KR0155557B1 - 에난티오머적으로 순수한 다치환 1,4-디히드로피리딘류의 제조 방법 - Google Patents
에난티오머적으로 순수한 다치환 1,4-디히드로피리딘류의 제조 방법Info
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Abstract
이소티오우레이도기를 갖는 라세미 1,4-디히드로피리딘의 광학적 분할 방법을 개시한다. 광학적으로 활성인 산으로 라세미 이소티오우레아를 염화시키면, 통상적인 기술을 사용하여 광학적으로 순수한 1,4-디히드로피리딘의 이소티오우레이드 및 통상의 산과의 염을 형성시키는 각각의 성분으로 분리되는 이소티오우로늄 염의 디아스테레오이소머 혼합물이 생성된다. 상기의 광학적으로 순수한 1,4-디히드로피리딘은, 이어서 탈황시키고 달리 전환시켜서 에난티오머적으로 순수하고 치료적으로 유용한 1,4-디히드로피리딘을 얻는다.
Description
[발명의 명칭]
에난티오머적으로 순수한 다치환 1,4-디히드로피리딘류의 제조 방법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
통용되고 있는 다수의 임상용 약물은 하나 이상의 부제 중심을 갖는 키랄 분자들이며, 그 치료 효과가 종종 라세미 혼합체를 형성하는 이성질체 중 하나에 의해서만 나타남에도 불구하고, 많은 경우에 이들 약물은 라세미 혼합물로 사용되어 왔다.
최근에는 생화학적 활성 분자의 디자인에 있어서 입체 특이성 원리의 역할에 많은 관심이 집중되고 있다.
입체 특이성 원리는 예외라기 보다는 생물학에 있어서의 일반적인 원리이므로, 라세미 혼합물 중 한가지 성분(유토머(eutomer))만이 활성 약물인 반면에, 수용체에 대하여 비상보적인 다른 성분(디스토머(distomer))은, 길항제는 아니더라도 빈약한 활성 또는 불활성을 나타낸다.
라세미체가 라세미 혼합물의 단일 성분보다 더 활성이 크고, 무독성이며, 또는 작용 지속 시간이 더 긴(또는 짧은) 몇몇 예외적인 경우를 제외하고는, 생체의 생체이물적 부하를 줄이고, 디스토머 또는 그 대사산물에 기인하는 독성 부작용의 위험성을 제거하기 위하여 라세미체 대신에 순수한 에난티오머를 사용하는 것이 바람직하다[아리언스(E.J. Ariens)의 Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology, Eur. J. Clin. Pharmacol., 제26호, 제663페이지(1984년) 참조].
물론 치료에 라세미체 대신에 유토머의 사용을 증가시키려면 디아스테레오이소머 및 라세미체의 효과적이고, 경제적이며, 공업적으로 응용가능한 입체특이적 합성 및(또는) 분리 및 분할 방법의 개발이 요구된다. 광학적 분할 방법은 종종 많은 비용이 소요되는 방법이며, 대부분의 경우에 출발 라세미체 재료의 50% 이상이 손실된다.
상기의 고려 사항은 또한 고혈압증, 상이한 병인의 앙기나 및 상이한 형태의 부정맥을 포함하는 심한 심장맥관 질환 치료용으로 최근 10년간 시판되어온 1,4-디-히드로피리딘 Ca-길항제 약물군에도 적용된다.
1,4-디히드로피리딘류의 C-4 탄소 원자(제1도 참조)는 프로키랄(prochiral) 원자이다. C2및 C3탄소 원자에 결합된 치환체중 적어도 하나가 환의 대칭적 위치인 C6및 C5위치의 치환체와 상이할 경우에, C-4 탄소는 키랄이고 화합물은 라세미체이다.
니페디핀(디메틸, 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트)은 대칭 분자인 반면에, 포유 동물 및 사람에게 라세미체로서 사용되고 있고 이중 일부가 이미 시판되고 있는 다른 약물(예, 니트렌디핀, 니모디핀, 디솔디핀, 니카르디핀, 닐루디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 료디핀, Fr 24235, 암로디핀 및 니발디핀)은 키랄 1,4-디히드로피리딘이다.
현재로는 이 약물군에 입체 특이성 원리를 적용하는 것이 잘 정립되어 있지만, 순수한 에난티오머의 연구용으로 사용될 수 있는 디히드로피리딘은 거의 없는 실정이다.
1,4-디히드로피리딘의 에난티오머 간의 정성적 및 정량적인 차이는 조직 표본 또는 전(全)기관에 대한 시험관내 연구로부터 알 수 있다.[글로스만(H.Glossmann)등, Arzneim. Forsch./Drug. Res., 35(12a), 1917(1985년) 참조].
더욱 최근에는, 가즈하루(T. kazuharu)의 보고서(J. Med. Chem., 29, 2504, 1986)에서 입체 특이성의 중요성을 지적하였다. 즉 가능한 4가지 디아스테레오이소머 중에서 S,S-에난티오머[(S,S)-YM-09730)]이 가장 강력하고, 가장 착용 지속시간이 긴 것으로 판명되었다.
현재는 에난티오머적으로 순수한 디히드로피리딘을 제조하는데 이용될 수 있는 방법이 있으나 매우 복잡하다.
종래의 방법은 (이어서 광학 활성인 산으로 염화시킬 수 없는) 염기성 기가 없는 경우에 에스테르기를 선택적으로 분해하여 광학적으로 순수한 염기로 염화되는 라세미체 일카르복실 산을 형성할 것이 요구된다. 디아스테레오이소머 염의 혼합물을 분리하여 에난티오머적으로 순수한 산을 회수하고, 이어서 키랄 및 아킬랄 알콜을 가지고 에스테르화하여 목적하는 순수 에난티오머를 얻는다. 이 에스테르화 과정에 사용되는 키랄 알콜은 디아스테레오이소머의 형성 및 분리를 방지하기 위해 순수한 에난티오머이어야 한다. 따라서, 예를 들면, 니카르디핀 에난티오머의 제조[쉬바누마(J. Shibanuma)등의 Chem. Pharm. Bull, 제29권, 제2809호(1980년) 참조)에는 라세미체인 1-에톡시-5-메톡시카르보닐-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산의 합성, 신코닌 및 신코니딘과의 디아스테레오이소머성 염의 결정화 및 이어서 적절한 아미노-알카놀을 사용하는 얻어진 S- 및 R-카르복실산의 에스테르화 및 최정적으로 N-에톡시메틸렌 보호기의 제거 단계를 포함한다. 더욱 최근에는 4가지 YM-09730 디아스테레오이머의 합성에 동일 방법 및 중간체가 사용되었다(상기 T. Kazuharu의 문헌 참조).
두 경우 모두, 라세미체 산의 합성에 변이 유발성이 잘 확인된 염화 에톡시-메틸렌을 사용하고 있다.
더욱 최근에는, 이러한 단점을 극복하기 위하여 t-부틸 에스테르를 라세미체 1,4-디히드로피리딘의 카르복시기의 전구체로서 도입되어 왔으며, t-부틸에스테르는 요오드화트리알킬 실릴과 반응시켜 선택적으로 분해시킬 수 있다(일본국 특허출원 제1161-23호 참조). 이 방법은 존재시 동시에 분해될 수 있는 다른 에테르 및(또는) 티오에테르기가 없을 경우에 특히 편리하다. 다른 방법에는 광학적으로 활성인 1,4-디히드로피리딘의 디아스테레오이소머 혼합물의 합성이 포함되며, 여기에서 카르복시기 중의 하나가 광학적으로 활성인 알콜에 의해서 에스테르화된다. 혼합물의 성분이 분별 결정 또는 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있으므로, 키랄 알콜의 후속 선택적 키랄 알콜의 제거가 아키랄 알콜로 에스테르화되는 순수 에난티오머 산을 생성한다[윈저(E. Winger)등의 독일연방공화국 특허 제2935451호(1981년) 참조]. 에난티오머성 Ca-효능제 또는 Ca-길항제 4-아릴-5-니트로-1,4-디히드로피리딘을 이 방법을 사용하여 제조하였고(유럽 특허 제186028호) 광학적으로 활성인 2-메톡시-2-페닐에탄올을 선택적 비누화에 의하여 제거하였다. 키랄 알콜의 제거(아세트산 중에서 아연을 사용하여 환원 분해시킴으로써 가능함) 도중에 전체 선택성을 얻기 위하여, 박스터(A.J.G. Baxter) 등에 이해 디아스테레오선택성의 생성용으로 별도 사용된 (S)-1-페닐-2-트리클로로에탄올이 별도로 사용되었고, 이런 방식으로 FPL 61810XX의 에난티오머 모두를 제조하였고 이중 하나, 즉 (+)에난티오머만이 Ca-길항제 특성을 나타내었다. 이들 방법의 가장 명백한 단점은
(a) 디아스테레오이소머의 분리 과정의 고가이며 복잡한 운전이고,
(b) 저렴하고 순수한 에난티오머인 알콜이고 이것은 환원성 분해에 의해 제거될 경우에 재순환될 수 없다.
최종적으로 유럽 특허 제273349호는 추측하기로는 직접적인 Hantzsch 합성에 의해 얻어졌던 유리 카르복시기를 갖는 라세미체 1,4-(1H)-디히드로피리딘의 광학적 활성 염기는 염화를 구성하는 분할 방법 및 사용된 시약 및 해명되어야 할 에스테르화 방법이 개시되어 있다.
[발명의 개시]
본 발명은 치환체 중의 하나가 이소티오우레이도 잔기를 포함하는 비대칭의 다치환 1,4-디히드로피리딘의 광학적 분할 방법을 개시하며, 이 방법은
(a) 키랄 산을 사용하여 이소티오우레이도 잔기를 염화시키고,
(b) 디아스테레오이소머인 이소티오우로늄 염을 분리시키고, 아킬랄 산을 사용하여 이소우레이도 잔기 또는 다른 이소티오우로늄 염으로 전환시키고,
(c) 탈황화, 가수분해, S-아실화, S-알킬화, 에스테르화 반응에 의해 (b)에서 얻어진 화합물을 광학적으로 전환시키는 것으로 구성된다.
먼저 본 발명은 적합한 분할 및 염화 중심으로서 이소티오우레이도 기를 사용하는 분할 방법을 개시한다. 광학적으로 활성인 이소티오우로늄 염의 두가지 선행 공지된 예는 아킬랄산 및 디아스테레오이소머인 혼합물의 분별 결정을 사용하여, 광학적으로 활성인 카르복시산 및 라세미 이소티오우로늄 염 간의 교환 반응으로 구성되는 분할 과정이 포함되어 있다[(Monatsh. Chem. 제87권, 제346페이지(1956년) 및 Chemica Scripta 제20권, 제32페이지(1982년) 참조].
교환 반응에 기초한 이들 분할 방법들은 일반적인 적용에 실패하였고,
-양성자성 용매의 사용이 이온 종 사이의 교환 반응을 도우나 종종 디아스테레오이소머인 염의 결정화를 어렵게 만들고,
-양성자성 및 수성 용매중에서, 과량의 염기성 염이 이소티오우로늄염의 염기 촉매성 분해를 초래하여 티올 및 티오우레아 또는 그의 염을 방출케하고
-염의 공침(아키랄 대-이온으로부터 유래됨)이 목적하는 디아스테레오이소머인 이소티오우로늄염 염의 정제를 어렵게 하고,
-용해 산의 에난티오머성 순도를 감소시킬 염려가 있는 적합한 양이온으로 분할 키랄의 부가적인 염화 과정에 기인하는 비용 상승등의 단점이 있다.
본 발명은 유리 염기로서의 신규한 이소티오우레아의 통상적인 산과의 직접적인 반응으로 구성되는 광학적 분할의 단순하고 경제적인 방법을 제공한다. 이 방법의 장점은 지금까지는 상기 이소티오우레아가 미지의 화합물이었으며 불안정하여 분할 과정에 사용하기에는 부적합하다고 여겨져 왔던 점에 비추어 볼 때 더욱 놀라운 것이다.
종래의 방법과는 반대로 본 발명의 방법에 의하면 상업적으로 구입이 어려운 경우에는 별도로 제조해야 하는 산 분할용 염의 사용을 피할 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 광학적 순도가 높은 에난티오머를 높은 수득양으로 제공한다.
필요시, 라세미체 이소티오우레아를 결정성 중간체로서 분리하지 않고도 모든 과정을 1단계 공정으로 수행할 수 있다.
1,4-디히드로피리딘의 경우에, 이소티오우레이도기는 용이하게 도입될 수 있고, 이소티오우레아는 쉽게 변형될 수 있으므로, 본 발명의 방법은 특히 융통성이 있고, 상이한 합성 과정에 적용할 수 있다.
본 발명의 과정 및 방법은 이소티오우레이도 기가 분자내에 존재할 경우에는 1,4-디히드로피리딘 고리상의 위치에 상관없이 유용하게 수행될 수 있다.
그러나 본 발명의 개시에 따르면, 이소티오우레이도 기는 1,4-디히드로피리딘 환의 2-(또는 6-) 탄소 원자에 바람직하게 연결되며, 상기 기는 기지의 라세미 디히드로피리딘의 다수 특징적인 다른 기로 변형될 수 있다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 에난티오머의 제조에 관한 것이다.
식중에서, A는 수소 원자, -SC-(=N-R21)-N-R22-R23, -SH, -S(C1-C24)-아실, -SR2또는 식 -S(+)R26R27Y(-)의 술포늄 염이고,
R3는 유리 또는 에스테르화된 카르복시기 (-CO2R31)이고
R4는 -치환 또는 비치환 페닐,
-치환 또는 비치환 α- 또는 β-나프틸,
-N, S 및 0로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리,
-벤조 융합된, 바람직하기로는 페닐 고리를 통하여 연결된 상기 정의한 바와 같은 5- 또는 6원 헤테로시클릭 고리로 구성된 군 중에서 선택되고,
R5는 유리 또는 에스테르화된 카르복시기(-CO2R32), -C≡N, -NO2, -CO-NH-R51, -P(O)(OR51)2또는 CO-R52기이고,
R6는 (C1-C6)-알킬기, (C1-C4)-할로-알킬, -CHO, -C≡N, 카르복시에스테르(-CO2R33), 아세탈 -CH(OR61)(OR62) 또는 직쇄 또는 시클릭 티오아세탈 -CH(SR61)(SR62)이고,
R2는 -치환 또는 비치환 페닐,
-(CH2)n-Het기(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리임),
-(C2-C6)알케닐 또는 알키닐 사슬,
-비치환(C1-C6)알킬 사슬 또는 유리 또는 에스테르화 카르복시기(-CO2R34), -C≡N, -O-R24, -S-R24, -N(R24)R25, Cl, Br, I, 치환 또는 비치환 페닐, N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자에 의해 임의로 치환된 5 또는 6원 지환족 고리, 카르보닐, 시스 또는 트란스 옥시란 및(또는) 아지리딘기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R21, R22및 R23은 수소 원자, (C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-아실로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R21및 R22는 이들이 결합된 탄소와 함께 -(CH2)m-기(여기서, m은 정수 2 내지 4임)를 형성하고,
R24및 R25는 독립적으로, 수소 원자, (C1-C4)-알킬, 페닐(C1-C4)-알킬, 시아노(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카르보닐-(C1-C4)-알킬, 벤조일 또는 (C1-C4-아실)이고,
R26및 R27은 동일 또는 상이할 수 있는, (C1-C6)-알킬 또는 아릴-(C1-C6)-알킬기이고;
R31, R32, R33및 R34는 서로 동일 또는 상이할 수 있고, (C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알콕시-(C1-C4)알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 페닐-(C2-C6)-알케닐, 모노-, 디- 또는 트리-할로알킬 중에서 선택될 수 있고,
R51은 (C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C4)-알킬이고,
R52는 (C1-C4)-알킬 또는 페닐이고,
R61및 R62는 (C1-C4)-알킬 또는 페닐-(C1-C4)-알킬일 수 있고, OR61, OR62, SR61또는 SR62각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디티올란 고리(이들은 임의로 (C1-C3)-알킬 또는 할로-(C1-C3)-알킬로 치환될 수 있음)을 형성하고,
Y(-)는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 및 BF4 -(-)중에서 선택된 일가의 음이온이고, (C1-C24)아실은 지방족, 방향족, 지환족, 아릴지방족, 헤테로시클릭, 헤테로지방족 및 헤테로아릴지방족 카르복실산의 잔기이고,
n은 1 내지 4의 정수이다.
R2, R3, R4, R5및 R6중의 하나가 치환된 페닐일 경우에, 페닐 고리는 할로겐(F, Cl, Br, I), 니트로, 시아노, -CF3, -CCl3, 모노- 또는 폴리플루오로 알킬(1 내지 5개의 C 원자), 포르밀, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 페녹시, OCH2F, OCF3, 모노- 또는 폴리플루오로알킬티오(1 내지 5개의 C 원자), 알킬 술피닐(1 내지 5개의 C 원자), -CONH2, -SO2NH2, -SO2NH-(C1-C4)-알킬, 아지도, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C4)-아실아미노, -NH-SO2-(C1-C4)-알킬, -NHSO2C6H5, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, -CO2R31, 시스- 또는 트란스-(C2-C6)-알케닐 -CO2R31, 시스- 또는 트란스-(C2-C66)-알케닐-C≡N, -(C2-C6)-알키닐,-CO2R31, (C2-C6)-알키닐-C≡N에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되는 것이 바람직하다.
R2및 R4의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리는 페닐-(C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C4)-알콕시, -COR31, C≡N, -CONH2, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)알킬아미노, Cl, Br, F, I, 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C5)-알킬, 니트로, 아지도, (C1-C4)-아실아미노, (C1-C4)-알킬술포닐아미노, 페닐, p-톨릴술포닐아미노, -SO2NH2, SO2-(C1-C4)-알킬, C=O, C=S 또는 NO로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 상기 화합물 내의 각종 치환체의 적당한 의미의 예가 예를 들면, 제WO/EP/8700836호에 개시되어 있다.
식(Ⅰ)의 에난티오머는
(a) 식 HB*의 키랄 산의 에난티오머를 다음 식(Ⅱ)의 라세미 이소티오우레아로 염화시키고,
(b) 식(Ⅰa2·HB*)의 디아스테레오이소머 염을 분리하고 각각의 염을 각각의 유리 염기, 즉 식 Ⅰa1또는 Ⅰa2의 이소티오우레아로 전환시키고, 필요시 상기의 유리 염기를 아키랄산으로 처리하여 다른 이소티오우로늄 염으로 변형시키고,
(c) 식 Ⅰa1, Ⅰa2(또는 이들의 염)의 에난티오머성 이소티오우레아를 각각의 식 Ⅰ1및 Ⅰ2(식중, A는 SH, S-(C1-C24)아실, -SR2또는 -S(+)(R26)R27Y(-)이고, R2, R3, R4, R5, R6, R26, R27, Y(-)및 n은 상기한 바와 동일함)의 다른 에난티오머로 임의 전환시키고,
(d) 일반식(Ⅰ)(여기서, A는 수소 원자임)의 에난티오머를 얻기 위하여 Ⅰ1, Ⅰ2, Ⅰa1또는 Ⅰa2의 에난티오머를 임의로 탈황시키는 과정으로 구성되는 방법으로 제조된다.
(식중에서, R21, R22, R23, R4, R6및 n은 상기 정의한 바와 같고, R3' 및 R5'은 유리 카르복시기인 것을 제외하고는 상기 정의된 R3및 R5와 동일함)
본 발명의 더욱 구체적인 실시태양은 R3및 R5가 상이하며 선택적이고, 독립적인 분해가 가능한 카르복시에스테르기이고, -(CH2)n-A 및 R6가 동일한 기 또는 이들 중 하나가 나머지기로 전환될 수 있는 일반식(Ⅰ')의 라세미 화합물로부터 일반식(Ⅰ)의 순수한 에난티오머를 제조하는 방법이다.
단계별로, R3및 R5의 두 개의 에스테르기 중 하나의 선택적 및 시간차 분해는 상이한 순서에 따라 재에스테르화(또는 임의로 아미드 -CO-NH-R51로 전환)시켜 에난티오머를 반대 에난티오머로 변형시킬 수 있는 모노카르복실산을 생성한다.
다음 반응식은 (CH2)n-A 및 R6모두가 메틸인 식(Ⅰ')의 에난티오머를 참고로 하여 발명의 상기 측면을 예시한다. N 및 M은 선택적, 독립적으로 분해될 수 있는 에스테르 잔기이고, -CO2N 또는 -CO2M중 어느 하나에 특히 알릴에스테르가 바람직한 것이다.
(CH2)nA 및 R6중의 하나가 다른 하나로 전환될 수 있는 한, 합성 경로 도중의 어느 지점에서도 (CH2)nA 및 R6가 상이할 경우에도 동일한 반응식을 사용할 수 있다.
염 및(또는) 아미드의 디아스테레오소머성 혼합물은 키랄 에난티오머 산으로 일반식(Ⅱ)의 라세미 이소티오우레아를 처리하여 얻어질 수 있다. 이들 혼합물들은 이어서, 예를 들면 결정화, 증류, 여과, 추출, 박층 크로마토그래피 및(또는) 에난티오머적으로 순수한 킬랄 용매로부터의 디아스테레오이성체의 결정화를 포함하는, 불활성 또는 키랄 지지체상에서의 승압, 감압 또는 상압 크로마토그래피에 의한 디아스테레오이소머의 분리에 기초한 광학적 분할 과정을 거치게 된다.
일반식(Ⅱ)의 라세미체의 바람직한 분할 기술은 상기 라세미체를 에난티오머적으로 순수한 키랄산 HB*로 염화시켜, 각각 단일의 디아스테레오이소머적으로 순수한 식(Ⅰa1·HB*) 및 (Ⅰa2·HB*)의 염으로 분리되는 식(Ⅱ·HB*)의 이소티오우로늄 염의 디아스테레오이소머 혼합물을 형성하는 것을 포함한다.
이 분리는 물, (C1-C5)-알콜, (C1-C3)-알킬 아세테이트 및(또는) 포르메이트(에틸 아세테이트), 지환족 또는 방향족 탄화수소류(시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, o-, m-, p-크실렌), 에테르류(테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 메틸랄, 디에틸에테르), 케톤류(아세톤 및 메틸에틸케톤), 아미드류(포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈), 술폭시드류(디메틸술폭시드) 등 또는 그의 혼합물과 같은 용매 중에서 분별 결정에 의해 바람직하게 수행된다.
일반적으로 바람직한 에난티오머적으로 순수한 키랄산 HB*는 최소 횟수의 재결정으로 최상의 분할을 가능케 한다.
본 발명의 구체적인 경우에, 일반식(Ⅰa2·HB*)의 염으로부터 일반식(Ⅰa1·HB*)의 디아스테레오이소머성 순수염의 완전한 또는 거의 완전한 분리는 종종 최초의 결정화시에 얻어지고 2회 이하의 재결정으로 99.9% 이상의 광학적 순도에 도달하기에 충분하다. 저렴하고 통상적인 광학적으로 순수하고 널리 사용할 수 있는 산이 매우 효과적이고 편리하게 사용된다.
상기 산의 적합한 예로 캄포르산, 만델산, 아비에틴산, 3-브로모-캄포-10-술폰산; 타르타르산 및 그의 O,O'-디에스테르류(O,O'-디벤조일타르타릭 또는 O,O'-디-p-톨릴타르타르산); 말산 및 그의 에스테르, α-메톡시-페닐아세트산, α-메톡시-α-트리플루오로메틸-페닐아세트산; α-아미노산류 및 그의 아미드류(예, 알라닌, S 프롤린, 페닐글리신, 페닐알라닌, 트레오닌, 시스테인, 시스틴, 호모시스테인, 호모시스틴, 아스파르트산, 글루타르산 및 아미드류(예, N-벤조일, N-아세틸, N-프탈로일, N-BOC 또는 N-t-부톡시카르보닐 아미드, 또는 1,3-티아졸리딘-4-카르복실산 또는 N-티아-3-아자시클로-헥산-4-카르복실산 및 그의 아미드류(예, N-벤조일, N-아세틸, N-BOC), 키랄 포스폰산등이 있다. 본 발명에는 본 명세서에 특별히 언급되지 않았던 분할제도 포함된다. 일반식(Ⅱ)의 라세미체를 에난티오머적으로 순수한 키랄산 HB*로 염화시키는 방법은 시약들을 완전히 용해하기 위하여 염 1g당 용매 5ml 내지 60ml의 용질/용매 비로 실온 근처에서부터 용매의 환류온도 사이에서 수행시킨다. 뜨거운 용액을 -30℃ 내지 +50℃의 범위에서 용매의 빙점과 조화되는 온도까지 방치, 냉각시켜 일반식(Ⅰa1HB*)의 덜 용해된 디아스테레오이소머 염을 결정화시키고, 이어서 여과 및(또는) 원심 분리에 의해 분리한다. 바람직하기로는 용매 혼합물보다는 단일 용매를 사용하여 실온에서 반응을 수행시킨다.
일반식(Ⅱ) 또는 일반식(Ⅰa1) 및(또는) (Ia2)의 라세미체와 같이 이티오우레아는 일염기종이므로, 다염기성 용해산 HB*를 동몰량 내지 동량으로 사용할 수 있고, 동몰량이 바람직하다.
분할 과정에서, 덜 용해된 디아스테레오이소머 염의 재결정에서의 모액에는 나머지 하나의 에난티오머가 풍부하며 필요시 화학량론적 또는 약간 많은 양의 염기로 상기의 모액을 처리하여 이소티오우레아 유리 염기로서 회수할 수 있다. 상기의 염기들로서는 고체 형태 또는 희석된 수용액으로서의 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 수화물, 중탄산염, 탄산염이 있다. 별법으로서, 암모니아 또는 그의 수용액으로 처리하여 중화시킨다. 유리 염기로서의 조야한 농축 이소티오우레이도 에난티오머를 상기의 HB* 분할산에 상대적인 광학적 대장체로 염화하여 분할할 수 있다. 이 점에 있어서, 중화 과정에서는 특히 물과 섞이지 않고, 유기층에 유리 염기로서 용해된 이소티오우레아를 유지하기에 적합한 용매(예, 에틸 아세테이트, 벤젠 및 톨루엔)가 바람직하다. 동시에, 키랄 분할산을 수집하여 산성화시키면 키랄산을 회수할 수 있는 수용성 알칼리 세액을 사용하여 수용층에서 제거한다. 일반식(Ⅰa1·HB*) 및 (Ⅰa2·HB*)의 이소티오우로늄의 순수한 에난티오머를 70-75% 내지 85-90% 보다 매우 큰 수율로 얻었다. 상기와 같이, 이소티오우로늄 염(Ⅰa·HB*)로부터 일반식(Ⅰa)의 이소티오우레아를 회수한 후에, 또한 에난티오머성 산 HB*를 최소 85-90%의 높은 수율로 회수하였다.
(Ⅱ·HB) 또는 (Ⅰa1·HB*) 및(또는) (Ⅰa2·HB*)를 유리 염기인 일반식(Ⅱa),(Ⅰa1) 또는 (Ⅰa2)로 표시되는 그의 이소티오우레아로 전화시키는 것은 불활성 기체 분위기하에서 0℃ 내지 40℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 바람직하고, 0℃ 내지 20℃의 온도가 더욱 바람직하다. 필요시, 일반식(Ⅰa1) 또는 (Ⅰa2)의 에난티오머성 이소티오우레아를 아키랄산으로 염화시켜 일반식(Ⅰa1·HB) 및(또는) (Ⅰa2·HB)의 이소티오우로늄 염을 얻을 수 있다.
적절한 용매[예, (C1-C5)-알콜류, 방향족 탄화수소류(벤젠, 톨루엔), 할로겐화 탄화수소(디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄), 에스테르((C1-C3)알킬 포르메이트 및(또는) 아세테이트), 물 또는 이들의 혼합물]중에 현탁시킨 일반식(Ⅱ·HB, Ⅰa1·HB, Ⅰa1·HB*, Ⅰa2·HB 또는 Ⅰa2·HB*)의 적당한 이소티오우로늄 염의 현탁액을 무기 염기(예, 알칼리 또는 알칼리토류 수산화물, 중탄산염 및(또는) 탄산염, 암모니아 및 그의 수용액)의 고농도 수용액 또는 상기 용매중의 (C1-C3)-디알킬- 또는 (C1-C3)-트리알킬아민으로 처리하여 일반식(Ⅱ, Ⅰa1또는 Ⅰa2)의 이소티오우레아로 변형시킬 수 있다. 반응은 상기 이소티오우로늄 염의 격렬히 교반된 현탁액을 저급 알콜(예, 메탄올 또는 에탄올)중에서 5-20℃의 온도에서 동몰량 이상의 염기(수산화나트륨, 수산화 칼륨, 중탄산염 또는 탄산염)를 함유하고 있는 수용액으로 몇 분 내지 12시간 동안 처리하여 수행시키는 것이 바람직하다.
물 및 수불혼화성 용매의 혼합물 중의 이소티오우로늄 염의 현탁액을 격렬히 교반시키고 동물량의 염기를 점진적으로 첨가하여 이온 교환 반응에 의해 형성된 이소티오우레아의 유기층내에서 용해를 획득하는 것이 바람직하다. 필요시, 이온 교환 반응 종료시에 유기층을 분리하고 중성이 되도록 세척하고, 건조시켜, 감압하에서 용액을 농축시킴으로써 유리 염기인 이소티오우레아를 결정형으로 단리할 수 있다.
이소티오우레늄 염이 희석된 약염기 수용액으로 처리시 메르캅탄으로 용이하게 분해 및 전환되는 것으로 알려져 있었으나, 본 발명의 화합물의 특수한 경우에, 상기 반응 조건은 이소티오우로늄 염으로부터 거의 양적인 수득으로 고순도의 이소티오우레아를 제조하기에 특히 무난하고 적합하다. 사실상, 티올을 제조하는 공지의 방법에서는 할로겐화 알킬(또는 술폰산 에스테르)를 티오우레아 또는 N-알킬이소티오우레아와 반응시켜 이소티오우로늄 염을 얻고, 이것을 염기 수용액으로 처리하여 티올로 가수분해시킨다. 이황화물로 용이하게 산화되는 티올과는 달리, 이소티오우로늄 염은 공기 산화에 매우 안정하고 용이하게 전환되므로, 유기 합성에 바람직하며 마스크된 티올기로서 사용된다.
따라서, 필요시에는, 일반식(Ⅰa1·HB, Ⅰa1·HB*, Ⅰa2·HB 및(또는) Ⅰa2·HB*)의 에난티오머적으로 순수한 이소티오우로늄 염을 희석된 염기 수용액으로 처리하여 일반식(Ⅰ)(여기서, A는 SH임)의 메르캅탄을 제조할 수 있다. 상기의 티올은 이어서, C1-C24-지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족 또는 헤테로 방향족산 등의 적당한 활성형(예, 무수물, 혼합된 무수물, 이미다졸리드, 염화물)을 사용하여 반응시킴으로써 구조식(Ⅰ)(여기서 A는 -S-(C1-C24)-아실염)의 다른 화합물로 변형시킬 수 있다.
구조식(Ⅱ)(여기서, n은 정수 1이고, B는 염소 원자 또는 일가의 아킬랄 유기산 잔기인 것이 바람직함)의 라세미체 이소티오우로늄 염이 제WO 8700836호 및 이탈리아공화국 특허출원 제21876 A/85호에 본 출원인 명의로 개시되었다.
일반식(Ⅱ·HB)(여기서, n은 1 이외의 수임)의 이소티오우로늄 염은 신규하고, 널리 공지된 방법에 의해 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 티오우레아 및 그의 N-알킬 유도체로 처리하여 제조할 수 있다.
(식중, Aiv는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 술폰산에스테르이고, R3, R4, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같음)
이소티오우로늄 염은 고체 시약의 혼합물을 용융시키거나 또는 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 에탄올, 메탄올, 아세토니트릴, 물 또는 그의 혼합물 중에서 선택된 용매 중에서 그들의 용액을 가열하여 할로겐화물 또는 술폰산염으로부터 바람직하게 제조할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 1,4-디히드로피리딘류가 유럽 특허 제83315호, 독일연방공화국 특허 제2629892호, Synth. Comm 제16권, 제529페이지, 제1086페이지 및 Tethr. Lett. 제29호, 제6335페이지(1988년)에 잘 공지되어 있다.
다른 이소티오우로늄 염은 유럽특허 제225175호에 개시되어 있다. 일반식(Ⅱ), (Ⅰa1) 및 (Ⅰa2)의 이소티오우레아는 신규이고, 그의 제조방법과 함께 본 발명의 목적이다.
일반식(Ⅰa1),(Ⅰa2)의 이소티오우레아 모두 및(또는) 그의 이소티오우로늄 염 및 티올 및(또는) 일반식 Ⅰ[A는 SH, (C1-C24)-아실-S임]로 나타내지는 그의 (C1-C24)-아실티오에스테르는 일반식 R2-ø의 친전자성 종과 반응할 경우에 일반식(Ⅰ)(여기서, A는 SR2기임)의 화합물을 생성한다.
일반식 R2-ø의 바람직한 친전자성 종은
(a) 디아조늄염(여기서, ø는 디아조늄기이고 R2는 아릴 및(또는) 헤테로아릴기임),
(b) 치환 또는 비치환 할로겐화 알킬 및(또는) 적절히 치환 또는 비치환된 알콜의 술포네이트[여기서, R2는 옥시란, 티이란, 아지리딘, N-(C1-C6)-알킬아지리딘과 같은 3원 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로 상기 정의된 알킬 잔기이고, ø는 할로겐 원소(예, Cl, Br, I) 또는 적합한 술포네이트 잔기(예, CH3SO3-, -C6H5SO3-, p-메틸-C6H4SO3-, 또는 캄포술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트(F3C-SO3)임],
(c) 미하엘 수용체[여기서, R2는 (C2-C6)-알크-1-엔 또는 (C2-C6)알크-1-인이고, ø는 -NO2, -C≡N, -CONH2, -CO2R31, -CO(C1-C4)-알킬, -COC6H5, -C6H5-(C1-C6)-알킬-CO-기에서 선택된 활성 잔기임]중에서 선택한다.
친전자기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 티올 또는 마스크된 티올의 상기 반응은 염기 존재 중에서 불활성 기체 분위기 하에서 반응시켜 2황화물 부생성물의 형성을 막는 것이 바람직하다. 반응 도중에 H-ø 산이 방출되는 경우는 사용된 염기량의 범위는 촉매량 내지 화학량론적량 또는 이상이고, 염기를 과량으로 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 염기는 3급 아민(예, 트리에틸아민, 디아자비시클로넨, 디아자비시클로운데센) 또는 방향족 아민(예, 피리딘, 알킬-치환 피리딘, 테트라메틸-피리딘), 또는 음이온 교환 수지 또는 더욱 바람직하기로는 무기 염기(예, 알칼리 산화물 또는 알칼리토류 산화물, 수산화물, 탄산염 또는 중산탄산염 또는 (C1-C5)-알콜레이트)과 같은 유기 염기이다. 염기는 고상 재료 또는 매체[예, 물, (C1-C5)-알콜류, 디옥산, 테트라히드로푸란, (C1-C3)-클리콜 및 그의 혼합물]중에 희석된 용액으로 사용될 수 있다. 가장 바람직하기로는 친전자체를 사용하는 이러한 반응은 상전이 조건을 사용하여 수행함으로써 염기는 고체로서 사용될 수 있고, 용액일 필요는 없다. 바람직한 용매는 염화 및 분할 단계에서 먼저 사용된 수불혼화성 용매이다. 반응 온도 범위는 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 수분 내지 수 일의 범위일 수 있으나, 단, 대개는 실온에서 6 내지 8시간을 초과하지 않는다. 일반식(Ⅰ)의 화합물에 있어서 R3및 R5중 하나 또는 모두가 알릴 에스테르일 경우에 이들은 포스핀 및 수소 전이 촉매 존재 하에서 암모늄 및(또는) 알킬암모늄 염으로 처리하는 매우 온화한 조건하에서의 전이 수소화분해에 의해 선택적으로 분해된다.
포름산 암모늄은 바람직한 염이고, 트리페닐 포스핀 및 트리부틸 포스핀이 특히 유용하다.
바람직한 전이 촉매는 탄소상에 2 내지 15%의 농도로 미세하게 분산된 팔라듐(Pd)이다. 바람직한 용매로는 (C1-C5)-알콜류, 아세토니트릴 및 다른 지방족 니트릴류, 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄), 아미드류(예, 디메틸포름아미드, 포름아미드), 물 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 반응은 0℃ 내지 용매의 환류 온도 사이의 범위에서 수분 내지 수 시간 동안 수행할 수 있다.
이들 알릴 에스테르의 가수분해는 거의 이론적 수득량으로 발생한다.
필요시, 이들 디히드로피리딘산 각각을 적합한 알콜을 사용하여 에스테르화시키는 공지의 방법에 의해 일반식(Ⅰ)로 나타내지는 다른 화합물로 변형시킬 수 있다. R3및 R4가 선택적으로 가수분해될 수 있는 카르복시 에스테르기(예를 들면 하나는 알릴에스테르이고, 다른 하나는 t-부틸 또는 트리클로로에틸 에스테르)인 경우에, 에난티오머적으로 순수한 1,4-디히드로피리딘를 적당한 순서로 선택적 분해 및 라세미체 또는 광학적으로 순수한 적당한 알콜과의 반응에 의해 상기 반응식에서 제시한 바와 같이 특정 에난티오머로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 또다른 잇점은 이 과정에 따라서, 위치 5에 유리 카르복시기를 갖는 에난티오머성 디히드로피리딘을 광학적으로 활성인 알콜 또는 아민과 반응시킬 경우에, 디아스테레오이소머인 디히드로피리딘의 단일 에난티오머를 제조할 수 있는 점이다.
일반식(Ⅰ)(여기서, A는임)의 술포늄염은 일반식(Ⅰ)(여기서 A는 더욱 바람직하기로는 -SR2임)의 화합물을 과량의 할로겐화 (C1-C6)-알킬 또는 할로겐화페닐-(C1-C6)-아랄킬으로 또는 일반식[(R26)2O(+)R27]BF4 (-)(여기서 R26및 R27은 상기 정의한 바와 같음)의 트리알킬옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 제조할 수 있다.
바람직한 반응 조건에서는 불활성 용매의 존재 또는 부재 중에서 과량의 선택된 할로겐화물을 사용함이 포함된다. 적합한 용매로는 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 방향족 탄화수소류(예, 벤젠, 톨루엔), 아미드류(예, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈) 또는 에스테르류(예, 에틸아세테이트) 및 이들의 혼합물이 있고, 바람직한 온도 범위는 실온 내지 혼합물의 환류 온도이다.
특히 디메톡시에탄 중의 트리알킬옥소늄 테트라플루오로보레이트 약간의 과몰량을 실온에서 수 시간 동안 사용하는 것이 바람직하고, 반응 혼합물로부터 결정 생성물로서의 술포늄 염을 자주 분리한다.
일반식(Ⅰ)(여기서, A는 수소 원자임)의 에난티오머적으로 순수한 1,4-디히드로피리딘은, 상기 술포늄 염중 하나를 나트륨, 리튬, 아연 또는 테트라알킬 암모늄(예, 테트라부틸 암모늄)보로히드리드, 트리-(t-부틸)암모늄 히드리드, 수산화디이소부틸-알루미늄 또는 수산화리튬 알루미늄과 반응시켜서 얻는다.
술포늄 염의 탈황은 고도로 온화한 조건에서 발생하는 매우 선택적인 공정이고, 용매 및 바람직한 실험 조건의 선정은 선택된 수화물에 좌우된다.
무수물 용매(예, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 톨루엔 및 벤젠 또는 이들의 혼합물)을 알루미늄 수소화물과 함께 사용하는 것이 바람직하고, 붕수소화물의 경우에는, 통상적으로, 예를 들면 비양성자성 쌍극자 용매(예, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸-피롤리돈, 술폴란, (C1-C5)-알콜류, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜), 할로겐화 용매(예, 1,2-디클로로에탄 및 디클로로메탄) 또는 이들의 혼합 용매와 같은 추가의 용매를 사용한다. 초과 1몰의 수산화물을 0℃ 내지 환류 온도에서 사용하는 것이 바람직하다. 실온에서의 붕수화물은 수 분 내지 4시간 정도의 반응 시간으로 사용하는 것이 바람직하다.
수소화물-촉진 술포늄 잔기의 제거는 1,4-디히드로피리딘(이것의 수산화물에 대한 반응성이 [예를 들면, 소빈스(A. Sauvins)등의 Heterocycles 제27호, 제291페이지(1988년)에 공지됨)] 또는 다른 제거가 가능한 기에 영향을 미치지 않는 특히 온화하고 특정적인 조건에서 발생한다.
예를 들면, 디메틸-[6-메틸-5-카르보메톡시-3-카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일]-메틸-에틸-술포늄 테트라플루오로보레이트를 5-10℃에서 디메틸포름아미드 중의 붕수소나트륨과 반응시켜 정량적으로 탈황시켜 대응하는 결정성의 2,6-디메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘의 (+) 및 (-)에난티오머를 얻는다.
라네이 니켈 또는 Na/Hg 아말감과 같은 종래의 시약을 탈황처리에서 사용하는 것은 니트로기가 아미노기로 부수적으로 환원되므로, 유용성이 덜 할 것으로 예상된다.
그러나, 일반식(Ⅰ)의 황화물의 페닐기 R4가 니트로 또는 아지도기로 치환되지 않는 경우에는 라네이 니켈 또는 Na/Hg 아말감과 같은 종래의 탈황제도 일반식(Ⅰ)[여기서, A는 수소 원자임]의 에난티오머적으로 순수한 1,4-디히드로피리딘 제조에 사용될 수 있다. 종종 R4치환체의 니트로기의 환원은 형성된 아미노기가 디아조늄 염을 통하여 다른 기로 전환될 수 있으므로 합성상 유리하다. Hg 아말감중의 바람직한 Na 농도는 2 내지 10%이고, 황화물 기체(substrate)와 탈황제(라네이 니켈) 또는 Na/Hg의 비율은 동몰량 내지는 520배 과몰량이 바람직하다.
Na/Hg 아말감과 함께 사용되는 무수 용매로는 (C1-C5)-알콜류, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈이 있고, 라네이 니켈의 경우에는 물 및 아세톤 또는 이들의 혼합물도 사용될 수 있고, 반응 온도는 40℃ 내지 혼합물의 환류 온도이다.
라네이 니켈을 사용하는 탈황 도중에 일련의 부반응[올레핀 및 방향족 고리의 포화, 케톤으로부터의 알콜 생성, 재배열 및 응축이 포함됨]이 발생하는 것으로 보고[페티트(G.R. Pettit)의 Organic Reactions 중의 Desulfuration with Raney Nickel 제XII권, 제360362페이지, R.E. Krieger Publ. Co.(플로리다주, 할라바 소재)(1975년)참조]되었으나, 1,4-디히드로피리딘 고리의 산화 또는 이합화 또는 테트라히드로- 또는 헥사히드로피리딘으로의 환원과 같은 부 반응은 관찰되지 않았다.
놀랍게도, 일반식(Ⅰ)(여기서, R5는 NO2임)의 화합물의 니트로비닐기는 라네이 니켈 또는 Na/Hg와 같은 탈황제의 환원작용에는 거의 불활성이다. 상기 니트로비닐의 본질적인 안정도는, 반대로 부분적으로 또는 완전히 환원되어 아미노기가 되는 R4페닐 치환체로의 존재가 가능한 오르토-, 메타- 또는 파라-니트로기의 안정도와 비교할 경우에 현저한 것이다.
또한 일반식(Ⅰ)의 에난티오머에 있어서 아미노기로 환원되는 속도가 상이하다는 것, o-, m- 및 p-니트로페닐 R4치환체에 따라, 즉 니트로기 위치가 파라에서 오르토로 바뀜에 따라 속도가 최고에서 최저로 변한다는 것은 극히 놀라운 일이다. 짧은 반응 시간 후에 C-4 m- 또는 o-니트로페닐 치환된 화합물은 니트로기의 인식가능한 환원없이 40-50% 정도로 진행될 수 있다.
아래에 기록된 실시예가 본 발명을 좀더 자세히 예시한다. 이 실시예에서 MeOH=메탄올, EtOH=에탄올, AcOEt=에틸 아세테이트, AcOH=아세트산, THF=테트라히드로푸란, DMF=디메틸포름아미드, DMSO=디메틸술폭시드, 환류에서=환류 온도에서를 나타내는 약어를 사용한다.
[제조예 1]
EtOH 10ml중의 (±)-2-클로로메틸-3-카르보에톡시-5-니트로-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 1.1g, 티오우레아 0.23g의 용액을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다.
이를 냉각시킨 후에, 여과하여 결정성 침전물로서 (±)-S-[(6-메틸-3-카르보에톡시-5-니트로-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)-메틸]-이소티오루오늄 클로라이드 1.26g을 얻었다. 융점=198-200℃.
[제조예 2]
MeOH 50ml중의 (±)-2-클로로메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 6g 및 3,4,5,6-테트라히드로-2-메르캅토피리미딘 1.8g의 용액을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 후에 (±)-2-[(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)티오]-메틸-3,5-디카르보에톡시-6-메틸-4-(3-니트로페닐)1,4-디히드로피리딘 히드로클로라이드 7g을 얻었다; 융점=217-219℃.
[제조예 3]
벤젠 20ml중의 (±)-2-클로로메틸-3-카르보메톡시-5-카르보에톡시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 1.5g 및 2-이미다졸리딘티온 0.5g의 용액을 환류 온도에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 여과하여 (±)-2-[(4,5-디히드로이미다졸-2-일)티오-]-메틸-3-카르보메톡시-5-카르보에톡시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 히드로클로라이드 침전을 수집하였다; 융점=190-192℃.
[제조예 4]
(±)-2-클로로메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 6g, 티오우레아 1.2g 및 EtOH 60ml의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 (±)-S-[(6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)-메틸]-이소티오우로늄 클로라이드 4.8g을 얻었다; 융점= 219-220℃.
[제조예 5]
4-클로로-3-옥소부타노에이트 12.1g, 벤조-[c]-푸라잔-4-알데히드 10g, 아세트산 0.2ml 및 벤질아민 0.37ml의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 이어서 아세토니트릴 95ml로 희석시켰다. 메틸 3-아미노크로토네이트 8.5g을 첨가한 후에, 용액을 60℃에서 3시간 동안 가열하고 35℃까지 냉각시킨 후에, p-톨루엔술폰산 4.8g으로 처리하였다. 추가 30분 후에 교반된 용액을 28%의 암모늄 수화물 용액 2ml로 처리하고 감압하에서 그 부피의 1/3로 농축시키고 최종적으로 물 150ml로 희석시켰다. 에틸 아세테이트(40ml×3회)로 추출한 후에 용매를 증발시키고 결정화시켜서 2-클로로메틸-6-메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(벤조-[c]-푸라잔-4-일)-1,4-디히드로피리딘 18g을 얻었다; (MeOH로부터) 융점=121-122℃, (Et2O로부터) 융점=92-94℃.
동일한 방법으로 벤조-[c]-푸라잔-4-알데히드를 적당한 알킬 4-클로로-3-옥소부타노에이트 및 알킬 3-아미노크로토네이트, 3-아미노크로토니트릴 및 2-아미노-니트로프로프-1-엔 중에서 선택한 적당한 엔아민과 반응시켜서 2-클로로메틸-6-메틸-3-카르보에톡시-5-시아노-4-(벤조-[c]-푸라잔-4-일)-1,4-디히드로피리딘(융점=125-126℃). 2-클로로메틸-6-메틸-3-카르보메톡시-5-이소프로폭시카르보닐-4-(벤조-[c]-푸라잔-4-일)-1,4-디히드로피리딘(융점=146-148℃),
2-클로로메틸-6-메틸-3-카르보에톡시-5-니트로-4-(벤조-[c]푸라잔-4-일)-1,4-디히드로피리딘,
2-클로로메틸-6-메틸-3-카르보메톡시-5-알릴옥시카르보닐-4-(벤조-[c]-푸라잔-4-일)-1,4-디히드로피리딘을 얻었다.
메탄올 40ml중의 2-클로로메틸-6-메틸-3-카르보메톡시-5-알릴옥시카르보닐-4-(벤조-[c]-푸라잔-4-일)-1,4-디히드로피리딘 2.4g 및 티오우레아 0.6g의 용액을 환류온도에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에 고상물로서 (±)-S-[(6-메틸-3-카르보메톡시-5-알릴옥시카르보닐-4-(벤조-[c]-푸라잔-4-일)-1,4-디히드로피리딘-2-일)-메틸]-이소티오우로늄 클로라이드 2.23g을 분리, 여과 및 진공하에서 건조시켰다.
[제조예 6]
제조예 5에서의 방법에 따라 알데히드 5-포르밀벤조-[b]-1,4-디옥산 및 6-포르밀벤조-[c]-1,4-디옥산을 사용하여 2-클로로메틸-6-메틸-3-카르보에톡시-5-t-부톡시카르보닐-4-[벤조-[b]-1,4-디옥산-5-일)-1,4-디히드로피리딘(융점=128-130℃),
2-클로로메틸-6-메틸-3-카르보에톡시-5-t-부톡시카르보닐-4-[벤조-[c]-1,4-디옥산-6-일)-1,4-디히드로피리딘, (융점=115-117℃),
2-클로로메틸-6-메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-[벤조-[c]-1,4-디옥산-5-일)-1,4-디히드로피리딘, (융점=121-122℃),
2-클로로메틸-6-메틸-3-카르보에톡시-5-t-부톡시카르보닐-4-[벤조-[c]-1,4-디옥산-6-일)-1,4-디히드로피리딘, (융점=137-139℃),
2-클로로메틸-6-메틸-3-카르보에톡시-5-시아노-4-[벤조-[b]-1,4-디옥산-5-일)-1,4-디히드로피리딘, (융점=130-132℃)을 얻었다.
불활성 기체 분위기 하에서, N-메틸피롤리돈 5ml중에 현탁시킨 2-클로로메틸-6-메틸-3-카르보에톡시-5-시아노-4-(벤조-[b]-1,4-디옥산-5-일)-1,4-디히드로피리딘 3.7g 및 티오우레아 0.82g의 현탁액을 95-105℃에서 20분 동안 가열하였다. 맑은 용액을 냉각시키고 EtOH 20ml로 희석시켜 (±)-S-[(6-메틸-5-시아노-4-(벤조-[b]-1,4-디옥산-5-일)-3-카르보에톡시-1,4-디히드로피리딘-2-일)-메틸]이소티오우로늄 클로라이드(융점=235-237℃) 3.8g을 얻었다.
[제조예 7]
EtOH 50ml중의 에틸 α-(2-클로로아세틸-3-클로로시나메이트)의 용액 및 3-시아노-3-아미노프로펜산 에스테르(예, 에틸 3-시아노-3-아미노프로페노에이트 1.45g)을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고 40℃까지 냉각시키고 EtOH 10ml중의 p-톨루엔 술폰산 1.9g의 용액으로 처리하였다. 2시간 후에 혼합물을 소량의 부피로 농축시키고,물로 희석시키고 AcOEt(25ml×3회)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물, 5% K2CO3수용액, 물로 세척하고 건조시키고 증발시켜 건조시켰다. 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피(SiO280g, 용출제 AcOEt/헥산 3/7)를 실시하여 2-클로로메틸-6-시아노-4-(3-클로로페닐)-3,5-디카르보에톡시-1,4-디히드로피리딘 3.1g을 얻었다.
DMF 5ml중에서 티오우레아 0.8g과 함께 교반된 화합물의 혼합물을 95-105℃에서 30분 동안 가열하고 냉각시키고, EtOH 15ml로 희석시켜 결정성 침전물로서 (±)-S-[(6-시아노-4-(3-클로로페닐)-3,5-디카르보에톡시-1,4-디히드로피리딘-2-일)-메틸]-이소티오우로늄 클로라이드를 얻었다.
[제조예 8]
제조예 7의 방법에서 에틸 3-시아노-3-아미노-프로페노에이트 대신에 에틸 3,3-디에톡시메틸-3-아미노-프로페노에이트 및 에틸 3-에톡시카르보닐-3-아미노-프로페노에이트를 사용하여
2-클로로메틸-6-디에톡시메틸-4-(3-클로로페닐)-3,5-디카르보에톡시-1,4-디히드로피리딘,
2-클로로메틸-6-에톡시카르보닐-4-(3-클로로페닐)-3,5-디카르보에톡시-1,4-디히드로피리딘,
(±)-S-[(6-디에톡시메틸-4-(3-클로로페닐)-3,5-디카르보에톡시-1,4-디히드로피리딘-2-일)-메틸]-이소티오우로늄 클로라이드;
(±)-S-[(6-에톡시카르보닐-4-(3-클로로페닐)-3,5-디카르보에톡시-1,4-디히드로피리딘-2-일)-메틸]-이소티오우로늄 클로라이드를 제조하였다.
[제조예 9]
제조예 5의 방법을 사용하되 단, 메틸-3-아미노크로토네이트 대신에 벤즈알데히드, α-피리디닐 카르복스알데히드 및 2-티오펜 카르복스알데히드로 구성되는 군 중의 알데히드 및 1-아세틸-2-아미노프로펜, 1-벤조일-2-아미노프로펜 및 1-(2-페닐아세틸)-2-아미노프로펜으로 구성되는 군 중의 엔아민을 사용하여
-2-클로로메틸-6-메틸-3-카르보에톡시-5-아세틸-4-페닐-1,4-디히드로피리딘;
-2-클로로메틸-6-메틸-3-카르보에톡시-5-아세틸-4-(2-티에닐)-1,4-디히드로피리딘;
-2-클로로메틸-6-메틸-3-카르보에톡시-5-벤조일-4-(2-티에닐)-1,4-디히드로피리딘;
-2-클로로메틸-6-메틸-3-카르보에톡시-5-(2-페닐아세틸)-4-(피리딘-2-일)-1,4-디히드로피리딘을 제조하였다.
[제조예 10]
제조예 1 내지 7의 방법에 따라서, (±)-2-클로로메틸-1,4-디히드로피리딘을 티오우레아 및(또는) N-메틸티오우레아, N,N'-디메틸티오우레아, 2-이미다졸리딘티온, 1-메틸-2-이미다졸리딘티온, 3,4,5,6-테트라히드로-2-메르캅토피리딘중에서 선택한 N-알킬티오우레아로 처리하여
[실시예 1]
AcOEt 20ml중에 현탁시킨 (+)-S-[(6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우로늄 클로라이드 1g 및 물 10ml의 현탁액을 실온에서 격렬히 교반시키면서 중탄산나트륨 0.1g과 함께 30'내에 첨가하였다. 상을 분리하고 수층을 AcOEt(5ml×2회)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 Et2O로부터 결정화시킨 후에, (±)-S-[(6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우레아 0.9g을 얻었다(융점=119-121℃).
[실시예 2]
(±)-S-[(6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우레아 21g, O,O'-디벤조일-D-타르타르산 18g 및 아세토니트릴 600ml의 혼합물을 환류온도에서 1시간 동안 가열하였다. 실온에서 자진 냉각시킨 후에 용액을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반시키고 여과하여 고체를 분리하고, 아세토니트릴 40ml로 세척하였다. 상기의 결정 물질 15.8g[융점=158-160℃, [α]D=+80.8°, [α]578=+85.51°, [α]546=+103.7°(c=1.1, MeOH)]을 환류 온도에서 1시간 동안 아세토니트릴 240ml 중에서 가열하여 결정화시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고 0℃에서 1시간 동안 교반하여 (+)-S-[(6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우로늄 O,O'-디벤조일-D-타르타레이트[융점=161-162℃; [α]D=+81.5°, [α]578=+85.4°, [α]546=+102.1°, c=1.4, MeOH] 14.5g을 분리하였다.
최초 결정화로부터의 모액을 진공하에서 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 1.5시간 동안 교반시켜서 AcOEt 250ml 및 1.1% 중탄산나트륨 수용액 2-50ml에 분배시켰다. 분리하고 수층을 제거한 후에, 유기층을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켜 건조시켰다. 조 잔류물 14.15g 및 아세토니트릴 590ml중의 O,O'-디벤조일-L-타르타르산의 교반된 용액을 실온에서 6시간 동안 유지시키고, 이어서 4℃에서 철야로 유지시켜 침전물을 분리하고 이것을 여과하고 차가운 아세토니트릴 50ml로 세척하였다. 결정 물질 15.06g[융점=156-158℃; [α]D=-76.8°, [α]546=-91.4°, c=1.4, MeOH]을 뜨거운 아세토니트릴 230ml중에 용해시켰다. 교반된 용액을 실온에서 냉각시키고 4℃에서 6.5시간 동안 유지시켜 (-)-S-[(6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(3-니트로페닐-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우로늄 O,O'-디벤조일-L-타르타레이트[융점=160-161℃; [α]D=-72.4°, [α]578=-77.4°, [α]546=-92.9°, c=1.6, MeOH] 12.1g을 분리하였다.
키랄 이소티오우로늄 염을 염기로 처리하여 유리 염기로서 키랄 이소티오우레아를 얻었다. 두 층의 물/AcOEt(1:1)의 혼합물 40ml중에 O,O'-디벤조일타르타레이트 이소티오우로늄 염 1g의 교반된 현탁액에 중탄산나트륨 0.105g을 첨가하였다. 10분 후에 수층을 분리하고 AcOEt(5ml×2회)로 세척하고 폐기하였다. 유기층을 합하여 5% NaHCO3수용액(5ml×2회)으로 세척하고, 건조시켰다. 잔류물을 Et2O 7ml로 처리하여 (+)-S-[(6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우레아 0.85g[융점:124-126℃; [α]D=-69.4°, [α]578=-73.0°, [α]546=-83.5°, c=1.3, CH2Cl2]를 얻었다.
키랄 트리스-[3-(트리플루오로메틸히드록시메틸렌)-d-캄포레이트]-프라세토디뮴(Ⅲ)의 존재 중에서,1H NMR 분석에 의해 확인한 단일 에난티오머의 광학적 순도는 98%를 초과하였다.
[실시예 3]
KHCO3106.3g의 수용액 1100ml 및 28% 암모니아 수용액 35ml를 +35℃에서 냉각시킨 AcOEt 5000ml 중에 현탁시킨 (±)-S-[(6-메틸-5-카르보메톡시-3-카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우로늄 클로라이드 500g의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 30분 후에, 유기층을 분리하여 염수(800ml×2회)로 세척하고 Na2SO4400g 상에서 건조시키고 여과하였다.
이어서 L-(+)-만델산 164.8g(98%)를 AcOEt중의 유리 염기로서 얻어진 rac-이소티오우레아의 교반된 용액에 첨가하여 4시간 후에 결정 고체 260g을 얻고, 이를 여과하고(융점 164-166℃; [α]D=+20.9°, c=2.1, DMF) EtOH 1300ml로부터 결정화(50℃, 1시간)하여 (+)-S-[(6-메틸-5-카르보메톡시-3-카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우로늄 L-만델레이트[융점=166-168℃, [α]D=+20.9°, [α]546=+19.9°, c=2.3, DMF] 247g을 얻었다.
처음의 에틸아세테이트 5000ml로부터의 결정화에서 모액을 감압하에서 1/2부피로 농축시키고 +35℃에서 교반하에 KHCO367g, 수용액 70ml 및 이어서 28% 암모니아 수용액 30ml로 처리하였다. 30분 후에 유기층을 분리하고 염수(350ml×2회)로 세척하고, Na2SO4250g 상에서 건조시키고 여과하였다.
여기에 98% D-(-)-만델산 96g을 첨가하고 실온에서 6시간 동안 교반시켜 고체 282g[융점=163-166℃; [α]D=-19.0°, c=2.7, DMF]을 얻고 이것을 EtOH 1300ml로부터 결정화(50℃, 1시간)하여 (-)S-[(6-메틸-5-카르보메톡시-3-카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸-이소티오우로늄 D-만델레이트[융점=165-167℃, [α]D=-21.3°, [α]578=-21.3°, [α]546=-20.8°, c=2.2, DMF] 260g을 얻었다. 실시예 2의 방법(AcOEt/H2O/NaHCo3)을 사용하여 L- 및 D-만델레이트 이소티오우로늄 염에 의해 유리염기 (+)-S-[(6-메틸-5-카르보메톡시-3-카르보에톡시-4-(3-니트로-페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]이소티오우레아[융점=122-124℃, [α]D=+64.2°, [α]578=67.3°, [α]546=75.8°, c=2.0, CH2Cl2) 및 그의 (-)에난티오머[융점=123-124℃, [α]D=-64.4°, [α]578=-66.9°, [α]546=-75.6°, c=2.0, CH2Cl2)를 얻었다.
[실시예 4]
실시예 2의 방법에 있어서, (±)-S-[(6-메틸-5-카르보메톡시-3-카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우레아의 분할제로서 BOC-L-페닐알라닌 및 BOC-L-로이신을 사용하여 (+)-S-[(6-메틸-5-카르보메톡시-3-카르보에톡시-4-(3-니트로페닐-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우로늄 L-Boc-페닐알라닐레이트[융점=155-158℃, [α]D=+25.3°, [α]578=+27.6°; [α]546=+34.8, c=2.1, MeOH); (+)-S-[(6-메틸-5-카르보메톡시-3-카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일]-이소티오우로늄 L-Boc-로이시네이트(융점=136-137℃; [α]D=+2.3°, [α]578=+3.2°; [α]546=+6.7°, c=2.5, MeOH)의 이소티오우로늄 염을 얻었다.
[실시예 5]
+10/+20℃에서 냉각시킨 EtOH 280ml중에 현탁시킨 (±)-S-[(6-메틸-5-니트로-4-(3-니트로페닐)-3-카르보에톡시-1,4-디히드로피리딘-2-일)-메틸]이소티오우로늄 클로라이드 70g의 현탁액에 분말 KHCO317g 및 물 280ml를 첨가하였다. 1시간 후에 실온(23-25℃)에서, 고상물을 여과하고 물 300ml로 세척하여 (±)-S-[(6-메틸-5-니트로-4-(m-니트로페닐)-3-카르보에톡시-1,4-디히드로피리딘-2-일)-메틸]이소티오우레아 64g(융점=143-144℃)를 얻고, 이를 아세토니트릴 800ml중의 L-(+)-만델산 24g 용액에 첨가하고, 여과하여 냉각시키고 실온에서 일야 방치하였다.
모아진 침전물 33.4g(융점 145-147°; [α]D=-27.5°, c=1.1 DMF)을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 (-)-S-[(6-메틸-5-니트로-4-(3-니트로페닐)-3-카르보에톡시-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우로늄 L-만델레이트[융점=147-148℃; [α]D=-29.5℃, [α]578=-35.0°, c=2.0, DMF] 32.7g을 얻었다.
처음의 모액을 증발시켜 건조시키고 조 잔류물 53g을 EtOH 200ml중에서 KHCO310.5g 및 물 300ml로 처리하여 고상물 35.2g을 분리하고 이를 아세토니트릴 390ml중의 D-(-)-만델산 13.3g의 용액에 용해시켰다. 4℃에서 일야시킨 후에, 얻어진 고상물 36.7g(융점=146-147℃; [α]D=+29°, c=2.0, DMF]을 아세토니트릴로부터 재결정시켜 (+)-S-[(6-메틸-5-니트로-4-(3-니트로페닐)-3-카르보에톡시-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우로늄 D-만델레이트[융점=146-147℃; [α]D=+29.0°, [α]578=+34.0°; c=1.9, DMF] 35.3g을 얻었다.
[실시예 6]
아세토니트릴 400ml중의 (±)-S-[(6-메틸-5-시아노-4-(3-니트로페닐)-3-카르보에톡시-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우레아 37g 및 L-(+)-만델산 13.9g의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 일야시킨 후에 4℃에서 고체([α]D=+128.5°, c=1.2, MeOH) 10.2g을 여과하고 모액을 진공하에 증발시켜 건조시켰다. 1,2-디클로로에탄 100ml중의 조 잔류물 용액을 실온에서 철야 교반하여 두 번째 결정물 9.9g[[α]D=+119.5°, c=1.3, MeOH]을 분리하였다. 합쳐진 결정을 아세토니트롤 100ml로부터 재결정시켜 (+)-S-[(6-메틸-5-시아노-4-(3-니트로페닐)-3-카르보에톡시-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우로늄 L-만델레이트[융점=161-163℃; [α]D=+129.5°, [α]578=+133.5°, [α]546=+161.3°, [α]436=+460.1°; c=0.97, MeOH; 이소티오우레아 유리 염기 [α]D=+217.7°; [α]578=+235.5°, [α]546=+816.9°; c=0.7, CH2Cl2] 18.2g을 얻었다.
1,2-디클로로에탄 모액을 5% NaHCO3수용액(100ml×2회), 물(50ml×2회)로 처리하고 Na2SO4상에서 건조시켜 O,O'-디벤조일-L-타르타르산 21.3g과 합하고 이어서 진공하에서 증발시켜 건조시켰다. 아세토니트릴 600ml 중에서 교반시킨 잔류물의 용액을 실온에서 4시간 후에 결정성 침전[[α]D=-99.6°, MeOH, c=1.2]을 분리하고 아세토니트릴 600ml로부터 재결정화시켜 (-)-S-[(6-메틸-5-시아노-4-(3-니트로페닐)-3-카르보에톡시-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우로늄 O,O'-디벤조일-L-타르타레이트[융점=156-158℃; [α]D=-103°, [α]578=-108°, [α]546=-131°, [α]436=-355°; c=1.0, MeOH; 이소티오우레아 유리 염기:[α]D=-208°; [α]578=-230°, [α]546=-283°; [α]436=-816°, c=0.5, CH2Cl2] 32g을 얻었다.
[실시예 7]
AcOEt 600ml중의 (±)-S-[(6-메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우로늄 클로라이드 20g의 용액에 실온에서 교반하면서 NaHCO3의 미세 분말 3.4g을 첨가하였다. 30'후에, 유기층을 물(100ml×3회), 5%의 중탄산 나트륨 수용액(100ml×3회) 및 염수(50ml×2회)로 세척하고 최종적으로 Na2SO4상에서 건조시켰다. 유기층을 각각 300ml씩 이분하고, 각각을 O,O'-디벤조일-L-타르타르산 7.6g 및 O,O'-디벤조일-D-타르타르산 7.6g으로 처리하였다. 두 용액 모두를 실온에서 하룻밤 방치한 후에 여과하여 좌선성 염([α]=-90°, c=0.5, MeOH) 11.3g 및 D 우선성 염([α]D=+89°, c=0.5, MeOH) 11.1g을 얻었다. 뜨거운 메탄올 220ml로부터 재결정시킨 후에, 이들 염 각각으로부터 (+)-S-[(6-메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우로늄 O,O'-디벤조일-L-타르타레이트([α]D=-90°, [α]578=-92°, [α]546=-110°, [α]436=-310°; c=0.5, MeOH); 및 (+)-S-[(6-메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우로늄 O,O'-디벤조일-D-타르타레이트([α]D=+89°, [α]578=+94°, [α]546=+114°; [α]436=+313°, MeOH, c=0.5]를 얻었다. 이소티오우레아를 그의 이소티오우로늄염으로부터 유리 염기로서 단리할 경우에 편광면 편차 부호의 역전이 관찰되었다.
(+)-이소티오우로늄 O,O'-디벤조일-D-타르타레이트 염으로부터 좌선성 (-)-S-[(6-메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우레아([αD]=-39°, [α]578=-40°, [α]546=-46°, c=0.3, MeOH)가 얻어지는 반면에, (-)-이소티오우로늄 O,O'-디벤조일-L-타르타레이트로부터 (+)-S-[(6-메틸-3-카르보메톡시-5-카르보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우레아([αD]=+45°, [α]578=+41°, [α]546=+46°, c=0.2, MeOH)이 얻어졌다.
[실시예 8]
실시예 1 내지 7의 실시예 중 하나의 방법으로 다음 이소티오우레아의 순수한 (S) 및 (R) 에난티오머를 얻었다:
[실시예 9]
20% NaOH의 수용액 11.5ml를 질소 분위기 하에 에탄올/물(50/50) 혼합액 50ml중의 (-)-S-[(6-메틸-5-시아노-4-(3-니트로페닐)-3-카르보에톡시-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우로늄 O,O'-디벤조일-L-타르타레이트 10g 및 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 6.56g의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에, 혼합물을 물 100ml로 희석시키고 AcOEt(50ml×5회)로 추출하였다.
합쳐진 유기층을 7.5% 아세트산 수용액(50ml×4회)로 수 회 추출하고 이어서, 제거하였다. 합쳐진 수용성 추출물을 Et2O(30ml×3회)로 추출하여 중성 불순물을 제거하고, 중탄산나트륨 수용액으로 알칼리화시키고(pH=8.5까지) 최종적으로 AcOEt(40ml×4회)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 합하고, 건조시키고, 증발시켜 건조시키고 잔류물을 SiO230g 상에서 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH 95/5)에 의해 정제하여 (-)-2-(아미노에틸티오)-메틸-3-카르보에톡시-5-시아노 +184°, [α]578=+196°, [α]546=-240°, [α]546=-698°, c=1.0, MeOH) 3.4g을 얻었다.
동일한 방법을 사용하여 (+)-S-[(6-메틸-3-카르보에톡시-5-시아노-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우로늄 L-만델레이트 4g, (+)-S-2-(아미노에틸)-티오메틸-3-카르보에톡시-5-시아노-4-(3-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 2.4g(융점=140-144℃; [α]D=+186°, [α]578=+197°, [α]546=+240°, [α]436=+698°, c=0.9, MeOH)을 얻었다.
[실시예 10]
DMF 70ml중의 (+)-S-[(6-메틸-5-카르보메톡시-3-카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우로늄 L-만델레이트 8.5g N-(2-클로로에틸)-N-(2-시아노에틸)-포름아미드 2.8g 및 LiOH 1.3g의 용액을 실온에서 50'동안 교반하고, 얼음 및 포화 NaH2PO4수용액 300ml에 붓고 AcOEt(100ml×3회)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20ml×3회)로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔류물 7.9g을 크로마토그래피(SiO2, 250g, 용출제 Et2O)로 정제한 후에 무정형 고체([α]D=-17.9°, [α]578=-20°, [α]576=-25.2°, c=1.6, CH2Cl2)로서 (-)-2-[2-N-포르밀-N-(2-시아노에틸)-아미노에틸티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(3-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 5.8g을 얻었다.
[실시예 11]
실시예 10의 방법에 따르되, 단 N-(2-클로로에틸)-N-(2-시아노에틸)-포름아미드 대신에 N-(2-클로로에틸)-포름아미드를 사용하여 -(-)-2-[2-(N-포르밀)아미노에틸티오]-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(3-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘([α]D=-14°, c=1.3, MeOH), 융점=80-82℃(Et2O로부터, 백색); 102-103℃(AcOEt로부터 황색); -(+)-2-[2-(N-포르밀)아미노에틸티오]-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(3-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘([α]D=+13.70°, c=1.3, MeOH), 융점=81-83℃(Et2O로부터, 백색)의 화합물을 얻었다.
[실시예 12]
(+)-S-[(6-메틸-5-니트로-4-(3-니트로페닐)-3-카르보에톡시-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우로늄 D-만델레이트 4.0g, 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 10.7g, 헥사데실-트리부틸-포스포늄브로마이드 1.0g, 벤젠 40ml 및 20% NaOH 11.4ml의 혼합물을 10'동안 격렬히 교반시키고, 이어서 물 200ml 및 AcOEt 100ml의 혼합액으로 희석시켰다. 상분리 후에 수층을 AcOEt(30ml×2회)로 재차 추출하고 제거하였다. 유기층을 합하고, NaHCO3(포화 용액 50ml×2회)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 이어서 SiO215g의 존재하에서 증발시켜 건조시켰다.
이 잔류물을 용출제로 MeOH/CHCl310/90을 사용하여 크로마토그래피 컬럼(SiO260g)을 통하여 용출시켰다.
아민을 함유하고 있는, 목적하는 용출된 분획을 합하고, 푸마르산 0.6g을 첨가한 후에 진공하에서 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 Et2O로 처리하여 (+)-2-(2-아미노에틸티오)-메틸-5-니트로-4-(3-니트로페닐)-6-메틸-3-카르보에톡시-1,4-디히드로피리딘 헤미푸마레이트(([α]D=+56°, c=2.0, DMF) 2.2g을 얻었다.
또한, 동일한 방법을 사용하여 좌선성 이소티오우로늄염 (-)-2-(2-아미노에틸티오)메틸-5-니트로-4-(3-니트로페닐)-3-카르보에톡시-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 헤미푸마레이트(([α]D=54°, c=2.0, DMF)도 제조할 수 있다.
[실시예 13]
1-포르밀이미다졸(0℃의 THF 30ml중에 카르보닐디이미다졸 3.3g을 포름산 0.80ml와 반응시켜 제조함) 용액을 0℃로 냉각시킨 무수 THF 15ml중의 (-)-2-[(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)티오]메틸]-3,5-디카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 5.1g(유리 염기, 만델산을 AcOEt/Na2CO3수용액의 혼합액으로 처리하여 단리시킴)의 용액에 적가하였다.
혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 물 150ml로 희석하고 디에틸에테르(30ml×3회)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 증발시키고 잔류물을 차가운 에탄올로 처리하여 (-)-2-[(1-포르밀-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)-티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 4.5g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.2(6H) 1.8-2.3(5H) 4.4-4.8(6H) 5.1(1H) 6.9(1H) 7.1-8.2(4H) 9.2(1H).
[실시예 14]
(+)-S-[(5-카르보메톡시-3-카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-2-일)-메틸]-이소티오우로늄 클로라이드 500mg, t-부틸 클로로아세테이트 230mg, 35% NaOH, 2ml, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드 BTEAB, 73mg 및 1,2-디클로로에탄 5ml의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 물 5ml로 세척하였다. 유기층을 분리하고 물(3ml×4회)로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 감압하에 증발시키고 디에틸에테르로부터 (+)-2-(t-부톡시카르보닐메틸티오)메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(3-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 0.48g을 결정화하였다.
1H NMR(CDCl3)δ:0.91-1.2(12H) 2.1(3H) 3.4-3.8(4H) 4.3-4.8(6H) 5.1(1H) 7.0-8.2(5H).
[실시예 15]
(-)-S-[(5-시아노-3-카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]이소티오우레아 500mg, 3-클로로메틸피리디늄 히드로클로라이드 190mg, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(BTEAC) 80mg, KOH(4M,2ml) 및 벤젠 5ml의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고 침전물을 분리시켜 여과하고 디에틸 에테르로 처리하여 (-)-2-(3-피리디닐메틸티오)메틸-5-시아노-3-카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 450m
g을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ:1.9-1.1(3H) 2.3(3H) 4.3-4.9(6H) 5.1(1H) 6.8(1H) 7.2-8.2(4H).
[실시예 16]
(+)-S-[(5-카르보메톡시-3-카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우레아 500mg, 2,4-디플루오로벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트 242mg, K2CO3440mg 및 벤젠 5ml중의 BTEAC 73mg의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 통상적 처리와 SiO215g 상에서의 크로마토그래피(헥산/디이소프로필 에테르 50/50 및 헥산/에틸아세테이트 80/20을 용출제로 사용)로 정제함으로써 무정형 고체로서 (+)-2-(2,4-디플루오로페닐티오)-메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 30mg을 얻었다.
1H NMR(δ CDCl3):8.05-6.65(8H,m) 5.05(1H,s) 4.41(2H,sb) 4.10(2H,q) 3.60(3H,s) 2.18(3H,s) 1.14(3H,t)
[실시예 17]
(-)-2-[(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 2g, 헥사데실트리부틸 포스포늄 브로마이드 180mg, 2-브로모에틸아민히드로브로마이드 900mg, 35% NaOH, 8ml 및 벤젠의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 통상의 처리 후에 유상 잔류물을 얻고, 이것을 에틸아세테이트 중에 용해시키고 푸마르산으로 처리하여 (-)-2-(아미노에틸티오)메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(3-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 푸마레이트, [융점=104-110℃ [α]D=-11°(c=4,MeOH)] 1.9g을 얻었다.
[실시예 18]
실시예 13-17에 기재된 방법에 따라, 벤젠, 톨루엔, 1,2-디클로로에탄, 염화메틸렌, 에틸 아세테이트 중에서 선택된 용매, K2CO3, Na2CO3, KOH 및 NaOH에서 선택된 염기 및 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 도데실트리메틸암모늄 브로마이드, 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 및 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드 중에서 선택한 상전이촉매를 사용하여 적당한 친전자제(할로겐화 알킬 및 술페이트 또는 술포네이트, 디아조늄염의 군에서 선택되고 α- 및 β-비치환 에스테르, 케톤 및(또는) 니트릴과 같은 미하엘 수여체의 군에서 선택됨)를 제조예 1-5에서 기재된 바와 같은 S-(1,4-디히드로피리딘-2-일-메틸)-이소티오우로늄의 라세미염 및(또는) 디아스테레오이성체적으로 순수한 이소티오우로늄염 및(또는) 실시예 2-8의 에난티오머적으로 순수한 S-(1,4-디히드로피리딘-2-일메틸)-이소티오우레아와 반응시켜서 다음과 같은 6-메틸-1,4-디히드로피리딘류의 순수 에난티오머 및(또는) 라세미체(±)를 얻었다:
[실시예 19]
불활성 기체 분위기 하에서, N-메틸피롤리돈 25ml중에 현탁시킨 교반된 (+)-2-(2-클로로에틸)-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 6.4g, 티오우레아 1.5g의 현탁액을 95 내지 105℃에서 가열하여 완전한 용액을 얻었다. 20분 후에, 혼합물을 40 내지 50℃로 냉각시키고, AcOEt 40ml로 희석시키고 여과하여 (+)-S-[(6-메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)에틸]-이소티오우로늄 클로라이드 6.2g을 얻었다.
15분 동안에 AtOEt/물(60ml/20ml)의 혼합액 중에 현탁시킨 이소티오우로늄 염의 현탁액을 격렬히 교반하여 NaHCO3의 미세한 분말을 첨가하고, 혼합물을 교반하여 시약의 완전히 분할시켰다. 수층을 제거하고 통상의 방법으로 유기층으로부터 Et2O/MeOH를 사용하여 결정화시켜 (+)-S-[(메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)에틸]이소티오우레아 5.6g을 얻었다.
아세토니트릴 50ml중의 티오우레아의 용액을 (L)-만델산 2.05g으로 처리하여 (+)-S-[(6-메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)에틸]이소티오우로늄 L-만델레이트 2.3g을 얻었다.
불활성 기체 분위기 하에서, DMF 10ml중의 이 염의 용액을 교반하여, KHCO30.8g으로 처리하고, 10분 후에 DMF 10ml중의 라네이 니켈 현탁액(현탁 수용액) 10g으로 처리하였다. 실온에서 1시간 후에, 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고, 여액을 감압하에 소용적(5ml)으로 농축시키고 AcOEt(10ml×4회)로 추출하였다. 통상의 처리를 실행한 후에, 용매를 증발시키고 Et2O로 재결정하여 (+)-2-에틸-6-메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘 1.1g을 얻었다. 동일한 방법으로 에난티오머 (D)-만델산을 사용하여 (-)-2-에틸-6-메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘을 얻었다.
[실시예 20]
불활성 기체 분위기 하에서, EtOH 20ml중의 (-)-2-[(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 6.5g의 용액 및 KHCO30.4g을 EtOH 중의 교반된 라네이니켈 현탁액에 적가하였다. 30분 후에, 용액을 여과하고, 감압하에 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 AcOEt 30ml와 물 사이에 분배시켰다.
통상적 처리를 하고 Et2O로부터 결정화시킨 후에 유기층으로부터 (-)-2,6-디메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘(융점=134-135℃) 1.9g을 얻었다.
[실시예 21]
DMF 10ml중에 현탁시킨 라네이니켈 10g을 사용하여 DMF 10ml중의 KHCO30.67 및 (-)-S-[(6-메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]이소티오우로늄 L-O,O'-디벤조일타르타레이트 3g의 용액을 실온에서 1시간 동안 탈황시켜 (-)-2,6-디메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘(융점=140-141℃, [α]D=-4.4°, c=4.1, CH2Cl2) 1.09g을 얻었다.
[실시예 22]
질소 분위기 하에서 교반하면서, (+)-2-에틸티오메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(3-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 0.85g의 MeOH 용액 15ml를 30℃에서 냉각시키고 NaH2PO41.45g 및 Na/Hg 아말감 2.64g(Na중 10%)으로 처리하였다. 15분 후에 용액을 여과하고, 감압하에서 소용적으로 농축시켰다. 잔류물을 물 20ml와 AcOEt(30ml×3회) 사이에 분배시키고 유기층을 모아서 통상의 처리를 한 후에 (+)-2,6-디메틸-4-(3-클로로페닐)-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-1,4-디히드로피리딘([α]=+5.5°; c=4.1, D CH2Cl2) 0.56g을 얻었다.
[실시예 23]
질소 분위기 하에서 디옥산 15ml중의 (+)-2-에틸티오메틸-3-카르보에톡시-5-알릴옥시카르보닐-4-(2,3-디클로로페닐)-메틸-1,4-디히드로피리딘 1.1g, 암모늄 포르메이트 0.4g, 트리페닐포스핀 0.02g의 용액을 교반하고 탄소상의 10% Pd 0.03g으로 처리하고 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 소용적으로 농축시키고, 얼음 10g 및 1N NaOH 30ml로 희석시키고 최종적으로 AcOEt(8ml×2회)로 추출하였다. 수층을 2N H2SO4로 pH 12까지 산성화시켜서 유기 추출물을 제거하였다. 여과하여 (+)-2-에틸티오메틸-3-카르보에톡시-5-카르복시-4-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 침전물 0.78g을 모으고, 감압하에 건조시켰다.
[실시예 24]
불활성 기체분위기 하에서, 라네이 니켈 3g의 현탁 수용액을 DMF 12ml중의 (-)-2-[(6-메틸-3-카르보메톡시-5-니트로-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]이소티오우레아 1.5g의 용액에 첨가하였다. 실온에서 20분 후에 혼합물을 여과하고 물로 희석하고 2N H2SO4로 pH 2.3까지 산성화시키고 AcOEt(20ml×3회)로 추출하였다. 유기층에 통상적인 처리를 한 후 (-)-2,6-디메틸-3-카르보메톡시-5-니트로-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘 1.04g을 얻었다(융점=131-133℃, [α]=-22.1°, [α]546D=32.7°, C=1.88, 디옥산).
[실시예 25]
실시예 24의 방법에서 (-)-S-[6-메틸-3-카르보메톡시-5-니트로-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우로늄 O,O-디벤조일-L-타르타레이트(융점=163-164℃; [α]=-72.°, c=2.03 MeOH)을 (-)-S-[6-메틸-3-카르보메톡시-5-니트로-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우레아 및 (-)-S-[6-메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(3-니트로페놀)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-이소티오우레아의 이소티오우레아로 대체하여 (+)-2,6-디메틸-3-카르보메톡시-5-니트로-4-(2-트리플루오로-메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘 융점, 65-70℃([α]=+20.1(c=1.91 디옥산); 2,6-디메틸-3-카르보메톡시-5-니트로-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘 및 2,6-디메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘, (융점 158-159℃L [α]=+16.3d, c=2.1 EtOH)을 40-45% 수율로 얻었다.
[실시예 26]
질소 분위기하에서, 무수 1,2-다메톡시에탄 중의 (+)-2-메틸티오메틸-6-메틸-5-카르보메톡시-3-카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘 1.5g의 용액을 교반하여 실온에서 30분 동안 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 1.6g으로 처리하여 (+)-S-디메틸-[6-메틸-5-카르보메톡시-3-카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일]-메틸술폭소늄 테트라플루오보레이트 1.8g(융점=165-166℃)의 결정성 침전물을 분리하였다.
[실시예 27]
실시예 26의 방법에서 2-알킬티오메틸 및(또는) 2-벤질티오메틸-1,4-디히드로피리딘을 사용하여 또한 다음의 술포늄 염을 얻을 수 있었다.
[실시예 28]
DMSO 16ml중의 실시예 26 및 27의 술포늄 염[예를 들면, (+)-S-메틸벤질-[6-메틸-5-니트로-3-카르보에톡시-4-(1,4-벤조디옥산-5-일)-1,4-디히드로피리딘-2-일]-메틸술포늄 테트라플루오보레이트] 1.8g의 교반된 용액을 5-10℃에서 냉각시켜 일부분에 붕수소화나트륨 0.15g으로 처리하였다.
실온에서 추가로 15분 동안 용액을 교반하고, 물 100ml로 희석시키고, AcOEt(30ml×3회)로 추출하였다. 통상의 처리 및 에틸에테르로 결정화시킨 후에 (+)-2,6-디메틸-5-니트로-3-카르보에톡시-4-(1,4-벤조디옥산-5-일)-1,4-디히드로피리딘 1.1g을 얻었다.
[실시예 29]
(+)-2-메틸티오메틸-6-메틸-5-카르보에톡시-3-카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘 1.9g 및 요오드화메틸 19ml의 혼합물을 환류 온도에서 48시간 동안 가열하였다. 여과후에 용액을 증발시켜 건조시키고 잔류물을 DMF 20ml중에 용해시켰다. 0-5℃에서 교반된 용액에 붕수소화나트륨 0.18g 일부분을 첨가하여 처리하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 30분동안 방치하고 물 100ml로 희석시키고 AcOEt로 추출하였다. 통상의 방법 및 Et2O 결정화시킨 후에 (+)-2,6-디메틸-5-카르보메톡시-3-카르보에톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘(융점=158-159℃, [α]D=+16.3°, [α]546=+20.5°, c=2.1, EtOH) 1.6g을 얻었다.
[실시예 30]
실시예 28 및 19의 방법중 하나에 따라서 제조된 에난티오머적으로 순수한 이소티오우레아 및(또는) 에난티오머적으로 순수한 이소티오우로늄 염을 탈황시키고(또는) 실시예 28 및 19의 방법에 따라 제조한 이소티오우레아 및(또는) 이소티오우로늄 염으로부터 출발하는 실시예 9-19중의 한 방법에 따라 제조한 2-티오알킬-1,4-디히드로피리딘의 순수 에난티오머를 탈황시켜 다음의 1,4-디히드로피리딘의 순수 에난티오머를 제조하였다:
(+)-2,6-디메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘, 융점. 139-141℃; [α]D=+3.9°, [α]546=-4.9°, c=4, CH2Cl2; 2-메틸-3-이소프로폭시카르보닐-5-카르보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸-1,4-디히드로피리딘, 에난티오머(+):[α]D=+43°; 에난티오머(-):[α]D=-42.8°, c=45 DMF (+)-2,6-디메틸-3-이소프로폭시카르보닐-5-카르보메톡시-4-(벤조푸라잔-4-일)-1,4-디히드로피리딘,
[실시예 31]
실온에서 질소 분위기 하에서 MeOH 120ml중에 용해시킨 (-)-S-[6-메틸-3-옥시카르보닐-5-카르보메톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일]-메틸이소티오우레아의 용액을 요오드화 메틸 4.3g 및 10% NaOH 수용액 15ml로 4시간 동안 처리하였다.
감압하에서 혼합물을 소용적으로 농축시키고, 물로 희석하고 AcOEt(40ml×3회)로 추출하여 (-)-2-메틸티오메틸-6-메틸-3-알릴옥시카르보밀-5-카르보메톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘 11.9g을 얻었다. 무수 1,2-디메톡시에탄 80ml중에 용해시킨 이 화합물의 용액을 0-5℃까지 냉각시키고 트리메틸옥소늄테트라 플루오로보레이트 12.3g으로 처리하여 약 45분 후에 (-)-S-디메틸-[6-메틸-3-알릴옥시카르보닐-5-카르보메톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일]-메틸술포늄 테트라플루오보레이트 12.2g을 분리시키고 여과하고 DMF 60ml중에 용해시켰다. 5-10℃로 냉각시킨 교반된 용액에 5분 동안 붕수소소화 나트륨 1.3g을 부분적으로 첨가하였다. 45분 후에 혼합물을 물 340ml로 희석하고 AcOEt로 추출하였다. 통상의 과정을 거쳐 (-)-2,6-디메틸-3-알릴옥시카르보닐-5-카르보메톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘 9.7g을 얻었다.
디옥산 100ml중의 상기 화합물 8g의 용액을 트리페닐포스팬 0.15g, 암모늄 포르메이트 3.2g 및 탄소 상의 10% pd 0.25g으로 처리하고 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 냉각 및 여과 후에 여액을 소용적으로 농축시키고 물을 사용하여 희석시키고, N NaOH를 사용하여 pH 8.2/8.5로 조정하고 Et2O(25ml×3회)로 추출하여 중성 불순물을 제거하였다. 이 염기성 수층을 2N H2OS4로 산성화시켜 pH 1.2에서 (-)-2,6-디메틸-카르보메톡시-5-카르복시-4-(3-니트로페닐-1,4-디히드로피리딘의 결정 침전물 6.4g을 얻었다.(융점=215-217℃; [α]D=-20°, c=0.7, 아세톤).
[실시예 32]
실시예 20의 방법에 있어서 에난티오머성 이소티오우레아를 사용하여 감압하에 건조시킨 후에 (+)-2,6-디메틸-3-카르보메톡시-5-카르복시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘[융점=214-218℃; [α]D=+21°, c=0.7, 아세톤]을 얻었다. 디클로로메탄 10ml중의 이 화합물 0.8g의 용액을 0℃에서 15분 동안 이어서, 실온에서 1시간 동안 PCl50.42g과 반응시켰다. 이어서, 혼합물을 30℃에서 냉각시켜 염화메틸렌중의 2(N-벤질, N-메틸아미노)에탄올 2.89g의 용액으로 처리하여 통상의 처리 및 컬럼 정제(SiO2, Et2O/AcOEt 90/10)하여 (-)-2,6-디메틸-3-카르보메톡시-5-[2-N-벤질-N-메틸)-에톡시]-카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘[융점 105-107℃ D; [α]D=-26°, C=5, MeOH] 0.3g을 얻었다.
[실시예 33]
DMF 40ml중의 S-[6-메틸-3-t-부톡시카르보닐-5-알릴옥시카르보닐-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)-메틸]-이소티오우로늄 L-만델레이트 6.7g, LiOH 1.35g의 용액을 질소 분위기 하 및 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서 10% NaOH2PO4수용액 400ml로 희석하였다. Et2(O25ml×6회)로 수 회 추출한 후에 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 건조시켰다. 2-벤질티오메틸-6-메틸-3-t-부톡시카르보닐-5-알릴옥시카르보닐-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘을 1,2-디메톡시에탄 35ml중에 용해시키고 용액을 0-3℃로 냉각시키고 트리틸옥소늄 테트라플루오보레이트 1.7g으로 처리하였다. S-벤질, 에틸-[6-메틸-3-t-부톡시카르보닐-5-알릴옥시카르보닐-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일]-술포늄의 침전물 5.04g을 DMF중에 용해시키고 붕수소화나트륨 0.4g으로 처리하여 에난티오머적으로 순수한 2,6-디메틸-3-t-부톡시카르보닐-5-알릴옥시카르보닐-4-(2,3-디클로로페닐-1,4-디히드로피리딘) 3.9g을 얻었다.
[실시예 34]
EtOH 20ml중의 (+)-2-에틸티오메틸-5-카르복시-4-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 0.7g의 용액 및 KHCO30.21g을 EtOH 10ml중의 교반시킨 라네이 니켈 현탁액에 첨가하였다. 30분 후에 촉매를 여과하고, 여액을 소용적으로 농축시키고, 물로 희석하고 2N H2SO4로 pH 1-2로 산성화시켰다. (+)-2,6-디메틸-3-카르보에톡시-5-카르복시-4-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘의 결정 침전물 0.47g을 여과하여 모으고, 감압하에 건조시켰다.
[실시예 35]
실시예 23의 방법에서 3 및(또는) 5-카르복시-1,4-디히드로피리딘의 적합한 알릴에스테르 31-34를 사용하여 다음의 에난티오머적으로 순수한 카르복실산을 얻었다.
필요시, 상기 화합물을 상기 카르복실산의 활성 형태(혼합된 무수물, 염화물, 이미다졸리드, 히드록시숙신이미드 에스테르)로 전환시키고, 적당한 1급 및(또는) 2급 아민으로 반응시키고(또는) 적당한 알콜로 반응시켜 상기 산의 아미드 및 에스테르를 얻었다.
[실시예 36]
불활성 기체 분위기하에서 DMF 7ml중의 (+)-[(6-메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]이소티오우로늄 L-만델레이트 1g의 교반된 용액을 DMF 3ml중의 라네이니켈 현탁액 10g 및 KHCO30.19g에 적가하였다. 1시간 후에 용액을 여과하고, 물 200ml를 첨가하고 AcOEt(40ml×3회)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물(100ml×3회)로 세척하고 Na2SO4상에서 용매를 감압하에 증발시켰다. 조혼합물을 Et2O로부터 재결정하여 (-)-2,6-디메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(3-아미노페닐)-1,4-디히드로피리딘[융점:176-179℃, [α]D=-6.08°, [α]578=-7.00, [α]546=-7.3°, c=2.4, CH2Cl2] 430mg을 얻었다.
[실시예 37]
불활성 기체 분위기 하에서 교반시키면서 아세톤 15ml중의 라네이 니켈 4g의 현탁액을 환류온도에서 2시간 동안 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 후에 이 아세톤 10ml중의 (-)-[(6-메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)-메틸]-이소티오우레아 1.5g의 용액을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 여과하고 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 AcOEt 30ml와 4N H2SO4수용액 사이에 분배시키고 유기층을 4N H2SO4(5ml×8회)로 수 회 추출하고, 물로 추출하여 중성으로 하여 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매의 증발 및 Et2O로부터의 후속적인 결정화에 의해 (+)-2,6-디메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘([α]D=+16.3°, c=0.7, EtOH] 0.65을 얻었다.
산성 추출물을 합하고 2N NaOH 수용액으로 pH 7-8로 알칼리화하고 AcOEt(20ml×3회)로 추출하였다. 통상적인 처리후에 유기층으로부터 (+)-2,6-디메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(4-아미노페닐)-1,4-디히드로피리딘([α]D=+7°, c=2.3, CH2Cl2) 0.42g을 얻었다. 후속적인 아세틸화에 의해 (-)-2,6-디메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(3-아세틸아미노페닐)-1,4-디히드로피리딘([α]D=-1.1°, c=2.3, [α])를 얻었다.
[실시예 38]
불활성 기체 분위기 하에서 Ac2O 43mcl를 피리딘 1ml중에 용해시킨 (-)-2,6-디메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(3-아미노페닐-1,4-디히드로피리딘 100mg의 교반된 용액에 첨가하였다. 물 50ml로 희석시키고 90분 후에 AcOEt(10ml×3회)로 추출하고 Et2O 70/EtOH 10으로 결정화하여 (+)-2,6-디메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(3-아세틸아미노페닐)-1,4-디히드로피리딘(융점:197-199℃, [α]D=0.87°, [α]587=+2.00°, [α]546=+1.64°, c=2.2, DMF) 85mg을 얻었다.
[실시예 39]
불활성 기체 분위기 하에서 4N NaOH 수용액 1.93ml를 벤젠 7ml중의 (+)-[6-메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)-메틸]이소티오우로늄-O,O'-디벤조일-D-타르타레이트 0.7g 및 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 60mg의 용액에 적가하였다. 5분 후에, 혼합물을 아세트산으로 처리하여 pH 5로 하고, 유기층을 분리하고 물(5ml×3회)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 용매를 증발시켰다. 조 잔류물을 SiO2겔 크로마토그래피(13/1; 용출제 CHCl390/헥산 20)으로 정제하여 (+)-2-메르캅토메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(2,3-디히드로클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘[유상물, [α]=+17.86°, [α]578=19.47°, [α]546=+25.12°, D c=2.8, CH2Cl2] 240mg을 얻었다.
[실시예 40]
불활성 기체 분위기 하에서, 벤젠 6ml중의 교반된 (-)-[(6-메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)-메틸]-이소티오우로늄-O,O'-디벤조일-L-타르트레이트 0.55g 및 트리에틸벤질 암모늄 클로라이드 46mg의 용액을 4N NaOH 수용액 1.5ml로 처리하고 5'후에 빙상의 AcOH로 처리하여 최대로 pH 5가 되었다. 유기층을 분리하고 물(5ml×3회)로 세척하고 NaSO4)상에서 건조시켰다. 조 잔류물을 피리딘 6ml내에서 Ac2O 95mcl로 처리했다. 40'후에, 반응 혼합물을 물 100ml로 희석시키고, Et2O(10ml×3회)로 추출하고, 합하여진 유기층을 물(20ml×5회)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중에서 용매를 제거한 후에 조 잔류물을 헥산/Et2O 50/10으로부터 결정화시켜 (-)-2-아세틸티오메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐-1,4-디히드로피리딘(융점:155-157°; [α]D=-16.8°, [α]578=-18.44, [α]546=-24.45°, c=2.5, CH2Cl2] 240mg을 얻었다.
[실시예 41]
무수 1,4-디옥산 중에 현탁시킨 2-메틸티오메틸-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-카르보에톡시-5-카르보알릴옥시-1,4-디히드로피리딘 0.27g, 10% 목탄상의 팔라듐 6mg, 암모늄 포르메이트 71mg 및 트리페닐포스핀 3mg의 현탁액을 환류 온도에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고 염산 수용액(pH=2)에 붓고, 에틸 아세테이트(20ml×2회)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1N 탄산나트륨 수용액(10ml×3회)으로 세척하고, 염기성 세척액을 모아서 묽은 염산 수용액으로 pH 5-6으로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 메틸 아세테이트(25ml×2회)로 추출하고 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜 무정형 고체로서 5-카르복시-2-메틸티오메틸-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-카르보에톡시-1,4-디히드로피리딘 160mg을 얻었다.
NMR(δ,CDCl3) 10.5(sb,1H) 8.3-8.0(m,2H) 7.7-7.4(m,2H) 7.2(sb,1H) 5.2(s,1H) 4.3-4.0(2q,4H) 2.4(s,3H) 2.0(s,3H) 1.25(t,3H). M+2393.
[실시예 42]
(+)-테트라부틸, 알릴 2,6-디메틸-4-페닐-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 시료를 디옥산 중에서, C상의 10% pd, 암모늄 포르메이트 및 트리페닐포스핀으로 처리하여 (+)-t-부틸-2,6-디메틸-4-페닐-5-카르복시-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 얻었다.
4-모르폴린-에틸-이소니트릴 0.63ml를 무수 THF 15ml중의 상기 산 1.5g 및 N-히드록시숙신이미드 0.86g의 교반된 용액에 첨가하고 0℃에서 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고, N NCl 수용액으로 희석하고, 진공 중에서 농축시키고 AcOEt로 추출하여 통상적인 처리 후에 2,6-디메틸-4-페닐-3-t-부톡시카르보닐-5-카르복시-1,4-디히드로피리딘 N-히드록시숙신이미도 에스테르 시료를 얻었다. 상기 에스테르를 DMF중에서 N-메틸피페라진과 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 물로 희석시키고 반응 혼합물을 통상적으로 처리하여 N-메틸, N'-(2,6-디메틸-4-페닐-3-t-부톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘-5-일)-카르보닐-피페라진을 얻었다.
[실시예 43]
(+)-t-부틸-2,6-디메틸-4-페닐-5-카르복시-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 시료를 디아조메탄의 에테르성 용액과 반응시켜 (+)-t-부틸, 메틸 2,6-디메틸-4-페닐-1,4-디히드로피리딘-3,5-카르복실레이트 시료를 얻었다. 클로로포름 15ml중의 상기 디에스테르 1.5g의 교반된 용액에 -12℃로 냉각시켜 1시간 내에 요오드화 트리메틸실릴 0.53ml의 클로로포름 4ml 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가 1시간 동안 유지시키고, Na2SO3수용액으로 희석하였다. 메틸 2,6-디메틸-4-페닐-3-카르복시-1,4-디히드로피리딘-5-카르복실레이트의 백색 결정성 침전 1.14g을 여과하였다.
Claims (9)
- (a) 다음 일반식(II)의 라세미 이소티오우레이드를 키랄 산 HB*을 사용하여 염화(salification)시키고, (b) 일반식 Ia1·HB* 및 Ia2·HB*의 디아스테레오이소머 이소티오우로늄염을 분리시키고, 이들을 대응하는 이소티오우레아 또는 아키랄 산과의 다른 이소티오우로늄 염으로 전환시키고, (c) 화합물 (Ia1), (Ia2) 또는 이들의 염을 다른 화합물(I)[여기서, A는 SH, S-(C1-C24)-아실, -SR2또는 -S+(R26)R27(여기서, R2, R26및 R27은 하기 정의한 바와 같음)임]로 임의로 전환시키고, (d) 적당한 조건 하에서의 탈황반응에 의해 일반식(Ia1)의 화합물을 A가 수소인 일반식(I)의 화합물로 임의로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 다음 일반식(I)로 표시되는 에탄티오머적으로 순수한 1,4-디히드로피리딘의 제조방법.상기 각 식에서, A는 수소 원자, -SC-(=N-R21)-N-R22-R23, -SH, -S-(C1-C24)-아실, -SR2또는 식 -S(+)R26R27Y(-)의 술포늄 염이고, R3는 유리 또는 에스테르화된 카르복시기 (-CO2R31)이고 R4는 -할로겐(F, Cl, BR, I), 니트로, 시아노, -CF3, -CCl3, 모노- 또는 폴리플루오로알킬(탄소수 1 내지 5), 포르밀, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 페녹시, OCH2F, OCF3, 모노- 또는 폴리플루오로알킬티오(탄소수 1 내지 5), 알킬술피닐(탄소수 1 내지 5, -CONH2, -SO2NH2, -SO2NH-(C1-C4)-알킬, 아지도, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C4)-아실아미노, NH-SO2-(C1-C4)-알킬, -NHSO2C6H5, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-디알킬아미노, -CO2R31, 시스- 또는 트랜스-(C2-C6)-알케닐-CO2R31, 시스- 또는 트랜스-(C2-C6)-알케닐-C≡N, (C2-C6)-알키닐-CO2R31, (C2-C6)-알키닐-C≡N으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 치환체에 의하여, 치환 또는 비치환된 페닐, -치환 또는 비치환 α- 또는 β-나프틸, -N, S 및 O중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 가지며, 페닐-(C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C4)-알콕시, -COR31, C≡N, -CONH2, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, Cl, Br, F, I, 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C5)-알킬, 니트로, 아지도, (C1-C4)-아실아미노, (C1-C4)-알킬 술포닐아미노, 페닐, p-톨릴술포닐아미노, -SO2NH2, SO2-(C1-C4)-알킬, C=O, C=S 또는 NO로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 치환체에 의하여 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, -벤조 융합된 바람직하기로는 페닐 고리를 통하여 연결된 상기 정의한 바와 같은 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 구성된 군 중에서 선택되고, R5는 유리 또는 에스테르화된 카르복시기 (-CO2R32), -C≡N, -NO2, -CO-NH-R51, -P(O)(OR51)2또는 CO-R52기이고, R6는 (C1-C6)-알킬기, (C1-C4)-할로-알킬, -CHO, -C≡N, 카르복시에스테르(-CO2R33), 아세탈 -CH(OR61)(OR62) 또는 직쇄 또는 시클릭 티오아세탈 -CH(SR61)(OR62) 또는 직쇄 또는 시클릭 티오아세탈 -CH(SR61)(SR62)이고, R2는 -상기 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 페닐, -(CH2)n1-Het기(여기서, Het는 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클릭 고리임), -(C2-C6)알케닐 또는 알키닐 사슬, -비치환(C1-C6)알킬사슬, 또는 유리 또는 에스테르화 카르복시기(-CO2R34), -C≡N, -O-R24, -S-R24, -N(R24)R25, Cl, Br, I, 상기 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 페닐, N, S 및 O로 부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 지환족 고리, 카르보닐, 시스 또는 트란스 옥시란 및(또는) 아지리딘기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R21, R22및 R23은 수소, 원자, (C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-아실 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R21및 R22는 이들이 결합된 탄소와 함께 -(CH2)n1-기(여기서, n1은 정수 2 내지 4임)를 형성하고, R24및 R25는 독립적으로, 수소 원자, (C1-C4)-알킬, 페닐(C1-C4)-알킬, 시아노(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카르보닐-(C1-C4)-알킬, 벤조일 또는 (C1-C4-아실)이고, R26및 R27은 서로 동일 또는 상이할 수 있는, (C1-C6)-알킬 또는 아릴-(C1-C6)-알킬기이고; R31, R32, R33및 R34는 동일 또는 상이할 수 있고, (C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알콕시-(C1-C4)알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 페닐-(C2-C6)-알케닐, 모노-, 디- 또는 트리-할로알킬 중에서 선택할 수 있고, R51은 (C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C4)-알킬이고, R52는 (C1-C4)-알킬 또는 페닐이고, R61및 R62는 (C1-C4)-알킬 또는 페닐-(C1-C4)-알킬일 수 있고, OR61, OR62, SR61또는 SR62각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디티올란 고리(이들은 (C1-C3)-알킬 또는 할로-(C1-C3)-알킬로 치환될 수 있음)을 형성하고, Y(-)는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 및 BF4 -(-)중에서 선택된 일가의 음이온이고, (C1-C24)아실은 지방족, 방향족, 지환족, 아릴지방족, 헤테로시클릭, 헤테로지방족 및 헤테로아릴지방족 카르복실산의 잔기이고, R3' 및 R5'는 각각 유리 카르복실기를 제외하고는 상기 R3및 R5에 대해 정의한 바와 같고, n은 1 내지 4의 정수이다.
- 제1항에 있어서, 분리 단계에 이어서 후속적으로 알릴 에스테르를 선택적으로 가수분해하고, 이어서 적당한 조건 하에서 적당한 순서로 임의로 재에스테르화, 다른 카르복시에스테르기의 가수분해 및 그의 재에스테르화를 수행하여, R3및 R5기를 반전시킴으로써 한 이성질체를 다른 이성질체로 전환시키는 것을 포함하는, R5가 CO2R31기이고, R31또는 R3중 하나가 식 -CH2-CH=CH-R33(여기서, R33은 수소 원자, C1-C3알킬 또는 페닐임)의 알릴 잔기인 화합물의 제조 방법.
- 제2항에 있어서, 알릴 에스테르의 선택적인 가수분해가 수소 전이 촉매, 포스핀 및 암모늄 또는 알킬암모늄 염의 존재 하에서, 전이 가수소분해 조건하에 수행되는 것이 특징인 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 카르복시에스테르 중 하나가 t-부틸 또는 트리클로로에틸 에스테르인 것이 특징인 방법.
- 제1항에 있어서, A가 -S(+)(R26)R27인 일반식(I)의 화합물을 금속 수소화물로 탈황처리하는 것을 특징으로 하는 A가 수소 원자인 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, A가 SH, -SR2또는 S-(C1-C24)아실인 일반식(I)의 화합물을 라네이니켈 또는 Na/Hg 아말감으로 탈황시키는 것을 특징으로 하는, A가 수소원자인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
- 제5항에 있어서, 기 R4가 NO2또는 알킬티오기를 포함하지 않는 것이 특징인 방법.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 니트렌디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 닐루디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 료디핀, 암로디핀, 니발디핀 및 Fr 34235의 광학 이성질체를 제조하는 것이 특징인 방법.
- A가 S-(C21-C24-아실), -SR2, -S+(R26)R27인 일반식(I)의 1,4-디히드로피리딘의 광학 이성질체를 탈황시키는 것을 특징으로 하는, A가 수소 원자인 일반식(I)의 1,4-디히드로피리딘의 광학 이성질체를 제조하는 방법.
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