nad oxidem fosforečným. K bílému pevnému hydrochloridu se pak přidá 1,88 g (0,015 mol) 3-methylthiopyridinu a 0,89 ml (0,015 mol) ethylensulfidu, a směs se v dusíkové atmosféře 15 hodin zahřívá na olejové lázni na teplotu 55 až 65 °C. Vznikne mírně zakalený olej, který se vyjme 125 ml vody a roztok se promyje dichlormethanem. Vodný roztok se zahustí zhruba na objem 25 ml a přidáním několika kapek acetonitrilu se směs uvede do homogenního stavu. Výsledný vodný roztok se nanese na kolonu s reverzní fází (Cia), která se vymývá vodou. Po odpaření příslušných frakcí se získá 2,66 g (80 %) žádaného produktu ve formě světle žlutého viskózního oleje.

IČ (film): v_max

410 cm'¹ (široký pás, —SH).

^XH-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + deuteriumoxid, hodnoty <S v ppm):

8,88 — 7,88 (multiplet, 4H, aromatické protony),

4,70 (triplet, J = 6,5 Hz, 2H, N—CH2),

3,08 (nesouměrný triplet, J = 6,5 Hz, 2H,

S—CH2),

2,64 (singlet, 3H, S-.CH3).

Výchozí 3-methylthiopyridin se připraví postupem, který popsali J. A. Zoltewiez a C. Nisi v J. Org. Chem. 34, 765 (1969).

Příklad 10 l-(2-merkaptoethyl-2,6-dimethylpyridmium-methansulfonát

Směs 19,2 ml (0,165 mol) 2,6-dimethylpyridinu a 3,27 ml (0,050 mol) methansulfonové kyseliny se 15 minut míchá, pak se k ní přidá 4,17 ml (0,070 mol) ethylensulfidu a výsledná směs se v dusíkové atmosféře 42 hodiny míchá při teplotě 100 °C. Po ochlazení na 25 °C se reakční směs zředí 45 ml etheru a 30 ml vody, obě vrstvy se oddělí a organická vrstva se extrahuje dvakrát vždy 5 ml vody. Vodné fáze se spojí, zfiltrují se přes vrstvu křemeliny, promyjí se dvakrát vždy 15 ml etheru, ve vakuu se zbaví posledních stop organických rozpouštědel a nanesou se na kolonu (3,0 x 12 cm) ,«-Bondapak C-18. Sloupec se vymývá směsí 3 % acetonitrilu a 97 % vody. Lyofilizací příslušných frakcí se získá 2,5 g sirupovité znečištěné sloučeniny uvedené v názvu, která po přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografií na koloně μ-Bondapak C-18 poskytne 0,90 g (7 %) sloučeniny uvedené v názvu.

IC (film); V.nax 2 520 (SH),

640 a 1 625 (pyridiniový zbytek],

585, 1 490, 1 200 cm'¹ (sulfonátový zbytek).

¹H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

2,36 (3H, singlet, CH3SO3-),

4,62 (2H, multiplet, CH2N+),

7,74 (2H, multiplet, Hm, pyridiniového zbytku),

8,24 (1H, multiplet, lip pyridiniového zbytku).

UV (voda): A_inax272 (ε 4 080) nm.

Příklad 11

2-methylthio-3-methyl-l- (2-merkaptoethyljimidazolium-trifluormethansulfonát


——— -7 '	λ O / _β , ·-·· -
cs.if!y í.íC	·><«,,/ i'...?
	s
0 'Λ -rTF. SO ^ř-	·/ / \ —-
	i \

Ma
........-.....v HSCH,C	-1,- j W -.
	č- \ f CrlSCC

K 4,0 g (0,03 mmol)	2-methyllhio-l-me-

thylimidazolu [připraven postupem, který popsali A. Wohl a W. Marckwald, Chem. Ber. 22, 1 353 (1889) j se pod dusíkem při teplotě 0 ^C’C přikape 1,38 ml (0,015 mol] trifluormethansulfonové kyseliny, načež se přidá 0,9 ml (0,015 mol) ethylensulfidu a směs se pod dusíkem 24 hodiny zahřívá na 55 °C. Reakční směs se třikrát trituruje s etherem, zbytek se vyjme acetonem, roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 4,2 g (82 %) produktu ve formě polokrystalické pevné látky, která se používá k další reakci bez čištění.

IC (film): v_lliax2 550 (w, rameno) cm”¹.

¹H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm): 7,97 (singlet, 2Hj,

4,66 (triplet, J -= 7 Hz, 2H, methylen), 4,17 (singlet, 3H, N--Mej,

3.20 (dublet tripletů, J = 7 Hz, J‘ 9 Hz, 2H, methylen),

2,72 (singlet, 3H, S—Me),

2.20 (triplet, J = 9 Hz, 1H, —SH).

Příklad 12

3-amino-l- (2-merkaptoethyl ] pyridinium-chlorid

HjíV

H d ⁺ n .Ha ^N \ ---NH, r hsch^h/' ^x

Cl

1,50 g (0,016 mol) 3-aminopyridinu se vyjme 15 ml IN methanolické kyseliny chlorovodíkové a výsledný roztok se odpaří. K zbylému olejovitému hydrochloridu se přidá

1,32 g (0,015 mol] 3-aminopyridinu a 0,89 ml (0,015 mol) ethylensulfidu a směs se pod dusíkem 2 hodiny zahřívá na olejové lázni na teplotu 60 až 65 °G. Po přidání dalšího ekvivalentu ethylensulfidu (0,89 ml, 0,015 mol) se v zahřívání na 55 až 65 °C pokračuje ještě 65 hodin, pak se reakční směs promyje dichlorméthanem a vyjme se 25 ml vody. Vodný roztok se nanese na kolonu s reverzní fází (Cis) a kolona se vymývá vodou. Po odpaření příslušných frakcí se získá 1,26 g (44 %) žádaného produktu ve formě bezbarvého viskózního oleje.

IČ (film): y_max

180 (NH2) cm“¹.

¹H-NMR (perdeuterodimethylsuifoxid, hodnoty δ v ppm):

8.19 — 7,59 (multiplet, 4H, aromatické protony),

4,59 (triplet, J = 6,2 Hz, 2H, N—CH2),

3,5 (široký singlet, 2H, —NH2),

3.20 — 2,77 (multiplet, 3H).

dl-1- (2-merkapto-2-methylethyl )pyridinium-methansulfonát ř í k 1 a d 13 dl-1- (2-merkapto-l-methylethyl) pyridinium-methansulfonát

SH

MíO

S

MnOH

HS w v’J> \.z/

MzCT

K 7,83 g (0,097 mol) studeného pyridinu se pomalu přidá 1,95 ml (0,030 mol) methíuisulfonové kyseliny, výsledná směs so 15 minut míchá při teplotě 40 8C, pak se k ní přidá 2,59 ml (0,033 mol) dl-propylensulfidu a směs se v dusíkové atmosféře 90 hodin míchá při teplotě 60 °C. Pyridin se odpaří ve vakuu, zbytek se smísí s vodou a vyčistí se chromatografii (vysokotlaká kapalinová chromatografie, preparativní kolona Bondapak C-18). Příslušné frakce se spoji a lyofilizují se, čímž se získá 1,14 g (15 %) dl-1-(2-merkapto-2-methylethyl) pyridinium-methansulfonátu ve formě bezbarvého sirupu.

IČ (film): v_max2 520 (SH),

640 (pyridiniový zbytek),

1180 (s, CH3SO3-),

040 (CH3SO3-) cm“¹.

¹H-NMR (perdeuterodimethylsuifoxid, hodnoty δ v ppm):

1,35 (dublet, J = 6,8 Hz, 3H, CHsCHS), 2,30 (singlet, 3H, CH3SO3~),

2,90 (dublet, J = 8,5 Hz, 1H, SH),

3,2 — 3,7 (multiplet, CHSH),

4,52 (dvojitý dublet, J_gcm = 12,9 Hz, J = = 8,4 Hz, CHCH2N+),

8,0 — 8,4 (multiplet, 2H, Hm, pyridiniového zbytku),

8,5 — 8,8 (multiplet, 1H, Hp pyridiniového zbytku),

9,04 (dvojitý dublet, J — 1,4 Hz, J = 6,7

Hz, 2H, Ho pyridiniového zbytku).

UV (voda): A_max

208 (ε 5 267),

259 (ε 3 338) nm.

Analýza:

pro C9H15NO3S2. 2H2O vypočteno:

37,88 % C, 6,71 % H, 4,91 % N,

22,47 % S;

nalezeno:

37,49 % C, 6,85 % H, 4,86 % N,

22,09 % S.

Jako druhý produkt se získá 0,82 g (11 %) dl-1-(2-merkapto-l-methylethyl jpyridinium-methansulfonátu ve formě bezbarvého sirupovitého materiálu.

IČ (film): v_max

500 (SH),

628 (pyridiniový zbytek),

1180 (sulfonát),

035 (sulfonát) cm^-1.

¹H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

1,69 (dublet, J = 6,8 Hz, 3H, CHaCHN+j 2,31 (singlet, 3H, CH3SO3-),

3,Q — 3,3 (multiplet, 2H, CH2S),

4,2 — 5,2 (multiplet, 1H, CHN+),

8,0 — 8,4 (multiplet, 2H, Hm pyridinové ho zbytku),

8,5 — 8,8 (multiplet, 1H, Hp pyridiniové ho zbytku),

9,0 — 9,2 (multiplet, 2Ή, Ho pyridiniové ho zbytku).

UV (voda): A_max

209 (ε 4 897),

258 (ε 3 838) nm.

Analýza:

pro C9H15NO3S2.1,5H2O vypočteno:

39,11 % C, 6,56 % H, 5,07 % N;

nalezeno:

39,13 % C, 5,92 0/0 H, 5,20 % N.

Příklad 14 dl-1- (2-merkapto-l-cyklohexyl) pyridinium-methansulfonát

K 2,42 ml (0,03 mol) pyridinu se za chlazení přikape 0,65 ml (0,01 mol) methansulfonové kyseliny. Směs se v dusíkové atmosféře 10 minut míchá, pak se k ní přidá 1,377 g (0,0102 mol) dl-cykloliexansulfidu (čistota 85 %) a směs se 25 hodin míchá při teplotě 72 °C. Nadbytek pyridinu se odpaří ve vakuu a jeho poslední stopy se odstraní destilací s vodou. Destilační zbytek se smísí s vodou a chromatografuje se na koloně (5 x 13 cm) μ-Bondapak C-18 za použití 0 — 2% vodného acetonitrilu jako elučního činidla. Po lyofilizaci příslušných frakcí se získá 1,57 g (53 %) produktu ve formě bezbarvého sirupu.

IČ (film): v_max

500 (SH),

625 (pyridiniový zbytek),

1190 (SO3-) cm¹.

’Ή-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

1.2 — 2,5 (multiplet, 8H, protony cyklo hexylového zbytku),

2,32 (singlet, 3H, ČH3SO3-),

2,82 (dublet, J 9,8 Hz, SH),

3,0 — 3,5 (multiplet, 1H, CSHj,

4.2 — 4,9 (multiplet, 1H, CI-IN+),

8,0 — 8,3 (multiplet, 2H, Hm, pyridinio vého zbytku),

8,4 — 8,8 (multiplet, 1H, Hp pyridiniové ho zbytku),

8,9 — 9,3 (multiplet, 2H, Ho pyridiniové ho zbytku).

UV (vodaj: A_max

214 (ε 5 365),

258 (ε 3 500).

06 86

Analýza: vypočteno:

46,88 % C, 6,88 % H, 4,56 % N;

pro C12H19NO3S2. H2O nalezeno ·

46,61 % C, 6,46 % H, 4,65 % N.

Příklad 15

N-methyl-N- (2-merkaptoethyl Jthiomorfolinium-methansulfonát Mc

Μα·’Ν

Ms>OH

HS

Λ O.

N S -k \--/

M sG~

K 5,00 g (42,7 mmol) N-methylthioijiorfolinu [viz J. M. Lehn a J. Wagner, Tetrahedron, 26, 4 227 (1970)], ochlazenému v ledu, se přidá 1,47 ml (20,5 mmol) methansulfonové kyseliny a 1,30 ml (21,4 mmol) ethylensulfidu. Směs se 24 hodiny zahřívá na 65 °C, pak se zředí 25 ml vody, vodný roztok se promyje třikrát vždy 25 ml diethyletheru, ve vakuu se zbaví stop organického rozpouštědla a nanese se na sloupec silikagelu s reverzní fází, z něhož se sloučenina uvedená v názvu vymývá vodou. Příslušné frakce se spojí a odpaří se. Získá se

4,80 g (výtěžek 86 %) žádaného thiolu ve formě oleje.

IČ (film): v_max

550 cm'¹ (w, SH).

¹H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

3,25 — 2,95 (6H, multiplet, CH2N+),

3.32 (311, singlet, CH3N+),

3,20 — 2,65 (7H, multiplet, CH2S, SH) a

2.32 (3H, singlet, CH3SO3).

Příklad 16

1-methyl-l- [ 2-merkaptoethyl) morf olinium-trif luormethans ulf onát

ΜσK 3,29 ml (0,030 mol) N-methylmorfolinu se při teplotě 10 °C přikape nejprve 1,327 mililitru (0,015 mol) trifluormethansulfonové kyseliny a pak 0,89 ml (0,015 mol) ethylensulfidu. Vzniklý žlutohnědý roztok se pod dusíkem 18 hodin zahřívá na olejové lázni na 50 až 60 ^qC, těkavé podíly se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se vyjme 10 ml vody. Vodný roztok se promyje třikrát vždy 5 ml diethyletherii, zbylé organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vodný roztok se nanese na kolonu s Cle reverzní fází. Kolona se vymývá vodou, pak 5% vodným acetonitrilem a nakonec 10% vodným acetonitrllem. Po odpaření příslušných frakcí se získá bílý pevný materiál, který po vysuše^r- λ___/

CN5OJ· ní ve vakuu nad oxidem fosforečným poskytne 1,92 g (výtěžek 41 %) žádaného produktu.

IČ (KBr-technika): v_niax2 360 (— SH) cm-¹.

¹H-NMR (perdeuteroaceton, hodnoty δ v PPm):

4,25 — 3,6 (multiplet, 8H),

3,49 (singlet, 3H, N—CH3),

3,35 — 2,7 (multiplet, 5H).

Příklad 17

Λ.

l-(2-acetylthioethyl)-l,4-dimethylpiperazinium-bromid

O

II

CHjCS

O

II

CH^C S

Sr aceton

-dr

Roztok 2,20 g (0,012 mol) 2-bromethyl-thiolacetátu [viz B. Hansen, Acta Chem. Scand. 11, 537 — 540 (1957)] a 1,95 ml (0,014 mol) 1,4-diinethylpiperazinu v 4 ml acetonu se 65 hodin míchá při teplotě 50 °C, Po ochlazení na 25 °C se kapalná fáze dekantací oddělí od pryskyřičnatého zbytku, který se dvakrát trituruje s diethyletherem. Získá se 3,2 g (90 °/o) hygroskopického nažloutlého práškového produktu.

IC (nujol): v_max

685 (C-0 thioesterového zbytku] cm¹. ¹H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

2,37, 2,39 (dva singlety, 6H),

CH3CO,

II o

3,18 (singlet, 3H).

B.

1,4-dimethyl-l- (2-merkaptoethyl) piperaziniumbromid-hydrochlorid θ N+ N — i Br

CH^CS^

HCt Zah řav

Roztok 1,1 g (3,7 mmol) l-(2-acetylthioethyl)-l,4-dimethylpiperaziníum-bromidu ve ml 6N kyseliny chlorovodíkové se v dusíkové atmosféře 1 hodinu zahřívá na 80 ^CC a pak se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 0,41 g (38 %) bílého práškového produktu.

Ή-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

2,90 (singlet,

CH>

3,26 (singlet,

Analýza:

pro C8H2oN2SBrCl. H2O vypočteno:

31,03 % C, 7,16 % H, 9,05 % N,

10,35 % S;

nalezeno:

31.62 % C, 7,46 % H, 9,19 % N, 10,19 % S.

^Xg_r~ _h/Cí

Příklad 18

A.

l-(2-acetylthioethyl)-l,4,4-trimethylpiperazinium-bromidjodid

O

II

CH^CS

Br /-0^,55--60^

Ó

CH^CS ,Ν N+ \__y \

Br | l

K suspenzi 1,48 g (5,0 mmol) l-(2-acetylthioethyl) -1,4-dimethylpiperazinium-br omidu v 10 ml isopropylalkoholu se přidá 0,373 mililitru (6,0 mmol) methyl jodidu a směs se 30 hodin zahřívá na 55 až 60 °C. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se trituruje s hexanem a pevný materiál se odfiltruje. Získá se 1,85 g tohoto pevného materiálu, který se rozpustí v 8 ml horké vody a roztok se až do zákalu zředí acetonem (70 až 80 ml). Dvěma po sobě následujícími krystalizacemi se získá 1,5 g (68 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 220 až 225 °C.

IČ (KBr-technika j: v_max

692 cm“¹ (C=O).

^XH-NMR (deuteriumoxid, hodnoty <5 v ppm]:

2,40 (singlet, 3H, CH3ČOO),

3,37 (singlet, N--CH3),

3,39 (singlet, N—CHs),

3,99 (singlet).

UV (vodaj: A_max226 (.· 13 144) nm.

Analýza:

pro CnH24N2OSBrI vypočteno:

30,08 % C, 5,51 % H, 6,38 % N;

B.

1- (2-merkaptoethyl-l,4,4-trimethylpiperazinium-bischlorid

. N + \_/ \

6N HC1

HS \ /ΓΛ Z A/ + \-7 \

Br_í i“ permutit

S-l ci, 2Ci~

Směs 1,84 g (4,19 mmol) l-(2-acetylthioethyl) -1,4,4-tr imethylpiperazinium-bromidjodidu a 15 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se v dusíkové atmosféře 2,5 hodiny zahřívá na 57 °C. Vzniklý roztok se za sníženého tlaku zahustí k suchu, pevný zbytek se suspenduje v 10 ml vody a k intenzívně míchané suspenzi se přidává iontoměnič. Permutit S-l (Cl^-) až do vzniku roztoku. Tento roztok se nanese na sloupec (1,2 x 60 cm) iontoměniče Permutit S-l (Cl^-) a sloupec se vymývá vodou rychlostí 1,5 ml/min. Příslušné frakce se spojí a lyofilizací se z nich získá 0,93 g (85 °/o) bílého práškového· produktu o teplotě tání 190 až 191 °C.

IČ (nujolj: v_max

460 (SH) cm'¹.

nalezeno:

30,48 % C, 5,53 % H, 6,86 % N.

^XH-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

3,4 (singlet, N—CH3),

3,45 (singlet, N—CH.3],

4,07 (singlet).

Analýza:

pro C9H22N2SCI2.0,75H2O vypočteno:

39,34 % C, 8,62 % H, 10,20 % N, 11,67 % S;

nalezeno:

39,48 % 'C, 8,39 % H, 10,55 % N, 11,15 % S.

Claims

1. Způsob výroby kvartérních amin-thiolů obecného vzorce VII

HS—A—R¹⁴

X(VII)

VYNÁLEZU nebo zbytek obecného vzorce ve kterém kde

A představuje cyklopentylenovou skupinu, cyklohexylenovou skupinu nebo zbytek vzorce r1° _R12 —C---c—

I |

Rll _R13 kde

R¹⁰, R¹¹, R^1Z a R¹³ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

X^- znamená vyrovnávající aniont a

R¹⁴ představuje zbytek obecného vzorce

R^Z3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

Z představuje síru, kyslík, skupinu S~O nebo skupinu

R^Z1 r22 kde

R^Z1 a R^zz nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sulfid obecného vzorce VIII ‘a,,, kde

R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, zbytek obecného vzorce kde

R¹⁹ a R^Z(J nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve kterém

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí od — 20 °C do 100 °C.

3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako silná kyselina použije kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina trifluormethansulf onová.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti nepolárního organického rozpouštědla, s vý250686 hodou methylenchloridu, benzenu, xylenu, či toluenu.

5. Způsob podle bodů 1, 2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se v případě, že aminová a sulfidová reakční složka jsou kapalné, nebo, že aminová reakční složka je pevná a sulfidová reakční složka kapalná, a že pevný amin je rozpustný v, kapalném sulfidu, reakce provádí bez dalšího rozpouštědla.

Severografia, n. p., závod 7, Most