FI95371C - Menetelmä ja välituotteet enantiomeerisesti puhtaiden polysubstituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä ja välituotteet enantiomeerisesti puhtaiden polysubstituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI95371C
FI95371C FI913861A FI913861A FI95371C FI 95371 C FI95371 C FI 95371C FI 913861 A FI913861 A FI 913861A FI 913861 A FI913861 A FI 913861A FI 95371 C FI95371 C FI 95371C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
carboethoxy
alkyl
carbomethoxy
nitrophenyl
Prior art date
Application number
FI913861A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI913861A0 (fi
FI95371B (fi
Inventor
Marco Frigerio
Carmelo A Gandolfi
Carlo Riva
Roberto Di Domenico
Giorgio Long
Andrea Zaliani
Original Assignee
Boehringer Mannheim Italia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Italia filed Critical Boehringer Mannheim Italia
Publication of FI913861A0 publication Critical patent/FI913861A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95371B publication Critical patent/FI95371B/fi
Publication of FI95371C publication Critical patent/FI95371C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)

Description

95371
Menetelmä ja välituotteet enantiomeerisesti puhtaiden polysubstituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi Förfarande och mellanprodukter för framställning av 5 enantiomert rena polysubstituerade 1,4-dihydropyridiner 10
Keksinnön kohteena on menetelmä enantiomeerisesti puhtaiden kaavan I mukaisten 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi 15 . f: , ’ Il il 1
-A
20 S J n n 25 jossa: A on vety, -SC-(=N-R21)-N-R22-R23, -SH, -S-COCH3, -S-COt-butyyli, -SR2 tai kaavan-S^+^R26R27Y^ mukainen sulfoniumsuola; 30 R3 on vapaa tai esteröity karboksiryhmä (-C02R31); R4 on jäsen, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu 2 95371 - fenyyli, valinnaisesti substituoitu 1-2 substituentilla, jotka on valittu seuraavista: halogeeni (F, Cl, Br, I), nitro, syano, -CF3, metoksi, amino, asetyyliamino; - a- tai β-naftyyli; valinnaisesti substituoitu 1-2 substituentilla, jotka on valittu seuraavista: halogeeni (F, Cl, Br, I), nitro, syano, -CF3, metoksi, amino, asetyyliami- 5 no; - heterosyklinen rengas, joka on a- tai /3-pyridyyli, tienyyli, furanyyli, 1,4-bentso[b]dioksanyyli, bentso[c]furatsanyyliryhmä, edullisesti liitetty fenyylirenkaan kautta; 10 R5 on vapaa tai esteröity karboksiryhmä (-C02R32), C=N, -N02, -CO-NH-R51, -P(0)(OR51)2 tai CO-R52 ryhmä; R6 on (CrC6)-alkyyli, (CpC^-haloalkyyli, -CHO, -C=N, karboksiesteri (-C02R33), asetaali -CH(OR61)(OR62) tai lineaarinen tai syklinen tioasetaali 15 -CH(SR61)(SR62); R2 on jäsen, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu: - fenyyli, joka valinnaisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu seuraavista: halogeeni ja nitro; 20 - (CH^-Het-ryhmä, jossa Het on heterosyklinen rengas, kuten edellä on määritel ty; - (C2-C6)-alkenyyli tai -alkinyyliketju; - (Cj-C6)-alkyyliketju, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai usealla substituentilla, joka on valittu vapaasti tai esteröidystä karboksiryhmästä 25 (-C02R34), -CsN, -0-R24, -S-R24, -NiR^jR^, Cl, Br, I, fenyyli, joka valinnaisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu seuraavista: ·· halogeeni ja nitro; sykloalifaattinen rengas, joka on valittu seuraavista: tetrahydropy- rimidin-2-yyli, dihydroimidatsol-2-yyli, N-ftalimidyyli; karbonyyli-, cis- tai trans-oksiraani- ja/tai atsiridiiniryhmät; 30 3 95371 R21, R22 ja R23 ovat riippumattomasti toisistaan valittu seuraavista: vety, (CpC^-alkyyli, fenyyli-(Cj-C4)-alkyyli, fenyyli tai asetyyli tai R21 ja R22 otettuna yhdessä hiiliatomin kanssa, joihin ne liittyvät -(CH2)m- ryhmän muodostamiseksi, jossa m on kokonaisluku 2-3; 5 R24 ja R^ ovat riippumattomasti toisistaan vety, (Cj-C^-alkyyli, fenyyli-fCj-C^-alkyyli, syano-(Cj-C4)-alkyyli, bentsoyyli, fenyyli, asetyyli; R26 ja R27, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat (Cj-Cgj-alkyyli- tai 10 bentsyyliryhmä; R3j, R32, R33 ja R34, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, on valittu seuraavista: (Cj-C^-alkyyli, (C1-C3)-alkoksi-(C1-C4)-alkyyli, (C2-C6)alkenyyli tai fenyyli-(C2-C6)-alkenyyli, mono-, di- tai trihaloalkyyli; 15 R51 on (Cj-C4)-alkyyli, (C1-C3)-alkoksi(C1-C4)-alkyyli, fenyyli tai fenyyli-(Cj-C4)-alkyyli; R52 on (Cj-Qj-alkyyli tai fenyyli; 20 R51 ja R62 voivat olla (CpC^-alkyyli tai fenyyli-(C j-C4)-alkyyli ja jokainen ryhmistä OR61, OR62, SR61 tai SR62, otettuna yhdessä hiiliatomin, joihin ne liittyvät, muodostavat 1,3-dioksolaani- tai 1,3-ditiolaanirenkaan, joka valinnaisesti voi olla substituoitu (C1-C3)-alkyylillä tai halo-(Cj-C3)-alkyylillä; 25 . γ(') on yksiarvoinen anioni, joka on valittu seuraavista: kloori, bromi, jodi ja :: BF4-(-); n on kokonaisluku 1-4.
30
Keksinnön kohteena on myös välituotteita näiden tuotteiden valmistamiseksi.
4 95371
Suuri määrä lääkkeistä, jotka parhaillaan ovat kliinisessä käytössä, ovat kiraalisia molekyylejä, jotka sisältävät yhden tai useamman asymmetrisen keskuksen; monissa tapauksissa näitä lääkkeitä käytetään raseemisina seoksina, vaikka terapeuttinen vaikutus joskus riippuu ainoastaan toisesta niistä isomeereistä, jotka muodostavat 5 raseemisen seoksen.
Suurta huomiota on viime aikoina kiinnitetty stereoselektiivisyyden periaatteiden merkitykseen biologisesti aktiivisten molekyylien suunnittelussa.
10 Koska stereoselektiivisyyden periaate on biologiassa pikemminkin yleinen sääntö kuin poikkeus, usein ainoastaan toinen raseemisen seoksen komponenteista ("euto-meeri") on vaikuttava lääke, kun taas toinen, joka ei sovi reseptoriin ("distomeeri"), on vähemmän vaikuttava tai vaikuttamaton tai jopa antagonisti.
15 Muutamia tapauksia lukuunottamatta, kun rasemaatti on vaikuttavampi, vähemmän myrkyllinen tai sen vaikutusaika on pidempi (tai lyhyempi) kuin raseemisen seoksen yksittäiset komponentit, tänä päivänä suositellaan puhtaiden enantiomeerien käyttöä rasemaattien sijasta, vieraan aineen aiheuttaman biologisen rasituksen vähentämiseksi elävässä organismissa, ja myrkyllisten sivuvaikutusten välttämisek- 20 si, jotka johtuvat distomeerista tai sen metaboliiteista (katso esimerkiksi E.J. Aliens, "Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology" , Eur. J. Clin. Pharmacol., 26, 663, 1984).
"Eutomeerien" lisääntynyt käyttö terapiassa rasemaattien sijasta vaatii tietenkin 25 tehokkaiden, taloudellisten ja teollisesti käyttökelpoisten stereoselektiivisten synteesi-ja/tai erotus- ja diastereoisomeerien ja rasemaattien erottelumenetelmien kehittämisen. Optinen erottelu on usein kallis prosessi ja pääosaan menetelmistä liittyy raseemisten lähtöaineiden ainakin 50 %:nen häviö.
30 Edellä olevat huomiot koskevat myös 1,4-dihydropyridiinin Ca-antagonisti lääkeryhmää, jota viimeisten kymmenen vuoden aikana on viety markkinoille useiden 5 95371 verisuonisairauden hoitoon, mukaan lukien kohonnut verenpaine, eri syistä johtuva angiina ja eri rytmihäiriöt.
1,4-dihydropyridiinien C-4 -hiilitatomi (katso kuvio 1) on prokiraalinen atomi. Kun 5 ainakin yksi substituenteista, joka on sidottu C2- ja C3-hiiliatomeihin, eroaa niistä, jotka on sidottu renkaan symmetrisiin C6- ja C5-asemiin, C-4 -hiiliatomi on kiraali-nen ja yhdisteet ovat rasemaatteja.
Nifedipiini, (dimetyyli, 2,6-dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-l ,4-dihydropyridiini-3,5-10 dikarboksylaatti) on symmetrinen molekyyli, kun taas monet muut lääkkeet (esimerkiksi nitrendipiini, nimodipiini, nisoldipiini, nikardipiini, niludipiini, felodipiini, isradipiini, ryodipiini, Fr 24235, amlodipiini ja nivalidipiini) ovat kiraalisia 1,4-dihydropyridiinejä, joita on käytetty nisäkkäissä ja ihmisissä rasemaatteina; jotkut niistä ovat jo markkinoilla.
15
Ainoastaan muutamat dihydropyridiinit ovat saatavilla tutkittavaksi puhtaina enan-tiomeereinä, vaikka nykyään on hyvin tutkittu, että stereoselektiivisyyden periaate myös pätee tähän lääkeryhmään.
20 Kvalitatiiviset ja kvantitatiiviset erot 1,4-dihydropyridiinien enantiomeerien välillä on todistettu "in vitro" tutkimuksissa kudosvalmisteilla tai "in toto" elimillä (katso esimerkiksi H. Glossmann et ai., Arzneim, Forsch./Drug. Res. 35 (12a), 1917, 1985).
25 Nyttemmin T. Kazuharu (J. Med. Chem., 29, 2504, 19861 painottaa stereoselektiivisyyden tärkeyttä: neljästä mahdollisesta diastereoisomeerieistä S,S-enantiomee-*?* rillä [(S,S)-YM-09730)], on osoitettu olevan suurin vaikutus ja pisin vaikutusaika.
Enantiomeerisesti puhtaiden 1,4-dihydropyridiinien käyttö on patentoitu patenttijul-30 kaisuissa EP 0240828 ja 0273344.
6 95371 Tällä hetkellä vähän ja hyvin monimutkaisia menetelmiä on käytettävissä enan-tiomeerisesti puhtaiden dihydropyridiinien valmistamiseksi.
Kun emäksisiä ryhmiä ei ole (joista voitaisiin sitten muodostaa suola optisesti 5 aktiivisten happojen kanssa), tunnetut menetelmät vaativat esteriryhmän selektiivisen pilkkomisen raseemisen monokarboksyylihapon muodostamiseksi, josta sitten muodostetaan suola optisesti puhtaiden emäksien kanssa. Diastereoisomeeristen suolojen seos erotellaan enantiomeerisesti puhtaiden happojen talteenottamiseksi, joista sitten muodostetaan estereitä kiraalisten ja akiraalisten alkoholien kanssa 10 haluttujen puhtaiden enantiomeerien saamiseksi. Kiraalisten alkoholien, joita käytetään tässä esteröintimenetelmässä, on oltava puhtaita enantiomeerejä diastere-oisomeerien muodostumisen ja niiden erottamisen välttämiseksi. Siten esimerkiksi nikardipiinienantiomeerien valmistukseen (J. Shibanuma et ai., Chem. Pharm. Bull., 28, 2809, 19801 liittyy raseemisen l-etoksi-5-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-15 nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihaponsynteesi,diastereoisomeeristen suolojen kiteytys kinkonin ja kintsonidiinin kanssa, jota seuraa S- ja R-karboksyyli-happojen esteröinti sopivan aminoalkanolin kanssa ja N-etoksimetyleenisuojaryhmän lopullinen poisto. Nyttemmin samaa menetelmää ja samoja välituotteita on käytetty neljän YM-09730 diastereoisomeerin synteesiin (T. Kazuharu, mainittu edellä).
20
Molemmissa tapauksissa raseemisen hapon synteesiin liittyy etoksimetyleenikloridin käyttö, jonka mutageenisuus on hyvin varmistettu.
Nyttemmin tämän haitan voittamiseksi mono-tert-butyyliestereitä on esitetty 25 raseemisten 1,4-dihydropyridiinien karboksiryhmän edeltäjiksi; tertieerisiä butyy-liestereitä voidaan selektiivisesti pilkkoa trialkyylisilyylijodidien reaktiolla (JP ·· pat.hak. 1161-263). Menetelmä on erityisen käyttökelpoinen, kun muita eetteri- ja/tai tioeetteriryhmiä ei ole läsnä, jotka silloin voisivat pilkkoutua samanaikaisesti. Vaihtoehtoisiin menetelmiin liittyy optisesti aktiivisten 1,4-dihydropyridiinien 30 diastereoisomeeristen seosten synteesi, jossa yksi karboksiryhmistä esteröidään optisesti aktiivisella alkoholilla. Koska seoksen komponentit voidaan erottaa frak- 7 95371 tiokiteytyksellä tai kromatografiatekniikoilla, sen jälkeinen kiraalisten alkoholien selektiivinen poisto antaa enantiomeerisiä happoja, jotka esteröidään akiraalisella alkoholilla (E. Winger et ai., DE 2935451, 19811. Enantiomeerinen Ca-agonisti- tai Ca-antagonisti-4-aryyli-5-nitro-l,4-dihydropyridiinejä valmistettiin käyttämällä tätä 5 menetelmää (EP 186028); optisesti aktiivisen 2-metoksi-2-fenyylietanolin poisto suoritettiin selektiivisellä saippuoinnilla. Totaalisen selektiivisyyden saavuttamiseksi kiraalisten alkoholia poiston aikana (joka on tehty mahdolliseksi pelkistävällä pilkkomisella sinkillä etikkahapossa), A.J.G. Baxter et ai. (Abst. 310, IX Medicinal Chem. Symp., Berlin, 1986) käytti (S)-l-fenyyli-2-trikloorietanolia vaihtoehtona 10 diastereoselektiivisyyden saavuttamiseksi; tällä tavalla valmistettiin molemmat FPL 61810XX enantiomeerit; ainoastaan toisella niistä, eli (+) -enantiomeerillä, oli Ca-antagonistiominaisuuksia. Näiden menetelmien ilmeisimmät haitat ovat: a) kalliit ja monimutkaiset toimenpiteet diastereoisomeerien erottelun aikana; 15 b) halpojen enantiomeerisesti puhtaiden alkoholien saatavuus, joita ei voitaisi jälleenkierrättää, kun ne poistetaan pelkistävällä pilkkomisella.
Lopuksi, EP 273349 esittää erottelumenetelmän, joka käsittää suolanmuodostuksen raseemisten 1,4-( lH)-dihydropyridiinien optisesti aktiivisilla emäksillä, joissa on 20 vapaa karboksiryhmä, jota oletettavasti saadaan suoralla Hantzsch-synteesillä, jonka yhteensopivaisuus käytettyjen reagenssien ja esteröintimenetelmien kanssa on selvitettävä.
Tämän keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että menetelmä käsittää 25 seuraavat vaiheet: ; - a) kaavan Π mukaisten raseemisten isotioureoiden suolan muodostus 95371 8 f*
T X
Rä -s^(x«21)-n Vj3 fc 10 jossa R2i, R22» R23* r4» r6 Ja n on kuten edellä on määritelty kaavalle I, kun taas R3’ ja R5’ ovat samanlaisia kuin kaavassa I paitsi vapaa karboksiryhmä, kaavan HB* mukaisilla kiraalisilla hapoilla; b) kaavojen (Iaj*HB*) ja (Ia2*HB*) mukaisten diastereoisomeeristen isotiouronium-15 suolojen erottaminen R4 K r t;-H r.-4 20 T ii Ti i o f
H H
(Ia^.HB*) (Γ*2·ίΗΒ*) 25 jossa R21, R22, R23, R3’, R4, R5’, R6 ja n on määritelty kuten edellä ja niiden muuttaminen vastaaviksi isotioureoiksi tai muiksi isotiouroniumsuoloiksi 30 akiraalisten happojen kanssa; 9 95371 c) kaavojen Ialf Ia2 mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen valinnainen muuntaminen muiksi yhdisteeksi I, jossa A on SH, S-COCH3, S-CO-t-butyyli, -SR2 tai -S<+>(R26)R27Y(->; jossa R2, R26 ja R27, on kuten edellä on määritelty kaavalle I; d) kaavan Iaj mukaisten yhdisteiden valinnainen muuntaminen yhdisteeksi I, jossa A 5 on vety, rikinpoistamisella sopivissa olosuhteissa.
Keksinnön mukaisia välituotteita ovat kaavan II mukaiset isotioureidit: 10 <QVn ai) 15 jossa R21, R22, R23, R3, R4, R5, R6 ja n on määritelty kuten patenttivaatimuksessa 1 kaavaa I varten, ja kaavan II.HB mukaiset isotiouroniumsuolat: 1« 20 * 5 3 ΛΙ (II.SB) (®j’n *21*23 k 25 jossa R21, R22, R23, R3, R4, R5 ja R6 on määritelty kuten patenttivaatimuksessa 1 kaavaa I varten, HB on orgaaninen tai epäorgaaninen happo ja n on kokonaisluku 2, 3 tai 4.
95371 10
Esillä oleva keksintö koskee siis menetelmää asymmetristen polysubstituoitujen 1,4-dihydropyridiinien optiseksi erottamiseksi, jossa toinen substituenteista sisältää yhden isotioureido-osan, joka menetelmä käsittää: 5 a) isotioureido-osan suolan muodostus kiraalisten happojen kanssa; b) diastereoisomeerien isotiouroniumsuolojen .erottelu ja niiden muuttaminen iso-tioureido-osiksi tai muiksi isotiouroniumsuoloiksi akiraalisten happojen kanssa; c) vaiheessa b) saatujen yhdisteiden valinnainen muuttaminen rikinpoistolla, hydro-lyysillä, S-asyloinnilla, S-alkyloinnilla, esteröinnillä.
10
Esillä oleva keksintö esittää ensimmäistä kertaa erottelumenetelmän, jossa käytetään isotioureidoryhmiä sopivina erottelu- ja suolanmuodostuskeskuksena. Kahteen aikaisemmin tunnettuun esimerkkiin optisesti aktiivisista isotiouroniumsuoloista liittyy erottelu menetelmä, joka käsittää optisesti aktiivisten karboksyylihappojen 15 suolojen ja raseemisten isotiouroniumsuolojen välisen vaihtoreaktion akiraalisten happojen kanssa ja diastereoisomeerisen seoksen fraktiokiteytyksen (Monatsh. Chem.
’ S7, 346, 1956 ja Chemica Scripta 2Q, 32, 1982).
Nämä erottelumenetelmät perustuvat vaihtoreaktioon, joka ei ole yleisesti käyttökel-20 poinen ja jossa on paljon haittoja, kuten: ’ - proottisen liuottimen käyttö helpottaa eri ionilaatujen välistä vaihtoreaktiota, mutta tekee usein diastereoisomeeristen suolojen kiteytyksen vaikeaksi; - proottisissa ja vesipitoisissa liuottimissa emäksisten suolojen ylimäärä saattaa 25 aiheuttaa isotiouroniumsuolojen emäskatalysoidun pilkkomisen tiolien ja tiourean tai niiden suolojen vapauttamiseksi; « · - suolojen yhtäaikainen saostus (jotka ovat peräisin akiraalisista vastanneista) tekee haluttujen diastereoisomeeristen isotiouroniumsuolojen puhdistuksen vaikeaksi; π 95371 suuremmat kustannukset, jotka johtuvat erottavan kiraalisen hapon lisäsuolanmuodos-tusmenetelmästä sopivalla kationilla, josta on vaarana, että erottavien happojen enantiomeerinen puhtaus vähenee.
5 Esillä oleva keksintö tarjoaa yksinkertaisia ja taloudellisia optisia erottelumenetelmiä käsittäen uusien isotioureoiden suoran reaktion, vapaina emäksinä, tavanomaisten kiraalisten happojen kanssa. Esillä olevan menetelmän edut ovat vielä yllättäväm-piä siksi, että tähän mennessä mainitut tioisoureat olivat tuntemattomia yhdisteitä ja niiden uskottiin olevan vähemmän stabiileja ja siten sopimattomia käytettäväksi 10 erottelumenetelmissä.
Päin vastoin kuin tunnetut menetelmät, esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä välttää erottavan hapon suolojen käytön, jotka olisi valmistettava "ad hoc", kun ne eivät ole kaupallisesti saatavilla. Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmäl-15 lä saadaan myös hyviä sellaisten enantiomeerien saantoja, joiden optinen puhtaus on hyvä.
Haluttaessa koko menetelmä voidaan suorittaa yhdessä vaiheessa erottamatta raseemisia isotioureoita kiteisinä väliaineina.
20
Koska 1,4-dihydropyridiineissä isotioureidoryhmä voidaan helposti sisällyttää ja isotioureat ovat helposti muunnettavia, keksinnön mukainen menetelmä on erityisen joustava ja sovellettavissa eri synteesimenetelmiin.
25 Esillä olevan keksinnön mukaista prosessia ja menetelmiä voidaan käyttökelpoisesti suorittaa, kun molekyylissä on isotioureidoryhmä, riippumatta sen asemasta 1,4- • · dihydropyridiinirenkaassa. Esillä olevan keksinnön mukaan alkyyli-isotioureidoryh-mä liittyy kuitenkin edullisesti 1,4-dihydropyridiinirenkaan 2- (tai 6-)hiiliatomiin; mainittu ryhmä voidaan muuntaa muiksi ryhmiksi, jotka ovat tunnusmerkkinä 30 monelle tunnetulle raseemiselle hydropyridiinille.
u 95371
Esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä ja sopivista eri substituenttien merkityksistä mainituissa yhdisteissä on esitetty esimerkiksi julkaisussa WO/EP/8700836.
Vielä yksi esillä olevan keksinnön erityinen suoritusmuoto on menetelmä kaavan I 5 mukaisen puhtaan enantiomeerin valmistamiseksi kaavan Γ mukaisesta raseemisesta yhdisteestä, jossa R3 ja R5 ovat karboksiesteriryhmiä, jotka eroavat toisistaan niin, että niiden selektiivinen riippumaton pilkkominen tulee mahdolliseksi ja -(CH^-A ja R6 ovat samoja ryhmiä tai toinen niistä voidaan muuntaa toiseksi.
10 Jomman kumman R3 ja R5 mukaisten esteriryhmien vaiheittainen, selektiivinen ja eritelty pilkkominen antaa monokarboksyylihapon, joka taas voidaan esteröidä (tai valinnaisesti muuntaa amidiksi -CO-NH-R51) eri sekvenssien mukaisesti niin, että enantiomeeri voidaan muuntaa vastakkaiseksi.
15 Seuraava reaktiokaavio kuvaa keksinnön mainittua suoritusmuotoa viitaten kaavan Γ mukaisiin enantiomeereihin, joissa sekä (CH2)nA ja R5 ovat metyylejä. N ja M ovat ’ esterijäännöksiä, jotka voidaan selektiivisesti ja riippumattomasti pilkkoa: allyylies- terit ovat erityisen edullisia ryhmiä joko ryhmälle -C02N tai -C02M.
20 Sama reaktiokaava on myös käyttökelpoinen, kun (CH2)nA ja R6 ovat erilaisia, sillä edellytyksellä, että toinen niistä muutetaan toiseksi jossain kohtaa synteettireittiä.
* · » · 13 95371 ”
XH
y^4
COOM
H3C \ N/^3 SC'' \N/ Nh H 3 3 k 3 1. COOM hydrolyysi
2. Esteröinti * ryhmällä RjjOH
1. COON hydrolyysi
2. Esteröinti ryhmällä R'l/OH
H R4 H
^ 1. COOM hydrolyysi 2. Esteröinti
H ryhmällä R’77OH
l--R< VR< : : Kxc^^\,axH *3,°°=ν/\^α»ι COON J f hydrolyysi H3 C/V\n^V<:H3 * H, ^ ryhmällä R'^OH * i 2
H
95371 14
Suolojen ja/tai amidien distereoisomeerisiä seoksia voidaan saada käsittelemällä kaavan Π mukaista raseemista isotioureaa kiraalisilla enantiomeerisillä hapoilla. Näille seoksille käytetään sitten optisia erottelumenetelmiä, jotka perustuvat esimerkiksi diastereoisomeerien erotteluun kiteytyksellä, tislaamalla, suodatta-5 maila, uuttamalla, ohutkerroskromatografialla ja/tai korkea-, matala- tai huoneen paineen kromatografialla kierteillä tai kiraalisilla kantajilla käyttäen tunnettuja menetelmiä mukaanlukien diastereoisomeeristen seosten kiteytys enantiomeeri-sesti puhtaista kiraalisista liuottimista.
10 Kaavan Π mukaisen rasemaatin edullinen erottelutekniikka käsittää mainitun rasemaatin suolanmuodostuksen enantiomeerisesti puhtaalla kiraalisella hapolla HB* kaavan (II* HB*) mukaisten isotiouroniumsuolojen diastereoisomeerisen seoksen muodostamiseksi, joka sitten erotetaan yksittäisiksi, diastereoisomeeri-sesti puhtaiksi, kaavojen (Ia1 · HB*) ja (Ia2* HB*) mukaisiksi suoloiksi.
15 Tämä erottaminen suoritetaan edullisesti fraktiokiteytyksellä liuottimissa, kuten: vesi, (C1-C5)-alkoholi, (C-j-G^-alkyyliasetaatit ja/tai formaatit (etyyliasetaatti), sykloalifaatiset tai aromaattiset hiilivedyt, (sykloheksaani, bentseeni, tolueeni, o-, m-, p-ksyleeni); eetteerit (tetrahydrofuraani, dimetoksietaani, 1,4-dioksaani, 20 metylaali, dietyylieetteri); ketonit (asetoni ja metyylietyyliketoni); amidit (form-amidi, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N-metyylipyrrolidoni), sulfoksidit (dimetyy-lisulfoksidi) ja vastaavat tai niiden seokset.
Yleensä edullisesti enantiomeerisesti puhtaat kiraaliset hapot HB* ovat ne, jotka 25 sallivat parhaimman mahdollisen erottelumenetelmän niin pienellä määrällä jälleenkiteytyksiä kuin mahdollista.
Esillä olevan keksinnön erityisessä tapauksessa kaavan (Ia^ HB*) mukaisten diastereoisomeerisesti puhtaiden suolojen täydellinen tai melkein täydellinen 30 erottelu kaavan (Ia2* HB*) mukaisista saadaan usein ensimmäisessä kiteytysvai-heessa; yksi tai korkeintaan kaksi jälleenkiteytystä ovat tarpeeksi optisesti puhtaiden, 99,9 %:sti puhtaiden tai puhtaampien puhtauksien saamiseksi. Halvat 15 95371 ja tavanomaiset optisesti puhtaat hapot, jotka ovat laajasti saatavilla, ovat hyvin tehokkaita ja niitä voidaan tavanomaisesti käyttää.
Sopivia esimerkkejä mainituista hapoista ovat: kamfori-, mandeliini-, abietiini-, 5 3-bromi-kamfo-10-sulfonihapot; tartaarihappo ja sen Ο,Ο’-disterit, kuten 0,0’-dibentsoyylitartaari- tai 0,0’-di-p-tolyylitartaari; maliinihapot ja niiden esterit, a-metoksi-fenyylietikkahappo, a -metoksi-os -trifluorimetyyli-fenyylietikkahappo; a -aminohapot ja niiden amidit, kuten alaniini, proliini, fenyyliglysiini, fenyylialanii-ni, treoniini, kysteiini, kystiini, homokysteiini, homokystiini, aspartiini- ja gluta-10 miinihapot ja niiden amidit kuten: N-bentsoyyli-, N-asetyyli-, N-ftaloyyli-, N-BOC-tai N-tert-butoksikarbonyyliamidit; tai l,3-tiatsolidiini-4-karboksyyli- tai N-tia-3-atsa-syklo-heksaani-4-karboksyylihapot ja niiden amidit (esim. N-bentsoyyli, N-asetyyli, N-BOC); kiraaliset fosfonihapot, jne. Esillä olevaan keksintöön kuuluu myös erotteluaineet, joita tässä ei ole erityisesti mainittu. Kaavan Π mukaisen 15 rasemaatin suolanmuodostusprosessi enantiomeerisesti puhtaan kiraalisen hapon HB* kanssa suoritetaan liuennut aine/liuotinsuhteessa 5 ml - 60 ml liuotinta 1 g suolaa kohden lämpötiloissa, jotka ovat alueella huoneen lämpötila - liuottimen palautuslämpötila, reagenssien täydelliseksi liuottamiseksi. Kuumat liuokset jätetään jäähtymään lämpötiloiksi, jotka sopivat yhteen liuottimen jäähdytyspis-20 teen kanssa alueella -30 °C - +50 °C, vähemmän liukenevamman kaavan . . (Ia.| · HB*) mukaisen diastereoisomeerisen suolan kiteyttämiseksi, joka sitten erotetaan suodattamalla ja/tai sentrifugoinnilla. Edullisesti reaktio suoritetaan huoneen lämmössä käyttämällä yksittäistä liuotinta pikemminkin kuin liuottimien seosta.
25
Koska tioureat, kuten kaavan (Π) mukaiset rasemaatit tai kaavan (Ia^) ja/tai - ‘ : (^2) mukaiset yksittäiset enantiomeerit, ovat yksiemäksisiä laatuja, moniemäksi- siä erotteluhappoja HB* voidaan käyttää alueella ekvimolekyylinen - ekvivalent-tinen määrä; ekvimolekyyliset määrät ovat edullisia.
Erotteluprosessin aikana vähemmän liukenevamman diastereoisomeerisen suolan kiteytyksestä peräisin olevat emäliuokset rikastetaan toisessa enantiomeerissä, 30 ie 95371 joka haluttaessa voidaan ottaa talteen vapaana isotioureaemäksenä, käsittelemällä mainittuja emäliuoksia stökiömetrisellä tai suuremmilla emäsmäärillä. Mainitut emäkset voidaan valita alkali- tai maa-alkalimetallin hydraatista, dikarbonaa-tista tai karbonaatista kiinteässä muodossa tai liuonneina vesiliuoksina. Vaihtoeh-5 toisesti neutralisointi suoritetaan käsittelemällä ammoniakilla tai sen vesiliuoksella. Raa’alle rikastetulle isotioureidoenantiomeerille, joka on vapaana emäksenä, voidaan suorittaa erottelu suolanmuodostuksella aikaisemman HB erotteluai-neen vastakkaisella optisella parilla. Tässä yhteydessä neutralisointimenetelmän aikana erityisen edullisia liuottimia ovat ne (esimerkiksi etyyliasetaatti, bentseeni 10 ja tolueeni), jotka ovat sekoittamattomia veteen ja sopivia isotioureoiden ylläpitämiseksi liuenneena vapaina emäksinä orgaanisessa faasissa. Samaan aikaan kiraaliset erotteluhapot poistetaan vesifaasista vesipitoisilla alkaalipesuil-la, jotka kerätään ja tehdään happamaksi kiraalisten happojen talteenottamiseksi, jotka voidaan sitten jälleenkierrättää. Kaavojen (Ia^· HB*) ja (lag· HB*) 15 mukaisten enantiomeerisesti puhtaita isotiouroniumsuoloja saadaan saannoissa 70-75 % arvoon, jotka ovat jopa korkeammat kuin 85-90 %. Kaavan Ia mukaisen isotiourean talteenoton jälkeen sen isotiouroniumsuolasta (Ia* HB*), kuten edellä kuvattiin, enantiomeerinen happo HB* talteenotetaan myös korkeilla saannoilla, ainakin 85-90 %.
20
Kaavan (H· HB) tai (Ia1 · HB*) ja/tai (Ia2* HB*) mukaisen isotiouroniumsuolan muuntaminen sen isotioureaksi kaavan Ila, Ia^ tai Ia2 mukaiseksi vapaaksi emäkseksi suoritetaan edullisesti inertissa kaasuatmosfäarissä, lämpötiloissa alueilla 0-40 °C, ja edullisesti alueella 5 °C - 20 °C. Haluttaessa kaavojen Ia1 tai 25 Ia2 mukaisista enantiomeerisista isotioureoista voidaan muodostaa suola akiraali-silla hapoilla kaavojen (Ia^-HB*) ja/tai (Ia2*HB*) mukaisten isotiouronium-suolojen saamiseksi.
Kaavojen (Π· HB, Ia1 · HB, Ia1 · HB*, Ia^ HB tai Ia2* HB*) mukaisten sopivan 30 isotiouroniumsuolan suspensio sopivassa liuottimessa, esimerkiksi (C-j-Cg)-alkoholi, aromaattinen hiilivety (bentseeni, tolueeni), halogenisoitu hiilivety (dikloorimetaani tai 1,2-dikloorietaani), esteri kuten (C1 -C3)-alkyyliformaatti : im anti i:; : ttt - 17 95371 ja/tai asetaatti), vesi tai niiden seos voidaan muuntaa kaavojen (Π, Ia^ tai mukaiseksi isotioureaksi käsittelemällä väkevällä epäorgaanisen hapon vesiliuoksilla, esimerkiksi alkali- tai maa-alkalihydroksidit, bikarbonaatit ja/tai karbonaatit, ammoniakki ja sen vesiliuokset tai (C^-Cg)-dialkyyli- tai (C^ -G^-trialkyy-5 liaminiliuoksilla mainituissa liuottimissa. Reaktio suoritetaan edullisesti käsittele mällä mainittujen isotiouroniumsuolojen voimakkaasti sekoitettuja suspensioita alhaisemmissa alkoholeissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa, vesipitoisilla liuoksilla, jotka sisältävät ainakin ekvimolaarisia määriä emästä, kuten natrium-tai kaliumhydroksidiä, bikarbonaattia tai karbonaattia lämpötiloissa 5-20 °C, noin 10 5 minuuttia - 12 tuntia.
Emäksen ekvimolaaristen määrien vähitellen tapahtuva lisäys isotiouronium-suolan voimakkaasti sekoitettuun suspensioon veden ja veteen sekoittumatto-maan liuottimen seoksella on erityisen edullista isotiourean orgaanisen faasin 15 liuottamisen varmistamiseksi, joka muodostuu ionivaihtoreaktiolla. Haluttaessa ja ionivaihtoreaktion lopussa orgaaninen faasi voidaan erottaa ja pestä neutraaliksi, kuivata ja sitten isotiourea vapaana happona voidaan eristää kiteisenä väkevöimällä liuos vakuumissa.
20 Esillä olevan keksinnön yhdisteiden erityisessä tapauksessa edellä olevat reaktio-olosuhteet ovat erityisen lievät ja käyttäkelpoiset hyvin puhtaiden isotioureoiden valmistamiseksi, melkein kvantitatiivisina saantoina, isotiouroniumsuoloista, vaikkakin viimeksimainittu on tunnettu siitä, että se pilkkoutuu helposti ja muuttuu merkaptaaneiksi, kun käsitellään laimeilla vesipitoilla heikoilla hapoilla. 25 Tosiasiassa erääseen tunnettuuun menetelmään tioleiden valmistamiseksi liittyy alkyylihalidien (tai sulfoniestereiden) reaktio tiourean tai N-alkyyli-isotiourean - 1 kanssa isotiouroniumsuolojen saamiseksi, jotka hydrolysoidaan tioleiksi käsittele mällä vesipitoisilla emäksillä. Sitävastoin tioiit, jotka helposti hapettuvat disulfi-deiksi, isotiouroniumsuolat ovat varsin stabiileja ilman hapettavaa vaikutusta 30 vastaan ja koska ne voidaan muuttaa helposti, ne ovat edullisia orgaanisissa synteeseissä ja niitä käytetään peitettyinä tioliryhminä.
„ 95371
Siksi haluttaessa kaavan (I) mukaiset merkaptaanit, jossa A on SH, voidaan valmistaa kaavan (Ia^HB, Iaj*HB* ja/tai Ia2»HB*) mukaisesta puhtaista enantiomeerisistä isotiouroniumsuoloista käsittelemällä laimealla vesipitoisilla hapoilla: mainitut tiolit voidaan sitten muuttaa toisiksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, jossa A on -S-(Cr 5 C24)-asyyli, sopivan aktivoidun muodon reaktiolla (kuten anhydridin, sekoitetun anhydridin, imidatsolidin, kloridin, CpC^-alifaattisen, sykloalifaattisen, aromaattisen, aryylialifaattisen tai heteroaromaattisen hapon, jne. reaktiolla).
Kaavan II mukaiset raseemiset isotiouroniumsuolat, jossa n on kokonaisluku 1 ja B 10 on edullisesti kloori tai yksiarvoisen akiraalisen orgaanisen hapon jäännös, on kuvattu julkaisussa WO 8700836 tai italialaisessa hakemuksessa n:o 21876 A/85, joka on hakijoiden nimissä.
Kaavan (ΙΙ·ΗΒ) mukaiset isotiouroniumsuolat, jossa n on joku muu kuin 1, ovat 15 uusia ja voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä 20
JuU-" 6 li 25 : joissa AIV on kloori, bromi, jodi tai sulfonaattiesteri ja R3, R4, R5 ja R$ ovat määritelty kuten edellä, tiourealla ja sen N-alkyylijohdannaisilla käyttämällä hyvin tunnettuja menetelmiä. Isotiouroniumsuoloja valmistetaan edullisesti halideista tai 30 sulfonaateista antamalla kiinteiden reagenssien seos sulaa tai kuumentamalla niiden liuoksia liuottimessa, joka on valittu seuraavista: dimetyyliformamidi, N-metyylipyr- • · rolidoni, dimetyylisulfoksidi, etanoli, metanoli, asetnitriili, vesi tai niiden seokset.
il ia i anti ι ι i st ; ι9 95371
Kaavan (IV) mukaiset 1,4-dihydropyridiinit ovat hyvin tunnettuja seuraavista julkaisuista: EP 83315, DE 2629892, Synt. Comm. 1£, 529, 1086jaTethr. Lett. 29, 6335, 1988.
5 Muita isotiouroniumsuoloja on esitetty EP-julkaisussa 225175. Kaavojen II, Iat ja Ia2 mukaiset isotioureat ovat uusia ja yhtenä esillä olevan keksinnön kohteena yhdessä menetelmien kanssa näiden valmistamiseksi.
Sekä kaavojen Iaj, Ia2 isotioureat ja/tai niiden isotiouroniumsuolat ja tiolit ja/tai 10 kaavan I mukaiset (C j-C24)-asyylitioesterit (A = SH, Cj-C24-asyyli-S), kun niiden annetaan reagoida kaavan R2-0 mukaisten elektrofiilisten ryhmien kanssa tuottavat kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa A on SR2 ryhmä.
Edulliset kaavan R2-<t> mukaiset elektrofiiliset ryhmät valitaan seuraavista: a) 15 diatsoniumsuola, jossa φ on diatsoniumryhmä ja R2 on aryyli ja/tai heteroaryyli-radikaali; b) substituoitu tai substituoimaton alkyylihalidi ja/tai sopivan substituoidun tai substituoimattoman alkoholin sulfonaatti, jossa R2 on alkyylijäännös, kuten edellä määriteltiin sisältäen myös heterosyklisiä renkaita, joissa on 3 jäsentä, kuten oksiraani, tiraani, atsiridiini, N-(Cj-C6)-alkyyliatsiridiini ja φ on halogeeni 20 (Cl, Br, I) tai sopiva sulfonaattijäännös, kuten CH3S03-, C6H5S03-, p-metyyli-C6H4S03- tai kamfosulfonaatti tai trifluorimetaanisulfonaatti (F3C-S03); C) Michael akseptori, jossa R2 on (C^C^-alk-l-eeni tai (C2-C6)-alk-l-yyni ja φ on aktivoiva jäännös, joka on valittu seuraavista -N02, -C=N, -CONH2, -C02R31, -CO(Cj-C4)-alkyyli, -COC6H5, -C6H5-(C1-C4)-alkyyli-CO-ryhmät.
25
Mainitut kaavan I mukaisten tioleiden tai peitettyjen tioleiden reaktiot elektrofiilien :’· kanssa suoritetaan edullisesti emästen länsnäollessa ja inertissä kaasuatmosfäärissä disulfidisivutuotteen muodostumisen välttämiseksi. Emästen määrät ovat alueella katalyyttinen - stökiömetriset määrät tai suuremmat määrät, kun H- φ 30 happoja vapautuu reaktion aikana; edullisesti käytetään emäksen ylimäärää.
Edullisia emäksiä ovat orgaaniset emäkset, kuten tertiäärinen amiini, esim.
, ·« 20 95371 trietyyliamiini, diatsabisyklononeeni, diatsabisykloundekeeni tai aromaattinen amiini, esim. pyridiini, alkyyli-substituoitu pyridiini, tetrametyylipyridiini tai anioninen ionivaihtohartsi tai edullisemmin epäorgaaninen emäs esim. alkaali tai maa-alkaalioksidi, hydroksidi, karbonaatti tai bikarbonaatti tai (C1-Cg)-alkoho-5 laatti. Emästä voidaan käyttää kiinteänä aineena tai liuenneena liuoksessa väliaineissa, kuten vedessä (C^CgJ-alkoholeissa, dioksaanissa, tetrahydrofu-raanissa, (CyC^-glykoleissa tai niiden seoksissa. Ammoniakki ja sen liuosta voidaan myös käyttää samassa väliaineessa. Edullisimmin nämä reaktiot elektro-fiilien kanssa suoritetaan käyttämällä "faasin muutos" olosuhteita, niin että 10 emästä voidaan käyttää kiinteänä aineena eikä välttämättä liuoksena. Edulliset liuottimet ovat ne veteen sekoittumattomat, joita aikaisemmin käytettiin suolan-muodostus-ja erotteluvaiheiden aikana. Reaktiolämpötilat ovat alueella huoneen lämpötila - liuottimen palautuslämpötila. Reaktioajat voivat olla muutamasta minuutista useaan päivään, mutta tavallisimmin eivät ylitä 6-8 tuntia huoneen 15 lämmössä. Kun kaavan I mukaisessa yhdisteessä toinen tai molemmat ryhmistä Rg ja Rg ovat allyyliestereitä, ne voidaan selektiivisesti pilkkoa "muuntohydro-genolyysillä" hyvin laimeissa olosuhteissa käsittelemällä ammoniakilla ja/tai alkyyliammoniumsuolalla fosfiinin ja vedyn siirtokatalysaattorin läsnäollessa.
20 Ammoniumformaatti on edullinen suola; trifenyyli ja tributyylifosfiinit ovat , , erityisen käyttökelpoisia.
Edullinen siirtokatalysaattori on palladium (Pd) hiilellä hienodispergoituna konsentraatiossa 2-15 %. Edullisia liuottimia ovat (C^-Cg)-alkoholit, asetnitriili 25 ja muut alifaattiset nitriilit; eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetok-sietaani, amidit, kuten dimetyyliformamidi, formamidi, vesi ja niiden seokset.
- · : Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa alueella 0 °C - liuottimen refluksointiläm- pötila ajassa muutama minuutti - useita tunteja.
30 Näiden allyyliestereiden hydrolyysi tapahtuu melkein teoreettisina saantoina.
Haluttaessa jokainen näistä dihydropyridiinihapoista voidaan muuntaa toiseksi 21 95371 kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi esteröimällä sopivalla alkoholilla käyttämällä tunnettuja menetelmiä. Kun Rg ja ovat karboksiesteriryhmiä, jotka voidaan selektiivisesti hydrolysoida (esim. toinen allyyliesteri ja toinen on t-butyyli- tai trikloorietyyliesteri) enantiomeerisesti puhtaita 1,4-dihydropyridiinejä voidaan 5 muuntaa peilikuvaenantiomeeriksi, kuten on esitetty edellä olevassa kaavassa, sopivalla selektiivisen pilkonnan sekvenssillä ja reaktiolla sopivien alkoholien kanssa, joko raseemisten tai optisesti puhtaiden.
Tämän keksinnön vielä eräänä etuna on diastereoisomeeristen dihydropyridiinien 10 yksittäisten enantiomeerien valmistus, kun tämän menetelmän mukaisesti enantiomeerisilla dihydropyridiineillä, joilla on vapaita karboksiryhmiä asemissa nja/tai S annetaan reagoida optisesti aktiivisten alkoholien tai amiinien kanssa.
Kaavan I mukaisia sulfoniumsuoloja, jossa A on -S^+^-R57Y^ voidaan valmis-15 I
R26 taa käsittelemällä kaavan I mukaisella yhdisteellä, jossa A on edullisemmin -SRg, (C^-Cg)-alkyylihalidin tai fenyyli-(C^-Cg)-aralkyylihalidin ylimäärällä tai kaavan 20 [(Rgg^oWR^JBF/) mukaisella trialkyylioksoniumtetrafluoriboraatilla ollessa Rgg ja Rgy, kuten edellä on määritelty.
a <
Edullisiin reaktio-olosuhteisiin kuuluu valitun halidin käyttö ylimääränä inertin liuottimen läsnäollessa tai ei. Sopivia liuottimia ovat dioksaani, tetrahydrofuraani, 25 dimetoksietaani, aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni, tolueeni, amidit, kuten dimetyyliformamidi, N-metyylipyrrolidoni tai esterit, kuten etyyliasetaatti ja niiden seokset; edulliset lämpötilat ovat alueella huoneen lämpötila - seoksen . palautuslämpötila.
30 Trialkyylioksoniumtetrafluoriboraattien pienen molaarisen ylimäärän käyttö dimetoksietaanissa huoneen lämpötilassa usean tunnin ajan on erityisen edullista; usein sulfoniumsuola erottuu kiteisenä tuotteena reaktioseoksesta.
22 95371
Kaavan I mukaisten enantiomeerisesti puhtaita 1,4-dihydropyridiinejä, jossa A on vety, saadaan antamalla toisen mainituista sulfoniumsuoloista reagoida hydridin kanssa, joka on natrium, litium, sinkki tai tetra-alkyyliammonium (esim. tetrabutyy-liammonium), boorihydridi, tri-(tert-butyyli)-aluminiumhydridi, di-isobutyylialu-5 miniumhydridi tai litiumaluminiumhydridi.
Sulfoniumsuolojen rikinpoisto on hyvin selektiivinen menetelmä, joka tapahtuu äärimmäisen lievissä olosuhteissa; liuottimen valinta ja edulliset koeolosuhteet riippuvat valitusta hydridistä.
10
Vedettömiä liuottimia, kuten 1,2-dimetoksietaani, tetrahydrofuraani, dietyylieetteri, dioksaani, tolueeni ja bentseeni tai niiden seoksia käytetään edullisesti alumiinihyd-ridien kanssa, kun taas boorihydridien tapauksessa voidaan käyttää lisäliuottimia tavanomaisesti esimerkiksi: aproottiset dipolaariset liuottimet, kuten N,N-dimetyyli-15 formamidi, dimetyylisulfoksidi, N-metyyli-pyrrolidoni, sulfolaani, (Cj^j-alkoholit, etyleeniglykoli, polyetyleeniglykolit, halogenisoidut liuottimet, kuten 1,2-dikloo-rietaani ja dikloorimetaani tai niiden seokset. Edullisesti käytetään hydridin molaa-rista ylimäärää lämpötilassa 0 °C - refluksointilämpötila. Kloorihydridien käyttö huoneen lämmössä reaktioajaksi, joka on alueella muutama minuutti - 4 tuntia, on 20 edullista.
Hydridillä edesautettu sulfoniumjäännöksen poisto tapahtuu erityisen lievissä ja selektiivisissä olosuhteissa ilman, että se vaikuttaa 1,4-dihydropyridiiniin, jonka reaktiivisuus hydridien kanssa on tunnettu (katso esimerkki A. Sauvins et ai., 25 Heterocycles 27, 291, 1988) tai muut mahdolliset pelkistettävät ryhmät.
: ‘ · Esimerkiksi dimetyyli-[6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)- l,4-dihydropyridin-2-yyli]-metyyli-etyyli-sulfoniumtetrafluoriboraatin (+)- ja (-)-enantiomeereistä poistetaan rikki kvantitatiivisesti vastaavien kiteisten 2,6-dimetyyli-30 3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiinin (+)- ja (-)- enantiomeerien reaktiolla natriumboorihydridin kanssa dimetyyliform-amidissa lämpötilassa 5-10 °C.
il ; Iti I Hill I I I #» i 23 95371
Klassisten reagenssien vaihtoehtoinen käyttö, kuten Ni-Raney tai Na/Hg -amalgaami, rikinpoistoprosessissa odotetaan olevan vähemmän käyttökelpoinen johtuen nitroryhmien samanaikaisesti pelkistyksestä aminoiyhmiksi.
5 Mutta kun kaavan I mukaisten sulfuroitujen yhdisteiden fenyyliryhmä R4 ei ole substituoitu nitro- tai atsidoryhmillä, klassisia rikinpoistoaineita, kuten Ni-Raney tai Na/Hg amalgaameja voidaan myös käyttää kaavan I mukaisten enantiomeeri-sesti puhtaiden 1,4-dihydropyridiinin valmistamiseksi, jossa A on vety. Joskus R^-substituentin nitroryhmän pelkistys voi olla synteettisesti käyttökelpoinen, koska 10 muodostettu aminoryhmä voitaisiin muuttaa toisiksi ryhmiksi diatsoniumsuolojen kautta. Na:n edulliset konsentraatiot Hg amalgaameissa ovat alueella 2-10 %; edulliset suhteet sulfuroidun aineen ja rikinpoistoreagenssien (Ni-Raney) tai Na/Hg välillä ovat määrissä ekvimolaarinen - 520 kertaa molaarinen ylimäärä.
15 Vedettömiin liuottimiin, joita käytetään Na/Hg -amalgaamien kanssa, kuuluu (C1 -Cg)-alkoholit, tetrahydrofuraani, 1,2-dimetoksietaani, dioksaani, dimetyylifor-mamidi, N-metyylipyrrolidoni; Ni-Rane/n tapauksessa myös vettä ja asetonia tai niiden seoksia voidaan käyttää; reaktion lämpötila on alueella 40 °C - seoksen palautuslämpötila. Vaikkakin joukko sivureaktioita (joihin kuuluu olefiinien ja 20 aromaattisten renkaiden tyydyttäminen, alkoholin muodostus ketoneista, uudel-. . leenjäijestely- ja kondensointireaktioita), on esitetty tapahtuvan rikinpoistossa Ni-
Raney*n kanssa (katso esim. G.R. Pettit, "Desulfuration with Raney Nickel" julkaisussa Organic Reactions, vol. ΧΠ, sisu 360362, R.E. Krieger Pubi. Co., Halabar, Florida, 19751. ei voitu havaita sivureaktioita, kuten 1,4-dihydropy-25 ridiinirenkaan hapetusta tai dimerisointia tai pelkistystä tetrahydro- tai heksahyd- ropyridiineiksi.
Yllättäen kaavan I mukaisten yhdisteiden nitrovinyyliryhmät (kun Rg on NOg) ovat olennaisen inerttejä rikinpoistoaineiden pelkistysvaikutukselle, kuten Ni-30 Raney tai Na/Hg. Mainitun nitrovinyyliryhmän olennainen stabiilisuus on merkittävä verrattuna orto-, meta- tai paranitroryhmien stabiilisuuteen, joita mahdollisesti on läsnä R^ -fenyylisubstituentissa, joka päin vastoin osittain tai 24 95371 kokonaan pelkistyyy aminoryhmiksi.
On myös merkittävää, että kaavan I mukaisissa enantiomeereissä havaitaan eri pelkistysnopeuksia aminoksi o-, m- ja p-nitrofenyyli -substituenteissa, jotka 5 ovat alueella maksimaalisesta minimaaliseen nopeuteen muuttaen nitroryhmän aseman para-asemasta ortoasemaksi. Lyhyiden reaktioaikojen jälkeen C-4 m- tai o-nitrofenyyli substituoitujen yhdisteiden rikinpoisto voi edetä 40-50 %:n laajuuteen ilman nitroryhmien huomattavaa pelkistystä.
10 Esimerkit, jotka seuraavassa esitetään, kuvaavat edelleen esillä olevaa keksintöä.
Mainituissa esimerkeissä käytetään seuraavia lyhennyksiä: MeOH = metanoli,
EtOH = etanoli, AcOEt = etyyliasetaatti, AcOH = etikkahappo, THF = tetrahydrofuraani, DMF = dimetyyliformamidi, DMSO = dimetyylisulfoksidi, palautuksessa = palautuslämpötilassa.
15 VALMISTUSESIMERKKI 1 (± )-2-kloorimetyyli-3-karboetoksi-5-nitro-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydro-pyridiinin (1,1 g), tiourean (0,23 g) liuos EtOH:ssa (10 ml) kuumennetaan palau-20 tuslämpötilaan kahden tunnin ajan.
Jäähdyttämisen jälkeen (± )-S-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-nitro-4-(m-nitrofen-yyli)- l,4-dihydropyridin-2-yyli)-metyyli]-isotiouroniumkloridin (1,26 g, s.p. 198-200 °C) kiteinen jäännös kerätään suodattamalla.
25 VALMISTUSESIMERKKI 2 s. · (± )-2-kloorimetyyli-3-karboetoksi-3,5-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli- 1.4- dihydropyridiinin (6 g), tiourean (0,23 g) liuos MeOH:ssa (50 ml) kuumenne-30 taan palautuslämpötilassa kahden tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan saadaan 7 g (±)-2-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yyli)tio]-metyyli- 3.5- dikarboetoksi-6-metyyli-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiinin hydrokloridia 25 95371 (s.p. 217-219 °C) saadaan.
VALMISTUSESIMERKKI 3 5 (± )-2-kloorimetyyli-3-karbometoksi-5-karboetoksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-6- metyyli-l,4-dihydropyridiinin (14 g) ja 2-imidatsoliditionin (0,5 g) liuosta bent-seenissä (20 ml) kuumennetaan palautuslämpötilaan 6 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen (± )-2-((4,5-dihydroimidatsol-2-yyii)tio-]-metyyli-3-karbometok-si-5-karboetoksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinihydro- 10 kloridia (s.p. 190-192 °C) kerätään suodattamalla.
VALMISTUSESIMERKKI 4 (± )-2-kloorimetyyli-34-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli- 1,4-dihydropyri-15 Niinin (6 g), tiourean (1,2 g) ja EtOH:n (60 ml) seosta kuumennetaan palautus-lämpötilaan kolmen tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan 4,8 g (± )-S-[(6-metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)-metyyli]-isotiouronium kloridia (s.p. 219-220 °C) saadaan.
20 VALMISTUSESIMERKKI 5 t r
Etyyli-4-kloori-3-oksobutanoaatin (12,1 g), bentso-(c]-furatsaani-4-aldehydin (10 g), etikkahapon (0,2 ml) ja bentsyyliamiinin (0,37 ml) seosta sekoitetaan 24 tuntia huoneen lämmössä ja laimennetaan sitten asetnitriilillä (95 ml). 8,5 g:n 25 metyyli-3-aminokrotonaatin lisäyksen jälkeen liuos kuumennetaan 3 tuntia lämpötilaan 60 °C, jäähdytetään lämpätilaan 35 °C ja käsitellään sitten 4,8 g:llä : p-tolueenisulfonihappoa. 30 minuutin jälkeen sekoitettua liuosta käsitellään 2 ml:lla 28 %:sta ammoniumhydraattiliuoksella, väkevöidään vakutimissa kolmannekseen sen tilvauudesta ja lopuksi laimennetaan vedellä (150 ml). Etyyliasetaa-30 tiliä uuttamisen jälkeen (3 x 40 ml) ja tavanomaisen työstämisen jälkeen haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä, saadaan 18 g 2-kloorimetyyli-6-metyyli-3-kar-boetoksi-5-karbometoksi-4-(bentso-[c]-furatsan-4-yyli)-l,4-dihydropyridiiniä, s.p.
26 95371 121-122 °C (MeOHrsta); s.p. 92-94 °C (EHOista).
Samalla tavalla bentso-[c]-furatsaani-4-aldehydin reaktiolla sopivalla alkyyli-4-kloori-3-oksobutanoaatilla ja sopivalla enamiinilla, joka on alkyyli-3-aminokro-5 tonaatti, 3-aminokrotonitriili tai 2-amino-l-nitroprop-l-eeni, saadaan seuraavat yhdisteet: 2-kloori-6-metyyli-3-karboetoksi-5-syano-4-(bentso-[c]-furatsan-4-yyli)-l,4-dihydro-pyridiini, s.p. 125-126 °C; 10 2-kloorimetyyli-6-metyyli-3-karbometoksi-5-isopropoksikarbonyyli-4-(bentso-[c]- furatsan-4-yyli)-l,4-dihydropyridiini, s.p. 146-148 °C; 2-kloorimetyyli-6-metyyli-3-karboetoksi-5-nitro-4-(bentso-[c]-furatsan-4-yyli)-l,4- dihydropyridiini; 2-kloorimetyyli-6-metyyli-3-karbometoksi-5-allyylioksikarbonyyli-4-(bentso-[c]-15 furatsan-4-yyli)-l,4-dihydropyridiini.
Liuosta, joka sisältää 2-kloorimetyyli-6-metyyli-3-karbometoksi-5-allyylioksikar-bonyyli-4-(bentso-[c]-furatsan-4-yyli)-l,4-dihydropyridiimä (g 2,4) ja tioureaa (g 0,6) metanolissa (ml 40) kuumennetaan palautuslämpötilassa 4 tuntia. Jäähdyttä-20 misenjälkeenerotetaankiinteä( + )-S-[(6-metyyli-3-karbometoksi-5-allyylioksikar- . , bonyyli-4-(bentso-[c]-furatsan-4-yyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)-metyyli)-isotiouro- niumkloridi (2^3 g), suodatetaan ja kuivataan vakuumissa.
VALMISTUSESIMERKKI 6 25 Käyttämällä 5-formyylibentso-[b]-l,4-dioksaani- ja 6-formyylibentso-[c]-l,4-' : dioksaanialdehydejävalmistusesimerkin 5 mukaisessa menetelmässä valmistetaan seuraavat yhdisteet: 2-kloorimetyyli-6-metyyli-3-karboetoksi-5-tert-butoksikarbonyyli-4-(bentso)-[b]-l,4-30 dioksaani-5-yyli)-l,4-dihydropyridiim, s.p. 128-130 °C; 2-kloorimetyyli-6-metyyli-3-karboetoksi-5-tert-butoksikarbonyyli-4-(bentso)-[c]-l,4-dioksaani-6-yyli)-l,4-dihydropyridiini, s.p. 115-117 °C; 27 95371 2-kloorimetyyli-6-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(bentso-(b)-l,4-dioksaa-ni-5-yyU)-l,4-dihydropyridiini, s.p. 121-122 °C; 2-kloorimetyyli-6-metyyli-3-karboetoksi-5-tert-butoksikarbonyyli-4-(bentso-[c]-l,4-dioksaani-6-yyli)-l,4-dihydropyridiini, s.p. 137-139 °C; 5 2-kloorimetyyli-6-metyyli-3-karboetoksi-5-syano-4-(bentso-[b]-l,4-dioksaani-5-yyli)- 1,4-dihydropyridiini, s.p. 130-132 °C.
Inertissä kaasuatmosfäärissä 2-kloorimetyyli-6-metyyli-3-karboetoksi-5-syano-4-(bentso-[b]-l,4-dioksaani-5-yyli)-l,4-dihydropyridiinin (3,7 g) ja tiourean (0,82 g) 10 5 ml:ssa Ν-metyylipyrrolidonin sekoitettua suspensiota kuumennetaan lämpöti laksi 95-105 °C 20 minuuttia. Kirkas liuos jäähdytetään, laimennetaan EtOH:lla (20 ml) ja erotetaan 3,8 g (± )-S-[(6-metyyli-5-syano-4-(bentso-[b]-l,4-dioksaani- 5-yyli)-3-karboetoksi-l,4-dihydropyridin-2-yyli)-metyyli]isotiouroniumkloridias.p. 235-237 °C.
15 VALMISTUSESIMERKKI 7 liuos, joka sisältää etyyli-a-(2-klooriasetyyli)-3-kloorikinnamaattia EtOH:ssa (50 ml) ja 3-syano-3-aminopropenoiiniesteriä (esim. etyyli-3-syano-3-aminopropeono-20 aattia 1,45 g) kuumennetaan palautuslämpötilaan 3 tuntia, jäähdytetään lämpö-. , tilaan 40 °C ja käsitellään p-tolueenisulfonihapon liuoksella (1,9 g) EtOH:ssa (10 ml). 2 tunnin jälkeen seos väkevöidään pieneen tilavuuteen, laimennetaan vedellä ja uutetaan AcOEt:llä (3 x 25 ml). Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään vedellä, 5 % vesipitoista KgCOg, vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuivaksi. 25 Kromatografialla silikageelikolonnilla (SiOg, 80 g, eluentti AcOEt heksaani 3/7) saadaan 3,1 g 2-kloorimetyyli-6-syano-4-(3-kloorifenyyli)-3,5-dikarboetoksi-l,4-" : dihydropyridiiniä.
Yhdisteen sekoitettu seos tiourean kanssa (0,8 g) 5 ml:ssa DMF kuumennetaan 30 lämpötilaan 95-105 °C 30 minuuttia, jäähdytetään, laimennetaan EtOH:lla (15 ml), jolloin saadaan kiteinen saostuma (±)-S-[(6-syano-4-(3-kloorifenyyli)-3,5-dikarboetoksi-l,4-dihydropyridin-2-yyli)-metyyli]-isotiouroniumkloridia.
VALMISTUSESIMERKKI 8 * 95371 Käyttämällä etyyli-3,3-dietoksimetyyli-3-amino-propenoaattia ja etyyli-3-etoksi-karbonyyli-3-amino-propenoaattia etyyli-3-syano-3-amino-propeonaatin sijasta 5 valmistusesimerkin 7 mukaisella menetelmällä valmistetaan seuraavat yhdisteet: 2-kloorimetyyli-6-dietoksimetyyli-4-(3-kloorifenyyli>3r5-dikarboetoksi-l,4-dihydro-pyridiini; 2-kloorimetyyli-6-etoksikarbonyyli-4-(3-kloorifenyyli)-3,5-dikarboetoksi-l,4- dihydropyridiini; 10 (± )-S-[(6-dietoksimetyyli-4-(3-kloorifenyyli)-3,5-dikarboetoksi-l,4-dihydropyridin- 2-yyli)-metyyli]-isotiouroniumkloridi; (± )-S-[(6-etoksikarbonyyli-4-(3-kloorifenyyli)-3,5-dikarboetoksi-l,4-dihydropyri-din-2-yyli)-metyyli]-isotiouroniumkloridi.
15 VALMISTUSESIMERKKI 9 Käyttämällä sellaista aldehydiryhmää valmistusesimerkin 5 mukaisessa menetelmässä, joihin kuuluu bentsaldehydi, a-pyridinyylikarboksialdehydi ja 2-tio-feenikarboksialdehydi ja sellaisen ryhmän mukaista enamiinia, joihin kuuluu 1-20 asetyyli-2-aminopropeeni, l-bentsoyyli-2-aminopropeeni ja l-(2-fenyyliasetyyli)-2- . , aminopropeeni metyyli-3-aminokrotonaatin sijasta valmistetaan seuraavat yhdisteet: -2-kloorimetyyli-6-metyyli-3-karboetoksi-5-asetyyli-4-fenyyli-l,4-dihydropyridiini; -2-kloorimetyyli-6-metyyli-3-karboetoksi-5-asetyyli-4-(2-tienyyli)-l,4-dihydropyridii- 25 ni; -2-kloorimetyyli-6-metyyli-3-karboetoksi-5-bentsoyyli-4-(2-tienyyli)-l,4-dihydropyri- diini; -2-kloorimetyyli-6-metyyli-3-karboetoksi-5-(2-fenyyliasetyyli)-4-(pyridin-2-yyli)-l,4- dihydropyridiini.
30 VALMISTUSESIMERKKI 10 95371 29
Vaimistuesimerkkien 1-7 mukaisten menetelmien mukaisesti käsittelemällä (±)- 2-kloorimetyyU-l,4-dihydropyridiiniä tiourealla ja/tai N-alkyylitiourealla, joka on 5 valittu seuraavista: N-metyylitiourea, Ν,Ν’-dimetyylitiourea, 2-imidatsolidintioni, 1- metyyli-2-imidatsolidintioni, 3,4,5,6-tetrahydro-2-merkaptopyridimidiini saadaan seuraavat rasemaatit: -S-[(6-metyyli-5-syano-4-(3-nitrofenyyli)-3-karboetoksi-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridi, s.p. 198-200 °C, (isotiourea, vapaa emäs, s.p. 10 123-125 °C; -S-[(6-metyyli-5-asetyyli-4-fenyyli-3-karboetoksi-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]- isotiouroniumkloridi; -S-[(6-metyyli-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-3-karboetoksi-l,4-dihydropyridin- 2- yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridi, s.p. 173-176 °C; (isotiourea vapaa emäs, s.p.
15 131-133 °C); -S-[(6-metyyli-5-karboisopropoksi-4-(3-nitrofenyyli)-3-karboetoksi-l,4-dihydropy- ridin-2-yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridi; -S-[(6-metyyli-3^-dikarboetoksi-(2-kloorifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyy- li]-isotiourea; 20 -S-[(6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-(3-kloorifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2- . , , yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridi; -S-{(6-metyyli-3^5-dikarboetoksi-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2- yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridi; -S-[(6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-l,4-25 dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-N-metyyli-isotiouroniumkloridi; -S-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-syano-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-l,4-dihydropyri- din-2-yyli)metyyli]isotiouroniumfumaraatti; -S-[(6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(4-fluorifenyyli)-l,4-dihydropyridin- 2-yyli)metyyli]-N,N’-dimetyyli-isotiouroniumkloridi; 30 -S-[(6-metyyli-5-karboetoksi-3-karboetoksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-l,4-dihydro- pyridin-2-yyli)metyyli]isotiouroniumkloridi; -S-[(6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(4-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin- 30 95371 2-yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridi; -S-[(6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(2-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin- 2-yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridi; -2-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yyli)tio]-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-5 6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiinin hydrokloridi, s.p. 240-242 °C; -S-[(4,5-dihydroimidatsol-2-yyli)tio]metyyli-3-karbometoksi-5-karbometoksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini, s.p. 190-192 °C; -2-[(4,5-dihydroimidatsol-2-yyli)tio]metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinin hydrokloridi, s.p. 211-213 °C; 10 -2-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yyli)tio]metyyli-5-tert-butoksikarbonyyli-3-etoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini· HC1, s.p. 203-204 °C; -2-[(l-metyyli-4,5-dihydromidatsol-2-yyli)tio]metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-kloorifenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropropyridiinin hydrokloridi; 15 -2-[(l-metyyh-4,5-dihydroimidatsol-2-yyli)tio]metyyli-3-karboetoksi-5-karbometok-si-4-(3-syanofenyyli)-6-metyyli- 1,4-dihydropyridiinin hydrokloridi; -2-[(l-metyyli-4^-dihydroimidatsol-2-yyli)tio]metyyli-3-karboetoksi-5-karbometok-si-4-(4-kloorifenyyli)-6-metyyli- 1,4-dihydropyridiinin hydrokloridi; -2-[(l-metyyli-4,5-dihydroiimdatsol-2-yyli)tio]metyyli-3-karboetoksi-5-karbometok-20 si-4-(2,3-dikloorifenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinin hydrokloridi; ; -2-[(4,5-dihydroirnidatsol-2-yyli)tio]metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-kloorifenyyli)-6- metyyli- 1,4-dihydropyridiinin hydrokloridi; -2-[(4,5-dihydroimidatsol-2-yyli)tio]metyyli-3-karboetoksi-5-nitro-4-(3-trifluorime-tyylifenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiinin hydrokloridi; 25 -S-[(6-fluorimetyyli-3,5-dikarbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin-2- yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridi; -S-[(6-formyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-kloorifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)- metyyli]-isotiouroniumkloridi; -S-[(6-dietoksimetyyli-3-karboetoksi-4-(3-kloorifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-30 yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridi; -S-[(6-syano-3-karboetoksi-5-(2-metoksietoksi)-karbonyyli-4-(3-tienyyli)-l,4- dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridi; 31 95371 -S-[(6-syano-5-karboetoksi-3-isopropoksikarbonyyli-4-(bentso-[b]-l,4-dioksaani-5- yyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]isotiouroniumkloridi; -S-[(6-syano-3,5-dikarboetoksi-4-(bentso-[c]-furatsan-4-yyli)-l,4-dihydropyridin-2- yyli)-metyyli]isotiouroniumkloridi; 5 -S-[(6-syano-3^-dikarbometoksi-5-(3-trifluorimetyylifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridi; -S-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-allyylioksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydro- pyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridi; "S-[(6-metyyli-3-karbometoksi-5-(2-buteenioksikarbonyyli)-4-(2-kloorifenyyli)-l,4-10 dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridi; -S-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-tert-butoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihy- dropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridi; -S-[(6-metyyli-3-karbometoksi-5-allyylioksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-l,4- dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridi; 15 -S-[(6-metyyli-3-allyylioksikarbonyyli-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridi; -S-[(6-metyyli-3,5-diallyylioksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin-2- yyli)metyyii]-isotiouroniumkloridi; -S-[(6-metyyli-3-karbometoksi-5-allyylioksikarbonyyli-4-(2>3-dikloorifenyyli)-l,4-20 dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridi; . , , -S-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-asetyyli-4-(2-tienyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)me- • ( l tyyli]-isotiouroniumkloridi; -S-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-bentsoyyli-4-(2-tienyyli)-l,4-dihydropyridin-2- yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridi; 25 -S-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-(2-fenyyliasetyyli)-4-(pyridin-2-yyli)-l,4-dihydropy- ridin-2-yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridi; • “ * -S-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(bentso-[c]-furatsan-4-yyli)-l,4- dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridi; -S-[(6-metyyli-3-aUyylioksikarbonyyli-5-karbometoksi-4-bentso-[c]-furatsan-4-yyli)-30 l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridi.
ESIMERKKI 1 95371 32
Suspensio, joka sisältää (+)-S-[(6-metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouroniumkloridia (1 g) AcOET:ssä (20 ml) ja 5 vettä (10 ml) lisätään 30 minuutissa natriumbikarbonaatilla (0,1 g) huoneen lämmössä ja voimakkaasti sekoittaen. Faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan AcOEtillä (2x5 ml). Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään NaCl:n kyllästetyllä liuoksella ja kuivataan Na2S04:n avulla. Liuottimen haihduttamisen ja kiteytyksen jälkeen EtgO.sta, saadaan 0,9 g (±)-S-[(6-metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-10 nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotioureaa (s.p. 119-121 °C).
ESIMERKKI 2
Seos, joka sisältää (±)-S-[(6-metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(m-nitrofenyyli)-l,4-15 dihydropyridin-2-yyli)-metyyli]-isotioureaa (21 g), Ο,Ο’-dibentsoyyli-D-tartaari-happoa (18 g) ja asetnitriiliä (600 ml) kuumennetaan palautuslämpötilaan yhden tunnin ajan. Itsestään tapahtuvan jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan liuos jäähdytetään lämpötilaan 0 °C ja sekoitetaan yhden tunnin ajan kiinteän aineen erottamiseksi, joka suodatetaan ja pestään asetnitriilillä (40 ml). Mainittu 20 kiteinen aine [15,8 g, s.p. 158-160 °C; [a]p = +80,8°; [a]g7g = +85,51°; [aj^g . , , = +103,7° (c = 1,1, MeOH)] kiteytetään kuumentamalla asetnitriilissä (240 ml) yhden tunnin ajan palautuslämpötilassa. Liuos jäähdytetään huoneen lämpöön ja sitä sekoitetaan yhden tunnin ajan lämpötilassa 0 °C, jolloin erotetaan 14,5 g (+ )-S-[(6-metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyU)me-25 tyyli]isotiouronium Ο,Ο’-dibentsoyyli-D-tartraattia [s.p. 161-162 °C; [a]p = + 81,5°; [a] =578 = +85,4°; [a]^ = +102,1°, c = 1,4, MeOH].
Emäliuokset ensimmäisestä kiteytyksestä haihdutetaan kuivaksi vakuumissa. Jäännös jaetaan AcOEt-osaan (250 ml) ja vesiliuokseen, joka sisältää 1,1 % nat-30 riumbikarbonaattia (2-50 ml), sekoittamalla 1,5 tuntia. Vesifaasin erottamisen ja poistamisen jälkeen orgaaniset faasit pestään kirkkaalla, kuivatulla (Na2S04):llä ja haihdutetaan kuivaksi. Raakajäännöksen sekoitettu liuos (14,15 g) ja 0,0’- 33 95371 dibentsoyyli-L-tartaarihappoa asetnitriilissä (590 ml) ylläpidetään 6 tuntia huoneen lämmössä ja sitten yön ajan lämpötilassa 4 °C saostuman erottamiseksi, joka suodatetaan ja pestään kylmällä asetnitriilillä (50 ml). Kiteinen aine [15,06 g, s.p. 156-158 °C; [a]Q = -76,8°; [a]^ = -91,4°, c * 1,4, MeOH] liuote-5 taan kuumaan asetnitriiliin (230 ml). Sekoitettu liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, pidetään 6,5 tuntia lämpötilassa 4 °C, jolloin eristetään 12,1 g (-)-S-[(6-metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouronium Ο,Ο’-dibentsoyyli-L-tartraattia, (s.p. 160-161 °C; [a]^ = -72,4°; [aj578 = -77,4°; [α]54β = -92,9°; C = 1,6, MeOH].
10
Kiraaliset isotioureat saadaan vapaina emäksinä käsittelemällä kiraalisia iso-tiouroniumsuoloja emäksillä. Siten natriumbikarbonaattia (0,105 g) lisätään sekoitettuun suspensioon, joka sisältää Ο,Ο’-dibentsoyylitartraatti-isotiouronium-suolaa (g 1) kaksifaasisessa liuoksessa vesi/AcOEt (1:1, 40 ml) seoksessa. 10 15 minuutin jälkeen vesifaasi erotetaan, pestään AcOEt:llä (2x5 ml) ja erotetaan. Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään 5 %:lla vesipitoisella NaHCOg -liuoksella (2x5 ml) ja kuivataan. Jäännös titrataan EtgOilla (7 ml), jolloin saadaan (+)-S-[(6-metyyU-3,5-dikarboetoksi-4-(3-mtrofenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotioureaa [0,85 g; s.p. 124-126 °C; [e]p = -69,4°; [0)573 = ^“^546 = ' 20 83,5°; c = 1,3, CHgClg).
• r • < <
Yksittäisten enantiomeerien optinen puhtaus, joka varmistetaan 1H NMR -analyysillä kiraalisen tris-[3-(trifluorimetyylihydroksimetyleeni)-d-kamforaatti]-praseodimium (ΙΠ) lantaniidireagenssin läsnäollessa, on > 98 %.
25 ESIMERKKI 3 KHCO3 (106,3 g) vesiliuos (1100 ml) ja 28 %:sta vesipitoista ammoniakkia (35 ml) lisätään sekoitettuun suspensioon, joka sisältää (± )-S-[(6-metyyli-5-karbome-30 toksi-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouro-niumkloridia (500 g) AcOEtissä (5000 ml), joka on jäähdytetty lämpötilassa +35 °C. 30 minuuttia sen jälkeen orgaaninen faasi erotetaan, pestään valkoisella 95371 34 suolavedellä (2 x 800 ml), joka on kuivattu NagSO^rn avulla (400 g) ja suodatetaan.
L-(+)-mandeliinihappoa (98 %; 164,8 g) lisätään sitten rac-isotiourean sekoitet-5 tuun liuokseen AcOEt:ssa, joka siten on saatu vapaana happona, jolloin 4 tuntia myöhemmin saadaan kiteinen kiinteä aine, joka suodatetaan (260 g; s.p. 164- 166 °C; [a]D = +20,9°, c = 2,1, DMF) ja joka on kiteytetty EtOH:sta (1300 ml, 50 °C, 1 h), jolloin saadaan 247 g (+)-S-[(6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetok-si-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouronium-L-mande- 10 laattia (s.p. 166-168 °C; [e]D = +20,9°; [a]546 = +19,9°; c = 2,3, DMF).
Emäliuokset ensimmäisestä kiteytyksestä etyyliasetaatista (5000 ml) väkevöidään puoleen tilavuuteen vakuumissa ja sekoittaen lämpötilassa +35 °C käsitellään KHCO^m (67 g) vesiliuoksella (700 ml) ja sitten 28 %:lla vesipitoisella am-15 moniakilla (30 ml). 30 minuuttia myöhemmin orgaaninen faasi erotetaan, pestään suolavedellä (2 x 350 ml), joka on kuivattu NagSO^m avulla (250 g) ja suodatetaan.
Lisäämällä D-(-)-mandeliinihappoa (98 %; 96 g) siihen ja sekoittamalla 6 tuntia 20 huoneen lämpötilassa, saadaan kiinteä aine (282 g; s.p. 163-166 °C; [<x]q = -19,0°; c = 2,7, DMF), joka on kiteytetty EtOH:sta (1300 ml; 50 °C; 1 h), jolloin saadaan 260 g (-)-S-[(6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)- l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouronium-D-mandelaattia, (s.p. 165- 167 °C; [a]D = -21,3°; [α]5?8 = -21,3°; [o]^ = -20,8°; c = 2,2, DMF). Vapaat 25 emäkset: (+)-S-[(6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)- 1,4-dihydropyri- ·: din-2-yyli)metyyli]isotiourea (s.p. 122-124 °C; [e]p = 64,2°; [0=)573 = 67,3°; [a]546 = 75,8°; c = 2,2, CHgClg). Saadaan L- ja D-mandelaatin isotiouronium-suoloilla käyttämällä esimerkin 2 mukaista menetelmää (AcOEt/HgO/ 30 NaHCOg).
il sn,‘i aiii: i s ä at : : 35 95371 ESIMERKKI 4 Käyttämällä BOC-L-fenyylialaniinia ja BOC-L-leusiinia (±)-S-[(6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-5 isotioureaa erotteluaineina esimerkin 2 mukaisessa menetelmässä, saadaan seuraavat isotiouroniumsuolat: (+)-S-[(6-metyyli-5-karbometoksi-3-kaiboetoksi-4-(3-nitrofenyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouronium-L-Boc-fenyylialanylaattia (s.p. 155-158 °C; [a]D = +25,3°; [a]57g = +27,6°; [a]546 = +34,8°; c = 2,1, MeOH); 10 (+)-S-[(6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l ,4-dihydropyri-din-2-yyli-metyyli]-isotiouronium-L-Boc-leusinaattia (s.p. 136-137 °C; [ct]D = +2,3°; [a]578 = +3,2°; [a]546 = +6,7°; c = 2,5, MeOH).
ESIMERKKI 5 15
Pulverimaista KHC03:a (17 g) ja vettä (280 ml) lisätään sekoitettuun suspensioon, joka sisältää: (±)-S-[(6-metyyli-5-nitro-4-(3-nitrofenyyli)-3-karboetoksi-1,4-dihydro-pyridin-2-yyli)-metyyli]isotiouroniumkloridia (70 g) EtOH:ssa (280 ml), joka on jäähdytetty lämpötilassa +10/+20 °C. Tunti myöhemmin, huoneen lämmössä, 20 (23-25 °C), kiinteä aine suodatetaan ja pestään vedellä (300 ml), jolloin saadaan (±)-S-[(6-metyyli-5-nitro-4-(m-nitrofenyyli)-3-karboetoksi-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]isotioreaa (64 g, s.p. 143-144 °C), joka lisätään L-(+)-mandeliiniha-pon liuokseen (24 g) asetnitriilissä (800 ml). Seos lämmitetään lämpötilaan 40-50 °C, kunnes saadaan kirkas liuos, joka sitten suodatetaan, jäähdytetään ja jätetään 25 yhdeksi yöksi huoneen lämpöön.
Kerätty saostuma (33,4 g, s.p. 145-147 °C; [a]D = 27,5° DMF, c = 2,1) jälleen-kiteytetään asetonitriilistä (270 ml), jolloin saadaan 32,7 g enantiomeerisesti puhdasta (-)-S-[(6-metyyli-5-nitro-4-(3-nitrofenyyli)-3-karboetoksi-1,4-dihydropyri-30 din-2-yyli)metyyli]-isotiouronium-L-mandelaattia (s.p. 147-148 °C; [a]D = -29,5°; [a]578 = -35,0°; c = 2,0 DMF:ssä).
• ·« 36 95371
Ensimmäiset emäliuokset haihdutetaan kuivaksi, raaka jäännös (53 g) käsitellään EtOH:lla (ml 200) KHCOgilla (10,5 g) ja vedellä (300 ml) 35,2 g:n kiinteän aineen erottamiseksi, joka liuotetaan liuokseen, joka sisältää D-(-)-mande-liinihappoa (13,3 g) asetnitriilissä (390 ml). Yön jälkeen lämpötilassa 4 °C saatu 5 kiinteä aine (36,7 g: s.p. 146-147 eC; [ac]p = +29°; c = 2,0, DMF), jälleenkiteyte-tään asetnitriilistä, jolloin saadaan 35,3 g (+)-S-[(6-metyyli-5-nitro-4-(3-nitro-fenyyU)-3-karboetoksi-l,4-dihydropyridin-2-yyli)-metyyli]-isotiouronium-D-mande-laattia (s.p. 146-147 °C; [cr]p = + 29,0°; [a]g7g = +34,0°; c = 1,9 DMF).
10 ESIMERKKI 6
Liuos,jokasisältää(±)-S-[(6-metyyli-5-syano-4-(3-nitrofenyyli)-3-karboetoksi-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotioureaa (37 g) ja L-( + )-mandeliinihappoa (12,9 g) asetnitriilissä (400 ml) sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämmössä. Yhden yön 15 jälkeen lämpötilassa 4 °C 10,2 g kiinteätä ainetta ([ot]p = +128,5°, c = 1,2, MeOH) suodatetaan ja emäliuokset haihdutetaan kuivaksi vakuumissa. Raaka-jäännöksen liuos 1,2-dikloorietaanissa (100 ml) sekoitetaan yön yli huoneen lämmössä toisen kiteisen kappaleen erottamiseksi (9,9 g, [<x]q = +119,5°, c = 1,3, MeOH). Yhdistetyt kiteet jälleenkiteytetään asetnitriilistä (ml 100), jolloin 20 saadaan 18,2 g (+)-S-[(6-metyyli-5-syano-4-(3-nitrofenyyli)-3-karboetoksi-l,4- . , , dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouronium-L-mandelaattia (s.p. 161-163 °C; [a]D = +129,5°, [a]578 = +133,5°, [a]^ = +161,3°, [aj^g = 460,1°; c = 0,97, MeOH: isotiourea vapaa emäs [β]^ = +217,7°, [a )5-73 = +235,5°, [at )543 = +816,9°; CH2C12, c = 0,7).
25 1,2-dikloorietaaniemäliuokset käsitellään 5 %:lla NaHCOgin vesiliuoksella (2 x 100 ml), vedellä (2 x 50 ml), joka on kuivattu Na2SO^:n avulla, yhdistetty 0,0’-dibentsoyyli-L-tartaarihappoon (21,3 g) ja sitten haihdutettu kuivaksi vakuumissa. Jäännöksen sekoitettu liuos asetnitriilissä (600 ml) erottuu 4 tunnin jälkeen 30 huoneen lämmössä kiteisenä saostumana (34 g, [oe]q ) -99,6°, MeOH, c = 1,2°, joka jälleenkiteytetään asetnitriilistä (600 ml), jolloin saadaan 32 g (-)-S-[(6-metyyli-5-syano-4-(3-nitrofenyyli)-3-karboetoksi-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]- 37 95371 isotiouronium-O.O’-dibentsoyyli-L-tratraattia (s.p. 156-158 “C, [a]p = -103°, [a]578 = -108°, [0t]546 0 Ί3Γ, [a]436 = -355°, c = 1,0, MeOH, vapaa iso-tioureaemäs: [o]p = -208°, [0=1545 0 -283°, [«1435 = -816°, c = 0,5, CHgC^· 5 ESIMERKKI 7 3,4 g hienoa pulverimaista NaHCOgia lisätään liuokseen, joka sisältää 20 g (± )- S-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(23-dikloorifenyyli)-l,4-dihydropyri-din-2-yyli)metyyli]-isotiouroniunikloridia AcOEt:ssä (600 ml) huoneen lämpöti-10 lassa samalla sekoittamalla. 30 minuutin jälkeen orgaaninen faasi pestään vedellä (3 x 100 ml)vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (5 %, 3 x 100 ml) ja suolavedellä (2 x 50 ml) ja lopuksi kuivataan NagSO^n avulla. Orgaaninen faasi jaetaan kahteen 300 ml:n osaan, jotka käsitellään: Ο,Ο’-dibentsoyyli-L-tartaarihapolla (g 7,6) ja Ο,Ο’-dibentsoyyli-D-tartaarihapolla (7,6 g). Molemmat liuokset jätetään 15 huoneen lämpöön yhdeksi yöksi ja sitten suodatetaan, jolloin saadaan 11,3 g vsemmalle kiertävää suolaa (a]p = -90°, c = 0,5 MeOH) ja 11,1 g oikealle kiertävää suolaa ([α]β = +89°, c = 0,5 MeOH). Kiteytyksen jälkeen kuumasta metanolista (220 ml) nämä suolat antavat: (-)-S-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5- karbometoksi-4-(2,3-dikloorifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyy-20 li]isotiouronium-0,0’-dibentsoyyli-L-tatraattia ([<*]q = -90°, [3)573 = *92°, : ; ^546 = *110°’ ^436 = '310°’ c = °’5 MeOH) Ja ( + )-S-[(6-metyyli-3-kar- boetoksi-5-karbometoksi-4-(23-dikloorifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouronium-0,0’-dibentsoyyli-D-tartraattia ([e]p = +89°, [3)573 = +94°, [al546 = + 114°’ [a]436 = +313°- MeOH’ C = 0ϊ5)· 25
Polarisoidun valon tason poikkeaman ulkonäön inversio havaitaan, kun isotio-ureat eristetään vapaina emäksinä niiden isotiouroniumsuoloistaan. (+)-S-[(6- metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(2,3-dikloorifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2- yyli)metyyli]-isotiourea ([a]p = +45°, [3)573 = +41°, [3)545 = +46°, c = 0,2 30 MeOH) saadaan lähtien (-)-isotiouronium Ο,Ο’-dibentsoyyli-L-tartraattisuolasta, kun taas vasemmalle kiertävää (-)-S-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(2,3-dikloorifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]isotioureaa ([a]Q = -39°, 38 95371 [a]57g = -40°, [α]546 = -46°, c = 0,3 MeOH) saadaan (+)-isotiouronium-0,0’-dibentsoyyli-D-tartraattisuolasta.
ESIMERKKI 8 5 Käyttämällä menetelmiä, jotka on kuvattu jossakin esimerkeistä 1-7, puhtaat (S) ja (R)-enantiomeerit seuraavista isotioureioista saadaan: -S-[(6-metyyli-5-syano-4-(3-nitrofenyyli)-3-karboetoksi-l,4-dihydropyridin-2-yyli)me- tyylij-isotiourea; 10 -S-[(6-metyyli-5-asetyyli-4-fenyyli-3-karboetoksi-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiourea; -S-[(6-metyyli-5-karboisopropoksi-4-(3-nitrofenyyli)-3-karboetoksi-l,4-dihydropyri- din-2-yyli)metyyli]-isotiourea; -S-[(6-metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(2-kloorifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)me-15 tyylij-isotiourea; -S-[(6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(2-kloorifenyyli)-l,4-dihydropyridin- 2-yyli)metyyli]-isotiourea; -S-[(6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi)-4-(3-kloorifenyyli)-l,4-dihydropyridin- 2-yyli)metyyli]-isotiourea; 20 -S-[(6-metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiourea; -S-[(6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-N-metyyli]-isotiourea; -S-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-syano-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-l,4-dihydropyridin-25 2-yyli)metyyli]-isotiourea; -S-[(6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(4-fluorifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2- yyli)metyyli]-N,N’-dimetyyli-isotiourea; -S-[(6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-l,4- dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiourea; 30 -S-[(6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-fenyyli-1,4-dihydropyridin-2-yyli)me-tyyli]-N,N’-dimetyyli-isotiourea; -S-[(6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(4-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin- 95371 39 2-yyli)metyyli]-isotiourea; -S-[(6-metyyU-5-karbometoksi-3-kari3oetoksi-4-(2-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin- 2-yyli)metyyli]-isotiourea; -2-[(l,4,5,6-tetrahydropyridin-2-yyli)tio]metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-6-5 metyyli-4-(3-nitrofenyyli)- 1,4-dihydropyridiini; -2-[(4^-hydroimidatsol-2-yyli)tio]metyyli-3,5-dikarbometoksi-4-(3-trifluorimetyyli- fenyyli)-6-metyyii-l,4-dihydropyridiini; -2-[(4,5-dihydroimidatsol-2-yyli)tio]metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyii- 1,4-dihydropyridiini; 10 -2-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yyli)tio]metyyli-5-tert-butoksikarbonyyli-3-etoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli]-l,4-dihydropyridiini; -2-[(l-metyyli-4,5-dihydroimidatsol-2-yyli)tio]metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-kloorifenyyli)-6-metyyli- 1,4-dihydropyridiini; -2-[(l-metyyli-4^-dihyroimidatsol-2-yyli)tio]metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-15 4-(3-syanofenyyIi)-6-metyyli- 1,4-dihydropyridiini; -2-[(l-metyyli-4,5-dihydroimidatsol-2-yyli)tio]metyyli-3-karboetoksi-5-karbometok- si-4-(4-kloorifenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini; -2-[(l-metyyli-4^-dihydroimidatsol-2-yyli)tio]metyyli-3-karboetoksi-5-karbometok- si-4-(2,3-dikloorifenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini; 20 -2-[(4,5-dihydroimidatsol-2-yyli)tio]metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-kloorifenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini; -2-[( l,4,5,6)-tetrahydropyrimidin-2-yyli)tio]metyyli-5-[2-(N-bentsyyli-N-metyyli)-amino]-etoksikarbonyyli-3-etoksikarbonyyU-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini; 25 -2-[(4,5-dihydroimidatsol-2-yyli)tio]metyyli-3-karboetoksi-5-nitro-4-(3-trifluorime-tyylifenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini; -S-[(6-fluorimetyyli-3,5-dikarbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin-2- yyli)metyyli]-isotiourea; -S-[(6-etoksikarbonyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-kloorifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-30 yyli)metyyli]-isotiourea; -S-[(6-dietoksimetyyli-3-karboetoksi-5-mtro-4-(B-pyridinyyli)-l,4-dihydropyridin-2- yyli)metyyli]-isotiourea; 40 95371 -S-[(6-syano-3-karboetoksi-5-(2-metoksietoksi)-karbonyyli-4-(3-tienyyli)-l,4- dihydropyridin-2-yyli)metyyii]-isotiourea; -S-[(6-syano-5-karboetoksi-3-karboisopropoksi-4-(bentso-[b]-l,4-dioksaani-5-yyli)- l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiourea; 5 -S-[(6-syano-3,5-dikarboetoksi-4-(bentso-[c]-furatsan-4-yyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiourea; -S-[(6-syano-3^-dikarbometoksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-l,4-dihydropyndin-2- yyli)metyyli]-isotiourea; -S-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-allyylioksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydro-10 pyridin-2-yyli)metyyli]-isotiourea; -S-[(6-metyyli-3-karbometoksi-5-(2-buteenioksikarbonyyli)-4-(2-kloorifenyyli)-l,4- dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiourea; -S-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-tert-butoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihy- dropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiourea; 15 -S-[(6-metyyli-3-karbometoksi-5-allyylioksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiourea; -S-[(6-metyyli-3-allyyloksikarbonyyli-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydro- pyridin-2-yyli)metyyli]-isotiourea; -S-[(6-metyyli-3,5-diallyylioksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-20 yyli)metyyli]-isotiourea; . , , -S-[(6-metyyli-3-karbometoksi-5-allyylioksikarbonyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-l,4- dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiourea; -S-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-asetyyU-4-(2-tienyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)me- tyyli]-isotiourea; 25 -S-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-bentsoyyli-4-(2-tienyyli)-l,4-dihydropyridin-2- yyli)metyyli]-isotiourea; "; -S-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-(2-fenyyliasetyyli)-4-(pyridin-2-yyli)-l,4-dihydropy- ridin-2-yyli)metyyli]-isotiourea; -(-)-S-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(bentso-[c]-furatsan-4-yyli)-l,4-30 dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiourea; -(-)-S-[(6-metyyli-3-allyylioksikarbonyyli-5-karbometoksi-4-(bentso-[c]-furatsan-4- yyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiourea; 41 95371 -S-[(6-metyyli-3-allyylioksikarbonyyli-5-tert-butoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)- 1.4- dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiourea; -S-[(6-metyyli-3-allyylioksikarbonyyli-4-tert-butoksikarbonyyli-(23-dikloorifenyyli)- 1.4- dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiourea.
5 ESIMERKKI 9
NaOH:n vesiliuos (20 %, 11,5 ml) lisätään sekoitettuun liuokseen, joka sisältää (-)-S-[(6-metyyli-5-syano-4-(3-nitrofenyyli)-3-karboetoksi-l,4-dihydropyridin-2-10 yyli)metyyli]-isotiouronium-0,0’-dibentsoyyli-L-tartraattia (10 g) ja 2-bromietyy-liamiinihydrobromidia (6,56 g) etanolissa/vedessä (50/50, 50 ml) typpiatmosfää-rissä. Yhden tunnin jälkeen huoneen lämmössä seos laimennetaan vedellä (ml 100) ja uutetaan AcOEt:llä (5 x 50 ml).
15 Yhdistetyt orgaaniset faasit uutetaan useita kertoja 7,5 %:sella vesipitoisella etikkahapolla (4 x 50 ml) ja eliminoidaan sitten. Yhdistetyt vesiuutteet jälleenuu-tetaan Et20:lla (3 x 30 ml) neutraalisten epäpuhtauksien poistamiseksi, jotka on alkalinisoitu natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (kunnes pH = 8,5) ja lopuksi uutettu AcOEt:llä (4 x 40 ml). Mainitut orgaaniset uutteet yhdistetään, kuivataan 20 ja haihdutetaan kuivaksi; jäännöksen kromatograafinen puhdistus kolonnikroma- . tografialla SiO^lla, (g 30, eluentti CHGg/MeOH 95/5) antaa 3,4 g (-)-2- (aminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-syano-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (s.p. 142-144 °C, AcOEt); [a]p = -184°, [^)573 = -196°, [a]546 = -240°, [cc )436 = -698°, c = 1,0, MeOH).
25 Käyttämällä samaamenetelmää saadaan (+)-S-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-syano-• 4-(3-mtrofenyyli)-2,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouronium-L-mandelaattia (4 g), (+)-S-2-(aminoetyyli)-tiometyyli-3-karboetoksi-5-syano-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (2,4 g), s.p. 140-144 °C; [a]D = +186°, [0)573 = 30 +197°, [a]^ = +240°, [a]^ = +698°, c = 0,9, MeOH).
ESIMERKKI 10 42 95371
Liuos, joka sisältää (+)-S-[(6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-nitro-fenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouronium-L-mandelaattia (8,5 g) ja 5 LiOH (1,3 g) DMF:ssä (70 ml) sekoitetaan 50 minuuttia huoneen lämmössä, kaadetaan jäähän ja kyllästettyyn NaH2P04 vesiliuokseen (ml 300) ja uutetaan AcOEt:llä (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään suolavedellä (3 x 20 ml), kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan kuivaksi vakuumissa. Jäännöksen puhdistuksen jälkeen (g 7,4) kromatografialla (sI02, 250 g, eluentti Et20) saadaan 10 5,8 g (-)-2-[2-N-formyyli-N-(2-syanoetyyli)-aminoetyylitio]metyyli-3-karboetoksi-5- karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-l ,4-dihydropyridiiniä amorfisena kiinteänä aineena [a]D = -17,9°, [a]578 = -20°, [ot]546 = -25,2°, c = 1,6, CK^Cy.
ESIMERKKI 11 15 Käyttämällä N-(2-kloorietyyli)-formamidia N-(2-kloorietyyli)-N-(2-syanoetyyli)-formamidin sijasta esimerkin 10 mukaisessa menetelmässä saadaan seuraavat yhdisteet: -(-)-2-[N-formyyli)aminoetyylitio]-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-20 nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini [a]D = -14°, c = 1,3 MeOH), s.p. 80-82 °C (Et20:sta,valkoinen); 102-103 °C (AcOEt:stä, keltainen); » -(+)-2-[2-(N-formyyli)aminoetyylitio]-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini [a]D = +13,70°, c = 1,3, MeOH), s.p. 81-83 °C (Et20:sta, valkoinen).
25 ESIMERKKI 12 «
Seos, joka sisältää (+)-S-[(6-metyyli-5-nitro-4-(3-nitrofenyyli)-3-karboetoksi- l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouronium-D-mandelaattia (4,0 g), 2-bromi-30 etyyliamiinihydrobromidia (10,7 g), heksadekyyli-tributyyli-fosfoniumbromidia (1,0 g), bentseeniä (40 ml) ja NaOH (20 %, 11,4 ml) sekoitetaan voimakkaasti 10 * · :l Iti L tiili; I i i M .1 43 95371 minuuttia ja laimennetaan sitten veden (200 ml) ja AcOEtrn (100 ml) seoksella. Faasien erottamisen jälkeen vesifaasi jälleenuutetaan AcOEt:llä (2 x 30 ml) ja eliminoidaan. Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään NaHCOgilla (kyllästetty liuos 2 x 50 ml), kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan sitten kuivaksi SiOgm 5 läsnäollessa (15 g).
Jäännös eluoidaan kromatografiakolonnin läpi (SiOg, 60 g) käyttämällä MeOH/CHClg 10/90 eluenttina.
10 Eluoidut fraktiot, sisältäen halutun amiinin, yhdistetään ja fumaarihapon lisäyksen (0,6 g) jälkeen haihdutetaan kuivaksi vakuumissa.
Jäännöksen hienojauhatuksen jälkeen Et20:lla saadaan 2,2 g (+)-2-(2-aminoetyy-litio)-metyyli-5-nitro-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-3-karboetoksi-l,4-dihydropyridin-15 hemifumaraattia [a]p = +56°, c = 2,0, DMF).
Käyttämällä samassa menetelmässä vasemmalle kiertävää isotiouroniumsuolaa valmistetaan myös: (-)-2-(2-aminoetyylitio)metyyli-5-nitro-4-(3-nitrofenyyli)-3-karboetoksi-6-metyyli-20 1,4-dihydropyridin-hemifumaraattia, (a]p = 54°, c = 2,0, DMF).
« < .
ESIMERKKI 13 1-formyyli-imidatsolin liuos [valmistettu antamalla karbonyylidi-imidatsolin, 3,3 25 g reagoida muurahaishapon kanssa, 0,80 ml lämpötilassa 0 °C, THF:ssä (30 ml)] lisätään pisara kerrallaan liuokseen, joka sisältää (-)-2-[( 1,4,5,6-tetrahydropyrimi-din-2-yyli)tio]metyyli]-3,5-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydro-pyridiiniä kuivassa THF:ssä (500 ml) jäähdytetään lämpötilassa 0 °C (5,1 g; vapaata emästä, eristetty mandelaattisuolasta käsittelemällä AcOEt/vesipitoisella 30 Na2C03:lla).
Seosta sekoitetaan yhden tunnin ajan huoneen lämmössä, laimennetaan vedellä 44 95371 (150 ml) ja uutetaan dietyylieetterillä (3 x 30 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan (NagSO^), haihdutetaan vakuumissa ja jäännös titrataan kylmällä etanolilla, jolloin saadaan 4,5 g (-)-2-[(l-formyyli-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yyli)tio]metyyli-3^-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä 5 1HNMR (CDQg) δ: 1,0-1,2 (6H), 1,8-2,3 (5H), 4,4-4,8 (6H), 5,1 (1H), 6,9 (1H), 7.18.2 (4H), 9,2 (1H).
ESIMERKKI 14 10
Seos, joka sisältää (+)-S-[(5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli)-metyyli]-isotiouroniumkloridia (500 mg), t-butyyliklooriasetaattia (230 mg), NaOH:ta (35 %, 2 ml), bentsyylitrietyyliam-moniumbromidia (BTEAB, 73 mg) ja 1,2-dikloorietaama (5 ml) sekoitetaan 15 huoneen lämmössä 2 tuntia, ja laimennetaan vedellä (5 ml). Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä (4x3 ml), kuivataan (NagSO^) ja haihdutetaan vakuumissa 0,48 g (+)-2-(tert-butoksikarbonyylimetyylitio)metyyli-3-karboetoksi- 5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinin kiteyttämiseksi dietyylieetteristä.
20 ... 1HNMR (CDQg) δ: 0,91,2 (12H), 2,1 (3H), 3,43,8 (4H), 4,34,8 (6H), 5,1 (1H), 7.08.2 (5H).
ESIMERKKI 15 25
Seos, joka sisältää (-)-S-[(5-syano-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotioureaa (500 mg), 3-kloorimetyylipyridinium-hydrokloridia (190 mg), bentsyylitrietyyliammoniumkloridia (BTEAC 80 mg), KOH:ta (4 M, 2 ml) ja bentseeniä (5 ml) sekoitetaan huoneen lämmössä 15 30 minuuttia saostuman erottamiseksi, joka suodatetaan ja titrataan dietyylieetterillä, jolloin saadaan 450 mg (-)-2-(3-pyridinyylimetyylitio)metyyli-5-syano-3-kar-boetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä.
45 95371 1H NMR (CDClg) S: 1,9-1,1 (3H), 23 (3H), 4,3-4,9 (6H), 5,1 (1H), 6,8 (1H), 7,2-8,2 (4H).
ESIMERKKI 16 5
Seos, joka sisältää (+)-S-[(5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotioureaa (500 mg), 2,4-difluoribent-seenidiatsoniumtetrafluoriboraattia (242 mg), KgCOgta (440 mg) ja BTEAC.ta (73 mg) bentseenissä sekoitetaan huoneen lämmössä 6 tuntia. Saadaan 30 mg 10 (+ )-2-(2,4-difluorifenyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(m-nitro- fenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (amorfisena kiinteänä aineena) tavallisen työstön jälkeen ja kromatografisen puhdistuksen jälkeen Siialla (15 g, eluoitu mainitussa järjestyksessä heksaani/di-isopropyylieetterillä 50/50 ja heksaani/ etyyliasetaalilla 80/20).
15 1NMR (δ CDClg) = 8,05-6,65 (8H, m), 5,05 (1H, s), 4,41 (2H, sb), 4,10 (2H, q), 3,60 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,14 (3H, t).
ESIMERKKI 17 20 . , . Seos, joka sisältää (-)-2-((1,43,6-tetrahydropyrimidin-2-yyli)tio]metyyli-3-kar- • ( · boetoksi-5-karbometoksi-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (2 g), heksadekyylitributyylifosfoniumbromia (180 mg), 2-bromietyyliamiinihydrobromi-dia (900 mg), NaOHrta (35 %, 8 ml) ja bentseeniä sekoitetaan 40 minuuttia 25 huoneen lämmössä. Tavallisen työstän jälkeen saadaan öljyinen jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaatissa ja käsitellään fumaarihapolla, jolloin saadaan 1,9 g (-)-2-(aminoetyylitio)metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinifumaraattia, s.p. 104-110 °C [α]ρ = -11 (C = 4 MeOHissa).
30 46 95371 ESIMERKKI 18 Käyttämällä menetelmiä, jotka on kuvattu esimerkeissä 13-17, liuotin, joka on valittu ryhmästä bentseeni, tolueeni, 1,2-dikloorietaani, metyleenikloridi, etyy-5 liasetaatti, emäs, joka on valittu ryhmästä K2C03, Na2C03, KOH ja NaOH ja "faasinmuutos"katalysaattori, joka on valittu ryhmästä tetrabutyyliammoniumbro-midi, bentsyylitrietyyliammoniumkloridi, bentsyylitrietyyliammoniumbromidi, dodekyylitrimetyyliammoniumbromidi, heksadekyylitrimetyyliammoniumkloridi ja heksadekyylitrimetyyliammoniumbromidi, sopivan elektrofiilisen reagenssin reaktiol-10 la (joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyylihalidi ja sulfaatti tai sulfonaatti, diatsoniumsuolat ja Michael akseptori, kuten a- ja β-tyydyttämättömät esterit, ketonit ja/tai nitriilit) S-(l ,4-dihydropyridin-2-yyli-metyyli)-isotiouroniumin raseemi-sella suolalla, kuten ne, jotka on kuvattu valmistuesimerkeissä 1-5, ja/tai diastere-oisomeerisesti puhtaalla isotiouroniumsuolalla ja/tai esimerkkien 2-8 mukaisella enan-15 tiomeerisesti puhtaalla S-(l,4-dihydropyridin-2-yylimetyyli)-isotiourealla, saadaan seuraavat 6-metyyli-l,4-dihydropyridiinit puhtaina enantiomeereinä ja/tai rasemaat-teina (±): -2-(2-syanoetyylitiometyyli)-5-syano-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli), (+) s.p. 136-137 °C; 20 -2-(2-syanoetyylitiometyyli)-5-karboisopropoksi-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)(-l-) s.p. 95-98 °C; -2-(2-syanoetyylitiometyyli)-3,5-dikarboetoksi-4-(2-kloorifenyyli); -2-(2-syanoetyylitiometyyli)-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(2-kloorifenyyli); -2-(2-syanoetyylitiometyyli)-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-kloorifenyyli); 25 -2-(2-syanoetyylitiometyyli)-3,5-dikarboetoksi-4-(2-trifluorimetyylifenyyli); -2-(2-syanoetyylitiometyyli)-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(2-trifluorimetyyli- fenyyli);: -2-(2-syanoetyylitiometyyli)-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-trifluorimetyyli- fenyyli); 30 -2-(2-syanoetyylitiometyyli)-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(fenyyli); -2-(2-syanoetyylitiometyyli)-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(4-nitrofenyyli); -2-(2-syanoetyylitiometyyli)-5-karbometoksi-4-(2-nitrofenyyli); 47 95371 -2-(2-aminoetyylitio)metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-metoksifenyyli), (+) s.p. 124-130 °C (fumaraatti); -2-(2-aminoetyylitio)-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-syanofenyyli), (+) s.p. 172-174 °C (fumaraatti), 99-100 °C (emäs); 5 -2-(2-aminoetyylitio)-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(2,3-dikloorifenyyli), ( + ) s.p. 128-130 °C (fumaraatti); -2-(2-aminoetyylitio)-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(4-kloorifenyyli), ( + ) s.p. 89-91 °C (emäs); -2-(2-aminoetyylitio)metyyli-5-nitro-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli), (+) s.p. 182- 10 185 °C (fumaraatti); -2-(2-N,N-dimetyyliaminoetyylitio)-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3- nitrofenyyli), (+) s.p. 191-194 °C (hydrokloridi); -2-(2-N-metyyliaminoetyylitio)-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-nitro- fenyyli), (+) s.p. 205-207 °C (fumaraatti); 15 -2-(2-N-butyyliaminoetyylitio)-metyyli-3^-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli), ( + ) s.p. 129-131 °C (hydrokloridi); -2-(2-N-asetyyliaminoetyylitio)-metyyli-5-karboetoksi-3-karbometoksi-4-(3-nitro- fenyyli), (+) s.p. 115-116 °C; -2-(2-N-formyyliaminoetyylitio)-metyyli-5-karboetoksi-3-karbometoksi-4-(3- 20 nitrofenyyli), (+) s.p. 111-112 °C; -2-[2-N-(2-syanoetyyli)aminoetyylitio]metyyli-3^-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli), •' > (+) s.p. 105-107 °C (fumaraatti); -2-[2-N-formyyli-N-(2-syanoetyyli)aminoetyylitio]metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli), (+) s.p. 114-115 °C; 25 -2-(2,3-dihydroksietyylitio)metyyU-3,5-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli), (+) s.p. 98-102 eC; -2-(23-dihydroksietyylitio)metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(2-kloorifenyy- li); -2-(2-hydroksietyylitio)-3^5-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli), (±) s.p. 119-120 °C; 30 (-) s.p. 127-128 °C [a]Q = -8,1°, (+) s.p. 128-129 °C [a]D = +9 “C, (c = 1
MeOH); -2-allyylitiometyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli), ( + ) s.p. 74- 48 95371 77 °C; -2-(2-propargyylitiometyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli), (+) s.p. 110-112 °C; -2-etyylitiometyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli), (+) s.p. 120-121 °C; 5 -2-bentsyylitiometyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli), (+) s.p. 91-93 °C; -2-fenyylietyylitiometyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli), (+) s.p. 73-75 °C; -2-(2-nitrofenyylitio)-metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli), (+) s.p. 135-136 °C; -2-furfuryylitiometyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli), (+) s.p. 73-75 °C; 10 -2-(3-pyridinyylimetyyli)-tiometyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-kloorifenyyli); -2-furfuryylitiometyyli-3,5 -dikarboetoksi-4-(3-kloorifenyyli); 2-[2-(2-fenyyli-2-oksoetyyli)-tio]-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-nitro-fenyyli), (+) s.p. 152-154 °C; -2-[(oksiran-2-yyli)metyylitio]-metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli),(+)s.p. 15 107-109 °C; -2-[(oksiran-2-yyli)-metyylitio]-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-kloori-fenyyli), (+) s.p. 80-84 °C; -2-[4-(N-ftalimido)-butyylitio]-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-nitro-fenyyli), (+) s.p. 125-127 °C; 20 -2-(2-aminoetyylitio)-metyyli-5-[2-(N-bentsyyli-N-metyyli)amino]-etoksikarbonyyli-3-etoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli), (+) s.p. 135-136 °C (. 2 HC1 · H20); -2-[2-(N-N-butyyliaminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-nitro-4-(3-nitrofenyyli), (+) s.p. 198-200 °C (fumaraatti); -2-(2-aminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-nitro-4-(3-trifluorimetyylifenyyli) I+) 25 s.p. 152-155 °C (fumaraatti); -2-(2-aminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-syano-4-(3-nitrofenyyli), (+) s.p. 181-183 °C (fumaraatti); -2-(2-aminoetyylitio)-metyyli-5-tert-butoksikarbonyyli-3-etoksikarbonyyli-4-(3- nitrofenyyli); 30 -(+)-2-(2-N-formyyliaminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-syano-4-(3-nitrofenyy-li), s.p. 143-146 °C; [a]D = +164,5°, (c = 1,4 MeOH); • · -(-)-2-(2-N-formyyliaminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-syano-4-(m-nitrofenyy- !| : im III! I I I II i 49 95371 li), s.p. 143-145 °C; [a]D - -165°, c - 1,5, MeOH); -(+ )-2-(2-N-formyyli-N-2-syanoetyyliaminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-syano-4-(3-nitrofenyyli), [a]p = +113°, c = 1,7, MeOH); -(-)-2-(2-N-fonnyyli-N-2-syanoetyyliaminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-syano- 5 4-(3-nitrofenyyli), [a]p = -111®, c = 1,7, MeOH); -(+)-2-(anunoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli) fumaraatti [a]p = +13°, c = 4, MeOH); -(-)-2-(aminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli) fumaraatti [a]p = -11°, c = 4, MeOH); 10 -(+)-2-(2-N-formyyliaininoetyylitio)-3-karboetoksi-5-mtro-4-(3-nitrofenyyli),[a ]p = +6,2°, c = 2,0 DMF); -(-)-2-(2-N-formyyliaminoetyylitio)-3-karboetoksi-5-nitro-4-(3-nitrofenyyli), [a ] p = -5,7°, c = 2,0 DMF); -(+)-2-(syanoetyylitio)-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(2-kloorifenyyli); 15 .(-)-2-(syanoetyylitio)-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(2-kloorifenyyli); -(+)-2-(metyyUtio)-metyyli-5-mtro-3-karboetoksi-4-(3-mtrofenyyli); -(-)-2-(metyylitio)-metyyli-5-nitro-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli); -(+)-2-(metyylitio)-metyyU-5-nitro-3-karbometoksi-4-(2-trifluorimetyylifenyyli); -(-)-2-(metyylitio)-metyyli-5-mtro-3-karbometoksi-4-(2-trifluorimetyylifenyyli); 20 -(+)-3-(metyylitio)-metyyli-5-syano-3-karbometoksi-4-(2-trifluorimetyylifenyyli); -(-)-2-(metyylitio)-metyyli-5-syano-3-karbometoksi-4-(2-trifluorimetyylifenyyli); • ' -(+)-2-(metyylitio)-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli) sp.p. 87-88 °C [e]p = +24,8°, [ct]578 = +27,1°, [a]^ = +36,4°, c - 2,1 EtOH; -(-)-2-(metyylitio)-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)s.p.88- 25 89 °C [a]p = -24,5°, [3)573 = *26,7°, [3)545 = ‘36,2°, c = 2,1 EtOH, -(+)-2-(bentsyylitio)-metyyli-5-nitro-3-karboetoksi-4-(l,4-bentsodioksan-5-yyli); -(-)-2-(bentsyylitio)-metyyli-5-nitro-3-karboetoksi-4-(l,4-bentsodioksan-5-yyli); -(+)-2-(bentsyylitio)-metyyli-5-syano-3-karboetoksi-4-( l,4-bentsodioksan-5-yyli); -(-)-2-(bentsyylitio)-metyyli-5-syano-3-karboetoksi-4-(l,4-bentsodioksan-5-yyli); 30 -(+)-2-(bentsyylitio)-metyyli-3^-dikarboetoksi-4-(bentsodioksan-5-yyli); -(-)-2-(bentsyylitio)-metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(bentsodioksan-5-yyli); -(+ )-2-(3-pyridinyylimetyyli)-tiometyyli-3,5-dikarbometoksi-4-(bentsodioksan-6- 50 95371 yyii); -(-)-2-(3-pyridinyylimetyyli)-tiometyyli-3,5-dikarbometoksi-4-(bentsodioksan-6- yyii); -(+ )-2-(3-pyridinyylimetyyli)-tiometyyli-3,5-dikarbometoksi-4-(bentsofiiratsan-4-5 yyli); -(+)-2-(3-pyridinyylimetyyli)-tiometyyli-5-syano-3-karbometoksi-4-(bentsofuratsan- 4-yyli); -(-)-2-(3-pyridinyylimetyyli)-tiometyyli-5-syano-3-karbometoksi-4-(bentsofuratsan- 4-yyli); 10 -(+)-2-(3-pyridinyylimetyyli)-tiometyyli-5-nitro-3-karboterbutoksi-4-(bentsofurat- san-4-yyli); -(-)-2-(3-pyridinyylimetyyli)-tiometyyli-5-nitro-3-karboterbutoksi-4-(bentsofuratsan- 4-yyli); -( + )-2-(tert-butoksikarbonyylitio)-metyyli-5-mtro-3-karboetoksi-4-(2,3-dikloori-15 fenyyli); -(-)-2-(tert-butoksikarbonyylitio)-metyyli-5-nitro-3-karboetoksi-4-(2,3-dikloori- fenyyli); -( + )-2-(tert-butoksikarbonyylitio)-metyyli-5-syano-3-karboetoksi-4-(23-dikloori-fenyyli); 20 -(-)-2-(tert-butoksikarbonyylitio)-metyyli-5-syano-3-karboetoksi-4-(2,3-dikloori- . . fenyyli); -(-)-2-(tert-butoksikarbonyylitio)-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(2,3- dikloorifenyyli); -( + )-2-(aminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli) 25 fiimaraatti (s.p. 105-112 °C [a]Q = +3,6°, MeOH, c = 9,4); -(-)-(aminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli) fumaraatti (s.p. 104-115 °C [e]D = -3,4°, MeOH, c = 9,7); -(+)-2-(2-aminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-kloorifenyy- ii); 30 -(-)-2-(2-aminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-kloorifenyyli); -(+ )-2-(2-aminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-allyylioksikarbonyyli-4-(3-kloorifenyyli);
il . . aU.i. Mil it I I t III
51 95371 -( + )-2-(2-aminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-aIlyylioksikarbonyyli-4-(3-kloorifenyyli); -(+)-2-(2-aminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-tert-butoksikarbonyy 11-4-(3-nitrofenyyli); 5 -(-)-2-(2-aminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-tert-butoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli); -(+)-2-(2-N-formyyliaminoetyylitio)-metyyli-3-tert-butoksikarbonyyli-5-syano-4-(3-nitrofenyyli); -(-)-2-(2-N-formyyliaminoetyylitio)-metyyli-3-tert-butoksikarbonyyli-5-syano-4-(3- 10 nitrofenyyli); -(+)-2-(2-N-fonnyyliaminoetyylitio)-metyyli-3-tert-butoksikarbonyyli-5-nitro-4-(3- trifluorimetyylifenyyli); -(-)-2-(2-N-formyyliaminoetyylitio)-metyyli-3-tert-butoksikarbonyyli-5-nitro-4-(2- trifluorimetyylifenyyli); 15 .( + )-2-(2-N-asetyyliaminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3- nitrofenyyli) ( s.p. 127-131 °C, [a]p = +15,3°. MeOH, c = 3,3); -(-)-2-(2-N-asetyyliaminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3- nitrofenyyli) (s.p. 125-128 eC, [e]p = -15,0°, MeOH, c = 3,7); -(+)-2-(2-aminoetyylitiometyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-pyridinyyli); 20 -(-)-2-(2-aminoetyylitiometyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-pyridinyyli); -(+)-2-(2-N-formyyliaminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-nitro-4-(3-pyridinyyli); • · .(.)-2-(2-N-formyyliaminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-nitro-4-(3-pyridinyyli); -(+)-2-(2-N-formyyliaminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-syano-4-(2-furanyyli); -(-)-2-(2-N-formyyliaminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-syano-4-(2-furanyyli); 25 -(+)-2-(bentsyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-syano-4-(2-fenyyli); -(-)-2-(bentsyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-syano-4-(2-fenyyli); -(+)-2-(bentsyylitio)-metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli) [a]Q = +25,5°, [a]578 = +26,4°, [°t]546 = +29,8°, c = 2,1 CHgClg); -(-)-2-(bentsyylitio)-metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli) [α]ρ = -26,3°, 30 [ct]57g = .27,2°, = *30,4 , c = 2,8 CH2CI2)» ja seuraavat disubstituoidut 1,4-dihydropyridiinit: -(+ )-2-(bentsyylitlo)-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-6- 95371 52 fluorimetyyli-l,4-dihydropyridiini; -(-)-2-(bentsyylitio)-metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-6-fluorimetyyli-l,4- dihydropyridiini; -(+)-2-(2-aminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-6-5 fluorimetyyli-1,4-dihydropyridiini; -(-)-2-(2-aminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-6-fluorimetyyli-1,4-dihydropyridiini; -(+)-2-(2-N-formyyliaminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-6-fluorimetyyli-1,4-dihydropyridiini; 10 -(-)-2-(2-N-formyyliaminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-6-fluorimetyyli-1,4-dihydropyridiini; -(+)-2-(2-aminoetyylitio)-metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-kloorifenyyli)-6-formyyli- 1.4- dihydropyridiini; -(-)-2-(2-aminoetyylitio)-metyyli-3,5-dilarboetoksi-4-(3-kloorifenyyli)-6-formyyli-l,4-15 dihydropyridiini; -(+)-2-(2-N-formyyliaminoetyylitio)-rnetyyli-3-karboetoksi-5-nitro-4-(3-pyridinyyli)- 6-dietoksimetyyli-l,4-dihydropyridiini; -(-)-2-(2-N-formyyliaminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-nitro-4-(3-pyridinyyli)-6-dietoksimetyyli-1,4-dihydropyridiini; 20 -(+)-2-(bentsyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-(2-metoksietoksi)-4-(3-tienyyli)-6- syano-1,4-dihydropyridiini; -(-)-2-(bentsyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-(2-metoksietoksi)-4-(3-tienyyli)-6-syano- 1.4- dihydropyridiini; -(+)-2-(2-aminoetyylitio)-metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-kloorifenyyli)-6-syano-1,4-25 dihydropyridiini; -(-)-2-(2-aminoetyylitio)-metyyli-3,5-dikarboetoksi-4-(3-kloorifenyyli)-6-syano-l,4-•' dihydropyridiini; -2-(2-aminoetyylitio)-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-fenyyli-6-metyyli-l,4- dihydropyridiini.
30 53 ESIMERKKI 19 95371
Inertissä kaasuatmosfäärissä sekoitettu suspensio, joka sisältää (+)-2-(2-kloo-rietyyli)-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(2,3-dikloorifenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydro-5 pyridiiniä (6,4 g), tioureaa (1,5 g) N-metyylipyrrolidonissa (25 ml) kuumennetaan lämpötilassa 95-105 °C, jolloin saadaan täydellinen liuos. 20 minuuttia sen jälkeen seos jäähdytetään lämpötilaan 40-50 °C, laimennetaan AcOEt:llä (40 ml) ja suodatetaan, jolloin saadaan 6,2 g (+)-S-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(2,3-dikloorifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)etyyli]-isotiouroniumkloridia.
10 15 minuutissa lisätään hienoksi pulveroitua NaC03:a voimakkaasti sekoitettuun suspensioon, joka sisältää isotuiouroniumsuolan, AcOEt/vedessä (60 ml/20 ml; seosta sekoitetaan reagenssien täydelliseksi liuottamiseksi. Vesifaasi eliminoidaan; tavallisen työstön jälkeen orgaanisesta faasista saadaan 5,6 g (+)-S-[(6-metyyli-3-15 karboetoksi-5-karbometoksi-4-(2,3-dikloorifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)etyy-lijisotioureaa kiteyttämällä Et20/MeOH:sta.
Tiourean liuos asetnitriilissä (50 ml) käsitellään (L)-mandeliinihapolla (2,05 g), jolloin saadaan 2,3 g (+)-S-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(2,3-20 dikloorifenyyli)etyyli]-isotiouronium-L-mandelaattia.
Inertissä kaasuatmosfäärissä tämän suolan sekoitettu liuos DMF:ssä (10 ml) käsitellään KHC03:lla (0,8 g) ja 10 minuutin jälkeen Ni-Raney suspensiolla (10 g vesisuspensiota) DMF:ssä (10 ml). Tunnin jälkeen huoneen lämmössä seos 25 suodatetaan "seliitillä", suodos väkevöidään vakuumissa pieneen tilavuuteen (5 ml), laimennetaan veteen (50 ml) ja uutetaan AcOEt:llä (4 x 10 ml). Tavallisen työstön jälkeen liuotinta haihduttamalla ja kiteyttämällä Et20:sta, saadaan 1.1 g (+)-2-etyyli-6-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(2,3-dikloorifenyyli)- 1,4-dihydropyridiiniä. Käyttämällä samaa menetelmää saadaan enantiomeeri (D)-30 mandeliinihappoa, (-)-2-etyyli-6-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydropyridiiniä.
• · 95371 54 ESIMERKKI 20
Inertissä kaasuatmosfäärissä liuos, joka sisältää (-)-2-[( 1,4,5,6-tetrahydropyrimi-din-2-yyh)tio]metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-6-5 metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (6,5 g) EtOH:ssa (20 ml) ja KHCOgia (0,4 g), lisätään pisara kerrallaan sekoitettuun Ni-Raney suspensioon (13 g) EtOHrssa. 30 minuutin jälkeen liuos suodatetaan, haihdutetaan kuivaksi vakuumissa ja jäännös jaetaan AcOEt-osaan (ml 30) ja vesiosaan.
10 1,9 g (+)-2,6-dimetyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-trifluorimetyylifenyy- li)-l,4-dihydropyridiiniä, s.p. 134-135 °C saadaan orgaanisesta faasista tavallisen työstön ja kiteytyksen jälkeen EtgOrsta.
ESIMERKKI 21 15
Rikinpoisto, Ni-Raney’llä (10 g), suspendoituna DMFrään (10 ml) liuoksesta, joka sisältää KHCOg (0,67 g) ja 3 g:n (-)-S-[6-metyyli-3-karboetoksi-5-karbome-toksi-4-(2,3-dikloorifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiouronium-L-Ο,Ο’-dibentsoyylitartraattia DMFrssä (10 ml) huoneen lämmössä yhden ajan 20 antaa 1,09 g (-)-2,6-dimetyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(2,3-dikloorifenyy-... li)-l,4-dihydropyridiiniä (s.p. 140-141 °C, [e]D = -4,4°, c = 4,11, CHgClg).
ESIMERKKI 22 25 Typpiatmosfääristä ja sekoittamalla, MeOH:n liuos (15 ml), joka sisältää 0,85 g (+)-2-etyylitiometyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-kloorifenyyli)-6-metyyli- 1,4-dihydropyridiiniä, jäähdytetty lämpötilassa 30 °C käsitellään NaHgPO^llä (1,45 g) ja Na/Hg amalgaamilla (2,64 g) (10 % Narssa). 15 minuutin jälkeen liuos suodatetaan ja haihdutetaan pieneen tilavuuteen vakuumissa. Jäännös 30 jaetaan vesiosaan (20 ml) ja AcOEt-osaan (3 x 30 ml), orgaaniset faasit kerätään, jolloin tavallisen työstämisen jälkeen saadaan 0,56 g (+ )-2,6-dimetyyli-4-(3-kloorifenyyli)-3-karboetoksi-5-karbometoksi-l,4-dihydropyridiiniä [α]^ = +5,5°, 55 95371 c = 4,1 CH2C12).
ESIMERKKI 23 5 Typpiatmosfäärissä, sekoitettua liuosta, joka sisältää (+)-2-etyylitiometyyli-3-kar- boetoksi-5-allyylioksikarbonyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-metyyli-l,4-dihydropyri-diiniä (1,1 g), ammoniumfonnaattia (0,4 g), trifenyylifosfiinia (0,02 g) dioksaanis-sa (15 ml) käsitellään 10 %:lla Pd:llä ja hiilellä (0,03 g) ja kuumennetaan palautuslämpötilassa tunnin ajan. Seos suodatetaan, väkevöidään pieneen 10 tilavuuteen, laimennetaan jäällä (10 g) ja NaOH:lla IN (30 ml) ja lopuksi uutetaan AcOEtrllä (2x8 ml). Orgaaniset uutteet eliminoidaan samalla, kun vesifaasi tehdään happamaksi 2N HgSO^m avulla pH-arvoksi 12. Saostuma (0,78 g) (+)-2-etyylitiometyyli-3-karboetoksi-5-karboksi-4-(2,3-dikloorifenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä kerätään suodattamalla ja kuivataan vakuumissa. 15 ESIMERKKI 24
Inertissä kaasuatmosfaärissä sekoitettu Ni-Rane/n vesisuspensio (3 g) lisätään liuokseen, joka sisältää 1,5 g (-)-S-[6-metyyli-3-karbometoksi-5-rutro-4-(2-trifluori-20 metyylifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotioureaa DMF:ssä (12 ml). 20 . r , minuutin jälkeen huoneen lämpötilassa seos suodatetaan, laimennetaan vedellä, • - tehdään happamaksi 2N HgSO^m avulla pH-arvoon 2,3 ja uutetaan AcOEt:llä (3 x 20 ml). Tavallisen orgaanisen faasin työstön jälkeen saadaan 1,04 g (-)-2,6-dimetyyli-3-karbometoksi-5-nitro-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-l,4-dihydropyridiiniä 25 s.p. 131-133 °C, [a]D = -22,1°, [e]^ = -32,7°, (c = 1,88 dioksaania).
ESIMERKKI 25 Käyttämällä esimerkin 24 mukaista menetelmää saadaan (-)-S-[6-metyyli-3-30 karbometoksi-5-nitro-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyy-li]-isotiouronium-0,0-dibentsoyyli-L-tartraattia (s.p. 163-164 °C; [ar ]q = -72°, c = 2,03 MeOH) ja seuraavat isotioureat: 95371 56 (-)-S-[6-metyyli-3-karbometoksi-5-nitro-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotioureaa ja (-)-S-[6-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]-isotiourea ja seuraavat: (+)-2,6-dimetyyli-3-karbometoksi-5-nitro-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-l,4-dihydro-5 pyridiini s.p. 65-70 eC, [a]p = +20,1°, (c = 1,91 dioksaania); 2,6-dimetyyli-3-karbometoksi-5-nitro-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiiniä ja 2,6-dimetyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiiniä, s.p. 158-159 °C; [a]p = +16,3°, c = 2,1 EtOH saadaan 40-45 %:sella saannolla.
10 ESIMERKKI 26
Typpiatmosfäärissä, sekoitettu liuos joka sisältää (+ )-2-metyylitiometyyli-6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiiniä (1,5 g) vedettömässä 1,2-dimetoksietaanissa käsitellään 1,6 g:llä trimetyyliok-15 soniumtetrafluoboraattia huoneen lämmössä 30 minuuttia kiteisen saostuman erottamiseksi,jokaon(+)-S-dimetyyli-[6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli]-metyylisulfoksoniumtetrafluoboraattia (1,8 g, s.p. 165-166 °C).
20 ESIMERKKI 27 Käyttämällä esimerkin 26 mukaista menetelmää saadaan 2-alkyylitiometyyliä ja/tai 2-bentsyylitiometyyli-l,4-dihydropyridiinejä ja myös seuraavat sulfonium-suolat: 25 -(-)-S-metyyli, etyyli-(6-metyyli-5-syano-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli]-metyylisulfoniumtetrafluoboraatti, -(+)-S-metyyli,bentsyyli-[6-metyyli-5-nitro-3-karboetoksi-4-( l,4-bentsodioksan-5-yyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli]-metyylisuifoniumtetra£luoboraatti, -(-)-S-[N-2-formyyliamino]etyyli, metyyli-[6-metyyli-5-karbometoksi-3-karboetok-30 si-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli]-metyylisulfoniumtetrafluoboraatti.
> 95371 57 ESIMERKKI 28
Esimerkkien 26 ja 27 mukaisten sulfoniumsuolojen liuosta (esimerkiksi sekoitettu liuos, joka sisältää (+)-S-metyylibentsyyli-[6-metyyli-5-nitro-3-karboetoksi-4-( 1,4-5 bentsodioksan-5-yyU)-l,4-dihydropyridin-2-yyli]-metyylisulfoniumtetrafluoboraatti (1,8 g) DMSO:ssa (16 ml), joka on jäähdytetty lämpötilassa 5-10 °C, käsitellään 0,15 g:llä natriumboorihydridiä, joka on lisätty pieninä annoksina. Liuosta huoneen lämmössä sekoitetaan vielä 15 minuuttia, laimennetaan vedellä (100 ml) ja uutetaan AcOEtdlä (3 x 30 ml). Orgaanisista faaseista tavallisen työstämisen 10 ja kiteytyksen jälkeen etyylieetteristä saadaan 1,1 g (+ )-2,6-dimetyyli-5-nitro-3-karboetoksi-4-( l,4-bentsodioksan-5-yyli)- 1,4-dihydropyridiiniä samalla tavalla saadaan seuraavat yhdisteet: (+)-2,6-dimetyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyri-diini; 15 (+ )-2,6-dimetyyli-5-syano-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)- 1,4-dihydropyridiini; (-)-2,6-dimetyyli-5-karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyri- diini; ESIMERKKI 29 20
Seos, joka sisältää 1,9 g (+)-2-metyylitiometyyli-6-metyyli-5-karbometoksi-3- • < karboetoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiiniä (1,9 g) ja metyylijodidia (19 ml) kuumennetaan palautuslämpötilassa 48 tuntia. Suodattamisen jälkeen liuos haihdutetaan kuivaksi ja jäännös liuotetaan DMF:ssä (20 ml). Sekoitettu liuos, 25 joka on jäähdytetty lämpötilassa 0-5 °C, käsitellään 0,18 g natriumboorihydridillä, joka on lisätty pieninä annoksina. Seos jätetään sitten huoneen lämpöön 30 minuutiksi ja laimennetaan vedellä (100 ml) ja uutetaan AcOEtillä. 1,6 g (+)-2,6-dimetyyli-5karbometoksi-3-karboetoksi-4-(3-mtrofenyyli)-l,4-dihydropyndiimä, s.p. 158-159 °C, [a]D = +163°, [0)543 = +20,5°, (c = 2,1 EtOH) saadaan tavallisen 30 työstämisen ja kiteytyksen jälkeen EtgOrsta.
ESIMERKKI 30 95371 58
Enatiomeerisesti puhtaan isotiourean ja/tai enantiomeerisesti puhtaan isotiouronium-suolan rikinpoistolla, joka on valmistettu jonkin esimerkin 28 ja 19 mukaisesti ja/tai 5 enantiomeerisesti puhtaan 2-tioalkyyli-l,4-dihydropyridiinin rikinpoistolla, joka on valmistettu joidenkin esimerkkien 9-19 menetelmien mukaisesti, lähtien joistakin isotioureoista ja/tai isotiouroniumsuoloista, jotka on valmistettu esimerkkien 19-29 mukaisesti, valmistetaan seuraavat enantiomeerisesti puhtaat 1,4-dihydropyridiinit: (+)-2,6-dimetyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(2,3-dikloorifenyyli)-l,4-dihydro-10 pyridiini, s.p. 139-141 °C; [a]D = +3,9°, [a]546 = -4,9°, c = 4 CH2C12; 2-metyyli-3-isopropoksikarbonyyli-5-karbometoksi-4-(2,3-dikloorifenyyli)-6-fluorime-tyyli-1,4-dihydropyridiini, enantiomeeri (+): [a]D = +43°; enantiomerri (-): [a]D = -42,8°, c = 5 DMF; (+)-2,6-dimetyyli-3-isopropoksikarbonyyli-5-karbometoksi-4-(bentsofuratsan-4-yyli)-15 1,4-dihydropyridiini; (-)-2,6-dimetyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyri-diini, s.p. 158-159 °C, [a]D = -15,8°, c = 2,1 EtOH; 2,6-dimetyyli-3-karbometoksi-5-isopropoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydro-pyridiini, s.p. 133-136 °C; enantiomeeri (+): [a]D = +22°; enantiomeeri (-): [a]D 20 = -23,5°; EtOH, c = 2,7; (±)-2,6-dimetyyli-3-karboetoksi-5-isopropoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-l ,4-dihydropyridiini, s.p. 139-141 °C.
ESIMERKKI 31 25
Huoneen lämmössä ja typpiatmosfaärissä sekoitettu liuos, joka sisältää 13 g (-)-S- ·'- [6-metyyli-3-allyylioksikarbonyyli-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropy- ridin-2-yyli]-metyyli-isotioureaa MeOH:ssa (120 ml) käsitellään metyylijodidilla (4,3 g) ja 15 ml:lla 10 %:sta NaOHrn vesiliuosta 4 tunniksi.
Seos väkevöidään pieneen tilavuuteen vakuumissä, laimennetaan vedellä ja uutetaan AcOEt:llä (3 x 40 ml), tavallisen työstämisen jälkeen saadaan 11,9 g (-)-2-metyyli- 30 95371 59 tiometyyli-6-metyyli-3-allyylioksikarbonyyli-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiiniä. Tämän yhdisteen sekoitettu liuos vedettömässä 1,2-dimetok-sietaanissa (80 ml) jäähdytetään lämpötilaan 0-5 °C, ja käsitellään 12,3 g:llä trimetyylioksoniumtetrafluoriboraatilla, jolloin huoneen lämmössä ja noin 45 5 minuutin jälkeen eristetään saostuma, joka on (-)-S-dimetyyli-[6-metyyli-3-allyyliok-sikarbonyyli-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli]-metyylisul-foniumtetrafluoboraattia (12,2 g), joka suodatetaan ja liuotetaan DMF:ään (60 ml). Sekoitettuun liuokseen, joka on jäähdytetty lämpötilaan 5-10 °C, lisätään 1,3 g natriumboorihydridiä pieninä annoksina 5 minuutin aikana. 45 minuuttia sen jälkeen 10 seos laimennetaan vedellä (340 ml) ja uutetaan AcOEt:llä. Tavallinen työstäminen antaa9,7g:(-)-2,6-dimetyyli-3-allyylioksikarbonyyli-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyy-li)-1,4-dihydropyridiiniä.
8 g mainitun yhdisteen liuosta dioksaanissa (100 ml) käsitellään trifenyylifosfiinilla 15 (0,15 g), ammoniumformaatilla (3,2 g) ja 10 % Pd hiilellä (0,25 g) ja seosta refluksoidaan 1 tunnin ajan. Jäähdyttämisen ja suodatuksen jälkeen suodos väkevöi-dään pieneen tilavuuteen, laimennetaan vedellä, pH säädetään arvoksi 8,2/8,5 NaOH:lla ja uutetaan Et20:lla (3 x 25 ml) neutraalien epäpuhtauksien poistamiseksi. Emäksinen vesifaasi tehdään happamaksi 2N H2S04:n avulla, jolloin pH-arvossa 20 1,2 erotetaan kiteinen saostuma (6,4 g), joka on (-)-2,6-dimetyyli-3-karbometoksi-5- karboksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiiniä, s.p. 215-217 °C; [a]D = -20°, (c ♦ 4 = 0,7, asetoni).
ESIMERKKI 32 25 Käyttämällä esimerkin 30 mukaisessa menetelmässä enantiomeeristä isotioureaa (+)-2,6-dimetyyli-3-karbometoksi-5-karboksi-4-(3-nitrofenyyli)-l ,4-dihydropyridiiniä, s.p. 214-218 °C; [a]D = +21 °, (c = 0,7) asetoni, saadaan kuivatuksen jälkeen vakuumissa. 0,8 g tämän yhdisteen liuosta dikloorimetaanissa (10 ml) 30 annetaan reagoida PCl5:n kanssa (0,42 g) lämpötilassa 0 °C 15 minuuttia ja sitten huoneen lämmössä tunnin ajan. Seoksen annetaan sitten jäähtyä lämpötilassa 30 • · 95371 60 °C ja käsitellään liuoksella, joka sisältää 2(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etanolia (2,89 g) metyleenikloridissa ja jonka jälkeen tavallisen työstämisen ja kolonnipuh-distuksen (SiOg/EtgO/AcOEt 90/10) jälkeen saadaan, 0,3 g (-)-2,6-dimetyyli-3-karbometoksi-5-[2-(N-bentsyyli-N-metyyli)-etoksi]-karbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5 1,4-dihydropyridiiniä, s.p. 105-107 °C; [a]D = -26°, c = 5, MeOH).
ESIMERKKI 33
Liuos, joka sisältää S-[6-metyyli-3-ter-butoksikarbonyyli-5-allyylioksikarbonyyli-4-10 (2,3-dikloorifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)-metyyli]-isotiouronium-L-mande-laattia (6,7 g), LiOH (1,35 g) ja bentsyylikloridia (1,4 g) DMF:ssä (40 ml) sekoitetaan typpiatmosfäärissä ja huoneen lämmössä 1 tunnin ajan ja laimennetaan sitten 10 %:lla NaHgPO^ -vesiliuoksella (400 ml). Useiden uuttojen jälkeen EtgOilla 86 x 25 ml) yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan ja 15 haihdutetaan kuivaksi, jäännös (4,97 g) 2-bentsyylitiometyyli-6-metyyli-3-tert-butoksikarbonyyli-5-allyylioksikarbonyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-l,4-dihydropyri-diiniä liuotetaan 1,2-dimetoksietaaniin (35 ml) ja liuos jäähdytetään lämpötilaan 0-3 °C ja käsitellään trietyylioksoniumtetrafluoriboraatilla (1,7 g). Jäännös, joka onS-bentsyyli,etyyli-[6-metyyli-3-tert-butoksikarbonyyli-5-allyylioksikarbonyyli-4-20 (2,3-dikloorifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli]-sulfoniumia (5,04 g) liuotetaan DMF:ään ja käsitellään 0,4 g natriumboorihydridillä, jolloin saadaan 3,9 g enantiomeerisesti puhdasta 2,6-dimetyyli-3-tert-butoksikarbonyyli-5-allyylioksi-karbonyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydropyridiiniä, 25 ESIMERKKI 34
Liuos, joka sisältää 0,7 g (+)-2-etyylitiometyyli-5-karboksi-4-(2,3-dikloorifenyyli)- 6-metyyli- 1,4-dihydropyridiiniä EtOH:ssa (20 ml) ja KHCOgia (0,21 g) lisätään sekoitettuun Ni-Raney -suspensioon EtOH:ssa (10 ml). 30 minuutin jälkeen 30 katalysaattori suodatetaan, suodos väkevöidään pieneen tilavuuteen, laimennetaan vedellä ja tehdään happamaksi pH-arvoksi 12 2N H2S04:n avulla. Kiteinen saostuma, joka on (+)-2,6-dimetyyli-3-karboetoksi-5-karboksi-4-(2,3-dikloori-
Il i Ιϋ,Ι lllil i > > u · 61 95371 fenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (0,47 g) kerätään suodattamalla ja kuivataan vakuumissa.
ESIMERKKI 35 5 Käyttämällä esimerkkien 23, 31-34 mukaisissa menetelmissä sopivaa 3- ja/tai 5-karboksi-l,4-dihydropyridiinin sopivaa allyyliesteriä saadaan seuraavat enan-tiomeerisesti puhtaat karboksyylihapot: 2.6- dimetyyli-3-karbometoksi-5-karboksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini;, 10 2,6-dimetyyli-3-karboetoksi-5-karboksi-4-(2-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini, 2-metyyU-6-fluorimetyyli-3-karboetoksi-5-karboksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropy- ridiini, 2-metyyli-6-{luorimetyyli-3-karboetoksi-5-karboksi-4-(2-nitrofenyyli)-l,4-dihydropy- ridiini, 15 2-metyyli-6-formyyli-3-karboetoksi-5-karboksi-4-(3-mtrofenyyli)- 1,4-dihydropyridii- ni, 2.6- dimetyyU-3-karbometoksi-5-karboksi-4-(3-metoksifenyyli)-l,4-dihyropyridiini, s.p. 235-236 °C; enantiomeeri (+), [a]D = + 1,5°; enantiomeeri (-), [a]D = -1,7°, (c = 5 DMF), 20 2,6-dimetyyli-3-karbometoksi-5-karboksi-4-(3-kloorifenyyli)-l,4-dihydropyridiini, s.p. 213 °C; enantiomeeri (+), [a]D = +9,5°, enantiomeeri (-), [a]D = -7,5°, c = 4,7 DMF, (+)-2,6-dimetyyli-3-karboksi-5-mtro-4-(3-pyridinyyli)-l,4-dihydropyridiini, 2.6- dimetyyli-3-karbometoksi-5-karboksi-4-(bentsofuratsan-4-yyli)-l,4-dihydropy- 25 ridiini.
2.6- dimetyyli-3-karbometoksi-5-karboksi-4-(bentsodioksan-5-yli)-l,4-dihydropyri-diini, 2.6- dimetyyli-3-karbometoksi-5-karboksi-4-(bentsodioksan-6-yyli)-l,4-dihydropy- ridiini, 30 (-)-2,6-dimetyyli-3-isopropoksikarbonyyli-5-karboksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydro- pyridiini, s.p. 194-195 °C; [a]p = -30°, c = 5 DMF), 2.6- dimetyyli-3-karboksi-5-syano-4-(2,3-dikloorifenyyli)-l,4-dihydropyridiini, 95371 62 2.6- dimetyyli-3-karboksi-5-nitro-4-(2,3-dikloorifenyyli)-l,4-dihydropyridiini, 2.6- dimetyyli-3-tert-butoksikarbonyyli-5-karboksi-4-(2,3-dildoorifenyyli)-l,4-dihydropyridiini.
5 Haluttaessa edellä olevat yhdisteet muutetaan sitten mainittujen karboksyylihap-pojen aktiiviseksi muodoksi (sekoitetut anhydridit, kloridit, imidatsolidit, hydrok-sisukkiini-imidiesterit) ja annetaan sitten reagoida sopivan primäärisen ja/tai sekundäärisen amiinin ja/tai sopivan alkoholin kanssa mainittujen happojen amidien ja esterien saamiseksi.
10 ESIMERKKI 36
Inertissä kaasuatmosfäärissä, sekoitettu liuos, joka sisältää (+)-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyy-15 li]isotiouronium-L-mandelaattia (1 g) DMF:ssä (7 ml) lisätään pisara kerrallaan Ni-Raney -suspensioon (10 g) ja KHCOg (0,19 g) DMF:ssä (3 ml). Tunnin jälkeen liuos suodatetaan, johon on lisätty vettä (200 ml) ja uutettu AcOEt:llä (3 x 40 ml). Orgaaninen faasi, joka saadaan, pestään vedellä (3 x 100 ml), kuivataan NagSO^n avulla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. 20 Raakaseos, joka on jälleenkiteytetty EtgOtsta, antaa 430 mg (-)-2,6-dimetyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-aminofenyyli)-l,4-dihydropyridiiniä,s.p. 176-179 °C,[a]D = -6,08°, [a]578 = -7,00°, [cr]^ = -7,3°, (c = 2,4 CHgCy.
25 ESIMERKKI 37
Inertissä kaasuatmosfäärissä ja sekoittamalla Ni-Raney -suspensio (4 g) asetonissa (15 ml) kuumennetaan palautuslämpötilaan 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämmössä liuos, joka sisältää 1,5 g (-)-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-30 karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)-metyyli]-isotioureaa asetonissa (10 ml) lisätään siihen; seosta sekoitetaan 2 tuntia, suodatetaan ja haihdutetaan kuivaksi. Jäännös jaetaan AcOET-osaan (30 ml) ja vesipitoiseen 4N
63 95371 H2S04-osan; orgaaninen faasi uutetaan useita kertoja vesipitoisella 4N H2S04:llä (8 x 5 ml) vedellä neutraaliksi ja kuivataan sitten Na2S04:n avulla. Haihduttamalla liuotin ja sen jälkeisellä kiteytyksellä Et20:sta saadaan 0,65 g (+)-2,6-dimetyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiiniä, [a]D = 5 +16,3°, c = 0,7 EtOH.
Happouutteet yhdistetään ja alkalisoidaan pH-arvoon 7-8 vesipitoisella NaOHrn 2N liuoksella ja uutetaan AcOEt:llä (3 x 20 ml). Tavallisen työstön jälkeen saadaan 0,42 g (+)-2,6-dimetyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-aminofenyyli)-l,4-10 dihydropyridiiniä, ([a]D = +7°, c = 2,3 CH2C12) orgaanisesta faasista. Sen jälkeinen asetylointi antaa: (-)-2,6-dimetyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-asetyyliaminofenyyli)-1,4- dihydropyridiiniä, [a]D = -1,1°, c = 2,3 DMF.
15 ESIMERKKI 38
Inertissä kaasuatmosfäärissä Ac20 (43 moolia) lisätään sekoitettuun liuokseen, joka sisältää (-)-2,6-dimetyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(3-aminofenyyli)-l ,4-dihydropyridiiniä (100 mg) pyridiinissä (1 ml). 90 minuuttia laimennuksen jälkeen 20 vedellä (50 ml), uuton jälkeen AcOEtrllä (3 x 10 ml) ja kiteytyksen jälkeen Et20:sta 70/EtOH 10, saadaan 85 mg (+)-2,6-dimetyyli-3-karboetoksi-5-karbome- t * toksi-4-(3-asetyyliaminofenyyli)-l,4-dihydropyridiiniä, s.p. 197-199 °C, [cr]D = +0,87°, [a]578 = +2,00°, [a]546 = +1,64°, c = 2,2 DMF.
25 ESIMERKKI 39
Inertissä kaasuatmofäärissä 4N vesipitoista NaOH 81,93 ml) lisätään sekoitettuun liuokseen, joka sisältää (+)-[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(2,3-dikloorifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)-metyyli]isotiouronium-0,0’-dibentsoyyli-30 D-tartraattia (0,7 g) ja trietyylibentsyyliammoniumkloridia (60 mg) bentseenissä (7 ml). 5 minuutin jälkeen seos kuumennetaan etikkahapolla pH-arvoon 5, *· orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä (3x5 ml), kuivataan Na2S04:n 64 95371 avulla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Raakajäännös puhdistetaan Si02 -geelikromatografialla (30/1; eluentti CHClg 90/heksaani 20), jolloin saadaan 240 mg (+)-2-merkaptometyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(2,3-dikloorifenyyli)-l,4-dihydropyridiiniä, öljyssä [a]D = +17,86°, [<*]57g = 19,47°, 5 ^546 = + 25>12°> c = CH2C12.
ESIMERKKI 40 10 Inertissä kaasuatmosfäärissä sekoitettu liuos, joka sisältää (-)[(6-metyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(2,3-dikloorifenyyli)-l,4-dihydropyridin-2-yyli)-metyyli]-isotiouronium-0,0’-dibentsoyyli-L-tratraattia (0,55 g) ja trietyylibentsyy-liammoniumkloridia (46 mg) bentseenissä (6 ml) käsittellään 1,5 ml vesipitoisella 4N NaOHrlla, 5 minuutin jälkeen glasiaalisella AcOH:lla pH-arvoon 5. Orgaani-15 nen faasi erotetaan, pestään vedellä (3x5 ml), kuivataan Na2S04:n avulla. Raakajäännös käsitellään pyridiinissä (6 ml) 95 moolilla ACgO. 40 minuuttia sen jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä (100 ml), uutetaan Et20:lla (3 x 10 ml); yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä (5 x 20 ml), kuivataan Na2S04:n avulla. Liuottimen poistamisen jälkeen vakuumissa raakatuote kiteytetään 20 heksaanista/EtgO 50/100, jolloin saadaan 240 mg (-)-2-asetyylitiometyyli-3-karboetoksi-5-karbometoksi-4-(2.3-dikloorifenyyli)- 1,4-dihydropyridi iniä, s.p.155-157 °C, [ot]D = -16,8°, [a]578 = -18,44°, [a]^ = -24,45°, c = 2,5 CH2C12.
ESIMERKKI 41 25
Suspensio, joka sisältää 2-metyylitiometyyli-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3-kar-boetoksi-5-karboallyylioksi-l,4-dihydropyridiiniä (0,27 g), palladiumia kivihiilellä (10 %, 6 mg), ammoniumformaattia (71 mg) ja trifenyylifosfiinia (3 mg) vedettömässä 1,4-dioksaanissa, kuumennetaan palautuslämpötilassa 8 tuntia. Reaktioseos 30 jäähdytetään huoneen lämmössä, kaadetaan kloorivetyhapon vesiliuokseen (pH 2) ja uutetaan etyyliasetaatilla (2 x 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään vesipitoisella natriumkarbonaatilla (IN; 3 x 101), emäksiset pesuvedet kerätään, il ' »lt‘t iin I 1 1 El .
9^371 65 t tehdään happamaksi pH-arvoon 5,6 laimealla kloorivetyhapon vesiliuoksella. Tuloksena saatu suspensio uutetaan etyyliasetaatilla (2 x 25 ml), yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan Na2S04:n avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 160 mg 5-karboksi-2-metyylitiometyyli-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3-5 karboetoksi-l,4-dihydropyridiiniä amorfisena kiinteänä aineena. NMR (δ, CDC13) 10,5 (sb, 1H), 8,3-8,0 (m, 2H), 7,7-7,4 (m, 2H), 7,2 (sb, 1H), 5,2 (s, 1H), 4,3-4,0 (2 q, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,0 (2, 3H), 1,25 (t, 3H). M+ 393.
ESIMERKKI 42 10 Näyte, joka sisältää (+)-tert-butyyli, allyyli-2,6-dimetyyli-4-fenyyli-l,4-dihydropy-ridin-3,5-dikarboksylaattia, käsitellään dioksaanissa 10 %:lla Pd:llä hiilellä, ammoniumformaatilla ja trifenyylifosfiinilla, jolloin saadaan (+)-tert-butyyli-2,6-dimetyyli-4-fenyyli-5-karboksi-1,4-dihydropyridin-3-karboksylaattia.
15 4-morfoliini-etyyli-isonitriiliä (0,63 ml) lisätään sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 1,5 g mainittua happoa ja 0,86 g N-hydroksisukkiini-imidiä kuivassa THFrssä (15 ml), jäähdytetty lämpötilassa 0 °C. Seosta sekoitetaan huoneen lämmössä 30 minuuttia, laimennetaan N HCl:n vesiliuoksella, joka on väkevöity 20 vakuumissa ja uutetaan AcOEt:llä, jolloin tavallisen työstön jälkeen saadaan näyte, jokaon2,6-dimetyyli-4-fenyyli-3-tert-butoksikarbonyyli-5-karboksi-l,4-dihydropyri- I « din-N-hydroksisukkiini-imidoesteriä. Mainitun esterin reaktiolla DMF:ssä N-metyylipiperatsiinin kanssa tunnin ajan huoneen lämmössä, laimentamalla vedellä ja tavallisella reaktioseoksen työstämisellä saadaan N-metyyli, N’-(2,6-dimetyyli-4-25 fenyyli-3-tert-butoksikarbonyyli-1,4-dihydropyridin-5-yyli)-karbonyyli-piperatsiinia.
ESIMERKKI 43 Näyte, joka sisältää (+)-tert-butyyli-2,6-dimetyyli-4-fenyyli-5-karboksi-l,4-30 dihydropyridin-3-karboksylaattia, annetaan reagoida diatsometaanin eetteriliuoksella, jolloin saadaan näyte, joka sisältää (+)-tert-butyyli, metyyli-2,6-dimetyyli-4- t ·.
ί 66 95371 fenyyli-l,4-dihydropyridin-3,5-karboksylaattia. Mainitun diesterin sekoitetulla liuoksella (1,5 g) kloroformissa (15 ml), joka on jäähdytetty lämpötilassa -12 °C, pisara kerrallaan on lisätty trimetyylisilyylijodidin kloroformi (4 ml) liuos (0,53 ml) tunnissa. Seosta pidetään vielä tunnin lämpötilassa 0 °C, laimennettu 5 vesipitoisella NagSOgdla, tehty happamaksi 2N HClillä ja laimennettu vedellä.
Suodatetaan valkoinen kiteinen saostuma, joka on metyyli-2,6-dimetyyli-4-fenyyli- 3-karboksi-l,4-dihydropyridin-5-karboksylaattia (1,14 g).
!l : Iitit » t f tt* t

Claims (11)

67 95371
1. Menetelmä enantiomeerisesti puhtaiden kaavan I mukaisten 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi 5 . il s Il II 10. t (CH2ln-A k jossa: 15. on vety, -Κ-{βΝ-%)-Ν%*23. -SH, -S-COCH3, -S-COt-butyyli, -SR2 tai kaavan -S(+)R26R27Y(‘) mukainen sulfoniumsuola; R3 on vapaa tai esteröity karboksiryhmä (-CO2R31);
20 R4 on jäsen, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu - fenyyli, valinnaisesti substituoitu 1-2 substituentilla, jotka on valittu seuraavista: halogeeni (F, Cl, Br, I), nitro, syano, -CF3, metoksi, amino, asetyyliamino; - a- tai β-naftyyli; valinnaisesti substituoitu 1-2 substituentilla, jotka on valittu seu-raavista: halogeeni (F, Cl, Br, I), nitro, syano, -CF3, metoksi, amino, asetyyliami- 25 no; - heterosyklinen rengas, joka on a- tai /3-pyridyyli, tienyyli, furanyyli, 1,4- ' bentso[b]dioksanyyli, bentso[c]furatsanyyliryhmä, edullisesti liitetty fenyylirenkaan kautta;
30 R5 on vapaa tai esteröity karboksiryhmä (-C02R32), C=N, -N02, -CO-NH-R51, -P(0)(0R51)2 tai CO-R52 ryhmä; •« . 95371 Rg on (Cj-C^-alkyyli, (CpC^-haloalkyyli, -CHO, -C*N, karboksiesteri (-CO2R33), asetaali -CHfOR^iXOR^ tai lineäärinen tai syklinen tioasetaali -CHiSR^XSRgj);
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä,, että R5 on C02R3i ryhmä ja yksi ryhmistä R31 tai R3 on kaavan -CH2-CH=CH-R33 mukainen 25 allyylijäännös, jossa R33 on vety, (C[-C3)-alkyyli tai fenyyli, käsittäen, erottelufaasin jälkeen, allyyliesterin selektiivisen hydrolyysin, jonka jälkeen : valinnaisesti seuraa jälleenesteröinti, toisen karboksiesteriryhmän hydrolyysi ja sen jälleenesteröinti sopivissa olosuhteissa ja sopivilla sekvensseillä, isomeerin muuntamiseksi toiseksi R3 ja R5 ryhmien inversiolla. sa i - anti i t t »a 30 71 95371
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että allyylies-terin selektiivinen hydrolyysi suoritetaan fosfiinin ja ammonium- tai alkyyliam-moniumsuolan siirtohydrausolosuhteissa, vetysiirtokatalyytin läsnäollessa.
4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toinen karboksiestereistä on t-butyyli tai trikloorietyyliesteri.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä sellaisten yhdisteiden I valmistamiseksi, jossa A on vety, tunnettu siitä, että se käsittää yhdisteiden I 10 rikinpoiston, jossa A on ryhmä -S+(R26)R27Y^ ^ metallihydridien avulla.
5 JC .. «•yVV'j *Kr^^'R 3 Rs"\K^'<®2)B-S-<:<1,-ii21IW'22R23 k « 10 (IaL.HB*) (ra2.HS*) jossa R21, R22, R23, R3’, R4, R5’, R$ ja n on määritelty kuten edellä ja niiden 15 muuttaminen vastaaviksi isotioureoiksi tai muiksi isotiouroniumsuoloiksi akiraalisten happojen kanssa; c) kaavojen Ialt Ia2 mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen valinnainen muuntaminen muiksi yhdisteeksi I, jossa A on SH, S-COCH3, S-CO-t-butyyli, -SR2 tai -S<+>(R26)R27Y«; jossa R2, R26 ja R27, on kuten edellä on määritelty kaavalle I; 20 d) kaavan Iat mukaisten yhdisteiden valinnainen muuntaminen yhdisteeksi I, jossa A on vety, rikinpoistamisella sopivissa olosuhteissa.
5 R2 on jäsen, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu: - fenyyli, joka valinnaisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu seuraavista: halogeeni ja nitro; - (CH^-Het-ryhmä, jossa Het on heterosyklinen rengas, kuten edellä on määritelty; 10 - (C2-C6)-alkenyyli tai -alkinyyliketju; - (Cj-Cgj-alkyyliketju, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai usealla substituentilla, joka on valittu vapaasti tai esteröidystä karboksiryhmästä (-C02R34), -C*N, -0-R24, -S-R24, -NfR^R^, Cl, Br, I, fenyyli, joka valinnaisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu seuraavista: 15 halogeeni ja nitro; sykloalifaattinen rengas, joka on valittu seuraavista: tetrahydropy- rimidin-2-yyli, dihydroimidatsol-2-yyli, N-ftalimidyyli; karbonyyli-, cis- tai trans-oksiraani- ja/tai atsiridiiniryhmät; R2i> r22 Ja R23 ovat riippumattomasti toisistaan valittu seuraavista: vety, (Cj-C^-20 alkyyli, fenyyli-(Cj-C4)-alkyyli, fenyyli tai asetyyli tai R21 ja R22 otettuna yhdessä . hiiliatomin kanssa, joihin ne liittyvät -(CH^- ryhmän muodostamiseksi, jossa m on kokonaisluku 2-3; R24 ja R^ ovat riippumattomasti toisistaan vety, (Cj-C^-alkyyli, fenyyli-fCj-C^-25 alkyyli, syano-(Cj-C^-alkyyli, bentsoyyli, fenyyli, asetyyli; « • R26 ja R27, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat (Cj-Cgj-alkyyli- tai bentsyyliryhmä;
30 R31, R32, R33 ja R34, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, on valittu seuraavis ta: (Cj-C^-alkyyli, (C1-C3)-alkoksi-(C1-C4)-alkyyli, (C^C^alkenyyli tai fenyyli-(C2-C6)-alkenyyli, mono-, di- tai trihaloalkyyli; il in f lit; 1 i 1 c» 69 9537Ί R51 on (CpC^-alkyyli, (CrC3)-alkoksi(C1-C4)-alkyyU, fenyyli tai fenyyli-(CrC4)-alkyyli; R52 on (CpC^-alkyyli tai fenyyli; 5 R6l ja R62 voivat olla (Cj-C^-alkyyli tai fenyyli-(CrC4)-alkyyli ja jokainen ryhmistä OR61, OR62, SR61 tai SR62, otettuna yhdessä hiiliatomin, joihin ne liittyvät, muodostavat 1,3-dioksolaani- tai 1,3-ditiolaanirenkaan, joka valinnaisesti voi olla substituoitu (Cj-C^-alkyylillä tai halo-(Ci~C3)-alkyyIillä; 10 Y<‘) on yksiarvoinen anioni, joka on valittu seuraavista: kloori, bromi, jodi ja bf4-(-); n on kokonaisluku 1-4, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää seuraavat 15 vaiheet: a) kaavan Π mukaisten raseemisten isotioureoiden suolan muodostus 20 R4 R j j I I tixi 25 *« ‘«2>0 *22*12 k 30 jossa R21, R22, ^23’ r4> r6 Ja n on «fcll* on määritelty kaavalle I, kun taas R3’ ja R5’ ovat samanlaisia kuin kaavassa I paitsi vapaa karboksiryhmä, kaavan HB* mukaisilla kiraalisilla hapoilla; 70 9 5 3 71 b) kaavojen (Ia^HB*) ja (Ia2*HB*) mukaisten diastereoisomeeristen isotiouronium-suolojen erottaminen
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteiden I valmistamiseksi, jossa A on vety, tunnettu siitä, että se käsittää yhdisteiden I rikinpoiston, jossa A on SH, -SR2 ja S-COCH3, S-COt-butyyli, Ni-Raney’n tai Na/Hg -amalgaamien 15 avulla.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ryhmiin R4 ei sisälly N02-ryhmiä.
8. Patenttivaatimusten 5-7 mukainen menetelmä nitrendipiinin, nimodipiinin, nisoldipiinin, niludipiinin, felodipiinin, isradipiinin ja Fr 34235:n optisten isomeerien valmistamiseksi.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten 1,4-dihydropyri-25 diinien optisten isomeerien valmistamiseksi, jossa A on vety, tunnettu siitä, että kaavan I mukaisten 1,4-dihydropyridiinien optisesta isomeeristä, jossa A on ? S-COCH3; -S-CO-tertbutyyli; SR2; -S+(R26)R27Y(') poistetaan rikki. 72 95371
10. Kaavan Π mukaiset isotioureidit: ’ ................................>: ·. Λ X 10 15 jossa R21, R22, %3> ^3> ^4* Rg ja n on määritelty kuten patenttivaatimuksessa 1 kaavaa I varten.
11. Kaavan Π.ΗΒ mukaiset isotiouroniumsuolat: 20 f4 j I (II.SB) »5 (®21„ R22R23 25 k ♦ jossa R21, R^, R23, R3, R4, Rs ja R6 on määritelty kuten patenttivaatimuksessa 1 kaavaa I varten, HB on orgaaninen tai epäorgaaninen happo ja n on kokonaisluku 2, 30 3 tai 4. * · il m il imu b 95371
FI913861A 1989-02-17 1991-08-15 Menetelmä ja välituotteet enantiomeerisesti puhtaiden polysubstituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi FI95371C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8919477A IT1230752B (it) 1989-02-17 1989-02-17 Processo per la preparazione di 1,4 diidropiridine polisostituite in forma enantiomericamente pura.
IT1947789 1989-02-17
EP9000243 1990-02-15
PCT/EP1990/000243 WO1990009376A1 (en) 1989-02-17 1990-02-15 A process for preparation of enantiomerically pure polysubstituted 1,4-dihydropyridines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI913861A0 FI913861A0 (fi) 1991-08-15
FI95371B FI95371B (fi) 1995-10-13
FI95371C true FI95371C (fi) 1996-01-25

Family

ID=11158352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI913861A FI95371C (fi) 1989-02-17 1991-08-15 Menetelmä ja välituotteet enantiomeerisesti puhtaiden polysubstituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5245039A (fi)
EP (2) EP0458823B1 (fi)
JP (1) JPH04505610A (fi)
KR (1) KR0155557B1 (fi)
AT (1) ATE95813T1 (fi)
AU (1) AU630928B2 (fi)
CA (1) CA2047741A1 (fi)
DE (1) DE69003936T2 (fi)
DK (1) DK0458823T3 (fi)
ES (1) ES2060144T3 (fi)
FI (1) FI95371C (fi)
HU (1) HUT62270A (fi)
IE (1) IE66498B1 (fi)
IT (1) IT1230752B (fi)
NO (1) NO177186C (fi)
RU (1) RU2069658C1 (fi)
WO (1) WO1990009376A1 (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571827A (en) * 1990-03-13 1996-11-05 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure s(-) nitrendipine
JPH07501551A (ja) * 1991-12-02 1995-02-16 セプラコア，インコーポレーテッド 光学的に純粋なｓ（−）フェロジピンを用いる，高血圧，狭心症および他の疾患を治療するための方法および組成物
US5834496A (en) * 1991-12-02 1998-11-10 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine
ES2055652B1 (es) * 1992-09-22 1995-03-01 Elmuquimica Farm Sl Procedimiento de obtencion de 2,6-dimetil-4-(2,3-diclorofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-etil-5-metil.
ES2055654B1 (es) * 1992-09-22 1995-03-01 Elmuquimica Farm Sl Procedimiento de obtencion de 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-etil-5-metil.
ES2055653B1 (es) * 1992-09-22 1995-03-01 Elmuquimica Farm Sl Procedimiento de obtencion del 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-isopropil-5-(2-metoxi)etil.
ES2055655B1 (es) * 1992-09-22 1995-03-01 Elmuquimica Farm Sl Procedimiento de obtencion de 2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-isobutil-5-metil.
GB9405833D0 (en) * 1994-03-24 1994-05-11 Pfizer Ltd Separation of the enantiomers of amlodipine
FR2719585B1 (fr) * 1994-05-05 1996-08-02 Lafon Labor Procédé d'obtention de 1,4-dihydropyridines optiquement pures.
US5554621A (en) * 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
ITMI20012434A1 (it) 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3447169A1 (de) * 1984-12-22 1986-07-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU593278B2 (en) * 1985-08-06 1990-02-08 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4- dihydropyridines
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4920225A (en) * 1986-12-22 1990-04-24 Laboratoires Syntex S.A. Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives
WO1988007531A1 (en) * 1987-03-27 1988-10-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New optically active compounds
US4994461A (en) * 1987-03-27 1991-02-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 1,4-dihydropyridine enantiomers

Also Published As

Publication number Publication date
EP0458823B1 (en) 1993-10-13
EP0383320A1 (en) 1990-08-22
HUT62270A (en) 1993-04-28
AU5090490A (en) 1990-09-05
WO1990009376A1 (en) 1990-08-23
NO913188L (no) 1991-08-15
FI913861A0 (fi) 1991-08-15
DK0458823T3 (da) 1994-02-21
JPH04505610A (ja) 1992-10-01
FI95371B (fi) 1995-10-13
ATE95813T1 (de) 1993-10-15
AU630928B2 (en) 1992-11-12
US5245039A (en) 1993-09-14
NO177186C (no) 1995-08-02
EP0458823A1 (en) 1991-12-04
NO177186B (no) 1995-04-24
NO913188D0 (no) 1991-08-15
RU2069658C1 (ru) 1996-11-27
KR0155557B1 (ko) 1998-11-16
DE69003936D1 (de) 1993-11-18
DE69003936T2 (de) 1994-03-31
KR910700234A (ko) 1991-03-14
IT1230752B (it) 1991-10-29
IE66498B1 (en) 1996-01-10
IT8919477A0 (it) 1989-02-17
CA2047741A1 (en) 1990-08-18
ES2060144T3 (es) 1994-11-16
IE900584L (en) 1990-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0673928B1 (fr) Nouveaux dérivés de la N-(3,4-dichlorophényl-propyl)-pipéridine comme antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain
FI95371C (fi) Menetelmä ja välituotteet enantiomeerisesti puhtaiden polysubstituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi
US7482464B2 (en) Processes for the preparation of S-(-)-amlodipine
EP0233228A1 (en) Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines
JP2003528046A (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用
KR880000180B1 (ko) 디하이드로 피리딘의 제조방법
JP2009167215A (ja) 新規ジアリールアルケン誘導体及び新規ジアリールアルカン誘導体
JP2003517013A (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
JPH0581588B2 (fi)
FR2751650A1 (fr) Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
NO167029B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyrederivater
JP4746253B2 (ja) プロパノールアミノテトラリン類、その製造及びそれらを含む組成物
FR2784377A1 (fr) Nouveaux composes derives d&#39;ureidopiperidine, antagonistes selectifs des recepteurs nk3 humains, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
ES2234994T3 (es) Derivados bencenosulfonamida, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
FR2586417A1 (fr) Composes heterocycliques, leur preparation et composition pharmaceutique
EP0276552A1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and their production
WO2006131773A1 (en) Process for the preparation of s-(-)-amlodipine
WO1988005043A1 (en) New aralkyl-1,4-dihydropyridines, a method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH1067743A (ja) カルボン酸誘導体
SK21993A3 (en) (r)-4-nitro-alfa-methyl-benzenemethanamine salts
JP2005029470A (ja) 新規ノルスタチン誘導体
JPH0278661A (ja) 心臓血管系に作用する化合物

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed