NO177186B - Fremgangsmåte ved fremstilling av enantiomert rene polysubstituerte 1,4-dihydropyridiner - Google Patents
Fremgangsmåte ved fremstilling av enantiomert rene polysubstituerte 1,4-dihydropyridiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO177186B NO177186B NO913188A NO913188A NO177186B NO 177186 B NO177186 B NO 177186B NO 913188 A NO913188 A NO 913188A NO 913188 A NO913188 A NO 913188A NO 177186 B NO177186 B NO 177186B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- carboethoxy
- carbomethoxy
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 74
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- -1 isothioureido groups Chemical group 0.000 claims abstract description 140
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 82
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 11
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 7
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZTVZLYBCZNMWCF-UHFFFAOYSA-N homocystine Chemical compound [O-]C(=O)C([NH3+])CCSSCCC([NH3+])C([O-])=O ZTVZLYBCZNMWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003009 desulfurizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical class COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C(Br)C1C2(C)C XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutan-2-one Chemical compound CC(=O)CC(F)(F)F BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N Abietic acid Natural products CC(C)C1=CC2=CC[C@]3(C)[C@](C)(CCC[C@@]3(C)C(=O)O)[C@H]2CC1 BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N 0.000 claims description 3
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 3
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical class COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical class CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- ONPZMTBFHFTVIN-UHFFFAOYSA-N thiane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCS1 ONPZMTBFHFTVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical class CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical group C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical class COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical class CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical class COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical class CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 claims description 2
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical class COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 claims description 2
- VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N niludipine Chemical class CCCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOCCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000109 niludipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AZVFIZVKGSPGPK-UHFFFAOYSA-N ryodipine Chemical class COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1OC(F)F AZVFIZVKGSPGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims 1
- HZBOQOXQPRQKTF-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylphenyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC1=CC=C(C)C=C1 HZBOQOXQPRQKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N mosher's acid Chemical compound COC(C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 56
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 abstract description 14
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 abstract 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 abstract 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 12
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 12
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004580 4,5-dihydroimidazol-2-yl group Chemical group N1C(=NCC1)* 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWKGAYSQENTLJQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1 BWKGAYSQENTLJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- BVWJZBYROHTYGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)-5-cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CSC(N)=N)NC(C)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 BVWJZBYROHTYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- NVHNGVXBCWYLFA-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane-2-thione Chemical compound S=C1NCCCN1 NVHNGVXBCWYLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNWPWKRBZLHKHL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridin-2-ylmethyl carbamimidothioate Chemical compound NC(=N)SCC1=CCC=CN1 LNWPWKRBZLHKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBRQAXNTWMMFZ-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=NON=C12 YBBRQAXNTWMMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKCIQPUIDHPJSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetramethylpyridine Chemical compound CC1=CN=C(C)C(C)=C1C BKCIQPUIDHPJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSEDQQQEWXSOFV-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CSC(N)=N)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DSEDQQQEWXSOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLOMYUPXTIKLHB-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2-ethyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CC)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl GLOMYUPXTIKLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHYRBMFXRPMEB-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl 2-methyl-6-(methylsulfanylmethyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CSC)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 OPHYRBMFXRPMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHIDUZTVAKDYMR-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl 4-(3-aminophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(N)=C1 MHIDUZTVAKDYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PDQAZBWRQCGBEV-UHFFFAOYSA-N Ethylenethiourea Chemical compound S=C1NCCN1 PDQAZBWRQCGBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABQXMUBIZFDHLV-UHFFFAOYSA-N [amino-[[3-ethoxycarbonyl-6-methyl-5-nitro-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl]methylsulfanyl]methylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C1=C(CSC(N)=[NH2+])NC(C)=C([N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ABQXMUBIZFDHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- BQZUKPLXYKHMHX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(chloromethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(CCl)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 BQZUKPLXYKHMHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- IYXWUHOSGZTTCU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-aminoethylsulfanyl)-1,6-dimethyl-5-nitro-4-(3-nitrophenyl)-4h-pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(SCCN)N(C)C(C)=C([N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 IYXWUHOSGZTTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKBEMKAVQUPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(chloromethyl)-5-cyano-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CCl)NC(C)=C(C#N)C1C1=CC=CC2=C1OCCO2 ISAKBEMKAVQUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOHNBEMYILKJDX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-3-cyanoprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(N)C#N IOHNBEMYILKJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- ZFLWDHHVRRZMEI-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-5-nitro-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C([N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZFLWDHHVRRZMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- AUGBXEDHSUYQEP-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-(2-cyanoethyl)formamide Chemical compound ClCCN(C=O)CCC#N AUGBXEDHSUYQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium group Chemical group [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M tributyl(hexadecyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-M (R)-mandelate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DELJOESCKJGFML-DUXPYHPUSA-N (e)-3-aminobut-2-enenitrile Chemical compound C\C(N)=C/C#N DELJOESCKJGFML-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBELGTLJWJJGLF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC=CC1 MBELGTLJWJJGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWDYCNIAQWPBHD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)glycerol Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC(O)CO JWDYCNIAQWPBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBOVMPWVKZJJEE-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N(OCC)C(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HBOVMPWVKZJJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDDDTDSPQXLQFY-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazolidine-2-thione Chemical compound CN1CCNC1=S FDDDTDSPQXLQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSPVTPHRQMNTQW-UHFFFAOYSA-N 1-nitroprop-1-en-2-amine Chemical compound CC(N)=C[N+]([O-])=O HSPVTPHRQMNTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BJXUCBAQZJITKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2C=O BJXUCBAQZJITKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQEOWRHUXVDVJC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-propan-2-yloxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QQEOWRHUXVDVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWDNQXMPMNLBIS-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-5-nitro-4-pyridin-3-yl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CN=C1 WWDNQXMPMNLBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(O)=O IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBCUDMSDVKVZRD-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,4-dihydropyridine Chemical compound ClCC1=CCC=CN1 FBCUDMSDVKVZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine;hydron;bromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCBr WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-phenylethanol Chemical compound COC(CO)C1=CC=CC=C1 JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLXMXDARGVXTPP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,4-dihydropyridine Chemical class CC1=CCC=CN1 LLXMXDARGVXTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001627 3 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHPWHAXKMNDINZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-phenylbut-2-en-1-one Chemical compound CC(N)=CC(=O)C1=CC=CC=C1 GHPWHAXKMNDINZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKJNQVPIWRRYEO-UHFFFAOYSA-N 3-aminopent-3-en-2-one Chemical compound C(C)(=O)C(=CC)N FKJNQVPIWRRYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITCOQJSVSZHTNU-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2,4-difluorophenyl)sulfanyl-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4h-pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CN1C(C)=C(C(=O)OC)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C(C(=O)OCC)=C1SC1=CC=C(F)C=C1F ITCOQJSVSZHTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOMBLOPIFUCUOT-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-chloroethyl)-4-(2,3-dichlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CCCl)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl NOMBLOPIFUCUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWNSRVVVOOTTTR-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(acetylsulfanylmethyl)-4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CSC(C)=O)NC=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl LWNSRVVVOOTTTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDLSETGSDYQJLN-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(chloromethyl)-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CCl)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC2=C1OCCO2 QDLSETGSDYQJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXKZTKFEXGGPO-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-[(carbamothioylamino)methyl]-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CNC(S)=N)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XFXKZTKFEXGGPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICMPVCHDIBTTPQ-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-(chloromethyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CCl)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC2=NON=C12 ICMPVCHDIBTTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHXFIEYDSLTOLY-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 4-(3-chlorophenyl)-2-(ethylsulfanylmethyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CSCC)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 CHXFIEYDSLTOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSZWJKBNTMVXEO-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DSZWJKBNTMVXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFHWZENAYQVPAZ-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-propan-2-yl 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-(chloromethyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(CCl)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 VFHWZENAYQVPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIIZZJJJKGOMLL-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-propan-2-yl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2-(fluoromethyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(CF)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl CIIZZJJJKGOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVUYNCWJRTNDF-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl JIVUYNCWJRTNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHZUGHFNGQCTSN-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-5-nitro-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl FHZUGHFNGQCTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMRUUPPILSCBDA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6-(ethylsulfanylmethyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CSCC)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl UMRUUPPILSCBDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUARWYHBEALPJA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-6-(ethylsulfanylmethyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(CSCC)=CC1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl QUARWYHBEALPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQIAIPAOJKGMFO-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC2=C1OCCO2 SQIAIPAOJKGMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDUBOAABEJQVSX-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=C(OCCO2)C2=C1 JDUBOAABEJQVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKIIEBYPCNKVDV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 KKIIEBYPCNKVDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNXWMOSJWFSVJJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-phenylpent-3-en-2-one Chemical compound CC(N)=CC(=O)CC1=CC=CC=C1 SNXWMOSJWFSVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSYGOVOWAIQEFI-UHFFFAOYSA-N 5-O-ethyl 3-O-methyl 1,2-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4H-pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C)C(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WSYGOVOWAIQEFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALXKFJYHGAWHSL-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C#N)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl ALXKFJYHGAWHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPOOHAOWKYTUQT-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MPOOHAOWKYTUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUHYWQXACXFMQB-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-2-(fluoromethyl)-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(CF)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O OUHYWQXACXFMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYZXLPPIKOPGFU-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-2-(fluoromethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(CF)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AYZXLPPIKOPGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYJAEKGBNSLAP-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-2-methyl-6-(methylsulfanylmethyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CSC)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MAYJAEKGBNSLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMQCDMHZVQHXKT-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-4-(3-methoxyphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(OC)=C1 KMQCDMHZVQHXKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCKKAHGYCGYLRT-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl 2,6-dimethyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZCKKAHGYCGYLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBMWFSZFXRKSD-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl 2-methyl-6-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]sulfanylmethyl]-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CSCC(=O)OC(C)(C)C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 OFBMWFSZFXRKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYAHHAQUHOSKD-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl 4-(3-acetyl-2-aminophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(C(C)=O)=C1N IYYAHHAQUHOSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWBGYVVBLWLGQT-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl 4-(3-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 YWBGYVVBLWLGQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFHDXLDQRODZHR-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl 4-(4-aminophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=C(N)C=C1 CFHDXLDQRODZHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015898 BF4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DHEDDHOYJOSBBN-ZLTKDMPESA-N C([C@@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)[O-].CC1=C(C(C(=C(N1)CSC(N)=[NH2+])C(=O)OCC)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C#N Chemical compound C([C@@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)[O-].CC1=C(C(C(=C(N1)CSC(N)=[NH2+])C(=O)OCC)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C#N DHEDDHOYJOSBBN-ZLTKDMPESA-N 0.000 description 1
- LWUQCKLYGPPZCR-ZLTKDMPESA-N C([C@@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)[O-].CC1=C(C(C(=C(N1)CSC(N)=[NH2+])C(=O)OCC)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] Chemical compound C([C@@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)[O-].CC1=C(C(C(=C(N1)CSC(N)=[NH2+])C(=O)OCC)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] LWUQCKLYGPPZCR-ZLTKDMPESA-N 0.000 description 1
- NTUHSTCBBXIPOL-UHFFFAOYSA-N C=1CC=CNC=1CSCC1=CC=CC=C1 Chemical class C=1CC=CNC=1CSCC1=CC=CC=C1 NTUHSTCBBXIPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003445 Hantzsch reaction Methods 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZXYIAQUKUDSIO-OGFXRTJISA-N NC(S)=[NH2+].C([C@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)[O-] Chemical class NC(S)=[NH2+].C([C@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)[O-] JZXYIAQUKUDSIO-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- ZLGKNJAYCSQNIO-UHFFFAOYSA-N PN-204-144 Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC2=NON=C12 ZLGKNJAYCSQNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006191 S-acylation Effects 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOLPCBZWYMXIRZ-UHFFFAOYSA-N [amino-[[3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl]methylsulfanyl]methylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C1=C(CSC(N)=[NH2+])NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SOLPCBZWYMXIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAXWGDBQBCKZNM-UHFFFAOYSA-N [amino-[[4-(3-chlorophenyl)-3,5,6-tris(ethoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl]methylsulfanyl]methylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C1=C(CSC(N)=[NH2+])NC(C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 DAXWGDBQBCKZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDLWRRFCTDMVHJ-UHFFFAOYSA-N [amino-[[4-(3-chlorophenyl)-6-(diethoxymethyl)-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl]methylsulfanyl]methylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C1=C(CSC(N)=[NH2+])NC(C(OCC)OCC)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 CDLWRRFCTDMVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFMDUCLJAQYYEY-UHFFFAOYSA-N [amino-[[4-(3-chlorophenyl)-6-cyano-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl]methylsulfanyl]methylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C1=C(CSC(N)=[NH2+])NC(C#N)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 WFMDUCLJAQYYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PONANDFCRBTPDN-UHFFFAOYSA-N [amino-[[5-cyano-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methylsulfanyl]methylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C1=C(CSC(N)=[NH2+])NC(C)=C(C#N)C1C1=CC=CC2=C1OCCO2 PONANDFCRBTPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O azanium;hydron;hydroxide Chemical compound [NH4+].O VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N barnidipine Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000801 calcium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- MJNJTZVLAVUIDU-UHFFFAOYSA-N dichloromethoxyethane Chemical compound CCOC(Cl)Cl MJNJTZVLAVUIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEFMIDHKPQJXKK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(CSC(N)=N)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AEFMIDHKPQJXKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIRXWBAWRVIHJR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C1=C(C)NC(CSC(N)=[NH2+])=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HIRXWBAWRVIHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXXQQSAQCLYNO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(chloromethyl)-4-(3-chlorophenyl)-6-(diethoxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CCl)NC(C(OCC)OCC)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 SZXXQQSAQCLYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFZBMYDDXULOPW-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-aminobut-2-enedioate Chemical compound CCOC(=O)C=C(N)C(=O)OCC FFZBMYDDXULOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- AUYNVIUIPPHWJY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-aminoethylsulfanyl)-5-cyano-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4h-pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(SCCN)N(C)C(C)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AUYNVIUIPPHWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZBZELDMWSFLHB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(chloromethyl)-6-methyl-5-nitro-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CCl)NC(C)=C([N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UZBZELDMWSFLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRUFTJWBCKWRE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-(chloromethyl)-5-cyano-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CCl)NC(C)=C(C#N)C1C1=CC=CC2=NON=C12 RFRUFTJWBCKWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQJSYRMTGFRAAM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-(chloromethyl)-6-methyl-5-nitro-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CCl)NC(C)=C([N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC2=NON=C12 FQJSYRMTGFRAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUKPPQBFFPACC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-2,6-dimethyl-5-nitro-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C([N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC2=C1OCCO2 MJUKPPQBFFPACC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROMRVBIQTWDKIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ROMRVBIQTWDKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKHWLMZXVBLZLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2-(pyridin-3-ylmethylsulfanylmethyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound N1C(C)=C(C#N)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C(C(=O)OCC)=C1CSCC1=CC=CN=C1 BKHWLMZXVBLZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- XBECWGJPSXHFCS-UHFFFAOYSA-N imidazole-1-carbaldehyde Chemical compound O=CN1C=CN=C1 XBECWGJPSXHFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical class [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- ASCGATDWICFABY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-5-nitro-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C([N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ASCGATDWICFABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- BJONJCOFENHEJJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)formamide Chemical compound ClCCNC=O BJONJCOFENHEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001209 o-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000010915 one-step procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004269 oxiran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC1([H])* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005537 sulfoxonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJWJQFRWVAMKBW-UHFFFAOYSA-N triethyl 6-(chloromethyl)-4-(3-chlorophenyl)-1,4-dihydropyridine-2,3,5-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CCl)NC(C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 PJWJQFRWVAMKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTAKQLTYPVIOBZ-UHFFFAOYSA-N tritert-butylalumane Chemical compound CC(C)(C)[Al](C(C)(C)C)C(C)(C)C RTAKQLTYPVIOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Et stort antall medisiner som for tiden er i klinisk anvendelse, er chirale molekyler som inneholder ett eller flere asymmetriske sentre, i mange tilfeller anvendes disse medisiner som racemiske blandinger, selv om den terapeut-iske virkning noen ganger skyldes bare én av isomerene som utgjør den racemiske blanding.
Stor oppmerksomhet har i den senere tid vært rettet på selektivitetsprinsippenes rolle når det gjelder strukturen for biologisk aktive molekyler.
Siden stereoselektivitetsprinsippet er en generell regel i biologien, heller enn et unntak, er ofte bare én komponent i en racemisk blanding ("eutomeren") det aktive virkestoff, mens den andre, som ikke er komplementær med reseptoren ("distomeren"), er lite aktiv eller uaktiv om ikke rent av en antagonist.
Med unntagelse av et par tilfeller når et raceirtat er mer aktivt, mindre toksisk eller har lengere (eller kortere) varighet når det gjelder virkning enn de enkelte komponenter i den racemiske blanding, er anvendelse av rene enantiomerer i stedet for racemater i dag foretrukket for å redusere den xenobiotiske belastning i den levende organis-me og for å unngå risiko for toksiske bivirkninger på grunn av distomeren eller dens metabolitter (se f.eks. E.J. Ariens, "Stereochemistry, a basis for sophisticated non-sense in pharmacokinetics and clinical pharmacology", Eur. J. Clin. Pharmacol., 26, 663, 1984)
Den økende anvendelse av "automerer" i medisin i stedet for racemater krever naturligvis at det utvikles effektive, økonomiske og industrielt anvendbare metoder for stereo-selektiv syntese og/eller separasjon og oppløsning av diastereoisomerer og racemater. Optisk oppløsing er ofte en dyr prosess, og de fleste metoder medfører tap av minst 50% av det racemiske utgangsmateriale.
Ovenstående betraktninger gjelder også kalsiumantagonist-familien av medisiner, 1,4-dihydropyridinene, som i de siste år har blitt introdusert på markedet for behandling av flere kardiovaskulære sykdommer, inklusive hypertensjon, angina av forskjellig etiologi og forskjellige typer arythmi.
C4-karbonatomet i 1,4-dihydropyridinene (se figur 1) er et prochiralt atom. Når minst en av substituentene som er bundet til C2- og C3-karbonatomene, er forskjellig fra subst ituentene som er i de symmetriske C6- og C5-stillin-gene i ringen, er C4-karbonatomet chiralt, og forbindelsene er racemater.
Nifedipin, (dimetyl-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat) er et symmetrisk molekyl, mens mange andre medisiner (f.eks. nitrendipin, nimodipin, nisoldipin, nikardipin, niludipin, felodipin, isradipin, ryodipine, Fr 24235, amlodipin og nivaldipin) er chirale 1,4-dihydropyridiner som er blitt anvendt i patte-dyr og mennesker som racemater; noen av dem er allerede markedsført.
Bare få dihydropyridiner er tilgjengelige for undersøkelse som rene enantiomerer, selv om det nå er meget godt fast-slått at prinsippene for stereoselektivitet også gjelder denne familie av medisiner.
Kvalitative og kvantitative forskjeller mellom enantiomerer av 1,4-dihydropyridiner kan vises ved "in vitro"-studier på vevpreparater eller på "in toto"-organer (se f.eks. H.Gloss-mann et al., Arzneimittelforschung/Drug. Res., 35 (12a), 1917 1985).
Nylig poengterer en rapport av T. Kazuharu (J. Med. Chem. 29, 2504, 1986) viktigheten av stereoselektivitet: av de fire mulige diastereoisomerer har det vist seg at S,S-enantiomeren [(S,S)-YM-09730)] har det største potensiale og den lengste varighet med hensyn til virkning.
Anvendelse av enantiomert rene 1,4-dihydropyridiner er nylig krevet i EP 0240828 og 0273344.
På det nåværende tidspunkt er få, og meget komplekse, metoder tilgjengelige ved fremstilling av enantiomert rene dihydropyridiner.
Ved fravær av basiske grupper (som da kan omdannes til salt med optisk aktive syrer), krever de kjente metoder selektiv avspaltning av en estergruppe for å danne en racemisk monokarboksylsyre som omdannes til salt med optisk rene baser. Blandingen av diasteroisometriske salter separeres for å utvinne enantiomert rene syrer som deretter esterifiseres med chirale og achirale alkoholer for å gi de ønskede rene enantiomerer. De chirale alkoholer som anvendes i denne esterifiseringsprosess, må være rene enantiomerer for å forhindre dannelse og separasjon av diastereoisomerer. Således omfatter f.eks. fremstillingen av nikardipin-enantiomerer (J. Shibanuma et al., Chem. Pharm. Bull., 28, 2809 1980) syntese av racemisk l-etoksy-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre, krystallisasjon av diastereoisomere salter med cinchonin og cinchonidin etterfulgt av esterifisering av de erholdte S- og R-karboksylsyrer med den egnede aminoalko-hol, og til slutt eliminering av den N-etoksymetylenbe-skyttende gruppe. I den senere tid ble den samme fremgangsmåte og mellomprodukter anvendt i syntesen av fire YM-09730-diastereoisomerer (T. Kazuharu, nevnt ovenfor).
I begge tilfeller innbærer syntesen av den racemiske syre anvendelse av etoksy-metylenklorid, hvis mutagenisitet er grundig stadfestet.
For å overvinne denne ulempe er i den senere tid monoter-tiære butylestere blitt introduset som forløpere for kar-boksygruppen i racemiske 1,4-dihydropyridiner; tertiære butylestere kan selektivt spaltes ved omsetning med tri-alkylsilyljodider (JP Pat. Appln. 1161-263). Fremgangsmåten er spesielt anvendelig ved fravær av andre eter-og/eller tioetergrupper som vil kunne avspaltes samtidig hvis de er tilstede. Alternative fremgangsmåter innebærer syntese av diastereomere blandinger av optisk aktive 1,4-dihydropyridiner, hvor en av karboksylgruppene esterifiseres med en optisk aktiv alkohol. Siden komponentene i blandingen kan separeres ved fraksjonen krystallisasjon eller ved kromatografiske teknikker, gir den påfølgende selektive fjerning av de chirale alkoholer rene enantiomere syrer som esterifiseres med en achiral alkohol (E. Winger et al., DE 2935451, 1981). Enantiomere kalsium-agonist-eller kalsium-antagonist-4-aryl-5-nitro-l,4-dihydropyridiner ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte (EP 186028). Fjerningen av den optisk aktive 2-metoksy-2-fenyletanol ble utført ved selektiv forsåpning. For å oppnå fullstendig selektivitet ved fjerningen av chirale alkoholer (muliggjort ved reduktiv spaltning med sink i eddiksyre), A.J.G. Baxter et al., (Abst. 310, IX Medicianal Chem. Symp., Berlin, 1986) anvendtes (S)-l-fenyl-2-tri-kloretanol som et alternativ for å oppnå diastereoselek-tivitet. På denne måte ble begge enantiomerer av FPL 61810XX fremstilt; bare en av dem, (+)-enantiomeren, viste kalsiumantagonistegenskaper. Den mest åpenbare ulempe ved disse fremgangsmåter er:
a) Dyre og komplekse operasjoner under separasjonen av diastereoisomerene; b) Tilgangen på billige enantiomert rene alkoholer, som ikke kan resirkuleres når de fjernes ved reduktiv spaltning.
Til slutt skal det nevnes at EP 273349 beskriver en oppløs-ningsprosess som omfatter saltdannelse med optisk aktive baser av racemisk 1,4-(1H)-dihydropyridiner som har en fri karboksygruppe som antageligvis ble erholdt ved direkte Hantzsch-syntese, hvis kompatibilitet med de anvendte reagenser og esterifiseringsmetoder må utredes nærmere.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse beskriver en fremgangsmåte ved optisk oppløsning av asymmetriske polysubsituerte 1,4-dihydropyridiner, hvor en av substituentene omfatter en isotioureido-del, hvilken fremgangsmåte omfatter:
a) saltdannelse av isotioureido-delen med chirale syrer,
b) separasjon av de diastereoisomere isotiouroniumsalter og deres omdannelse til isotioureido-deler eller andre isotiouroniumsalter med achirale syrer, c) optisk omdannelse av forbindelsene som er erholdt i b) ved desulfurering, hydrolyse, S-acylering, S-alkylering,
esterifisering.
For første gang frembringer foreliggende oppfinnelse en opp-løsningsprosess som anvender isotioureidogrupper som egnede oppløsnings- og saltdannelsessentre. To tidligere kjente eksempler på optisk aktive isotiouroniumsalter omfatter en oppløsningsprosess hvor det skjer en utbyt-ningsreaksjon mellom salter av optiske aktive karboksylsyrer og salter av racemiske isotiouroniumsalter med achirale syrer og fraksjonen krystallisasjon av den diastereoisomere blanding (Monatsh. Chem, 87, 346, 1956 og Chemica Scripta 2J0, 32, 1982).
Disse oppløsningsmetoder, som er basert på en utbytnings-reaksjon, er ikke generelt anvendelige og har mange ulem-per, såsom: - Anvendelsen av protisk oppløsningsmiddel underletter utbytningsreaksjonen mellom ionesorter, men det gjør krystallisasjon av diastereoisomere salter vanskelig; I protiske og vandige oppløsningsmidler kan et overskudd av basiske salter forårsake basekatalysert avspaltning av isotiouroniumsalter, slik at tioler og tiourea eller salter derav frigjøres; - Med-fellingen av salter (som kommer av de achirale mot-ioner) gjør rensingen av de ønskede diastereoisomere isotiouroniumsalter vanskelig; - Økede omkostninger på grunn av den i tillegg kommende saltdannelsesprosess av den oppløsende chirale syre med et egnet kation med risiko for å minske de oppløsende syrers enantiomere renhet.
Foreliggende oppfinnelse frembringer enkle og økonomiske fremgangsmåter ved optisk oppløsing, hvilket omfatter direkte omsetning av nye isotioureaforbindelser som frie baser, med konvensjonelle chirale syrer. Fordelen med foreliggende fremgangsmåte er enda mer overraskende ved at inntil nå var isotiourinstoffer ukjente forbindelser og ansett for å være lite stabile og derfor uegnet for anvendelse i en oppløsningsprosess.
I motsetning til kjente metoder unngås ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelse av salter av oppløsende syrer som må fremstilles "ad hoc" når de ikke er kommersielt tilgjengelige. Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse frembringer også meget høye utbytter av enantiomerer med høy optisk renhet.
Hvis ønsket kan hele fremgangsmåten utføres i en ett-trinns-prosedyre uten å isolere racemiske isotiourinstoffer som krystallinske mellomprodukter.
Da isotioureidogruppen lett kan innføres i 1,4-dihydro-hydro-pyridiner, og isotiourinforbindelser er lette å omdanne, er fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen spesielt fleksibel og anvendelig ved forskjellige syntetiske fremgangsmåter.
Fremgangsmåten og metodene i foreliggende oppfinnelse kan med fordel utføres når en isotioureidogruppe foreligger i molekylet, uavhengig av dens posisjon i 1,4-dihydropyridinringen. I henold til beskrivelsen av foreliggende oppfinnelse er imidlertid alkylisotioureidogruppen fortrinnsvis bundet til 2- (eller 6-) karbonatomet i 1,4-dihydropyridinringen. Nevnte gruppe kan omdannes til andre grupper som er særpregede for mange av de kjente racemiske dihydropyridiner.
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av enantiomerer med formel I:
hvor
A er hydrogen, -SC-(=N-R21)-N-R22-<R>23, -SH, -S-(C1-<C>24)<->acyl, -SR2 eller et sulfoniumsalt med formel -S(<+>)R26R27 y<M,>
R3 er en fri eller esterifisert karboksygruppe (-C02R31) ; R4 er en gruppe valgt fra gruppen som består av
- fenyl som eventuelt er substituert med én til tre sub-
stituenter, uavhengig valgt fra halogen, (F, Cl, Br, I) nitro, cyano, -CF3, -CC13, mono- eller polyfluoralkyl (1 til 5 C-atomer) formyl, (C-l-C^ -alkyl, (C^C^ -alkoksy, fenoksy, OCH2F, OCF3, mono- eller polyfluoralkyltio (1 til 5 C-atomer), alkylsulfinyl (1 til 5 C-atomer), -CONH2, - S02NH2, -S02NH-(C1-C4)-alkyl, azido, (C.,-C4) -alkyltio, (C1-C4)-acylamino, NH-S02 (C1-C4)-alkyl, -NHS02C6<H>5, mono-(Cx-C4)-alkylamino, di-(C^C^ -dialkylamino, -C02<R>31, <c>is-eller trans-(C2-C6)-alkenyl-C02<R>31, <c>is- eller trans-en -C6) -alkenyl-C=N, -(C2-C6)-alkynyl-C02<R>31, -(C2-C5) - alkynyl-C=N;
- substituert eller usubstituert a-eller B-naftyl,
- en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder minst ett heteroatom valgt blant N, S og 0, som eventuelt er substituert med én til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av fenyl-( C^ C^ -alkyl, (C2-C4)-alkenyl, (C2-C4)-alkynyl, ( C^ C^) -alkyltio, ( C^ C^) -alkoksy, -C0R31, C=N, -C0NH2, amino, mono- (C^C^ -alkylamino, di-(ci~c4)-alkylamino, Cl, Br, F, I, mono- eller polyfluor (C1-C5) -alkyl, nitro, azido, ( Cx- C4) -acylamino, (C^C^-alkylsulfonylamino, fenyl, p-tolylsulfonylamino, -S02NH2, S02"(ci~c4)allcy1' c==0' c=s eller NO; - en benzosluttet 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som ovenfor definert, fortrinnsvis bundet ved fenylringen,
R5 er en fri eller esterifisert karboksygruppe (-C02R32) , C=N, -N02, -C0-NH-R51, -P(0)(OR51)2 eller en CO-R52-gruppe, R6 er (C-L-Cg)-alkyl, (C1-C4)-halogenalkyl, -CHO, C=N, en karboksyester (-C02R33) , et acetalt -CH(0R61) (OR62) eller et lineært eller cyklisk tioacetalt -CH(SR61) (OR62) eller et lineært eller cyklisk tioacetalt -CH(SR61) (SR62) ;
R2 er en gruppe valgt fra gruppen betående av
- fenyl, eventuelt substituert som foran angitt; - en (CH2)nl-Het-gruppe hvori Het er en heterocyklisk ring som ovenfor definert,
- en (C2-C5)alkenyl- eller alkinylkjede,
- en (C-L-Cg) alkylkjede som er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra en fri eller
esterifisert karboksygruppe (-C02R34) , -<C>^n, -0-R24,
-S-R24, -N(R24)R25, Cl, Br, I, fenyl eventuelt substituert som foran angitt, en 5- eller 6-leddet cykloalifatisk ring valgfritt substituert med ett eller flere heteroatomer valgt blant N, S og 0; karbonyl, cis- eller trans-oksyran, og/eller aziridingrupper;
R21, <R>22 og <R>23 er uavhengig valgt blant hydrogen,
(C-l-C4)-alkyl, fenyl-(C^C^ -alkyl eller (<C>1-C4)-acyl, eller R21 og R22 sammen med karbonatomet som de er bundet til for å danne en gruppe -(CH2)n, hvori n er et helt tall fra 2-4; R24 og <R>25 er uavhengig hydrogen, (C-l-C^ -alkyl, fenyl-(<C>1-C4-alkyl, cyano-(C1-C4)-alkyl, (Cx-C4)-alkoksy-karbonyl-(C1-C4)-alkyl, benzoyl, (C1-C4-acyl);
R26 og R27, som kan være like eller forskjellige, er en (C^Cg) -alkyl- eller aryl-(C^C<g>) -alkylgruppe;
<R>31, <R>32, R33 og R34) som kan være like eller forskjellige, er valgt blant (C1-C4)-alkyl, (C1-C3) -alkoksy-( C^ C^) -alkyl, (<C>2-C6)-alkenyl eller fenyl-(C2-C6)-alkenyl, mono-, di-eller trihalogen-alkyl;
R51 er (C^C^ -alkyl, ( C^ C^) -alkoksy-(C^C^ -alkyl,
aryl eller aryl-(C^C^ -alkyl;
R52 er (Cx-C4)-alkyl eller fenyl;
<R>61 og <R>62 kan være ( C^ C^) -alkyl eller fenyl-(C1-C4)-alkyl, og hver av 0R61, 0R62, S<R>61 eller SR62, sammen med karbonatomet som de er knyttet til, danner henholdsvis en 1,3-dioksolan- eller en 1,3-ditiolanring, som eventuelt kan være substituert med (C-l-C-j) -alkyl eller halogen- ( Cx- C3) - alkyl;
<y>(-) er et monovalent anion valgt fra klor, brom, jod og BF4"(-);
(C1-C24)acyl er residuet av en alifatisk, aromatisk, cykloalifatisk, arylalifatisk, heterocyklisk, heteroalifatisk og heteroarylalifatisk karboksylsyre;
n er et heltall fra 1 til 4.
Når en av R2, R3, <R>4, R5 og R6 er substituert fenyl, er fenylringen fortrinnsvis substituert med 1-3 substituenter, uavhengig valgt fra halogen (F, Cl, Br, I), nitro, cyano, - CF3, -CC13, mono- eller polyfluoralkyl (1-5 C-atomer), alkylsulfinyl (1-5 C-atomer), -CONH2, -S02NH2/ -S02NH-(C1-C4)-alkyl, azido, ( C±- CA) -alkyltio, ( C^ C^) -acylamino, NH-S02-(<C>1-C4)-alkyl, -NHS02<C>6H5, mono- ( C^ C^) alkylamino, di-(C1-C4)-alkylamino, -C02R31, cis- eller trans-(C2-<C>6)<->alkenyl-C02<R>31, cis- eller trans-(C2-C6)-alkenyl-C=N,
-(C2-C6) -alkynyl-C02R31, <->(<C>2-C6)-alkynyl-CsN.
Den substituerte 5- eller 6-leddede heterocykliske ring i R2 og R4 kan være substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av fenyl-(C^C^-alkyl, (C2-C4)-alkenyl, (C2-C4)-alkynyl, (Cj-CJ -alkyltio, (C1-C4)-alkoksy, -COR31, C=N, -CONH2, amino, mono-(C^C^-alkylamino, di-(C1-C4)-alkylamino, Cl, Br, F, I, mono- eller poly-fluoro(C1-C5)-alkyl, nitro, azido, ( C^ C^) -acylamino, (C^ C4)-alkyl-sulfonylamino, fenyl, p-tolylsulfonylamino,
-S02NH2, S02-(Cx-C4)-alkyl, C=0, C=S eller N 0.
Eksempler på forbindelser med formel I og på de tilhørende betydninger av de forskjellige substituenter i nevnte forbindelser, er omtalt f. eks. i WO/EP/8700836.
Enantiomerene med formel I fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter:
a) saltdannelse av racemiske isotioureider med formel II
hvor <R>21, <R>22, <R>23, R4, R6 og n er som ovenfor angitt for
formel I, mens R3, og R5, er de samme betydninger som i
formel I, bortsett fra fritt karboksyl,
med chirale HB<*->syrer, såsom kamfersyre, mandelsyre, abietinsyre, 3-brom-kamfer-10-sulfonsyre, vinsyre og dens 0,0<1->diestere, såsom 0,0•-dibenzoylvinsyre eller 0,0'-di-p-tolylvinsyre, maleinsyre og estere derav, o-metoksy-fenyleddiksyre, o-metoksy-a-trifluormetyl-fenyleddiksyre, a-aminosyrer og amider derav, såsom alanin, prolin, fenyl-glycin, fenylalanin, threonin, cystein, cystin, homo-cystein, homocystin, aspartinsyre og glutaminsyre og amider såsom N-benzoyl, N-acetyl, N-ftaloyl, N-BOC eller N-tert-butoksykarbonylamider, eller 1,3-tiazolidin-4-karboksylsyre eller N-tia-3-azacykloheksan-4-karboksysyre og amider derav (f.eks. N-benzoyl, N-acetyl, N-BOC), chirale fosforsyrer;
b) separasjon av de diastereoisomere isotiouroniumsalter med formel Ia1.HB<*> og Ia2.HB<*>
hvor <R>21, <R>22, <R>23, <R>3i, R5i, R4, R6 og n er som foran definert, og deres omdannelse til det tilsvarende isotiourinstoff eller til andre isotiouroniumsalter med achirale syrer, c) eventuell omdannelse av forbindelser Ia1# Ia2 eller andre salter til andre forbindelser I, hvori A er SH, S-(Ci-C24)-acyl, ~ SR2* '«Her -S<+>(<R>26)R27, hvor R2, <R>26 og <R>27 er som angitt for formel I; d) valgfri omdannelse av forbindelser med formel Iax, til forbindelser I, hvori A er hydrogen, ved hjelp av desulfurering under egnede betingelser.
En videre spesiell utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte ved fremstilling av en ren enantiomer med formel I av en racemisk forbindelse med formel I<1> hvor 33 og R5 er karboksyestergrupper som er forskjellige fra hverandre, for å muliggjøre deres selektive, uavhengige avspaltnng, og -(CH2)2-A og R6 er like grupper eller en av dem kan omdannes til den andre.
Trinn for trinn gir selektiv og differensiert avspaltning av en av de to R3- og R5-estergrupper en monokarboksylsyre som deretter kan esterifiseres igjen (eller eventuelt omdannes til et amid -C0-NH-R5X) i henhold til forskjellige sekvenser således at en enantiomer kan omdannes til den motsatte.
Følgende reaksjonsskjerna illustrerer nevnte trekk i oppfinnelsen, under henvisning til enantimerer med formel I<1>, hvor både (CH2)nA og R6 er metyl. N og M er esterrester som kan selektivt og uavhengig avspaltes: allylestere er spesielt foretrukne grupper, enten for -C02N eller -C02M.
Det samme reaksjonskjema kan også anvendes når (CH2)nA og R6 er forskjellige, under den forutsetning at en av dem omdannes til den andre ett eller annet sted i den syntetiske rute. Diastereoisomere blandinger av salter og/eller amider kan erholdes ved behandling av et racemisk isotiourinstoff med formel II med chirale enantiomere syrer. Disse blandinger underkastes deretter optiske oppløsningsprosesser som f.eks. er basert på separasjon av diastereoisomerer ved krystallisasjon, detillasjon, filtrering, ekstraksjon, tynnsjiktskromatografi og/eller kromatografi ved høyt, lavt eller normalt trykk på inerte eller chirale hjelpestoffer, idet man anvender kjente fremgangsmåter omfattende krystallisasjon av diastereoisomere blandingen fra enantiomert rene chirale oppløsningsmidler.
Den foretrukne oppløsningsteknikk av et racemat med formel II omfatter saltdannelse av nevnte racemat med en enantiomert ren chiral syre HB* for å danne en diastereoisomer blanding av isotiouroniumsalter med formel (II.HB*), som deretter separeres i de enkelte, diastereoisomert rene salter med de respektive formler (Ia-^HB<*>) og (Ia2.HB*) .
Denne separasjon utføres fortrinnsvis ved fraksjonen krystalisasjon, i oppløsningsmidler såsom: vann, ( Cx- C5)-alkohol, (C^-C^)-alkylacetater og/eller formiater (etylacetat), cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarboner (cykloheksan, benzen, toluen, o-, m-, p-xylen), etere (tetrahydrofuran, dimetoksyetan, 1,4-dioksan, metylal, dietyleter), ketoner (aceton og metyletylketon), amider (formamid, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon), sul-foksyder (dimetylsulfoksyd) og lignende eller blandinger derav.
Vanligvis er de foretrukne enantiomert rene chirale syrer HB* de som får istand den best mulige oppløsningsprosess med det minst mulige antall omkrystalliseringer.
I det spesifikke tilfelle i foreliggende oppfinnelse erholdes en fullstendig eller nesten fullstendig separasjon av de diastereomere rene salter med formel (Ia-^HB*) fra saltene med formel (Ia2.HB*) ofte i det første krystal-1isasjonstrinn; en eller toppen to omkrystalliseringer er nok for å oppnå optiske renheter på 99,9% eller mer. Billige og vanlige optisk rene syrer, overalt kommersielt tilgjengelige, er meget effektive og kan med fordel anvendes.
Egnede eksempler på slike syrer er: Kamfersyre, mandelsyre, abietinsyre, 3-brom-kamfer-10-sulfonsyre, vinsyre og dens 0,0'-diestere, såsom 0,0'-dibenzoylvinsyre eller 0,0'-di-p-tolylvinsyre, maleinsyre og estere derav, cc-metoksy-fenyleddiksyre, cc-metoksy-a-trif luormetyl-fenyleddiksyre, a-aminosyrer og amider derav, såsom alanin, prolin, fenyl-glycin, fenylalanin, threonin, cystein, cystin, homo-cystein, homocystin, aspartinsyre og glutaminsyre og amider såsom: N-benzoyl, N-acetyl, N-ftaloyl, N-BOC eller N-tert-butoksykarbonylamider, eller 1,3-tiazolidin-4-karboksylsyre eller N-tia-3-azacykloheksan-4-karboksysyre og amider derav (f.eks. N-benzoyl, N-acetyl, N-BOC), chirale fosforsyrer osv. Foreliggende oppfinnelse omfatter også de oppløs-ningsmidler som ikke er blitt spesielt nevnt her.
Saltdannelsesprosessen av et racemat med formel II med en enantiomert ren chiral syre HB<*> utføres i et oppløst stoff/oppløsningsmiddel-forhold som varierer fra 5 ml til 60 ml oppløsningsmiddel for 1 g salt, ved temperaturer som varierer fra ca. værelsestemperatur til løsingsmidlets til-bakeløpstemperatur, for å oppnå fullstendig oppløsning av de reagerende stoffer. Varme oppløsninger får avkjøles til temperaturer som er kompatible med frysepunktet for opp-løsningsmidlet i området fra -30°C til +50°C, for å krystallisere det mindre oppløselige diastereoisomere salt med formel (Ia^HB*), som deretter separeres ved filtrering og/eller sentrifugering. Fortrinnsvis utføres reaksjonen ved værelsestemperatur idet man anvender et løsningsmiddel alene eller en blanding av løsningsmidler.
Siden tiourinstoffer, liksom racemater med formel (II) eller enkeltvise enantiomerer med formel (Ia1) og/eller (Ia2) er monobasiske, kan polybasisk oppløsende syrer HB* anvendes i området fra ekvimolekylære til ekvivalente mengder; ekvimolekylære mengder er foretrukket.
Gjennom oppøsningsprossesen anrikes modervæskene fra krys-tallisasjonen av det mindre oppløselige diastereomere salt i den andre enantiomer, som, hvis ønsket, kan gjenvinnes som isotiourinstoff-fri base ved behandling av nevnte modervæske med støkiometriske eller noe høyere mengder av baser. Nevnte baser kan velges fra et hydrat, bikarbonat eller karbonat av et alkali- eller jordalkalimetall i fast form eller som fortynnede vandige oppløsninger. Som et alternativ utføres nøytralisasjonen ved behandling med ammoniakk eller dens vandige oppløsning. Den råprodukt-anrikede isotioureido-enantiomer, som fri base, kan underkastes oppløsning ved saltdannelse med den motsatt optiske antipode av den tidligere HB<*->oppløsende syre. I denne forbindelse er under nøytralisasjonsprosessen særlig foretrukne oppløsingsmidler de oppløsningsmidler (f.eks. atyl-acetat, benzen og toluen) som ikke er blandbare med vann og er egnet til å holde isotiourinstoffene oppløst som gir baser i den organiske fase. Samtidig fjernes de chirale oppløsende syrer i den vandige fase med vandige alkaliske vaskinger som oppsamles og surgjøres for å gjenvinne de chirale syrer som deretter kan resirkuleres. Enantiomert rene isotiouroniumsalter med formlene (Ia-^HB*) og (Ia2.HB<*>) erholdes i utbytter som varierer fra 70 - 75% til en verdi som også er høyere enn 85 - 90%. Etter utvinning av et isotiourinstoff med formel Ia fra dets isotiouroniumsalt (Ia.HB*) som beskrevet ovenfor, utvinnes den enantiomere syre HB<*> også i høye utbytter, 85-90% minst.
Omdannelse av et isotiouroniumsalt med formel (II.HB) eller (Ia-^HB*) og/eller (Ia2.HB<*>) til dets isotiourinstoff, som fri base, med formel Ila, lax eller Ia2, utføres fortrinnsvis under inert gassatmosfære ved temperaturer som varierer fra 0°C til 40°C, fortrinnsvis fra 5°C til 20°C. Hvis ønsket, kan enantiomere isotiourinstoffer med formel Iax eller Ia2 omdannes til salt med achirale syrer for å gi isotiouroniumsalter med formel (Ia-^HB) og/eller (Ia2.HB) .
En suspensjon av et egnet isotiouroniumsalt med formlene (II.HB, Ia1.HB, Ia^HB*, Ia2.HB eller Ia2.HB<*>) i et passende oppløsningsmiddel såsom ( 0^ 0$)-alkoholer, et aromatisk hydrokarbon (benzen, toluen), et halogenert hydrokarbon (diklormetan eller 1,2-dikloretan), en ester som et ((^-03) -alkyl-formiat og/eller -acetat, vann eller blandinger derav, kan omdannes til et isotiourinstoff med formlene (II, la1 eller Ia2) ved behandling med konsen-trerte vandige oppløsninger av en uorganisk base, f.eks. alkali- eller jordalkalihydroksyder, bikarbonater og/eller karbonater, ammoniakk eller dens vandige oppløsning, eller med oppløsninger av (C1-C3)-dialkyl- eller (C^-CjJ-tri-alkylamin i nevnte løsningsmidler. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å behandle kraftig omrørte suspensjoner av nevnte isotiouronium-salter i lavere alkoholer, f.eks. metanol eller etanol, med vandige oppløsninger som inneholder minst ekvimolare mengder av en base såsom natrium-eller kaliumhydroksyd, -bikarbonat, eller -karbonat ved 5 - 20°C, for en tid som varierer fra 5 minutter til 12 timer.
Det er spesielt foretrukket å tilsette gradvis ekvimolare mengder av en base til en kraftig omrørt suspensjon av isotiouroniumsalt i en blanding av vann og et vannuoppløselig løsningsmiddel for å forhindre oppløsning i den organiske fase av isotiourinstoffet som dannes ved ionebyttereaksjon. Hvis ønsket kan ved slutten av ionebyttereaksjonen, den organiske fase separeres og vaskes til nøytral reaksjon og tørkes, og deretter kan isotiourinstoffet isoleres som fri base i krystallinsk form ved å inndampe oppløsningen under vakuum.
Når det spesifikt vedrører forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, er ovennevnte reaksjonsbetingelser spesielt milde og egnet for fremstilling av isotiourinstoffer med høy renhet, i nesten kvantitativt utbytte, fra isotiouroniumsalter, skjønt sistnevnte er kjent for å spaltes lett og omdannes til mercaptaner ved behandling med fortynnede vandige svake baser. I virkeligheten omfatter en kjent metode for å fremstille tioler omsetning av alkylhalogen-ider (eller sulfonestere) med tiourinstoff eller N-alkyl-isotiourinstoff for å gi isotiouroniumsalter som hydro-lyseres til tioler ved behandling med vandige baser. I
motsetning til tioler som lett oksyderes til disulfider, er isotiouroniumsaltene ganske stabile overfor luftoksydasjon, og siden de lett kan omdannes, er de foretrukket i organisk syntese og anvendes som maskerte tiolgrupper.
Når det er ønskelig, kan følgelig mercaptaner med formel (I), hvor A er SH, fremstilles av rene enantiomere isotiouroniumsalter med formel Iax.HB, Ia-^ .HB*, Ia2.HB og/eller Ia2.HB<*>) ved behandling med fortynnede vandige baser. Nevnte tioler kan deretter omformes til andre forbindelser med formel (I), hvor A er -S-(C^-C^)-acyl, ved omsetning med en passende aktivert form (såsom anhydrid, blandet anhydrid, imidazolid, klorid) av en C1-C24-alifatisk, cykloalifatisk, aromatisk, arylalifatisk eller hetero-aromatisk syre, osv.
Racemiske isotiouroniumsalter med formel II hvor n er heltallet 1 og B fortrinnsvis er klor eller resten av en monovalent achiral organisk syre, er blitt beskrevet i WO 8700836 og i italiensk søknad nr. 21876 A/85 i søkerens navn.
Isotiouroniumsaltene med formel (II.HB), hvor n er forskjellig fra 1, er nye og kan fremstilles ved behandling av forbindelser med formel (IV) hvor A<IV> er klor, brom, jod eller en sulfonatester og R3, R4, R5 og R6 er som definert ovenfor, med tiourinstoff og N-alkyl-derivater derav, ved hjelp av velkjente metoder. Isotiouroniumsalter fremstilles fortrinnsvis fra halogen-ider eller sulfater, idet man smelter en blanding av de faste reagenser eller oppvarmer deres oppløsninger i et løsningsmiddel som er valgt fra dimetylformamid, N-metyl-pyrrolidon, dimetylsulfoksyd, etanol, metanol, acetonitril, vann eller blandinger derav.
1,4-dihydropyridiner med formel (IV) er velkjente fra EP 83315, DE 2629892, Synth. Comm 16, 529, 1086 og Tethr. Lett. 29, 6335, 1988.
Andre isotiouroniumsalter er blitt beskrevet i EP 225175. Isotiourinstoffer med formel II, la1 og Ia2 er nye og er gjenstand for foreliggende oppfinnelse sammen med fremgangsmåter for fremstillingen derav.
Både isotiourinstoffer med formel Ialf Ia2 og/eller isotiouroniumsalter derav og tioler og/eller (C-l-C24) -acyl-tioestere derav med formel I (A = SH, C1-C24-acyl-S) , frembringer når de omsettes med elektrofile forbindelser med formel R2-<t>, forbindelser med formel I hvor A er en SR2-gruppe.
De foretrukne elektrofile forbindelser med formel R2-<j) velges fra: a) et diazoniumsalt hvor (J> er en diazonium-gruppe, og R2 er et aryl- og/eller heteroarylradikal;
b) et substituert eller usubstituert alkylhalogenid og/eller sulfonat av en passende substituert eller usubstituert alkohol hvor R2 er en alkylrest som definert ovenfor og som også inneholder 3-leddede heterocykliske ringer, såsom oksyran, tiiran, azyridin, N-(C^-Cg)-alkyl-azyridin, og 4> er et halogen (Cl, Br, I) eller en egnet sulfonatrest såsom CH3S03-, C6H5S03-, p-metyl-C6H4S03-, eller kamfersulfonat eller trifluormetansulfonat (F3C-S03) ;
c) en Michael-akseptor hvor R2 er et (C2-C6)-alk-l-en eller et (C2-C6 )-alk-l-yn, og <j> er den aktiverende rest valgt
fra -N02, -ChN, -CONH2, -C02<R>31, -CO (C1-C4)-alkyl,
-COC6H5, -<C>6<H>5-(C1-C4)-alkyl-CO-.
Nevnte omsetninger av tioler eller maskerte tioler med formel I med elektrofile forbindelser utføres fortrinnsvis i nærvær av baser og under inert gassatmosfære for å forhindre dannelse av disulfidbiprodukter. Mengdene av baser varierer fra katalytiske til støkiometriske mengder eller høyere når H-<J)-syrer frigjøres under reaksjonen. Fortrinnsvis anvendes et baseoverskudd. Foretrukne baser er organiske baser såsom et tertiært amin, f.eks. trietylamin, diaza-bicyklononen, diazabicykloundecen eller et aromatisk amin, f.eks. pyridin, et alkylsubstituert pyridin, tetrametyl-pyridin eller et anionisk ionebytterharpiks, eller mer foretrukket, en uorganisk base, f.eks. et alkali- eller et jordalkalioksyd, hydroksyd, karbonat eller bikarbonat eller (C1-C5)-alkoholat. Basen kan anvendes som fast materiale eller i fortynnet oppløsning i medier som vann, ( Cx- C5)-alkoholer, dioksan, tetrahydrofuran, (C1-C3)-glykoler og blandinger derav. Ammoniakk og dens oppløsning i de samme medier kan også anvendes. Mest foretrukket utføres slike reaksjoner med elektrofile forbindelser idet man anvender "faseoverførings"-betingelser, slik at basen kan anvendes som fast stoff og ikke nødvendigvis i oppløsning. De foretrukne løsningsmidler er slike som ikke er blandbare med vann, og som tidligere ble anvendt under saltdannelses- og oppløsningstrinnene. Reaksjonstemperaturene varierer fra værelsestemperatur til løsningens tilbakeløpstemperatur. Reaksjonstiden kan variere fra et par minutter til flere dager, men vanligvis overskrider den ikke en periode på 6-8 timer ved værelsestemperatur. Når, i en forbindelse med formel I, en av eller både R3 og R5 er allylestere, kan de selektivt spaltes ved "overføringshydrogenolyse" under meget milde betingelser ved behandling med et ammonium-og/eller alkylammoniumsalt i nærvær av et fosfin og en hydrogenoverførings-katalysator.
Ammoniumformiat er det foretrukne salt, trifenyl- og tri-butylfosfin er spesielt nyttige.
Foretrukket overføringskatalysator er palladium (Pd) på trekull, som er finfordelt i en konsentrasjon på 2 - 15%. Foretrukne løsningsmidler er ( C^ C^-alkoholer, acetonitril og andre alifatiske nitriler; etere såsom tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, amider såsom dimetylformamid, formamid, vann og blandinger derav. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur som varierer fra 0°C til oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i en periode som varierer fra noen minutter til flere timer.
Hydrolysen av disse allylestere gir nesten teoretiske utbytter.
Når det er ønskelig kan hver av disse dihydropyridinsyrer omformes til en annen forbindelse med formel I ved ester-if i-sering med en egnet alkohol ved hjelp av kjente metoder, når R3 og R4 er karboksyestergrupper som kan hydroly-seres selektivt (f.eks. en er en allylester og den andre er en t-butyl- eller trikloroetylester) kan enantiomert rene 1,4-dihydropyridiner omdannes til speilbilde-enantiomerer, som vist i ovennevnte skjema, ved egnet sekvens i selektiv spalting og omsetning med egnede alkoholer, enten racemiske eller optisk rene.
En ytterligere fordel ved foreliggende oppfinnelse er fremstillingen av enkeltvise enantiomerer av diastereoisomere dihydropyridiner når, i henhold til denne fremgangsmåte, enantiomere dihydropyridiner med frie karboksygrupper ved stillinger " og/eller 5, omsettes med optisk aktive alkoholer eller aminer.
Sulfoniumsalter med formel I hvor A er
kan fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel I, hvor A mer foretrukket er -SR, med et overskudd av et (ci~c6)-alkylhalogenid eller et fenyl-(C-j-Cg) -aralkylhalogenid eller med et trialkyloksonium-tetrafluorborat med formel [ (R26)2o(+)R27] BF4(hvor R26 og R27 er som definert ovenfor.
Foretrukne reaksjonsbetingelser omfatter anvendelse av et overskudd av det valgte halogenid i nærvær eller fravær av et inert løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler er dioksan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, et aromatisk hydrokarbon såsom benzen, toluen, amider såsom dimetylformamid, N-metylpyrrolidon eller estere såsom etylacetat og blandinger derav. Foretrukne temperaturer varierer fra værelsestemperatur til blandingens tilbakeløpstemperatur.
Anvendelse av et lite molart overskudd av trialkyloksonium-tetrafluorborater i dimetoksyetan ved værelsestemperatur i flere timer er spesielt foretrukket; ofte utskilles sulfon-iumsaltet som et krystallinsk produkt fra reaksjonsblandingen.
Enantiomert rene 1,4-dihydropyridiner med formel I hvor A er hydrogen, erholdes ved å omsette et av de nevnte sul-fomiumsalter med et hydrid som er valgt fra natrium-, litium-, sink- eller tetraalkylammonium- (f.eks. tetra-butylammonium)-borhydrid, tri-(tert-butyl)-aluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller litiumaluminiumhydrid. Desulfurering av sulfoniumsalter er en meget selektiv prosess som skjer under ekstremt milde betingelser; valg av løsningsmiddel og de foretrukne eksperimentelle betingelser avhenger av det valgte hydrid.
Anhydrerte løsningsmidler såsom 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, diethyleter, dioksan, toluen og benzen eller blandinger derav blir fortrinnsvis anvendt med aluminium-hydrider, mens når det gjelder borhydrider kan ytterligere løsningsmidler anvendes med fordel, f.eks.: aprotiske dipolare oppløsningsmidler såsom N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, N-metyl-pyrrolidon, sulfolan, ( Cx- C5)-alkoholer, etylenglykol, polyetylenglykoler, halogenerte oppløsningsmidler såsom 1,2-dikloretan og diklormetan eller blandinger derav. Fortrinnsvis anvendes et molart overskudd av hydridet ved en temperatur fra 0°C til tilbakeløpstempe-ratur. Anvendelse av borhydrider ved værelsestemperatur med en reaksjonstid som varierer fra noen få minutter til 4 timer, er foretrukket.
Hydrid-befordret fjerning av sulfoniumresten skjer under spesielt milde og selektive betingelse uten å berøre 1,4-dihydropyridinet, hvis reaktivitet overfor hydrider er kjent, (se f.eks. A. Sauvins et al., Heterocykles 27, 291, 1988) eller andre eventuelt reduserbare grupper.
For eksempel desulfureres (+)- og (-)-enantiomerer av dimety1-[6-roety1-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-nitro-feny1)-1,4-dihydropyridin-2-yl]-metyl-etyl-sulfonium-tetrafluorborat kvantitativt og gir de tilsvarend krystallinske (+)- og (-)-enantiomerer av 2,6-dimetyl-3-karboetok-sy-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin ved omsetning med natriumborhydrid i dimetylformamid ved 5-10°C.
Alternativ anvendelse av klassiske reagenser, såsom Raney nikkel eller Na/Hg-amalgam, i desulfureringsprosessen ventes å være mindre nyttig på grunn av medfølgende reduksjon av nitrogrupper til aminogrupper.
Når fenylgruppen R4 i de sulfurerte forbindelser med formel I imidlertid ikke er substituert med nitro- eller azido-grupper, kan klassiske desulfureringsmidler såsom Raney nikkel eller Na/Hg-amalgamer også anvendes ved fremstilling av entantiomert rene 1,4-dihydropyridiner med formel I når A er hydrogen. Noen ganger kan reduksjonen av nitrogruppen i R4-subtituenten være syntetisk nyttig, siden den dannede aminogruppe kan overføres til andre grupper via diazoniumsalter. Foretrukne konsentrasjoner av natrium i Hg-amal-gamene varierer fra 2 til 10%, foretrukne forhold mellom sulfurert substrat og desulfureringsreagenser (Raney nikkel) eller Na/Hg varierer fra ekvimolar til 520 ganger molart overskudd.
Anhydrerte løsningsmidler som anvendes med Na/Hg-amalgamer omfatter (C^-Cg)-alkoholer, tetrahydrofyran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan, dimetylformamid, N-metylpyrrolidon; når det gjelder Raney-nikkel kan også vann og aceton eller blandinger derav anvendes. Reaksjonstemperaturen varierer fra 40°C til blandingens tilbakeløpstemperatur. Skjønt en serie av sidereaksjoner (som omfatter metning av olefiner og av aromatiske ringer, alhoholdannelse fra ketoner, omdannel-ses- og kondensasjonsreaksjoner) er blitt rapportert under desulfurering med Raney-nikkel (se f.eks. G.R. Pettit, "Desulfuration with Raney Nickel" i Organic Reactions, vol. XII, s. 360362, R.E. Krieger Publ. Co., Halabar, Florida, 1975), kunne ingen sidereaksjoner, såsom oksydasjon eller dimerisering av 1,4-dihydropyridinringen eller reduksjon til tetrahydro- eller heksahydropyridiner observeres.
Det er overrraskende at nitrovinylgrupper i forbindelser med formel I (når R5 er N02) er i alt vesentlig inerte overfor den reduktive virkning av desulfureringsmidler såsom Raney-nikkel eller Na/Hg. Den betydelige stabilitet i nevnte nitrovinylgruppe er bemerkelsesverdig, sammenlignet med stabiliteten hos orto-, meta- eller para-nitrogrupper som eventuelt er tilstede i R4-fenylsubstituenten, som derimot delvis eller fullstendig reduseres til aminogrupper.
Det er også bemerkelsesverdig at i enantimerer med formel I observeres det reduksjonshastigheter til amino blant o-, m-og p-nitrofenyl-R4-substituenter, som varierer fra en maksimums- til en minimumshastighet etter nitrogruppens stilling fra para- til orto-stilling. Etter korte reak-sjonstider kan desulfureringen av C-4-m- eller o-nitro-fenylsubstituerte forbindelser fremskride til 40-50% uten nevneverdig reduksjon av nitrogruppen.
Eksemplene som er beskrevet nedenfor, illustrerer foreliggende oppfinnelse ytterligere. I nevnte eksempler er føl-gende forkortelser brukt: MeOH = metanol, EtOH = etanol, AcOEt = etylacetat, AcOH = eddiksyre, THF = tetra-hydro-furan, DMF = dimetylformamid, DMSO = dimetylsulfoksyd, ved reflux = ved tilbakeløpstemperatur.
Fremstilling 1
En oppløsning av (+)-2-klormetyl-3-karboetoksy-5-nitro-4-(m-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin (1,1 g), tiourinstoff (0,23 g) i EtOH (10 ml) oppvarmes ved tilbakeløp i to timer.
Etter avkjøling oppsamles den krystallinske feining av (±)-S-[(6-metyl-3-karboetoksy-5-nitro-4-(m-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)-metyl]isotiouroniumklorid (1,26 g, smp. 198-200°C) ved filtrering.
Fremstilling 2
En oppløsning av (+)-2-klormetyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin (6 g) og 3,4,5,6-tetrahydro-2-merkaptopyrimidin (1,8 g) i MeOH (50 ml) oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Etter avkjøling til værelsestemperatur erholdes 7 g (+)-2-[(1,4,5,6-tetra-hydropyrimidin-2-yl)tio]-metyl-3,5-dikarboetoksy-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridinhydrokorid (smp. 217-219°C).
Fremstilling 3
En oppløsning av (+)-2-klormetyl-3-karbometoksy-5-karbo-etoksy-4-(3-trifluormetylenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin (1,5 g) og 2-imidazolidintion (0,5 g) i benzen (20 ml) oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 6 timer. Etter avkjø-ling oppsamles felningen av (+)-2-[(4,5-dihydroimidazol-2-yl-tio]-metyl-3-karbometoksy-5-karboetoksy-4-(3-trifluor-metylfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin-hydroklorid (smp. 190-192°C) ved filtrering.
Fremstilling 4
En blanding av (+)-2-klormetyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin (6 g), tiourinstoff (1,2 g) og EtOH (60 ml) oppvarmes ved tilbakeløpstem-peratur i 3 timer. Etter avkjøling til værelsestemperatur erholdes 4,8 g (±)-S-[(6-metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]isotiouroniumklorid (smp. 219-220°C).
Fremstilling 5
En blanding av etyl-4-klor-3-oksobutanoat (12,1 g), benzo-[c]-furazan-4-aldehyd (10 g), eddiksyre (0,2 ml) og benyl-amin (0,37 ml) omrøres i 24 timer ved værelsestemperatur og fortynnes deretter med acetonitril (95 ml). Etter tilsetning av 8,5 g metyl-3-aminokrotonat oppvarmes oppløsningen i 3 timer ved 60°C, avkjøles til 35"C og behandles med 4,8 g p-toluensulfonsyre. Etter ytterligere 30 minutter behandles den omrørte oppløsning med 2 ml 28% oppløsning av ammoniumhydrat, konsentreres under vakuum til en tredjedel av sitt volum og fortynnes deretter med vann, (150 ml). Etter ekstrahering med etylacetat (3 x 40 ml) og normal opparbeidelse, inndampning av løsningsmidlet og krystallisering, erholdes 18 g 2-klormetyl-6-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(benzo-[c]-furazan-4-yl)-1,4-dihydropyridin, smp. 121-122°C (fra MeOH), smp. 92-94°C (fra Et20).
På samme måte erholdes ved omsetning av benzo-[c]-furazan-4-aldehyd med et egnet alkyl-4-klor-3-oksobutanoat og et egnet enamin valgt fra alkyl-3-aminokrotonat, 3-aminokro-tonitril og 2-amino-l-nitroprop-l-en følgende forbindelser: 2-klormetyl-6-metyl-3-karboetoksy-5-cyano-4-(benzo-[c]-furazan-4-yl)-1,4-dihydropyridin, smp. 125-126°C; 2-klormety1-6-mety1-3-karbometoksy-5-i sopropoksykarbony1-4-(benzo-[c]-furazan-4-yl)-1,4-dihydropyridin, smp. 146-148°C;
2-klormetyl-6-metyl-3-karboetoksy-5-nitro-4-(benzo-[c]-furazan-4-yl)-1,4-dihydropyridin;
2-klormetyl-6-metyl-3-karboetoksy-5-allyloksykarbonyl-4-(benzo-[c]-furazan-4-yl)-1,4-dihydropyridin.
En oppløsning av 2-klormetyl-6-metyl-3-karbometoksy-5-allyloksykarbonyl-4-(benzo-[c]-furazan-4-yl)-1,4-dihydropyridin (2,4 g) og tiourinstoff (0,6 g) i metanol (40 ml) oppvarmes ved reflux i 4 timer. Etter avkjøling utskilles et fast (+)-S-[(6-metyl-3-karbometoksy-5-allyloksykarbonyl-4-(benzo-[c]-furazan-4-yl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)-metyl]-isotiouroniumklorid (2,23 g), som filtreres og tørkes under vakuum.
Fremstilling 6
Under anvendelse av aldehydene 5-formylbenzo-[b]-l,4-dioksan og 6-formylbenzo-[c]-l,4-dioksan i fremgangsmåten for fremstilling 5, fremstilles følgende forbindelser: 2-klormetyl-6-metyl-3-karboetoksy-5-tert-butoksykarbonyl-4-
(benzo-[b]-1,4-dioksan-5-yl)-1,4-dihydropyridin, smp. 128-130°C;
2-klormetyl-6-metyl-3-karboetoksy-5-tert-butoksykarbonyl-4-(benzo-[c]-1,4-dioksan-6-yl)-1,4-dihydropyridin, smp. 115-117°C;
2-klormetyl-6-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(benzo-[b]-1,4-dioksan-5-yl)-1,4-dihydropyridin, smp.
121-122°C;
2-klormetyl-6-metyl-3-karboetoksy-5-tert-butoksykarbonyl-4-(benzo-[c]-1,4-dioksan-6-yl)-1,4-dihydropyridin, smp. 137-139°C;
2-klormetyl-6-metyl-3-karboetoksy-5-cyano-4-(benzo-[b]-1,4-dioksan-5-yl)-1,4-dihydropyridin, smp. 130-132°C.
Under inert gassatmosfære oppvarmes en omrørt suspensjon av 2- klormetyl-6-metyl-3-karboetoksy-5-cyano-4-(benzo-[b]-1,4-dioksan-5-yl)-1,4-dihydropyridin (3,7 g) og tiourinstoff (0,82 g) i 5 ml N-metylpyrrolidon oppvarmes til 95-105"C i 20 minutter. Den klare oppløsning avkjøles, fortynnes med EtOH (20 ml) for å utskille 3,8 g (+)-S-[(6-metyl-5-cyano-4-(benzo-[b]-1,4-dioksqn-5-yl)-3-karboetoksy-l,4-dihydropyridin-2-yl)-metyl]isotiouroniumklorid, smp. 235-237°C.
Fremstilling 7
En oppløsning av etyl-a-(2-kloracetyl)-3-klorcinnamat i EtOH (50 ml) og en 3-cyano-3-aminopropenester (f.eks. etyl-3- cyano-3-aminopropenoat 1,45 g) oppvarmes til reflux i 3 timer, avkjøles til 40°C behandles med en oppløsning av p-toluensulfonsyre (1,9 g) i EtOH (10 ml). Etter 2 timer konsentreres blandingen til et lite volum, fortynnes med vann og ekstraheres med AcOEt (3 x 25 ml). De organiske faser slås sammen, vaskes med vann, 5% vandig K2C03, vann, tørkes og inndampes til tørrhet. Ved kromatografi på en kiselgelkolonne (Si02, 80 g, eluent AcEt/heksan 3/7), erholdes 3,1 g 2-klormetyl-6-cyano-4-(2-klorfenyl)-3,5-dikarboetoksy-1,4-dihydropyridin.
En omrørt oppløsnng av forbindelsen med tiourinstoff (0,8 g) i 5 ml DMF oppvarmes til 95-105°C i 30 minutter, av-kjøles, fortynnes med EtOH (15 ml) for å erholde en krystallinsk felnng av (+)-S-[(6-cyano-4-(3-klorfenyl)-3,5-dikarboetoksy-1,4-dihydropyridin-2-yl)-metyl]-isotiouroniumklorid.
Fremstilling 8
Med etyl-3,3-dietoksymetyl-3-amino-propenoat og etyl-3-etoksykarbonyl-3-amino-propenoat istedenfor etyl-3-cyano-3-amino-propenoat i fremgangsmåten i fremstilling 7, erholdes følgende forbindelser: 2-klormetyl-6-dietoksymetyl-4-(3-klorfenyl)-3,5-dikarbo-etoksy-1,4-dihydropyridin;
2-klormetyl-6-etoksykarbonyl-4-(3-klorfenyl)-3,5-dikarbo-etoksy-l,4-dihydropyridin;
(+)-S-[(6-dietoksymetyl-4-(3-klorfenyl)-3,5-dikarboetoksy-1,4-dihydropyridin-2-yl)-metyl]-isotiouroniumklorid; (+)-S-[(6-etoksykarbonyl-4-(3-klorfenyl)-3,5-dikarboetoksy-1,4-dihydropyridin-2-yl)-metyl]-isotiouroniumklorid.
Fremstilling 9
Idet man anvender i fremgangsmåten i fremstilling 5 aldehydene fra gruppen som består av benzaldehyd, cc-pyridinyl-karboksyaldehyd og 2-tiofenkarboksaldehyd og et enamin fra gruppen som består av 1-acetyl-aminopropen, l-benzoyl-2-aminopropen og 1-(2-fenylacetyl)-2-aminopropen istedenfor metyl-3-aminokrotonat fremstilles følgende forbindelser: -2-klormety1-6-metyl-3-karboetoksy-5-acety1-4-fenyl-1,4-dihydropyridin; -2-klormetyl-6-metyl-3-karboetoksy-5-acetyl-4-(2-tienyl)-1,4-dihydropyridin; -2-klormetyl-6-metyl-3-karboetoksy-5-benzoyl-4-(2-tienyl)-1,4-dihydropyridin; -2-klormetyl-6-metyl-3-karboetoksy-5-(2-fenylacetyl)-4-(pyridin-2-yl)-1,4-dihydropyridin.
Fremstilling 10
I henhold til fremgangsmåtene i fremstillingene 1 til 7 erholdes ved behandling av et (+)-2-klormetyl-l,4-dihydropyridin med tiourinstoff og/eller et N-alkyltiourinstoff valgt fra N-metyltiourinstoff, N,N<1->dimetyltiourinstoff, 2-imidazolidintion, l-metyl-2-imidazolidintion, 3,4,5,6-tetrahydro-2-merkaptopyrimidin, følgende racemater: -S-[(6-metyl-5-cyano-4-(3-nitrofenyl)-3-karboetoksy-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid, smp. 198-200°C, (isotiourinstoff, fri base, smp. 123-1'25°C) ; -S-[(6-metyl-5-acetyl-4-fenyl-3-karboetoksy-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid; -S-[(6-metyl-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl)-3-karboetoksy-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid, smp. 173-176°C; (isotiourinstoff, fri base, smp. 131-133°C); -S-[(6-metyl-5-karboisopropoksy-4-(3-nitrofenyl)-3-karbo-etoksy-l,4-dihydropyridin-2-y1)mety1]-isotiouroniumklorid; -S-[(6-metyl-3,5-dikarboetoksy-(2-klorfenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourinstoff; -S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-(3-klorfenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid; -S-[(6-metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(2-trifluormetylfenyl)--1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid; -S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-carboetoksy-4-(2-trifluor-metylfenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-N-metylisotio-ur on iumklor id ; -S-[(6-metyl-5-karboetoksy-5-cyano-4-(2-trifluormetylfen-yl )-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumfumarat; -S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-N,N<1->dimetyl-isotiouroniumklorid; -S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid; -S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(4-nitrofenyl)-
1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid; -S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(2-nitro-fenyl)-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid; -2-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)tio]-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridinhydroklorid, smp. 240-242°C; -2-[(4,5-dihydroimidazol-2-yl)tio]-metyl-3-karbometoksy-5-karbometoksy-4-(3-trifluormetylfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin, smp. 190-192°C; -2-[(4,5-dihydroimidazol-2-yl)tio]-metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin-hydroklorid; smp. 211-213°C; -2-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)tio]-metyl-5-tert-butoksykarbonyl-3-etoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-6-metyl-1,4-dihydropyridin-hydroklorid; smp. 203-204°C; -2-[(l-metyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)tio]-metyl-3,5-di-karboetoksy-4-(3-klorfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin-hydroklorid; -2-[(l-metyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)tio]-metyl-3-karbo-etoksy-5-karbometoksy-4-(3-cyanofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin-hydroklorid; -2-[(l-metyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)tio]-metyl-3-karbo-etoksy-5-karbometoksy-4-(4-klorfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin-hydroklorid; -2-[(l-metyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)tio]-metyl-3-karbo-etoksy-5-karbometoksy-4-(2,3-diklorfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin-hydroklorid; -2-[(4,5-dihydroimidazol-2-yl)tio]-metyl-3,5-dikarbo-etoksy-4-(3-klorfenyl)-6-metyl-1,4-dihydropyridin-hydroklorid; -2-[(4,5-dihydroimidazol-2-yl)tio]-metyl-3-karboetoksy-5-nitro-4-(3-trifluormetylfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin-hydroklorid ; -S-[(6-fluormetyl-3,5-dikarbometoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid; -S-[(6-formyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-klorfenyl)-1,4-dihydropyridin-2 -yl) metyl] -isotiouroniumklorid; -S-[(6-dietoksymetyl-3-karboetoksy-4-(3-klorfenyl)-1,4-dihydropyridin-2-y1)metyl]-isotiouroniumklorid; -S-[(6-cyano-3-karboetoksy-5-(2-metoksyetoksy)-karbonyl-4— (3-tienyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid; -S-[(6-cyano-5-karboetoksy-3-isopropoksykarbonyl-4-(benzo-[b]-1,4-dioksan-5-yl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl ]-isotiouroniumklorid; -S-[(6-cyano-3,5-dikarboetoksy-4-(benzo-[c]-furazan-4-yl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid; -S-[(6-cyano-3,5-dikarbometoksy-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid; -S-[(6-metyl-3-karboetoksy-5-allyloksykarbonyl-4-(3-nit-rof enyl) -1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid; -S-[(6-metyl-3-karbometoksy-5-(2-butenoksykarbonyl)-4-(2-klorfenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid ; -S-[(6-metyl-3-karboetoksy-5-tert-butoksykarbonyl)-4-(3-nitrofeny1)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid ; -S-[(6-metyl-3-karbometoksy-5-allyloksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid; -S-[(6-metyl-3-allyloksykarbonyl-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid; -S-[(6-metyl-3,5-diallyloksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid; -S-[(6-metyl-3-karbometoksy-5-allyloksykarbonyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid; -S-[(6-mety1-3-karboetoksy-5-acety1-4-(2-tienyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid; -S-[(6-metyl-3-karboetoksy-5-benzoyl-4-(2-tienyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid; -S-[(6-metyl-3-karboetoksy-5-(2-fenylacetyl)-4-(pyridin-
2-yl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid; -S-[(6-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(benzo-[c]-furazan-4-yl)-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid; -S-[(6-metyl-3-allyloksykarbonyl-5-karbometoksy-4-(benzo-[c]-furazan-4-yl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouroniumklorid .
Eksempel 1
En suspensjon av (+)-S[(6-metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]isotiouroniumklorid (lg) i AcOEt (20 ml) og vann (10 ml) tilsettes i løpet av 30 minutter natriumbikarbonat (0,1 g) ved værel-ses-temperatur og under kraftig omrøring. Fasene separeres, og den vandige fase ektraheres med AcOEt (2 x 5 ml). De organiske faser slås sammen, vaskes med en natriumklorid-mettet oppløsning og tørkes på natriumsulfat. Etter inndampning av løsningsmidlet og krystallisasjon fra Et20, erholdes 0,9 g (+)-S-[(-6-metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]isotiourinstoff (smp. 119-121°C).
Eksempel 2
En blanding av (+)-S-[(-6-metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]isotiourinstoff (21 g), 0,0'-dibenzoyl-D-vinsyre (18 g) og acetonitril (600 ml) oppvarmes til tilbakeløpstemperatur i 1 time. Etter spontan avkjøling til værelsestemperatur avkjøles oppløs-ningen til 0°C og omrøres i 1 time for å felle ut et fast stoff, som filtreres og vaskes med acetonitril (40 ml). Nevnte krystallinske materiale [15,8 g, smp. 158-160°C; [cc]D = +80,8° [<a>]578 = +85,51°[a]546 = 103,7° (c = 1,1, MeOH)] krystalliseres ved oppvarming i acetonitril (24 0 ml) i 1 time ved tilbakeløpstemperatur. Oppløsningen avkjøles til værelsestemperatur og omrøres i en time ved 0°C for å utfelle 14,5 g (±)-S-[(-6-metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]isotiourinstoff-0,0<1->dibenzoyl-D-vinsyre (smp. 161-162°C; [«]D = +81,5°; [<a>]578 = +85,4°; [o]546 = +102,1°, c = 1,4, MeOH].
Modervæskene fra den første krystallisering inndampes til tørrhet under vakuum. Residuet fordeles mellom AcOEt (250 ml) og 1,1% vandig oppløsning av natriumbikarbonat (2-50 ml), ved omrøring i 1,5 timer. Etter separasjon og eliminering av den vandige fase vaskes den organiske fase med saltvann, tørkes (natriumsulfat) og inndampes til tørrhet. En omrørt oppløsning av råproduktet (14,15 g) og av 0,0'-dibenzoyl-L-vinsyre i acetonitril (590 ml) holdes i 6 timer ved værelsestemperatur og deretter over natten ved 4°C for å utskille en felning som filtreres og vaskes med kald acetonitril (50 ml). Det krystallinske materiale [15,06 g, smp. 156-158°; [o]D = -76,8°C; [a]546 = -91,4°C, c = 1,4, MeOH] oppløses i varm acetonitril (230 ml). Den omrørte oppløsning avkjøles ved værelsestemperatur, holdes i 6,5 timer ved 4°C for å utskille 12,1 g (-)-S-[(-6-metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)-metyl]isotiourinstoff- 0,0'-dibenzoyl-L-vinsyre (smp. 160-161°C; [a]D = -72,4°C, [<a>]578 = -77,4°C; [o]546 = -92,9°C,
c = 1,6, MeOH].
De chirale isotiourinstoffer erholdes som frie baser ved behandling av chirale isotiouroniumsalter med baser. Således tilsettes natriumbikarbonat (0,105 g) til en omrørt
suspen-sjon av 0,0<1->dibenzoyltartrat-isotiouroniumsaltet (1
g) i en tofaset vann/AcOEt- (1:1, 40 ml) blanding. Etter 10 minutter separeres den vandige fase, vaskes med AcOEt (2 x 5 ml) og kastes. De organiske faser slås sammen, vaskes med 5% vandig NaHC03-oppløsning (2 x 5 ml) og tørkes. Residuet tritureres med Et20 (7 ml) for å gi (+)-S-[(6-metyl-3,5-di-karboetoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl-isotiourinstoff [0,85 g, smp. 124-126°C, [a]D = -69,4°C, [<«>3578 = -73,0°C, [0]546<=> -83,5'C, C = 1,3, CH2C12.
Den optiske renhet i de enkelte enantiomerer som stadfestes ved 1H NMR-analyse i nærvær av det chirale tris-[3-(tri-fluormetylhydroksymetylen)-D-kamforat]praseodimium-lan-tanid-reagens, er > 98%.
Eksempel 3
KHC03 (106,3) i vandig oppløsning (1100 ml) og 28% vandig ammoniakk (35 ml) tilsettes til en omrørt suspensjon av (±)-S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-nitro-fenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl-isotiouroniumklorid (500 g) i AcOEt (5000 ml) som er avkjølt til +35°C. 30 minutter senere separeres den organiske fase, vaskes med saltvann (2 x 800 ml), tørkes på Na2S04 (400 g) og filtreres. L-(+)-mandelsyre (98%, 164,8 g) tilsettes deretter til den omrørte oppløsning av AcOEt av det racemiske isotiourin-stof f som således er erholdt som fri base, for 4 timer senere å gi et krystallinsk fast stoff, som filtreres (260 g, smp. 164-166°C, [a]D = +20,9°C, c = 2,1, DMF) og krystalliseres fra EtOH (1300 ml, 50°C, 1 t) for å gi 247 g (+)-S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-nitro-fenyl)-1,4-dihydro-pyridin-2-yl)metyl-isotiouronium-L-mandelat (smp. 166-168°C,
[o]D = +20,9°C, [a]546 = +19,9°C, c = 2,3, DMF.
Modervæskene fra den første krystallisasjon fra etylacetat (5000 ml) konsentreres til det halve volum under vakuum og behandles under omrøring ved +35°C med KHC03 (67 g) i vandig oppløsning (700 ml) og deretter med 28%-ig vandig ammoniakk (3 0ml). 30 minutter senere separeres den organiske fase, vaskes med saltvann (2 x 350 ml), tørkes på Na2S04 (250 g) og filtreres.
Følgende tilsetning av D-(-)-mandelsyre (98%, 96 g) og omrøring i 6 timer ved værelsestemperatur gir et fast stoff (282 g, smp. 163-166°C, [o]D = -19,0°C, C = 2,7, DMF) som krystalliseres fra EtOH (1300 ml, 50°C, 1 t) for å gi 260 g (-)-S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy<->4-(3-nitro-fenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl-isotiouronium-D-mandelat (smp. 165-167°C, [a]D = -21,3°C, [a]578<=> -<2>1,3°C, [<a>]546 = -20,8°C, c = 2,2, DMF. De frie baser: (+)-S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-nitro-fenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl-isotiourinstoff (smp. 122-124°C, [a]D = +64,2°C, [<a>]578 = 67,3°C, [a]546 = 75,8°C, c = 2,0 CH2C12) erholdes med L- og D-mandelat-isotiouroniumsalter ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 2 (AcOEt/H20/NaHC03) .
Eksempel 4
Under anvendelse av BOC-L-fenylalanin og BOC-L-leucin som oppløsende midler for (±)-S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl ] -isotiourea i fremgangsmåten for eksempel 2, erholdes følgende isotiouroniumsalter: (+)-S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-nitro-fenyl-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouronium-L-Boc-fenylalanylat (smp. 155-158°C, [a]D = +25,3°, [«]546 = +34,8" , c = 2,1, MeOH),
(+)-S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-nitro-fenyl-l, 4-dihydropyridin-2-yl)metyl] -isotiouronium-L-Boc-leucinat (smp. 136-137°C, [a]D<=><+>2,3°, [<x]578 = +3,2°, [a]546 = +6,7°, c = 2,5, MeOH).
Eksempel 5
Pulverisert KHC03 (g 17) og vann (ml 280) tilsettes til en omrørt suspensjon av: (±)-S-[(6-metyl-5-nitro-4-(3-nitro-fenyl)-3-karboetoksy-l,4-dihydropyridin-2-yl)-metyl]isotiouroniumklorid (70 g) i EtOH (280 ml), avkjølt til +10/+20°C. Én time etter, ved romtemperatur (23-25 °C), filtreres det faste materiale og vaskes med vann (3 00 ml), og man får (±)-S-8(6-metyl-5-nitro-4-(m-nitrofenyl)-3-karboetoksy-1,4-dihydropyridin-2-yl)-metyl]-isotiourea (64 g, smp. 143-144°C) som tilsettes til en oppløsning av L-(+)-mandelsyre (24 g) i acetonitril (800 ml). Blandingen varmes til 40-50°C inntil man får en klar oppløsning som deretter filtreres, avkjøles og får stå over natten ved romtemperatur.
Den oppsamlede felling (33,4 g, smp. 145-147°C, [a]D = - 27,5° DMF, c = 2,1) omkrystalliseres fra acetonitril (270 ml) for å gi 32,7 g av enantiomert rent (-)-S-[(6 metyl-5-nitro-4-(3-nitrofenyl)-3-karboetoksy-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouronium L-mandelat (smp. 147-148°C, [a]D
= -29,5°, [a]578 = "35.0°, c = 2,0 i DMF).
De første modervæsker inndampes til tørrhet, råproduktet (53 g) behandles i EtOH (200 ml) med KHC03 (10,5 g) og vann (300 ml) for å separere 35,2 g av et fast materiale som oppløses i en oppløsning av D-(-)-mandelsyre (13,3 g) i acetonitril (390 ml). Etter en natt ved 4°C omkrystalliseres det erholdet faste stoff (36,7 g, smp. 146-147°C, [<*]d = +29°, c = 2,0, DMF) fra acetonitril for å gi 35,3 g (+) -S-[ (6-metyl-5-nitro-4.-(3-nitrofenyl) -3-karboetoksy-l,4-dihydropyridin-2-yl)-metyl]-isotiouronium D-mandelat (smp. 146-147°C, [o]D = +29,0°, [a]578 = +34,0°, C = 1,9 DMF).
Eksempel 6
En oppløsning av (±)-S-[(6-metyl-5-cyano-4-(3-nitrofenyl)-3-karboetoksy-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea (37
g) og L-(+)-mandelsyre (13,9 g) i acetonitril (400 ml) omrøres i 4 timer ved romtemperatur. En natt senere, ved
+4°C, filtereres 10,2 g av et fast stoff ([a]D = +128,5°, c = 1,2, MeOH), og modervæskene inndampes til tørrhet under
vakuum. En oppløsning av råproduktet i 1,2-dikloretan (100 ml) omrøres over natten ved romtemperatur for å separere et andre krystallinsk produkt (9,9 g, [a]D = +119,5°, c = 1,3, MeOH). De kombinerte krystaller omkrystalliseres fra aceto-
nitril (100 ml) for å gi 18,2 g (+)-S-[(6-metyl-5-cyano-4-(3-nitrofenyl)-3-karboetoksy-l,4-dihydropyridin-2-yl)-metyl]-isotiouronium-L-mandelat (smp. 161-163°C, [a]D = +129,5°, [cc]578 = +133,5°, [a]546 = +161,3°, [a]436 = +460,1°, c = 0,97, MeOH: isotiourea fri base [a]D = +217,7°, [cc]578 = +235,5°, [a]54g = +816,9°,
CH2C12, c = 0,7).
1,2-dikloretan modervæskene behandles med en 5% vandig oppløsning av NaHC03 (2 x 100 ml), vann (2 x 50 ml), tørkes på Na2S04, kombineres med 0,0<1->dibenzoyl-L-vinsyre (21,3 g) og inndampes deretter til tørrhet under vakuum. En omrørt oppløsning av residuet i acetonitril (600 ml) utskiller etter 4 timer ved romtemperatur en krystallinsk felling (34 9/ [«Id = "99,6°, MeOH, c = 1,2°) som omkrystalliseres fra acetonitril (600 ml) for å gi 32 g (-)-S-[(6-metyl-5-cyano-4-(3-nitrofenyl)-3-karboetoksy-l,4-dihydropyridin-2-yl)-metyl]-isotiouronium-0,0'-dibenzoyl-L-tartrat (smp. 156-158°C, [a]D = -103°, [a]578 <=><->108°, [a]546 <=><->131°, [a]436
= -355°, c = 1,0, MeOH: isotiourea fri base [a]D = -208°, [<«>3578 = -230°, [a]546 =-283°, [<x]436 = -816°, c = 0,5, CH2C12).
Eksempel 7
3,4 g finpulverisert NaHC03 tilsettes til en oppløsning av 20 g (±)S-[6-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin-2-yl)-metyl]-isotiouroniumklorid i AcOEt (600 ml) ved romtemperatur under omrøring. Etter 30 minutter vaskes den organiske fase med vann (3 x 100 ml), vandig natriumbikarbonat (5%, 3 x 100 ml) og saltvann (2 x 50 ml) og tørkes til slutt på Na2S04. Den organiske fase deles i to deler på 300 ml hver, og disse behandles respektive med: 0,0'-dibenzoyl-L-vinsyre (7,6 g)
og 0,0'-dibenzoyl-D-vinsyre (7,6 g). Begge oppløsninger får stå ved romtemperatur over natten og filtreres deretter til å gi respektive 11,3 g av et venstredreiende salt ([a]D = - 90°, c = 0,5, MeOH) og 11,1 g av et høyredreiende salt
•([a]D = +89°, c = 0,5 MeOH). Etter krystallisasjon fra varm
metanol (220 ml) gir disse salter respektive:(-)-S-[6-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(2,3-diklorfenyl)1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]isotiouronium 0,0'-dibenzoyl-L-tartrat ([o]D = -90°, [a]578 = -92°, [«]546 = -110°, [«]436 = -310°, c = 0,5, MeOH), og (+)-S-[6-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(2,3-diklorfenyl)1,4-dihydropyridin-2-yl)-metyl]isotiouronium 0,0<1->dibenzoyl-L-tartrat ([a]D = +89°, [<x]578 = +94°, [«]546 = +114°, [<x]436 = +313°, MeOH, c = 0,5) .
En inversjon av tegnet for avbøyning for det polariserte lysets plan iakttas når isotiourinstoffene isoleres som frie baser fra sine isotiouroniumsalter. (+)-S-[6-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(2,3-diklorfenyl)1,4-dihydropyr idin-2 -yl) metyl] isotiourea ([oc]D = +45°, [a]578 = +41°, [a]546 = +46°, C = 0,2, MeOH) erholdes utgående fra (-)-isotiouronium 0,0'-dibenzoyl-L-tartrat, mens det venstredreiende (-)-S-[6-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(2,3-diklorfenyl)1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]isotiourea
([o]D = -3<9>°, <[«]>578<=> -40°, [<x]546 = -46°, c = 0,3, MeOH)
erholdes fra (+)-isotiouronium-0,0'-dibenzoyl-D-tartrat.
Eksempel 8
Med fremgangsmåten som er beskrevet i ett av eksemplene 1-7 erholdes de rene (S)- og (R)-enantiomerer av følgende isotiourinstoffer: -S-[6-metyl-5-cyano-4-(3-nitrofenyl)-3-karboetoksy-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-metyl-5-acetyl-4-fenyl-3-karboetoksy-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-metyl-5-karboisopropoksy-4-(3-nitrofenyl)-3-karbo-etoksy-l ,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[6-metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(2-klorfenyl)-1,-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(2-klorfenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy)-4-(3-klorfenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(2-trifluormetylfenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(2-trifluor-metylf enyl) -1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-N-metyl]-isotiourea, -S-[(6-metyl-3-karboetoksy-5-cyano-4-(2-trifluormetylfen-yl ) -1 , 4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-N,N'-dimetylisotiourea, -S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-trifluor-metylf enyl) -1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]isotiourea, -S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-fenyl-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-N,N<1->dimetylisotiourea, -S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(4-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]isotiourea, -S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]isotiourea, -2-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)tio]metyl-5-karbo-metoksy-3-karboetoksy-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin, -2-[(4,5-dihydroimidazol-2-yl)tio]metyl-3,5-dikarbometoksy-4-(3-trifluormetylfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin, -2-[(4,5-dihydroimidazol-2-yl)tio]metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin, -2-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)tio]metyl-5-tert-butoksykarbonyl-3-etoksykarbony1-4-(3-nitrofenyl)-6-metyl]-1,4-dihydropyridin, -2-[(l-metyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)tio]metyl-3,5-di-karboetoksy-4-(3-klorfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin, -2-[(l-metyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)tio]metyl-3-karbo-etoksy-5-karbometoksy-4-(3-cyanofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin, -2-[(l-metyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)tio]metyl-3-karbo-etoksy-5-karbometoksy-4-(4-klorfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin, -2-[(l-metyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)tio]metyl-3-karbo-etoksy-5-karbometoksy-4-(2,3-diklorfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin, -2-[(4,5-dihydroimidazol-2-yl)tio]metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-klorfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin, -2-[(1,4,5,6)-tetrahydropyrimidin-2-yl)tio]metyl-5-[2-(N-benzyl-N-metyl)-amino]-etoksykarbonyl-3-etoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin, -2-[(4,5-dihydroimidazol-2-yl)tio]metyl-3-karboetoksy-5-nitro-4-(3-trifluormetylfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin, -S-[(6-fluormetyl-3,5-dikarbometoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-etoksykarbonyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-klorfenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-dietoksymetyl-3-karboetoksy-5-nitro-4-(fi-pyridinyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-cyano-3-karboetoksy-5-(2-metoksyetoksy)-karbonyl-4-(3-thienyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-cyano-5-karboetoksy-3-karboisopropoksy-4-(benzo-[b]-1,4-dioksan-5-yl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-cyano-3,5-dikarboetoksy-4-(benzo-[c]-furazan-4-yl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-cyano-3,5-dikarbometoksy-4-(3-trifluormetylfenyl) - 1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-metyl-3-karboetoksy-5-allyloksykarbonyl-4-(3-nit-rofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]isotiourea, -S-[(6-metyl-3-karbometoksy-5-(2-butenoksykarbonyl)-4-(2-klorfenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-metyl-3-karboetoksy-5-tertbutoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-metyl-3-karbometoksy-5-allyloksykarbonyl-4-(3-nitro-fenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-metyl-3-allyloksykarbonyl-5-karbometoksy-4-(3-nitro-fenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-metyl-3,5-diallyloksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-metyl-3-karbometoksy-5-allyloksykarbonyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-metyl-3-karboetoksy-5-acetyl-4-(2-thienyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-metyl-3-karboetoksy-5-benzoyl-4-(2-thienyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-metyl-3-karboetoksy-5-(2-fenylacetyl)-4-(pyridin-2-yl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -(-)-S-[(6-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(benzo-[c]-furazan-4-yl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -(-)-S-[(6-metyl-3-allyloksykarbonyl-5-karbometoksy-4-(benzo-[c]-furazan-4-yl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-metyl-3-allyloksykarbonyl-5-tertbutoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea, -S-[(6-metyl-3-allyloksykarbonyl-4-tertbutoksykarbonyl-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea.
Eksempel 9
En vandig oppløsning av NaOH (20%, 11,5 ml) tilsettes til en omrørt oppløsning av (-)-S-[(6-metyl-5-cyano-4-(3-nitro-fenyl)-3-karboetoksy-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouronium 0,0<1->dibenzoyl-L-tartrat (10 g) og 2-brometylamin hydrobromid (6,56 g) i etanol/vann (50/50, 50 ml) under nitrogenatmosfære. Etter én time ved romtemperatur fortynnes blandingen med vann (100 ml) og ekstraheres med AcOEt (5 x 50 ml).
De kombinerte organiske faser ekstraheres flere ganger med 7,5% vandig eddiksyre (4 x 50 ml) og kastes deretter. De kombinerte vandige ekstrakter ekstraheres på nytt med Et20 (3 x 30 ml) for å fjerne nøytrale urenheter, gjøres alka-lisk med vandig natriumbikarbonat (inntil pH = 8,5) og ekstraheres til slutt med AcOEt (4 x 40 ml). Nevnte organiske ekstrakter slås sammen, tørkes og inndampes til tørrhet; kromatografisk rensing av residuet ved kolonne-kromatografi på Si02, (30 g, elueringsmiddel CHCl3/MeOH 95/%) gir 3,4 g (-)-2-(aminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-cyano-4-(3-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin (smp. 142-144°C, AcOEt), [a]D = -184°, [«]578 = -196°, [«]546 = - 240°, [a]436 = -698°, c = 1,0, MeOH).
Idet man anvender i den samme fremgangsmåte (+)-S-[(6-metyl-3-karboetoksy-5-cyano-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouronium L-mandelat (4 g), erholdes (+)-S-2-(aminoetyl)-tiometyl-3-karboetoksy-5-cyano-4-(3-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin (2,4 g, smp. 140-144°C, [«] = +186°, [a]578 = +197°, [«]546<=> +240°, [a]436 = +698°, c = 0,9, MeOH).
Eksempel 10
En oppløsning av (+)-S-[(6-metyl-5-karbometoksy-3-karbo-etoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouronium-L-mandelat (8,5 g), N-(2-kloretyl)-N-(2-cyanoetyl)-formamid (2,8 g) og LiOH (1,3 g) i DMF (70 ml) omrøres i 50 min ved romtemperatur, helles på is og mettet NaH2P04 i vandig oppløsning (300 ml) og ekstraheres med AcOEt (3 x 100 ml). De kombinerte organiske faser vaskes med saltvann (3 x 20 ml) , tørkes (Na2S04) og inndampes til tørrhet under vakuum. Etter rensing av residuet (7,9 g) ved kromatografi (Si02, 250 g, elueringsmiddel Et20) erholdes 5/8 g (-)-2-[2-N-formyl-N-(2-cyanoetyl)-aminoetyl-tio]-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl)-6-metyl-1,4-dihydropyridin som et amorft fast stoff ([ct]D = - 17,9°, [a]578 = -20°, [a]546 = -25,2, C = 1,6, CH2Cl2) .
Eksempel 11
Idet man anvender N-(2-kloretyl)-formamid istedetfor N-(2-kloretyl)-N-(2-cyanoetyl)-formamid i fremgangsmåten for eksempel 10, erholdes følgende forbindelser: -(-)-2-[2-(N-formyl)aminoetyltio]-3-karboetoksy-5-karbo-metoksy-4-( 3-nitrof enyl)-6-metyl-l, 4-dihydropyridin ([cc]D = -14°, c = 1,3, MeOH), smp. 80-82°C (fra Et20, hvitt), 102-103°C (fra AcOEt, gult),
-(-)-2-[2-(N-formyl)aminoetyltio]-3-karboetoksy-5-karbo-metoksy-4-(3-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin ([oc]D = +13,70°, c = 1,3, MeOH), smp. 81-83°C (fra Et20, hvitt).
Eksempel 12
En blanding av (+)-S-[(6-metyl-5-nitro-4-(3-nitrofenyl)-3-karboetoksy-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouronium-D-mandelat (4,0 g), 2-brometylamin hydrobromid (10,7 g), heksadecyl-tributyl-fosfoniumbromid (1,0 g), benzen (40 ml) og NaOH (20%, 11,4 ml) omrøres karftig i 10 minutter og fortynnes deretter med en blanding av vann (200 ml) og AcOEt (100 ml). Etter separasjon av fasene ekstraheres den vandige fase på nytt med AcOEt (2 x 30 ml) og kastes. De organiske faser slås sammen, vaskes med NaHC03 (mettet oppløsning 2 x 50 ml) , tørkes (Na2S04) og inndampes deretter til tørrhet i nærvær av Si02 (15 g).
Residuet elueres gjennom en kromatografisk kolonne (Si02, 60 g) med MeOH/CHCl3 10/90 som elueringsmiddel.
De eluerte fraksjoner som inneholder det ønskede amin, slås sammen, og etter tilsetning av fumarsyre (0,6 g) inndampes de til tørrhet under vakuum.
Ved triturering av residuet med Et20, erholdes 2,2 g (+)-2-(2-aminoetyltio)-metyl-5-nitro-4-(3-nitrofenyl)-6-metyl-3-karboetoksy-1,4-dihydropyridin-hemifumarat ([cc]D = +56°, c = 2,0, DMF).
Idet man anvender i den samme fremgangsmåte det venstredreiende isotiouroniumsalt fremstilles også: (-)-2-(2-aminoetyltio)-metyl-5-nitro-4-(3-nitrofenyl)-3-karboetoksy-6-metyl-l,4-dihydropyridin-hemifumarat ([o]D = 54°, c = 2,0, DMF).
Eksempel 13
En oppløsning av 1-formylimidazol (fremstilt ved å omsette karbonyldiimidazol, 3,3 g, med maursyre, 0,80 ml, ved 0°C, i THF (30 ml)) tilsettes dråpevis til en oppløsning i tørt THF (15 ml) som er avkjølt til 0°C, av (-)-2-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)tio]metyl]-3,5-dikarboetoksy-4-(3-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin (5,1 g), fri base, isolert fra mandelatsaltet ved behandling med AcOEt/vandig Na2C03.
Blandingen omrøres i én time ved romtemperatur, fortynnes med vann (150 ml) og ekstraheres med dietyleter (3 x 30 ml). De kombinerte organiske faser tørkes (Na2S04), inndampes under vakuum og residuet tritureres med kald etanol for å gi 4,5 g (-)-2-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)-tio]metyl]-3,5-dikarboetoksy-4-(3-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin.
1HNMR (CDC13) 6: 1,0-1,2 (6H), 1,8-2,3 (5H), 4,4-4,8 (6H), 5,1 (1H), 6,9 (1H), 7,1-8,2 (4H), 9,2 (1H).
Eksempel 14
En blanding av (+)-S-[(5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl)-metyl]-isotiouroniumklorid (500 mg), t-butyl kloracetat (230 mg), NaOH (35%, 2 ml), benzyltrietylammoniumbromid (BTEAB, 73 mg) og 1,2-dikloretan (5 ml) omrøres ved romtemperatur i 2 timer og fortynnes med vann (5 ml). Den organiske fase separeres, vaskes med vann (4 x 3 ml), tørkes (Na2S04) og inndampes under vakuum for å krystallisere fra dietyleter 0,46 g av (+)-2-(tert-butoksykarbonylmetyltio)metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin. •^HNMR (CDCI3) 6: 0,9-1,2 (12H) , 2,1 (3H) , 3,4-3,8 (4H) , 4,3-4,8 (6H), 5,1 (1H), 7,0-8,2 (5H).
Eksempel 15
En blanding av (-)-S-[(5-cyano-3-karboetoksy-4-(3-nitro-fenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]isotiourea (500 mg), 3-klormetylpyridiniumhydroklorid (190 mg), benz-yltrietylammoniumklorid (BTEAC, 80 mg), KOH (4 M, 2 ml) og benzen (5 ml) omrøres ved romtemperatur i 15 minutter for å separere en felling som separeres og tritureres med dietyleter til å gi 450 mg (-)-2-(3-pyridinylmetyltio)metyl-5-cyano-3-karboetoksy-4-(3-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin.
XE NMR (CDCl3) 6: 1,9-1,1 (3H) , 2,3 (3H) , 4,3-4,9 (6H) , 5,1 (1H), 6,8 (1H), 7,2-8,2 (4H).
Eksempel 16
En blanding av (+)-S-[(5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea (500 mg), 2,4-difluorbenzendiazoniumtetrafluorborat (242 mg), K2C03 (440 mg) og BTEAC (73 mg) i benzen (5 ml) omrøres ved romtemperatur i 6 timer. 30 mg (+)-2-(2,4-difluorfenyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(m-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin (som et amorft fast stoff) erholdes etter den vanlige opparbeidelse og kromatografiske rensing på Si02 (15 g, eluert i rekke-følge med heksan/diisopropyleter 50/50 og med heksan/etylacetat 80/20).
<1>NMR (6 CDC13) = 8,05-6,65 (8H, m), 5,05 (1H, s), 4,41 (2H, Sb), 4,10 (2H, q), 3,60 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,14 (3H, t) •
Eksempel 17
En blanding av (-)-2-[l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)-tio]metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(m-nitrofenyl)-6-mety1-1,4-dihydropyridin (2 g), heksadecyltributylfosfoni-umbromid (180 mg), 2-bromoetylaminhydrobromid (900 mg), NaOH (35%, 8 ml) og benzen omrøres i 40 minutter ved romtemperatur. Etter den vanlige opparbeidelse erholdes en oljeaktig rest som oppløses i etylacetat og behandles med fumarsyre til å gi 1,9 g (-)-2-(aminoetyltio)metyl-3-karbo-etoksy-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydro-pyridinfumarat, smp. 104-110°C [a]D = -11 (C = 4 i MeOH).
Eksempel 18
Idet man anvender i fremgangsmåten som er beskervet i eksemplene 13-17 et løsningsmiddel som er valgt fra gruppen benzen, toluen, 1,2-dikloretan, metylenklorid, etylacetat, en base valgt fra gruppen som består av K2C03, na2C03, KOH og NaOH og en "faseoverførings"-katalysator valgt fra gruppen av tetrabutylammoniumbromid, dodecyltrimetylammoni-umbromid, heksadecyltrimetylammoniumklorid og heksadecyl-trimetylammoniumbromid, ved omsetning av et egnet elektro-filt reagens (valgt fra gruppen alkylhalogenid og sulfat eller sulfonat, diazoniumsalter og en Michael-akseptor, såsom a- og B- umettede estere, ketoner og/eller nitriler) med et racemisk salt av: S-(1,4-dihydropyridin-2-yl-metyl)-isotiouronium som saltene beskrevet i fremstillingene 1-5, og/eller med et diastereoisomert rent isotiouroniumsalt og/eller med et enantiomert rent S-(l,4-dihydropyridin-2-yl-metyl)-isotiourea i eksemplene 2-8, erholdes følgende 6-metyl-1,4-dihydropyridiner som rene enantiomerer og/eller racemater (±): -2-(2-cyanoetyltiometyl)-5-cyano-3-karboetoksy-4-(3-nit-rof enyl) , (+) smp. 136-137°C, -2-(2-cyanoetyltiometyl)-5-karboisopropoksy-3-karboetoksy-4-(3-nitrofenyl), (+) smp. 95-98°C, -2-(2-cyanoetyltiometyl)-3,5-dikarboetoksy-4-(2-klorfenyl), -2-(2-cyanoety1tiomety1)-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(2-klorfenyl), -2-(2-cyanoetyltiomety1)-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-klorfenyl), -2-(2-cyanoetyltiomety1)-3,5-dikarboetoksy-4-(2-tri fluor-metylfenyl) , -2-(2-cyanoetyltiometyl)-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(2-trifluormetylfenyl), -2-(2-cyanoetyltiometyl)-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-trifluormetylfenyl), -2-(2-cyanoetyltiometyl)-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-
(fenyl), -2-(2-cyanoetyltiometyl)-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(4-nitrofenyl), -2-(2-cyanoetyltiometyl)-5-karbometoksy-4-(2-nitrofenyl), -2-(2-aminoetyltio)-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-metoksyfenyl), (+) smp. 124-130°C (fumarat), -2-(2-aminoetyltio)-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-cyanofenyl), (+) smp. 172-174'C (fumarat), 99-100°C (base), - 2-(2-aminoetyltio)-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(2,3-diklorfenyl), (+) smp. 128-130°C (fumarat), -2-(2-aminoetyltio)-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(4-klorfenyl), (+) smp. 89-91°C (base), -2-(2-aminoetyltio)-metyl-5-nitro-3-karboetoksy-4-(3-nitro-fenyl), (+) smp. 182-185°C (fumarat), -2-(2-N,N-dimetylaminoetyltio)-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-nitrofenyl), (+) smp. 191-194°C (hydroklorid), - 2-(2-N-metylaminoetyltio)-metyl-5-karbometoksy-3-karbo-etoksy-4- (3-nitrof enyl) , (+) smp. 205-207°C (fumarat), -2-(2-N-butylaminoetyltio)-metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-nitrofenyl), (+) smp. 129-131°C (hydroklorid), -2-(2-N-acetylaminoetyltio)-metyl-5-karboetoksy-3-karbo-metoksy-4-(3-nitrofenyl), (+) smp. 115-116°C, -2-(2-N-formylaminoetyltio)-metyl-5-karboetoksy-3-karbo-metoksy-4-(3-nitrofenyl), (+) smp. 111-112°C, -2-[2-N-(2-cyanoety1)aminoetyltio]metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-nitrofenyl), (+) smp. 105-107°C (fumarat), -2-[2-N-formyl-N-(2-cyanoetyl)aminoetyltio]metyl-5-kar-bometoksy-3-karboetoksy-4-(3-nitrofenyl), (+) smp. 114-115°C, -2-(2,3-dihydroksyetyltio)metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-nitrofenyl), (+) smp. 98-102°C, -2-(2,3-dihydroksyetyltio)metyl-5-karbometoksy-3-karbo-etoksy-4- (2 -klorfenyl) , -2-(2-hydroksyetyltio)metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-nitrofe-nyl) , (±) smp. 119-120°C, (-) smp. 127-128°C [cc]D = -8,1°,
(+) smp. 128-129°C [a]D = +9° (c = 1 MeOH), -2-allyltiometyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-nitrofe-nyl), (+) smp. 74-77°c, -2-(2-propargyltiometyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-nitrofenyl), (+) smp. 110-112°C, -2-etyltiometyl-3,4-dikarboetoksy-4-(3-nitrofenyl), (+) smp. 120-121°C, -2-benzyltiometyl-3,5-dikarbometoksy-4-(3-nitrofenyl), (+) smp. 91-93°C, -2-fenyletyltiometyl-3,5-dikarbometoksy-4-(3-nitrofenyl), (+) smp. 73-75°C, -2-(2-nitrofenyltio)-metyl-3,5-dikarbometoksy-4-(3-nitrofe-nyl), (+) smp. 135-136°C, -2-furfuryltiometyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-nitrofenyl), (+) smp. 73-75°C, -2-(3-pyridinylmetyl)-tiometyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-klorfenyl), -2-furfuryltiometyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-klorfenyl), -2-[2-(2-fenyl-2-oksoetyl)-tio]-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl), (+) smp. 152-154°C, -2-[(oksyran-2-yl)metyltio]-metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-nitrofenyl), (+) smp. 107-109°C, -2-[(oksyran-2-yl)metyltio]-mety1-3-karboetoksy-5-karbo-metoksy-4-(3-klorfenyl), (+) smp. 80-84°C, -2-[4-(N-ftalimido)-butyltio]-metyl-3-karboetoksy-5-kar-bometoksy-4-(3-nitrofenyl), (+) smp. 125-127°C, -2-(2-aminoetyltio)-metyl-5-[2-(N-benzyl-N-metyl)-amino]-etoksykarbonyl-3-etoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl), (+) smp. 135-136°C (. 2 HC1 . H20) , -2-[2-(N,N-butylaminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-nitro-4-(3-nitrofenyl), (+) smp. 198-200°C (fumarat), -2-(2-aminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-nitro-4-(3-tri-fluormetylfenyl), (+) smp. 152-155°C (fumarat), -2-(2-aminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-cyano-4-(3-nitro-fenyl), (+) smp. 181-183°C (fumarat), -2-(2-aminoetyltio)-metyl-5-tert-butoksykarbonyl-3-etok-sykarbonyl-4-(3-nitrofenyl), -(+)-2-(2-N-formylaminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-cyano-4-(3-nitrofenyl) , (+) smp. 143-146°C, [cc]D = +164,5°, (c = 1,4 MeOH), -(-)-2-(2-N-formylaminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-cyano-4-(m-nitrofenyl) , (+) smp. 143-145°C, [cc]D = -165°, (c = 1,5 MeOH), -(+)-2-(2-N-formyl-N-2-cyanoetylaminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-cyano-4-(3-nitro f enyl) , [cc]D = +113°, (c = 1,7 MeOH), -(-)-2-(2-N-formyl-N-2-cyanoetylaminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-cyano-4-(3-nitrofenyl), [a]D = -111°, (c = 1,7 MeOH), -(+)-2-(aminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl) fumarat, [cc]D = +13°, (c = 4 MeOH), -(-)-2-(aminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl) fumarat, [<x]D = -11°, (c = 4 MeOH), -(+)-2-(2-N-formylaminoetyltio)-3-karboetoksy-5-nitro-4-(3-nitrofenyl), ([<x]D = +6,2°, c = 2,0 DMF), -(-)-2-(2-N-formylaminoetyltio)-3-karboetoksy-5-nitro-4-(3-nitrofenyl), ([a]D = -5,7°, c = 2,0 DMF), -(+)-2-(cyanoetyltio)-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(2-klorfenyl), -(-)-2-(cyanoetyltio)-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(2-klorfenyl), -(+)-2-(metyltio)-metyl-5-nitro-3-karboetoksy-4-(3-nitrofe-nyl) , -(-)-2-(metyltio)-metyl-5-nitro-3-karboetoksy-4-(3-nitrofe-nyl) , -(+)-2-(metyltio)-metyl-5-nitro-3-karbometoksy-4-(2-tri-fluormetylfenyl), -(-)-2-(metyltio)-metyl-5-nitro-3-karbometoksy-4-(2-tri-fluormetylfenyl), -(+)-2-(metyltio)-metyl-5-cyano-3-karbometoksy-4-(2-tri-fluormetylfenyl), -(-)-2-(metyltio)-metyl-5-cyano-3-karbometoksy-4-(2-tri-fluormetylfenyl), -(+)-2-(metyltio)-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-
nitrofenyl) smp. 87-88°C [a]D<=><+>24,8°, [a]578 =
+27,1°, [a]546 = +36,4, C = 2,1EtOH,
-(-)-2-(metyltio)-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-nitrofenyl) smp. 88-89°C [a]D = -24,5°, [a]578<=> -26,7°, [a]546<=> -36,2, c = 2,1 EtOH, -(+)-2-(benzyltio)-metyl-5-nitro-3-karboetoksy-4-(1,4-benzodioksan-5-yl), -(-)-2-(benzyltio)-metyl-5-nitro-3-karboetoksy-4-(1,4-benzodioksan-5-yl), -(+)-2-(benzyltio)-metyl-5-cyano-3-karboetoksy-4-(1,4-benzodioksan-5-yl), -(-)-2-(benzyltio)-metyl-5-cyano-3-karboetoksy-4-(1,4-benzodioksan-5-yl), -(+)-2-(benzyltio)-metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(benzodioksan-5-yl), -(-)-2-(benzyltio)-metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(benzodioksan-5-yl), -(+)-2-(3-pyridinyImetyl)-tiometyl-3,5-dikarbometoksy-4-(benzodioksan-6-yl), -(-)-2-(3-pyridinylmetyl)-tiometyl-3,5-dikarbometoksy-4-(benzodioksan-6-yl), -(+)-2-(3-pyridinylmetyl)-tiometyl-3,5-dikarbometoksy-4-(benzofurazan-4-yl), -(+)-2-(3-pyridinylmetyl)-tiometyl-5-cyano-3-karbometoksy-4-(benzofurazan-4-yl), -(-)-2-(3-pyridinylmetyl)-tiometyl-5-cyano-3-karbometoksy-4-(benzofurazan-4-yl), -(+)-2-(3-pyridinylmetyl)-tiometyl-5-nitro-3-karboterbut-oksy-4-(benzofurazan-4-yl), -(-)-2-(3-pyridinylmetyl)-tiometyl-5-nitro-3-karboterbut-oksy-4-(benzofurazan-4-yl), -(+)-2-(tertbutoksykarbonyltio)-metyl-5-nitro-3-karbo-etoksy-4-(2,3-diklorfenyl), -(-)-2-(tertbutoksykarbonyltio)-metyl-5-nitro-3-karbo-etoksy-4- (2,3-diklorfenyl), -(+)-2-(tertbutoksykarbonyltio)-metyl-5-cyano-3-karbo-etoksy-4- (2 , 3-diklorf enyl) , -(-)-2-(tertbutoksykarbonyltio)-metyl-5-cyano-3-karbo-etoksy-4- (2,3-diklorfenyl), -(-)-2-(tertbutoksykarbonyltio)-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(2,3-diklorfenyl), -(+)-2-(aminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl) fumarat (smp. 105-112°C, [a]D = +3,6°, MeOH, c = 9,4), -(-)-2-(aminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl) fumarat (smp. 104-115°C, [a]D = -3,4°, MeOH, c = 9,7) , -(+)-2-(aminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-klorfenyl), -(-)-2-(aminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-klorfenyl), -(+)-2-(aminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-allyloksykar-bonyl-4-(3-klorfenyl), -(-)-2-(aminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-allyloksykar-bonyl-4-(3-klorfenyl) , -(+)-2-(2-aminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-terbutoksy-karbonyl-4-(3-nitrofenyl), -(-)-2-(2-aminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-terbutoksy-karbonyl-4-(3-nitrofenyl), -(+)-2-(2-N-formylaminoetyltio)-metyl-3-terbutoksykarbonyl-5-cyano-4-(3-nitrofenyl), -(-)-2-(2-N-formylaminoetyltio)-metyl-3-terbutoksykarbonyl-5-cyano-4-(3-nitrofenyl), -(+)-2-(2-N-formylaminoetyltio)-metyl-3-terbutoksykarbonyl-5-nitro-4-(2-trifluormetylfenyl), -(-)-2-(2-N-formylaminoetyltio)-metyl-3-terbutoksykarbonyl-5-nitro-4-(2-trifluormetylfenyl), -(+)-2-(2-N-acetylaminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl) (smp. 127-131°C, [a]D = +15,3°, MeOH, c = 3,3), -(-)-2-(2-N-acetylaminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl) (smp. 125-128°C, [a]D = - 15,0°, MeOH, c = 3,7), -(+)-2-(2-aminoetyltiometyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-
(3-pyridinyl), -(-) -2-(2-aminoetyltiometyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-pyridinyl), -(+) -2-(2-N-formylaminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-nitro-4-(3-pyridinyl), -(-)-2-(2-N-formylaminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-nitro-4-(3-pyridinyl), -(+)-2-(2-N-formylaminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-cyano-4-(2-furanyl), -(-)-2-(2-N-formylaminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-cyano-4-(2-furanyl), -(+)-2-(benzyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-cyano-4-(2-fenyl), -(-)-2-(benzyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-cyano-4-(2-fenyl), -(+)-2-(benzyltio)-metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-nitrofenyl) <[«]D = +25,5°, [«]578 = +26,4°, [a]546 = +29,8°, c = 2,1 CH2C12), -(-)-2-(benzyltio)-metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-nitrofenyl) ([o]D = -26,3°, [a]578 = "27,2°, [a]546 = "30,4°, c = 2,8 CH2C12),
og de følgende disubstituerte 1,4-dihydropyridiner: -(+)-2-(benzyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl)-6-fluormetyl-1,4-dihydropyridin, -(-)-2-(benzyltio)-metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-nitro-fenyl)-6-fluormetyl-1,4-dihydropyridin, -(+)-2-(2-aminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl)-6-fluormetyl-1,4-dihydropyridin, -(-)-2-(2-aminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl)-6-fluormetyl-1,4-dihydropyridin, -(+)-2-(2-N-formylaminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl)-6-fluormetyl-1,4-dihydropyridin, -(-)-2-(2-N-formylaminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl)-6-fluormetyl-1,4-dihydropyridin, -(+)-2-(2-aminoetyltio)-metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-kloro-fenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin, -(-)-2-(2-aminoetyltio)-metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-kloro-
fenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin, -(+)-2-(2-N-formylaminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-nitro-4-(3-pyridinyl)-6-dietoksymetyl-l,4-dihydropyridin, -(-)-2-(2-N-formylaminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-nitro-4-(3-pyridinyl)-6-dietoksymetyl-l,4-dihydropyridin, -(+)-2-(benzyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-(2-metoksyetoksy)-4-(3-thienyl)-6-cyano-l,4-dihydropyridin, -(-)-2-(benzyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-(2-metoksyetoksy)-4-(3-thienyl)-6-cyano-l,4-dihydropyridin, -(+)-2-(2-aminoetyltio)-metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-klor-fenyl) -6-cyano-l,4-dihydropyridin, -(-)-2-(2-aminoetyltio)-metyl-3,5-dikarboetoksy-4-(3-klor-fenyl) -6-cyano-l,4-dihydropyridin, -2-(2-aminoetyltio)-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-fenyl-6-metyl-1,4-dihydropyridin.
Eksempel 19
Under inert gassatmosfære oppvarmes en omrørt suspensjon av (+)-2-(2-kloretyl)-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(2,3-diklorfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin (6,4 g), tiourea (1,5 g) i N-metylpyrrolidon (25 ml) ved 95-105°C for å gi en fullstendig oppløsning. 20 minutter etterpå avkjøles blandingen til 40-50°C, fortynnes med AcOEt (40 ml) og filtreres for å erholde 6,2 g (+)-S-[(6-metyl-3-karbo-etoksy-5-karbometoksy-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-2 -yl) etyl] -isotiouroniumklorid.
I en periode på 15 minutter tilsettes finpulverisert NaHC03 til en kraftig omrørt suspensjon av isotiouroniumsaltet, i AcOEt/vann (60 ml/20 ml), blandingen omrøres for å erholde en fullstendig oppløsning av reagensene. Den vandige fase kastes; etter den vanlige opparbeidelse fra den organiske fase erholdes 5,6 g (+)-S-[(6-metyl-3-karboetoksy-5-karbo-metoksy-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin-2-yl)etyl]-isotiourea ved krystallisasjon fra Et20/MeOH.
En oppløsning av tiourinstoffet i acetonitril (50 ml) behandles med (L)-mandelsyre (2,05 g) for å erholde 2,3 g (+)-S-[(6-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(2,3-di-klorf enyl) -etyl]-isotiouronium L-mandelat.
Under inert gassatmosfære behandles en omrørt oppløsning av dette salt i DMF (10 ml) med KHC03 (0,8 g) og etter 10 minutter med en Raney-nikkelsuspensjon (10 g i en vandig suspensjon) i DNF (10 ml). Etter én time ved romtemperatur filterers blandingen på celitt, filtratet konsentreres under vakuum til et lite volum (5 ml), fortynnes med vann (50 ml) og ekstraheres med AcOEt (4 x 10 ml). Etter vanlig opparbeidelse ved inndamping av løsningsmiddelet og krystallisasjon fra Et20 erholdes 1,1 g (+)-2-etyl-6-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin. Idet man anvender i den samme fremgangsmåte den enantiomere (D)-mandelsyre, erholdes (-)-2-etyl-6-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin.
Eksempel 20
Under inert gassatmosfæøre tilsettes en oppløsning av (-)-2-[l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)tio]metyl-3-karbo-etoksy-5-karbometoksy-4-(3-trifluormetylfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin (6,5 g) i EtOH (20 ml) og KHC03 (0,4 g) dråpevis til en omrørt Raney-nikkelsuspensjon (13 g) i EtOH. Etter 30 minutter filtreres løsningen, inndampes til tørr-het under vakuum og residuet deles mellom AcOEt (30 ml) og vann.
1/9 5 (-)-2,6-dimetyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-trifluormetylfenyl)-l,4-dihydropyridin, smp. 134-135°C erholdes fra den organiske fase etter den vanlige opparbeidelse og krystallisajon fra Et20.
Eksempel 21
Desulfurering med Ranay-nikkel (10 g) suspendert i DMF (10 ml) av en oppløsning av KHC03 (0,67 g) og av 3 g (-)-S-[6-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiouronium L-0,0<1->dibenzoyl-tartrat i DMF (10 ml) ved romtemperatur i en time gir 1,09 g (-)-2,6-dimetyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(2,3-diklor f enyl)-1,4-dihydropyr idin (smp. 140-141°C, [<x]D = - 4,4°, c = 4,1, CH2C12) •
Eksempel 22
Under nitrogenatmosfære og omrøring behandles en MeOH-oppløsning (15 ml) av 0,85 g (+)2-etyltiometyl-3-karbo-etoksy-5-karbometoksy-4-(3-klorfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin, avkjølt til 30°C, med NaH2P04 (1,45 g) og med Na/Hg-amalgam (2,64 g) (10% i Na). Etter 15 minutter filtreres oppløsningen og inndampes til et lite volum under vakuum. Residuet fordeles mellom vann (20 ml) og AcOEt (3 x 30 ml), og den organiske fase oppsamles for å gi, etter den vanlige opparbeidelse, 0,56 g (+)-2,6-dimetyl-4-(3-klor-fenyl) -3-karboetoksy-5-karbometoksy-l,4-dihydropyridin, [cc]D = +5,5°, c = 4,1 CH2C12.
Eksempel 23
Under nitrogenatmosfære behandles en omrørt oppløsning av (+)-2-etyltiometyl-3-karboetoksy-5-allyloksykarbonyl-4-(2,3-diklorfenyl)-metyl-1,4-dihydropyridin (1,1 g), ammoniumformiat (0,4 g), trifenylfosfin (0,02 g) i dioksan (15 ml) med 10% Pd på C (0,03 g) og oppvarmes ved tilbakeløps-temperatur i en time. Blandingen filterers, konsentereres til et lite volum, fortynnes med is (10 g) og NaOH IN (30 ml) og ekstraheres til slutt med AcOEt (2 x 8 ml). De organiske ekstrakter elimineres mens den vandige fase gjøres sur med H2S04 2N til pH 12. En felling (0,78 g) av (+)-2-etyltiometyl-3-karboetoksy-5-karboksy-4-(2,3-diklor-fenyl) -6-metyl-l, 4-dihydropyridin oppsamles ved filtrering og tørkes under vakuum.
Eksempel 24
Under inert gassatmosfære tilsettes en omrørt vandig suspensjon av Raney-nikkel (3 g) til en oppløsning av 1,5 g (-)-S-[6-metyl-3-karbometoksy-5-nitro-4-(2-trifluormetyl-fenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]isotiourea i DMF (12 ml). Etter 20 minutter ved romtemperatur filtreres blandingen, fortynnes med vann, surgjøres med H2S04 2N til pH 2,3 og ekstarheres med AcOEt (3 x 20 ml). Etter vanlig opparbeidelse av den organiske fase erholdes 1,04 g (-)-2,6-dimetyl-3-karbometoksy-5-nitro-4-(2-trifluormetyl-fenyl)-1,4-dihydropyridin, smp. 131-13 3°C, [a]D = -22,1, [cc]546 <=> -32,7 (c = 1,88 dioksan).
Eksempel 25
Idet man anvender i fremgangsmåten f.eks. 24, (-)-S-[6-metyl-3-karbometoksy-5-nitro-4-(2-trifluormetylfenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]isotiouronium 0,O-dibenzoyl-L-tartrat (smp. 163-164°C, [cc]D = -72, c = 2,03 MeOH) og de følgende isotiourinstoffer: (-)-S-[6-metyl-3-karbometoksy-5-nitro-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea og (-)-S-[6-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]-isotiourea erholdes følgende: (+)2,6-dimetyl-3-karbometoksy-5-nitro-4-(2-trifluormetyl-fenyl)-1,4-dihydropyridin, smp. 65-70°C, [a]D = +20,1 (c = 1,91 dioksan), 2,6-dimetyl-3-karbometoksy-5-nitro-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin og 1,6-dimetyl-3-karbo-etoksy-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin, smp. 158 -159°C, [a]D = +16,3, c = 2,1 EtOH i et utbytte på 40-45%.
Eksempel 26
Under nitrogenatmosfære behandles en omrørt oppløsning av
(+)-2-metyltiometyl-6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin (1,5 g) i vannfritt 1,2-dimetoksyetan med 1,6 g trimetyloksoniumtetrafluorborat ved romtemperatur i 30 minutter for å separere en krystallinsk felling av (+)-S-dimetyl-[6-metyl-5-karbometoksy-3-karbo-etoksy-4- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl]-metyl-
sulfoksoniumtetrafluorborat (1,8 g, smp. 165-166°C).
Eksempel 27
Idet man anvender i fremgangsmåten f.eks. 26 2-alkyl-tio-metyl og/eller 2-benzyltiometyl-1,4-dihydropyridiner, erholdes også følgende sulfoniumsalter: -(-)-S-metyl,etyl-[6-metyl-5-cyano-3-karboetoksy-4(3-nitro-fenyl) -1,4-dihydropyridin-2-yl]-metylsulfoniumtetrafluorborat, -(+)-S-metyl,benzyl-[6-metyl-5-nitro-3-karboetoksy-4(1,4-benzodioksan-5-yl)-1,4-dihydropyridin-2-yl]-metylsulfonium-tetraf luorborat , -(-)-S-[N-2-formylamino]etyl,metyl-[6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-2-yl]-metylsulfoniumtetrafluorborat.
Eksempel 28
En oppløsning av sulfoniumsaltene fra eksemplene 26 og 27 (f.eks. en omrørt oppløsning av -(+)-S-metyl,benzyl-[6-metyl-5-nitro-3-karboetoksy-4(1,4-benzodioksan-5-yl)-1,4-dihydropyridin-2-yl]-metylsulfoniumtetrafluorborat (1,8 g) i DSMO (16 ml), avkjølt til 5-10°C, behandles med 0,15 g natriumborhydrid som tilsettes i små porsjoner. Oppløs-ningen omrøres ved romtemperatur i ytterligere 15 minutter, fortynnes med vann (100 ml) og ekstraheres med AcOEt (3 x 30 ml). Fra de organiske faser, etter den vanlige opparbeidelse og krystallisasjon fra etyleter, erholdes 1,1 g (+)-2,6-dimetyl-5-nitro-3-karboetoksy-4-(l,4-benzodioksan-5-yl)-1,4-dihydropyridin. PÅ samme måte fremstilles følgende forbindelser: (+)-2,6-dimetyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-nitro-fenyl) -1,4-dihydropyridin, (+)-2,6-dimetyl-5-cyano-3-karboetoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin, (-)-2,6-dimetyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-nitro-fenyl) -1,4-dihydropyridin.
Eksempel 29
En blanding av (+)-2-metyltiometyl-6-metyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin (1,9 g) og metyljodid (19 ml) oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 48 timer. Etter filtrering inndampes oppløsningen til tørrhet, og residuet oppløses i DMF (20 ml). Den omrørte oppløsning, avkjølt til 0-5°C, behandles med 0,18 g natriumborhydrid, tilsatt i små porsjoner. Blandingen får deretter stå i romtemperatur i 30 minutter og fortynnes med vann (100 ml) og ekstraheres med AcOEt. 1,6 av (+)-2,6-dimetyl-5-karbometoksy-3-karboetoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin, smp. 158-159°C, [cc]D = +16,3°, [a]546 = +20,5° (c = 2,1 EtOH) erholdes etter den vanlige opparbeidelse og krystallisasjon fra Et20.
Eksempel 30
Ved desulfurering av et enantiomert rent isotiourinstoff og/eller et enantiomert rent isotiouroniumsalt som er fremstilt i henhold til en av fremgangsmåtene i eksemplene 28 og 19, og/eller ved desulfurering av et enantiomert rent 2-tioalkyl-1,4-dihydropyridin fremstilt i henhold til en av fremgangsmåtene i eksemplene 9-19, fremstilles utgående fra et av isotiourinstoffene og/eller isotiouroniumsaltene som er fremstilt i henhold til fremgangsmåtene i eksemplene 19-29, følgende enantiomert rene: (+)-2,6-dimetyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(2,3-di-klorf enyl) -1, 4-dihydropyridin, smp. 139-141°, [cc]D = +3,9°, [a]546 = "4'9°' C = 4 CH2C12' 2-metyl-3-isopropoksykarbonyl-5-karbometoksy-4-(2,3-diklor-fenyl)-6-fluormetyl-1,4-dihydropyridin, enantiomer (+): [a]D = +43°, enantiomer (-) : [cc]D = -41,8°, c = 5 DMF# (+)-2,6-dimetyl-3-isopropoksykarbonyl-5-karbometoksy-4-(benzofurasan-4-yl)-1,4-dihydropyridin, (-)-2,6-dimetyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-nitro-fenyl)-!, 4-dihydropyridin, smp. 158-159°, [cc]D = -15,8°, c =2,1 EtOH,
2,6-dimetyl-3-karbometoksy-5-isopropoksykarbonyl-4-(3-
nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin, smp. 133-136°, enantiomer (+) '• [«Id = +22°/ enantiomer (-) : [cc]D = -23,5°, EtOH, c = 2,7,
(±)-2,6-dimetyl-3-karboetoksy-5-isopropoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin, smp. 139-141°C.
Eksempel 31
Ved romtemperatur og under nitrogenatmosfære behandles en omrørt oppløsning av 13 g (-)-S-[6-metyl-3-allyloksykar-bonyl-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl]-metylisotiourea i MeOH (120 ml) med metyljodid (4,3 g) og 15 ml av en 10% vandig oppløsning av NaOH i 4 timer. Blandingen konsentreres til et lite volum under vakuum, fortynnes med vann og ekstraheres med AcOEt (3 x 0 ml) til å gi, etter den vanlige opparbeidelse, 11,9 g (-)2-metyl-tiometyl-6-metyl-3-allyloksykarbonyl-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin. En omrørt oppløsning av denne forbindelse i vannfri 1,2-dimetoksyetan (80 ml) avkjøles til 0-5°C og behandles med 12,3 g trimetyloksoniumtetrafluorborat for å utskille ved romtemperatur etter ca. 45 minutter en felling av (-)-S-dimetyl-[6-metyl-3-allyloksykarbonyl-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl]-metylsulfoniumtetrafluorborat (12,2 g) som filtreres og oppløses i DMF (60 ml). Til den omrørte oppløsning, avkjølt til 5-10°C, tilsettes 1,3 g natriumborhydrid i små porsjoner i løpet av en tidsperiode på 5 minutter. 45 minutter sener fortynnes blandingen med vann (340 ml) og ekstraheres med AcOEt. Den vanlige opparbeidelse gir 9,7 g (-)-2,6-dimetyl-3-allyloksykarbonyl-5-karbo-metoksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin.
En oppløsning av 8 g av nevnte forbindelse i dioksan (100 ml) behandles med trifenylfosfin (0,15 g) og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i l time. Etter avkjøling og filtrering konsentreres filtratet til et lite volum, fortynnes med vann, justeres til pH 8m2/8,5 med N NaOH og ekstraheres med Et20 (3 x 25 ml) til å fjerne nøytrale urenheter. Den basiske vandige fase surgjøres med 2N H2S04 for å utskille ved pH 1,2 en krystallinsk felling (6,4 g) av (-)-2,6-dimetyl-3-karbometoksy-5-karboksy-4-(3-nitro-fenyl) -1,4-dihydropyridin, smp. 215-217°C, [a]D = -20° (c = 0,7, aceton).
Eksempel 32
Idet man anvender i fremgangsmåten i eksempel 30 det enantiomere isotiourinstoff erholdes (+)-2,6-dimetyl-3-karbo-metoksy-5-karboksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin, smp. 214-218°C, [cc]D = +21° (c = 0,7) aceton, etter tørking under vakuum. En oppløsning av 0,8 g av denne forbindelse i diklormetan (10 ml) omsettes med PC15 (0,42 g) ved 0°C i 15 minutter og deretter i romtemperatur i 1 time. Blandingen avkjøles deretter til 30°C og behandles med en oppløsning av 2(N-benzyl,N-metylamino)etanol (2,89 g) i metylenklorid til å gi, etter den vanlige opparbeidelse og kolonnerensing (Si02/Et20/AcOEt 90/10), 0,3 g (-)-2,6-dimetyl-3-karbo-metoksy-5-[2-(N-benzyl-N-metyl)-etoksy]-karbonyl-4-(3-nitrpfenyl)-1,4-dihydropyridin, smp. 105-107°C, [a]D = - 26°, c = 5, MeOH.
Eksempel 33
En oppløsning av S-[6-metyl-3-tertbutoksykarbonyl-5-allyl-oksykarbonyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)-metyl]-isotiouronium-L-mandelat (6,7 g), LiOH (1,35) og benzylklorid (1,4 g) i DMF (40 ml) omrøres, under nitrogenatmosfære og ved romtemperatur, i 1 time og den fortynnes med en 10% NaH2P04 vandig oppløsning (400 ml) . Etter flere ekstraksjoner med Et20 (6 x 25 ml) vaskes de kombinerte organiske faser med vann, tørkes og inndampes til tørrhet. Residuet (4,97 g) av 2-benzyltiometyl-6-metyl-3-tertbut-oksykarbonyl-5-allyloksykarbonyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin oppløses i 1,2-dimetoksyetan (35 ml) og oppløsningen avkjøles til 0-3°C og behandles med trietyl-oksoniumtetrafluorborat (1,17 g). Fellingen av S-benzyl-,etyl-[6-metyl-3-tertbutoksykarbonyl-5-allyloksykarbonyl-4-
(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl]-sulfonium (5,04 g) oppløses i DMF og behandles med 0,4 g natriumborhydrid, hvilket gir 3,9 g av det enantiomert rene 2,6-dimetyl-3-terbutoksykarbonyl-5-allyloksykarbonyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin.
Eksempel 34
En oppløsning av 0,7 g av (+)-2-etyltiometyl-5-karboksy-4-(2,3-diklorfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin i EtOH (20 ml) og KHC03 (0,21 g) tilsettes til en omrørt Raney-nikkelsuspensjon i EtOH (10 ml). Etter 30 minutter filterres katalysatoren vekk, filtratet konsentreres til et lite volum, fortynnes med vann og surgjøres til pH 12 med H2S04, 2 N. Den krystallinske felling av (+)-2,6-dimetyl-3-karbo-etoksy-5-karboksy-4-(2,3-diklorfenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin (0,47 g) oppsamles ved filtrering og tørkes under vakuum.
Eksempel 35
Idet man anvender i femgangsmåten for eksemplene 23, 31-34 en egnet allylester av 3 og/eller 5-karboksy-1,4-dihydropyridin, erholdes følgende enantiomert rene karboksylsyrer: 2,6-dimetyl-3-karbometoksy-5-karboksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimetyl-3-karboetoksy-5-karboksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin,
2-metyl-6-fluormetyl-3-karboetoksy-5-karboksy-4-(3-nitro-fenyl) -1,4-dihydropyridin,
2-metyl-6-fluormetyl-3-karboetoksy-5-karboksy-4-(2-nitro-fenyl)-1,4-dihydropyridin,
2-metyl-6-formyl-3-karboetoksy-5-karboksy-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimetyl-3-karbometoksy-5-karboksy-4-(3-metoksyfenyl)-1,4-dihydropyridin, smp. 235-236°C, enantiomer (+): [a]D = +1,5°, enantiomer (-): [a]D = -1,7° (c = 5 DMF), 2,6-dimetyl-3-karbometoksy-5-karboksy-4-(3-klorfenyl)-1,4-dihydropyridin, smp. 213°C, enantiomer (+): [a]D = +9,5°,
enantiomer (-): [a]D = -7,5°, c = 4,7 DMF,
(+)-2,6-dimetyl-3-karboksy-5-nitro-4-(3-pyridinyl)-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimetyl-3-karbometoksy-5-karboksy-4-(benzofurasan-4-yl)-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimetyl-3-karbometoksy-5-karboksy-4-(benzodioksan-5-yl)-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimetyl-3-karbometoksy-5-karboksy-4-(benzodioksan-6-yl)-1,4-dihydropyridin, (-)-2,6-dimetyl-3-isopropoksykarbonyl-5-karboksy-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin, smp. 194-195°C, [o]D = - 30°, c = 5 DMF,
2,6-dimetyl-3-karboksy-5-cyano-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimetyl-3-karboksy-5-nitro-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimetyl-3-tertbutoksykarbonyl-5-karboksy-4-(2,3-diklor-fenyl)-1,4-dihydropyridin.
De ovennevnte forbindelser, hvis ønsket, transformeres til en aktivert form av nevnte karboksylsyrer (blandede an-hydrider, klorider, imdazolider, hydroksysuccinimidestere) og omsettes deretter med et egnet primært og/eller sekun-dært amin og/eller med en egnet alkohol for å erholde amider og estere av nevnte syrer.
Eksempel 36
Under inert gassatmosfære tilsettes en omrørt oppløsning av (+)-[(6-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-nitro-fenyl) -1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl]isotiouronium-L-mandelat (lg) i DMF (7 ml) dråpevis til en Raney-nikkelsuspensjon (10 g) og KHC03 (0,19 g) i DMF (3 ml). Etter 1 time filtreres oppløsningen, det tilsettes vann (200 ml) og ekstraheres med AcOEt (3 x 40 ml). Den erholdte organiske fase vaskes med vann (3 x 100 ml), tørkes på Na2S04, og løsningsmidlet bortdampes under redusert trykk. Råproduktet, omkrystallisert fra Et20 gir 430 mg (-)-2,6-dimetyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-aminofenyl)-1,4-dihydropyridin, smp. 176-179°C [a]D = -6,08°, [a]578 = -7,00°, [«]546 = - 7>3° ( ° = 2'4 CH2<C>12)'
Eksempel 37
Under inert gassatmosfære og under omrøring oppvarmes en suspensjon av Ni-Raney (4 g) i aceton (15 ml) ved tilbake-løpstemperatur i 2 timer. Etter avkjøling ved romtemperatur tilsettes en oppløsning av (-)-[(6-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-yl)-metyl] -isotiourea (1,5 g) i aceton (10 ml); blandingen røres om i 2 timer, filtreres og inndampes til tørrhet. Residuet fordeles mellom AcOEt (30 ml) og vandig H2S04 4N; den organiske fase ekstrakeres flere ganger med vandig H2S04 4N (8 x 5 ml), med vann til nøytral reaksjon, og den tørkes deretter på Na2S04. Ved inndampning av oppløsningsmidlet og etterfølgende krystallisasjon fra Et20, erholdes 0,65 g (+)-2,6-dimetyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-nitro-fenyl)-!, 4-dihydropyridin [o]D = +16,3°, c = 0,7 EtOH.
De sure ekstrakter slås sammen og gjøres alkaliske til pH 7-8 med vandig NaOH 2N oppløsning og ekstraheres med AcOEt (3 x 20 ml). Etter den vanlige opparbeidelse erholdes 0,42 g (+)-2,6-dimetyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(4-amino-fenyl)-1,4-dihydropyridin ([a]D = +7°, c = 2,3 CH2C12) fra den organiske fase. Påfølgende acetylering gir: (-)-2,6-dimetyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-acetyl-aminofenyl)-1,4-dihydropyridin [a]D=-l,l°, c=2,3 DMF.
Eksempel 38
Under inert gassatmosfære tilsettes Ac20 (43 mel) til en omrørt oppløsning av (-)-2,6-dimetyl-3-karboetoksy-5-karbo-metoksy-4-(3-aminofenyl)-1,4-dihydropyridin (100 mg) i pyridin (l ml). 90 minutter etter fortynning med vann (50 ml), ekstrahering med AcOEt (3 x 10 ml) og krystallisasjon fra Et20 70/EtOH 10 g, erholdes 85 mg (+)-2,6-dimetyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(3-acetylaminofenyl)-1,4-dihydropyr idin, smp. 197-199°C [cc]D = +0,87°, [cs]578 <= >+2,00°, [a]546" 1/64° c = 2,2 DMF.
EKSEMPEL 39
Under inert gassatmosfære tilsettes 4 N vandig NaOH (1,93 ml) til en omrørt oppløsning av (+)-[(6-metyl-3-karbo-etoksy-5-karbometoksy-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-2 -yl) -metyl]isotiouronium-0,0'-dibenzoyl-D-tartrat (0,7 g) and trietylbenzylammoniumklorid (60 mg) i benzen (7 ml). Etter 5 minutter oppvarmes blanding med eddiksyre til pH 5,
den organiske fase adskilles, vaskes med vann (3 x 5 ml),
tørkes på Na2S04, og oppløsningsmidlet inndampes under redusert trykk. Råproduktet renses med Si02-gel-kromatografi (30/1; elueringsmiddel CHC13 90/heksan 20), for å gi 240 mg (+)-2-merkaptometyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin, olje [a]D = +17,86°, [<C>]578 = 19,47°, [a]546 = +25,12°, c = 2,8 CH2<C>12.
Eksempel 40
Under inert gassatmosfære behandles en omrørt oppløsning av (-)-[(6-metyl-3-karboetoksy-5-karbometoksy-4-(2,3-diklor-fenyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl)-metyl]-isotiouronium-0,0•-dilbenzoyl-L-tartrat (0,55 g) og trietylbenzylammoniumklorid (4 6 mg) i benzen (6 ml) med 1,5 ml vandig NaOH 4N, og etter 5 minutter med iseddik opptil pH 5. Den organiske fase separeres, vaskes med vann (3 x 5 ml), tørkes på Na2S04. Råproduktet behandles i pyridin (6 ml) med 95 ml Ac20. 40 minutter senere fortynnes reaksjonsblandingen med vann, (100 mg), ekstraheres med Et20 (3 x 10 ml); de sammenslåtte organiske faser vaskes med vann (5 x 20 ml), tørkes på Na2S04. Etter fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum krystalliseres råproduktet fra heksan/Et20 50/10, og gir 240 ml (-)-2-acetyltiometyl-3-karboetoksy-5-karbometok-sy-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin, smp. 155-157°, [a]D = -16,8°, [<a>]578 = -18,44°, [a]546 = -24,45°, c = 2,5 CH2C12.
Eksempel 41
En suspensjon av 2-metyltiometyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-3-karboetoksy-5-karboallyloksy-l,4-dihydropyridin (0,27 g), palladium på trekull (6 mg 10%), ammoniumformiat (71 mg) og trifenylfosfin (3 mg) i vannfritt 1,4-dioksan, oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles ved romtemperatur, helles i en vandig oppløsning av saltsyre (pH =2) og ekstraheres med etylacetat (2 x 20 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter vaskes med vandig natriumkarbonat (IN; 3 x 10 1), de basiske vaskeløsninger oppsamles, surgjøres til pH 5-6 med fortynnet vandig saltsyre. Den resulterende suspensjon ekstraheres med etylacetat (2 x 25 ml), de sammenslåtte organiske ekstrakter tørkes på Na2S04 og inndampes under redusert trykk for å gi 160 mg 5-karboksy-2-metyltiometyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-3- karboetoksy-l,4-dihydropyridin som et amorft faststoff.
Eksempel 42
En prøve på (+) tertbutyl,allyl 2,6-dimetyl-4-fenyl-1,4-dihydropryidin-3,5-dikarboksylat behandles i dioksan med 10%<*>s Pd på C, ammoiumformiat og trifenylfosfin for å gi (+)-tertbutyl 2,6-dimetyl-4-fenyl-5-karboksy-l,4-dihydropyridin-3-karboksylat.
4- morfolino-etyl-isonitril (0,63 ml) tilsettes til en omrørt oppløsning av 1,5 g av nevnte syre og 0,86 g N-hydroksysuccinimid i tørt THF (15 ml), som er avkjølt til 0°C. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter, fortynnes med vandig N HC1, konsentreres i vakuum og ekstraheres med AcOEt for etter den vanlige opparbeidelse å gi en prøve på 2,6-dimetyl-4-fenyl-3-tert-butoksykarbonyl-5-karboksy-1,4-dihydropyridin N-hydroksysuccinimidoester. Ved omsetning i DMF av nevnte ester med N-metylpiperazin i 1 time ved romtemperatur, fortynning med vann og vanlig opparbeidelse av reaksjonsblandingen erholdes N-metyl,N'-(2,6-dimetyl-4-fenyl-3-tertbutoksykarbonyl-l,4-dihydropyridin-5yl)-karbonyl-piperazin.
Eksempel 43
En prøve på (+) tertbutyl-2,6-dimetyl-4-fenyl-5-karboksy-1,4-dihydropyridin-3-karboksylat omsettes med en eterisk oppløsning av diazometan for å gi en prøve på (+) tert-butyl,metyl 2,6-dimetyl-4-fenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-karboksylat. Til en omrørt oppløsning av nevnte diester (1,5 g) i kloroform (15 ml), avkjølt til -12°C, tilsettes dråpevis en kloroformoppløsning (4 ml) av trimetylsilyl-jodid (0,53 ml) i løpet av 1 time. Blandingen holdes i ytterligere 1 time ved 0°C, fortynnes med vandig Na2S03, surgjøres med 2N HC1 og fortynnes med vann. En hvit krystallinsk felling av metyl-2,6-dimetyl-4-fenyl-3-karboksyl,4-dihydropyridin-5-karboksylat (1,14 g) filtreres bort.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av enantiomert rene 1,4-dihydropyridiner med formelen I
hvor
A er hydrogen, -SC- (=N-R21) -N-R22-R23, -SH, -S- (C-^C^) - acyl, -SR2 eller et sulfoniumsalt med formel -S^<+>'r26R27 y(<->)<. >
R3 er en fri eller esterifisert karboksygruppe (-C02R31) ;
R4 er en gruppe valgt fra gruppen som består av - fenyl som eventuelt er substituert med én til tre substituenter, uavhengig valgt fra halogen, (F, Cl, Br, I) nitro, cyano, -CF3, -CC13, mono- eller polyfluoralkyl (1 til 5 C-atomer) formyl, (C^C^ -alkyl, (C1-C4)-alkoksy,
fenoksy, OCH2F, OCF3, mono- eller polyfluoralkyltio (1 til 5 C-atomer), alkylsulfinyl (1 til 5 C-atomer), -CONH2, -S02NH2, -S02NH-(C1-C4)-alkyl, azido, (C1-C4)-alkyltio, (ci~c4) -acylamino, NH-S02 (C1-C4)-alkyl, -NHS02C6H5, mono-(C1-C4) -alkylamino, di- ( C^ C^) -dialkylamino, -C02<R>31, cis-eller trans-(C2-C6)-alkenyl-C02R31, cis- eller trans-(C2-C6)-alkenyl-CsN, -(C2-C6)-alkynyl-C02<R>31, -(C2-C6) - alkynyl-C=N; - substituert eller usubstituert a-eller B-naftyl, - en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder minst ett heteroatom valgt blant N, S og 0, som eventuelt er substituert med én til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av fenyl-(C1-C4)-alkyl, (C2-C4)-alkenyl, (C2-C4)-alkynyl, ( C±- C^) -alkyltio, (C1-C4)-<a>lkoksy, -C0<R>31, CsN, -C0NH2, amino, mono-(C1-C4)-alkylamino, di-(ci~c4)-alkylamino, Cl, Br, F, I, mono- eller polyfluor-(C1-C5) -alkyl, nitro, azido, (Cx-C4)-acylamino, ( C^ C^)-alkylsulfonylamino, fenyl, p-tolylsulfonylamino, -S02NH2, S02-(C1-C4)alkyl, C=0, C=S eller NO; - en benzosluttet 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som ovenfor definert, fortrinnsvis bundet ved fenylringen,
R5 er en fri eller esterifisert karboksygruppe (-C02R32) , C=N, -N02, -C0-NH-<R>51, -P(0)(OR51)2 eller en CO-R52-gruppe, R6 er (C-L-Cg)-alkyl, { C^ C^) -halogenalkyl, -CHO, C=N, en karboksyester (-C02R33) , et acetalt -CH(OR61) (OR62) eller et lineært eller cyklisk tioacetalt -CH(SR61) (OR62) eller et lineært eller cyklisk tioacetalt -CH(SR61) (SR62) ;
R2 er en gruppe valgt fra gruppen bestående av - fenyl, eventuelt substituert som foran angitt; - en (CH2)nl-Het-gruppe hvori Het er en heterocyklisk ring som ovenfor definert, - en (C2-C6)alkenyl- eller alkinylkjede, - en (C^Cg)alkylkjede som er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra en fri eller esterifisert karboksygruppe (-C02R34), -C<=>N, -0-R24, -S-R24, -N(R24)R25, Cl, Br, I, fenyl eventuelt substituert som foran angitt, en 5- eller 6-leddet cykloalifatisk ring valgfritt substituert med ett eller flere heteroatomer valgt blant N, S og 0; karbonyl, cis- eller trans-oksyran, og/eller aziridingrupper;
R21, <R>22 og <R>23 er uavhengig valgt blant hydrogen, (C^Cj) -alkyl, fenyl- (C^-C^) -alkyl eller (C1-C4)-acyl, eller R21 og R22 sammen med karbonatomet som de er bundet til for å danne en gruppe -(CH2)n, hvori n er et helt tall fra 2-4; <R>24 og <R>25 er uavhengig hydrogen, (C^C^ -alkyl, fenyl-(C1-C4-alkyl, cyano-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-alkoksy-karbonyl-(C-l-C4)-alkyl, benzoyl, (Cx-C4-acyl) ;
R26 og R27, som kan være like eller forskjellige, er en (C-jL-Cg) -alkyl- eller aryl-(C1-C6)-alkylgruppe;
R31, <R>32, <R>33 og <R>34, som kan være like eller forskjellige, er valgt blant (C^C^ -alkyl, (Cx-C3)-alkoksy-(C1-C4)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl eller fenyl-(C2-C6)-alkenyl, mono-, di-
eller trihalogen-alkyl;
<R>51 er (C^-C^)-alkyl, (^-03) -alkoksy- ( C^ C^) -alkyl,
aryl eller aryl-( C^ C^) -alkyl ;
R52 er ( C^ C^) -alkyl eller fenyl;
R61 og <R>62 kan være (C1-C4)-alkyl eller fenyl-{ Cx- C^)-alkyl, og hver av 0R61, 0R62, S<R>61 eller SR62, sammen med karbonatomet som de er knyttet til, danner henholdsvis en 1,3-dioksolan- eller en 1,3-ditiolanring, som eventuelt kan være substituert med (C1-C3)-alkyl eller halogen-( Cx- C3) - alkyl;<y>(~) er et monovalent anion valgt fra klor, brom, jod og BF4-(-) ;
(C1-C24)acyl er residuet av en alifatisk, aromatisk, cykloalifatisk, arylalifatisk, heterocyklisk, heteroalifatisk og heteroarylalifatisk karboksylsyre;
n er et heltall fra 1 til 4,
karakterisert veda) saltdannelse av racemiske isotioureider med formel II
hvor <R>21, <R>22, R23, R4, R6 og n er som ovenfor angitt for formel I, mens R3, og R5, er de samme betydninger som i formel I, bortsett fra fritt karboksyl,
med chirale HB*-syrer, såsom kamfersyre, mandelsyre, abietinsyre, 3-brom-kamfer-10-sulfonsyre, vinsyre og dens 0,0<*->diestere, såsom 0,0'-dibenzoylvinsyre eller 0,0<*->di-p-tolylvinsyre, maleinsyre og estere derav, a-metoksy-fenyleddiksyre, a-metoksy-a-trifluormetyl-fenyleddiksyre, a-aminosyrer og amider derav, såsom alanin, prolin, fenyl-glycin, fenylalanin, threonin, cystein, cystin, homo-cystein, homocystin, aspartinsyre og glutaminsyre og amider såsom N-benzoyl, N-acetyl, N-ftaloyl, N-BOC eller N-tert-butoksykarbonylamider, eller 1,3-tiazolidin-4-karboksylsyre eller N-tia-3-azacykloheksan-4-karboksysyre og amider derav (f.eks. N-benzoyl, N-acetyl, N-BOC), chirale fosforsyrer; b) separasjon av de diastereoisomere isotiouroniumsalter med formel Ia^^.HB<*> og Ia2.HB<*>
hvor R21, <R>22'<R>23' R3'/ R5'/ R4 1 R6 °9 n er som foran definert, og deres omdannelse til det tilsvarende isotiourinstoff eller til andre isotiouroniumsalter med achirale syrer, c) eventuell omdannelse av forbindelser Ialf Ia2 eller andre salter til andre forbindelser I, hvori A er SH, S-(ci~c24)~acy1' _SR2' eller -S<+>(<R>26)R27, hvor R2, <R>26 og <R>27 er som angitt for formel I; d) valgfri omdannelse av forbindelser med formel Ia^ til forbindelser I, hvori A er hydrogen, ved hjelp av desulfurering under egnede betingelser.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor R5 er en C02R31-gruppe og én av gruppene R31 eller R3 er en al ly 1 rest med
formel -CH2-CH=CH-<R>33, hvor <R>33 er hydrogen, C1-C3-alkyl eller fenyl,
karakterisert ved etter oppløsningsfasen å hydrolysere selektivt allylestere, eventuelt etterfulgt av omforestring, hydrolysere den andre karboksyestergruppen og omforestre den under egnede betingelser med egnede sekvenser for å omdanne en isomer til en annen ved inversjon av R3- og R5-gruppene.
3 . Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at den selektive hydrolyse av allylesteren utføres under betingelser for over-føringshydrogenolyse, i nærvær av en hydrogenoverførings-katalysator, av et fosfin og av et ammonium- eller alkylammoniumsalt.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3,
karakterisert ved at én av karboksyestrene er t-butyl- eller trikloretyl-ester.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser I, hvor A er hydrogen,
karakterisert ved å desulfurere forbindelser I hvor A er gruppen -S<+>(R26)<R>27 ved hjelp av metallhy-drider.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser I, hvor A er hydrogen,
karakterisert ved å desulfurere forbindelser I hvor A er SH, -SR2 og S-(C1-<C>24)acyl ved hjelp av Ni-Raney eller Na/Hg-amalgamer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5,
karakterisert ved at gruppen R4 ikke omfatter N02- eller alkyltiogrupper.
8. Fremgangsmåte ifølge kravene 5-7 karakterisert ved at det fremstilles optiske isomerer av nitrendipin, nimodipin, nisoldipin, nikardipin, niludipin, felodipin, isradipin, ryodipin, amlodipin, nivaldipin og Fr 34235.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av optiske isomerer av 1,4-dihydropyridiner med formel I, hvor A er hydrogen, karakterisert ved at en optisk isomer av 1,4-dihydropyridiner med formel I, hvor A er S-(C21-C24-acyl) ; -S<+>(<R>26)<R>27 desulfureres.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT8919477A IT1230752B (it) | 1989-02-17 | 1989-02-17 | Processo per la preparazione di 1,4 diidropiridine polisostituite in forma enantiomericamente pura. |
PCT/EP1990/000243 WO1990009376A1 (en) | 1989-02-17 | 1990-02-15 | A process for preparation of enantiomerically pure polysubstituted 1,4-dihydropyridines |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO913188D0 NO913188D0 (no) | 1991-08-15 |
NO913188L NO913188L (no) | 1991-08-15 |
NO177186B true NO177186B (no) | 1995-04-24 |
NO177186C NO177186C (no) | 1995-08-02 |
Family
ID=11158352
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO913188A NO177186C (no) | 1989-02-17 | 1991-08-15 | Fremgangsmåte ved fremstilling av enantiomert rene polysubstituerte 1,4-dihydropyridiner |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5245039A (no) |
EP (2) | EP0383320A1 (no) |
JP (1) | JPH04505610A (no) |
KR (1) | KR0155557B1 (no) |
AT (1) | ATE95813T1 (no) |
AU (1) | AU630928B2 (no) |
CA (1) | CA2047741A1 (no) |
DE (1) | DE69003936T2 (no) |
DK (1) | DK0458823T3 (no) |
ES (1) | ES2060144T3 (no) |
FI (1) | FI95371C (no) |
HU (1) | HUT62270A (no) |
IE (1) | IE66498B1 (no) |
IT (1) | IT1230752B (no) |
NO (1) | NO177186C (no) |
RU (1) | RU2069658C1 (no) |
WO (1) | WO1990009376A1 (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5571827A (en) * | 1990-03-13 | 1996-11-05 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure s(-) nitrendipine |
US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
JPH07501551A (ja) * | 1991-12-02 | 1995-02-16 | セプラコア,インコーポレーテッド | 光学的に純粋なs(−)フェロジピンを用いる,高血圧,狭心症および他の疾患を治療するための方法および組成物 |
ES2055653B1 (es) * | 1992-09-22 | 1995-03-01 | Elmuquimica Farm Sl | Procedimiento de obtencion del 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-isopropil-5-(2-metoxi)etil. |
ES2055652B1 (es) * | 1992-09-22 | 1995-03-01 | Elmuquimica Farm Sl | Procedimiento de obtencion de 2,6-dimetil-4-(2,3-diclorofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-etil-5-metil. |
ES2055654B1 (es) * | 1992-09-22 | 1995-03-01 | Elmuquimica Farm Sl | Procedimiento de obtencion de 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-etil-5-metil. |
ES2055655B1 (es) * | 1992-09-22 | 1995-03-01 | Elmuquimica Farm Sl | Procedimiento de obtencion de 2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-isobutil-5-metil. |
GB9405833D0 (en) * | 1994-03-24 | 1994-05-11 | Pfizer Ltd | Separation of the enantiomers of amlodipine |
FR2719585B1 (fr) * | 1994-05-05 | 1996-08-02 | Lafon Labor | Procédé d'obtention de 1,4-dihydropyridines optiquement pures. |
US5554621A (en) * | 1995-06-07 | 1996-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives |
ITMI20012434A1 (it) | 2001-11-20 | 2003-05-20 | Dompe Spa | Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3447169A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
HU199796B (en) * | 1985-08-06 | 1990-03-28 | Boehringer Biochemia Srl | Process for producing 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
EP0225175A3 (en) * | 1985-11-28 | 1988-12-28 | FISONS plc | Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
US4920225A (en) * | 1986-12-22 | 1990-04-24 | Laboratoires Syntex S.A. | Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives |
WO1988007531A1 (en) * | 1987-03-27 | 1988-10-06 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New optically active compounds |
US4994461A (en) * | 1987-03-27 | 1991-02-19 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | 1,4-dihydropyridine enantiomers |
-
1989
- 1989-02-17 IT IT8919477A patent/IT1230752B/it active
-
1990
- 1990-02-15 DK DK90903015.7T patent/DK0458823T3/da active
- 1990-02-15 AU AU50904/90A patent/AU630928B2/en not_active Ceased
- 1990-02-15 AT AT90903015T patent/ATE95813T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-15 KR KR1019900702275A patent/KR0155557B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-15 EP EP90102951A patent/EP0383320A1/en not_active Withdrawn
- 1990-02-15 CA CA002047741A patent/CA2047741A1/en not_active Abandoned
- 1990-02-15 DE DE90903015T patent/DE69003936T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-15 JP JP2503175A patent/JPH04505610A/ja active Pending
- 1990-02-15 EP EP90903015A patent/EP0458823B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-15 HU HU901962A patent/HUT62270A/hu unknown
- 1990-02-15 RU SU905001680A patent/RU2069658C1/ru active
- 1990-02-15 US US07/743,415 patent/US5245039A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-15 ES ES90903015T patent/ES2060144T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-15 WO PCT/EP1990/000243 patent/WO1990009376A1/en active IP Right Grant
- 1990-02-16 IE IE58490A patent/IE66498B1/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-08-15 FI FI913861A patent/FI95371C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-08-15 NO NO913188A patent/NO177186C/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU630928B2 (en) | 1992-11-12 |
DE69003936D1 (de) | 1993-11-18 |
HUT62270A (en) | 1993-04-28 |
NO913188D0 (no) | 1991-08-15 |
EP0383320A1 (en) | 1990-08-22 |
IT1230752B (it) | 1991-10-29 |
NO177186C (no) | 1995-08-02 |
KR0155557B1 (ko) | 1998-11-16 |
FI95371B (fi) | 1995-10-13 |
DE69003936T2 (de) | 1994-03-31 |
IE900584L (en) | 1990-08-17 |
DK0458823T3 (da) | 1994-02-21 |
FI913861A0 (fi) | 1991-08-15 |
ATE95813T1 (de) | 1993-10-15 |
IT8919477A0 (it) | 1989-02-17 |
EP0458823B1 (en) | 1993-10-13 |
NO913188L (no) | 1991-08-15 |
CA2047741A1 (en) | 1990-08-18 |
IE66498B1 (en) | 1996-01-10 |
ES2060144T3 (es) | 1994-11-16 |
WO1990009376A1 (en) | 1990-08-23 |
JPH04505610A (ja) | 1992-10-01 |
RU2069658C1 (ru) | 1996-11-27 |
EP0458823A1 (en) | 1991-12-04 |
KR910700234A (ko) | 1991-03-14 |
AU5090490A (en) | 1990-09-05 |
FI95371C (fi) | 1996-01-25 |
US5245039A (en) | 1993-09-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100815772B1 (ko) | 신규 고리상 아미드 유도체 | |
NO173544B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-tiometyl-substituerte 1,4-dihydropyridiner | |
US7482464B2 (en) | Processes for the preparation of S-(-)-amlodipine | |
KR100879409B1 (ko) | (s)-베포타스틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
NO177186B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av enantiomert rene polysubstituerte 1,4-dihydropyridiner | |
WO2002006274A1 (en) | N-(4-sulfonylaryl)cyclylamine-2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists | |
CZ92399A3 (cs) | ß-sulfonylhydroxamové kyseliny jako inhibitory matriční metaloproteinázy | |
JP2009542624A (ja) | スルホキシド化合物の光学的に純粋な又は光学的に富化されたエナンチオマーの調製方法 | |
JP2003517013A (ja) | フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
DK170277B1 (da) | Sulfonsyreestere samt fremgangsmåder til deres fremstilling | |
NO841656L (no) | Dihydropyridiner og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
EP1052257A1 (en) | Process for producing optically active threo-3-amino-1,2-epoxy compounds | |
US5075324A (en) | Aralkyl-1,4-dihydropyridines, a method for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
KR20190128663A (ko) | 라세믹 3-알킬피페리딘-카르복실산 에틸 에스테르의 광학 이성질체를 분리하는 방법 | |
KR100503157B1 (ko) | 벤젠설폰아미드 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 약제 조성물 | |
ZA200306448B (en) | New asymmetric process for the preparation of diaryl-methylpiperazines derivatives and novel asymmetric diarylmethylamines as intermediates. | |
JPH0278661A (ja) | 心臓血管系に作用する化合物 | |
JP2006001841A (ja) | 含窒素へテロ環化合物の製造方法 | |
JP2010518155A (ja) | S−(−)−アムロジピンまたはその塩の製造方法及びそれに用いられる中間体 | |
JPS63500379A (ja) | 2−チオメチル−置換−1,4−ジヒドロピリジン、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 |