HUT62270A - Process for producing pure enantiomers of polysubstituted 1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing pure enantiomers of polysubstituted 1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT62270A HUT62270A HU901962A HU196290A HUT62270A HU T62270 A HUT62270 A HU T62270A HU 901962 A HU901962 A HU 901962A HU 196290 A HU196290 A HU 196290A HU T62270 A HUT62270 A HU T62270A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- formula
- carboethoxy
- dihydropyridine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 59
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 18
- -1 isothioureido groups Chemical group 0.000 claims abstract description 249
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 96
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 13
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001382 thioacetal group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000003009 desulfurizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical class COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical class COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical class COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical group C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical class COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical class CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical class CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 claims description 2
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical class COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 claims description 2
- VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N niludipine Chemical class CCCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOCCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000109 niludipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical class CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- NJQFCQXFOHVYQJ-PMACEKPBSA-N BF 4 Chemical compound C1([C@@H]2CC(=O)C=3C(O)=C(C)C4=C(C=3O2)[C@H](C(C)C)C2=C(O4)C(C)=C(C(C2=O)(C)C)OC)=CC=CC=C1 NJQFCQXFOHVYQJ-PMACEKPBSA-N 0.000 claims 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 108091023226 SRG1 RNA Proteins 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 claims 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- AZVFIZVKGSPGPK-UHFFFAOYSA-N ryodipine Chemical class COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1OC(F)F AZVFIZVKGSPGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005987 sulfurization reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 52
- 230000009466 transformation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 abstract 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 20
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 13
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 13
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 8
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 8
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 8
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 7
- 125000004580 4,5-dihydroimidazol-2-yl group Chemical group N1C(=NCC1)* 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 6
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 5
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 5
- XJVIPPHGDPEDJL-UHFFFAOYSA-N thiourea;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=S XJVIPPHGDPEDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- HIRXWBAWRVIHJR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C1=C(C)NC(CSC(N)=[NH2+])=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HIRXWBAWRVIHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine;hydron;bromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCBr WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSEDQQQEWXSOFV-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CSC(N)=N)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DSEDQQQEWXSOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZXYIAQUKUDSIO-FJXQXJEOSA-N C([C@@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)[O-].NC(S)=[NH2+] Chemical compound C([C@@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)[O-].NC(S)=[NH2+] JZXYIAQUKUDSIO-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- AEFMIDHKPQJXKK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(CSC(N)=N)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AEFMIDHKPQJXKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- VWVZFHRDLPHBEG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylsulfanylbenzene Chemical group CSC1=CC=C(CCl)C=C1 VWVZFHRDLPHBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBRQAXNTWMMFZ-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=NON=C12 YBBRQAXNTWMMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKCIQPUIDHPJSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetramethylpyridine Chemical compound CC1=CN=C(C)C(C)=C1C BKCIQPUIDHPJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWKGAYSQENTLJQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1 BWKGAYSQENTLJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LXAVUXUQLGGYLC-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)-4-(2,3-dichlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CSC(N)=N)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl LXAVUXUQLGGYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLOMYUPXTIKLHB-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2-ethyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CC)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl GLOMYUPXTIKLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSYGOVOWAIQEFI-UHFFFAOYSA-N 5-O-ethyl 3-O-methyl 1,2-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4H-pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C)C(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WSYGOVOWAIQEFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHYRBMFXRPMEB-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl 2-methyl-6-(methylsulfanylmethyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CSC)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 OPHYRBMFXRPMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOQVSYPOHFFROZ-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl DOQVSYPOHFFROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLKPMLHCSMRPMP-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl 4-(3-acetamidophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(NC(C)=O)=C1 XLKPMLHCSMRPMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHIDUZTVAKDYMR-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl 4-(3-aminophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(N)=C1 MHIDUZTVAKDYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUGSANVHYWCZJF-UHFFFAOYSA-N CN1C=C(C(C(=C1C)C(=O)OCC)C1=CC(=CC=C1)Cl)C(=O)OCC Chemical compound CN1C=C(C(C(=C1C)C(=O)OCC)C1=CC(=CC=C1)Cl)C(=O)OCC BUGSANVHYWCZJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- DOBWAXWESGKEFX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DOBWAXWESGKEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- IYXWUHOSGZTTCU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-aminoethylsulfanyl)-1,6-dimethyl-5-nitro-4-(3-nitrophenyl)-4h-pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(SCCN)N(C)C(C)=C([N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 IYXWUHOSGZTTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVWJZBYROHTYGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)-5-cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CSC(N)=N)NC(C)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 BVWJZBYROHTYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOHNBEMYILKJDX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-3-cyanoprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(N)C#N IOHNBEMYILKJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUFJLOHXEBCJRX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(C(=CN1)C(=O)OCC)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C#N MUFJLOHXEBCJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ZTVZLYBCZNMWCF-UHFFFAOYSA-N homocystine Chemical compound [O-]C(=O)C([NH3+])CCSSCCC([NH3+])C([O-])=O ZTVZLYBCZNMWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- ZFLWDHHVRRZMEI-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-5-nitro-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C([N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZFLWDHHVRRZMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004269 oxiran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC1([H])* 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium group Chemical group [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical class CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M tributyl(hexadecyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C(Br)C1C2(C)C XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-M (R)-mandelate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DELJOESCKJGFML-DUXPYHPUSA-N (e)-3-aminobut-2-enenitrile Chemical compound C\C(N)=C/C#N DELJOESCKJGFML-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- ZYACVYAUKRKMOJ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethylsulfanylmethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCOC(=O)C1=C(CSCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZYACVYAUKRKMOJ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVHNGVXBCWYLFA-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane-2-thione Chemical compound S=C1NCCCN1 NVHNGVXBCWYLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNWPWKRBZLHKHL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridin-2-ylmethyl carbamimidothioate Chemical compound NC(=N)SCC1=CCC=CN1 LNWPWKRBZLHKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBELGTLJWJJGLF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CNC=CC1 MBELGTLJWJJGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWDYCNIAQWPBHD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)glycerol Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC(O)CO JWDYCNIAQWPBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBOVMPWVKZJJEE-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N(OCC)C(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HBOVMPWVKZJJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMJUNPFIGOXODE-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4h-pyridine Chemical class CCN1C=CCC=C1 GMJUNPFIGOXODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJXUCBAQZJITKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2C=O BJXUCBAQZJITKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQEOWRHUXVDVJC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-propan-2-yloxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QQEOWRHUXVDVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWWQZZDULCEPNF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1 JWWQZZDULCEPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWDNQXMPMNLBIS-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-5-nitro-4-pyridin-3-yl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CN=C1 WWDNQXMPMNLBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOGQNVPRAABFOP-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,2-dihydropyridine Chemical compound ClCC1NC=CC=C1 LOGQNVPRAABFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOUANPHGFPAJCA-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(methyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=CC=C1 WOUANPHGFPAJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-phenylethanol Chemical compound COC(CO)C1=CC=CC=C1 JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLXMXDARGVXTPP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,4-dihydropyridine Chemical class CC1=CCC=CN1 LLXMXDARGVXTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclononen-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1h-diazonine Chemical compound C1CCCCCCC=C1C1=NNCCCCCC1 QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHPWHAXKMNDINZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-phenylbut-2-en-1-one Chemical compound CC(N)=CC(=O)C1=CC=CC=C1 GHPWHAXKMNDINZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- ITCOQJSVSZHTNU-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2,4-difluorophenyl)sulfanyl-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4h-pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CN1C(C)=C(C(=O)OC)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C(C(=O)OCC)=C1SC1=CC=C(F)C=C1F ITCOQJSVSZHTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOMBLOPIFUCUOT-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-chloroethyl)-4-(2,3-dichlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CCCl)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl NOMBLOPIFUCUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUHLLJNCBXVJE-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-formamidoethylsulfanyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(SCCNC=O)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KPUHLLJNCBXVJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXKZTKFEXGGPO-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-[(carbamothioylamino)methyl]-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CNC(S)=N)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XFXKZTKFEXGGPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHXFIEYDSLTOLY-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 4-(3-chlorophenyl)-2-(ethylsulfanylmethyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CSCC)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 CHXFIEYDSLTOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSZWJKBNTMVXEO-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DSZWJKBNTMVXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIIZZJJJKGOMLL-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-propan-2-yl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2-(fluoromethyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(CF)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl CIIZZJJJKGOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutan-2-one Chemical compound CC(=O)CC(F)(F)F BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXMKRPCJSCGMSF-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-5-ethoxycarbonyl-2,2,6-trimethyl-3,4-dihydro-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)(C)C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl TXMKRPCJSCGMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUARWYHBEALPJA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-6-(ethylsulfanylmethyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(CSCC)=CC1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl QUARWYHBEALPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSLAYKKXCYSJSF-UHFFFAOYSA-N 4-aminopent-3-en-2-one Chemical compound CC(N)=CC(C)=O OSLAYKKXCYSJSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CCl UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- OUHYWQXACXFMQB-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-2-(fluoromethyl)-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(CF)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O OUHYWQXACXFMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYZXLPPIKOPGFU-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-2-(fluoromethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(CF)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AYZXLPPIKOPGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFQFCFIBJQXJNV-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-2-formyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C=O)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YFQFCFIBJQXJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYJAEKGBNSLAP-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-2-methyl-6-(methylsulfanylmethyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CSC)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MAYJAEKGBNSLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCKKAHGYCGYLRT-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl 2,6-dimethyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZCKKAHGYCGYLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWBGYVVBLWLGQT-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl 4-(3-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 YWBGYVVBLWLGQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFHDXLDQRODZHR-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl 4-(4-aminophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=C(N)C=C1 CFHDXLDQRODZHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N Abietic acid Natural products CC(C)C1=CC2=CC[C@]3(C)[C@](C)(CCC[C@@]3(C)C(=O)O)[C@H]2CC1 BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOKFEOMCLHRSM-UHFFFAOYSA-N C(=O)=C1NC=CC(C1)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(=O)=C1NC=CC(C1)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] QXOKFEOMCLHRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRFUFAALFBRTOR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)CSC=1N(C(=C(C(C1C(=O)OCC)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OC)C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CSC=1N(C(=C(C(C1C(=O)OCC)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OC)C)C JRFUFAALFBRTOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUJFTSCREAZWMY-UHFFFAOYSA-O C(C1=CC=CC=C1)[S+](C)C=1NC(=C(C(C1C(=O)OCC)C1=CC=CC=2OCCOC21)[N+](=O)[O-])C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[S+](C)C=1NC(=C(C(C1C(=O)OCC)C1=CC=CC=2OCCOC21)[N+](=O)[O-])C OUJFTSCREAZWMY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WFKPLRVTEGCXEW-ZLTKDMPESA-N C([C@@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)[O-].CC1=C(C(C(=C(N1)CNC(S)=[NH2+])C(=O)OCC)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OC Chemical compound C([C@@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)[O-].CC1=C(C(C(=C(N1)CNC(S)=[NH2+])C(=O)OCC)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OC WFKPLRVTEGCXEW-ZLTKDMPESA-N 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- NTUHSTCBBXIPOL-UHFFFAOYSA-N C=1CC=CNC=1CSCC1=CC=CC=C1 Chemical class C=1CC=CNC=1CSCC1=CC=CC=C1 NTUHSTCBBXIPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKVZQMQBXSFCOJ-ZLTKDMPESA-N CC1=C(C(C(=C(N1)CSC(N)=[NH2+])C(=O)OCC)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OC.C([C@@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)[O-] Chemical compound CC1=C(C(C(=C(N1)CSC(N)=[NH2+])C(=O)OCC)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OC.C([C@@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)[O-] LKVZQMQBXSFCOJ-ZLTKDMPESA-N 0.000 description 1
- ZLEPRWXGFQEAQW-UHFFFAOYSA-N CN1C=C(C(C(=C1C)C(=O)OC)C1=CC(=CC=C1)C#N)C(=O)OCC Chemical compound CN1C=C(C(C(=C1C)C(=O)OC)C1=CC(=CC=C1)C#N)C(=O)OCC ZLEPRWXGFQEAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100096620 Caenorhabditis elegans srg-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- NYWBSJNGUAKVNL-UHFFFAOYSA-N Cl.CN1C=C(C(C(=C1C)C(=O)OC)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OCC Chemical compound Cl.CN1C=C(C(C(=C1C)C(=O)OC)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OCC NYWBSJNGUAKVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 230000006191 S-acylation Effects 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- VHRRDFGBQLNSIU-UHFFFAOYSA-N [amino(sulfanyl)methylidene]-methylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+]=C(N)S VHRRDFGBQLNSIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJQNNLIXYDOFJ-UHFFFAOYSA-N [amino-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]ethylsulfanyl]methylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C1=C(CCSC(N)=[NH2+])NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl WRJQNNLIXYDOFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFMDUCLJAQYYEY-UHFFFAOYSA-N [amino-[[4-(3-chlorophenyl)-6-cyano-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin-2-yl]methylsulfanyl]methylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C1=C(CSC(N)=[NH2+])NC(C#N)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 WFMDUCLJAQYYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O azanium;hydron;hydroxide Chemical compound [NH4+].O VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical group 0.000 description 1
- VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N barnidipine Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000000801 calcium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- OKLAEQBUDFSNDL-UHFFFAOYSA-N calcium;1,4-dihydropyridine Chemical compound [Ca].C1C=CNC=C1 OKLAEQBUDFSNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- MJNJTZVLAVUIDU-UHFFFAOYSA-N dichloromethoxyethane Chemical compound CCOC(Cl)Cl MJNJTZVLAVUIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILCXONYJZCSDDB-UHFFFAOYSA-N diethyl 1,2-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4h-pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C)C(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ILCXONYJZCSDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFZBMYDDXULOPW-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-aminobut-2-enedioate Chemical compound CCOC(=O)C=C(N)C(=O)OCC FFZBMYDDXULOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940127292 dihydropyridine calcium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- SUIVHKPHHCDSJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1,2-dimethyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4H-pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CN1C=C(C(C(=C1C)C(=O)OC)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C(=O)OC SUIVHKPHHCDSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- KTQKUIXGDAABHF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)-6-methyl-5-nitro-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CSC(N)=N)NC(C)=C([N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KTQKUIXGDAABHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISAKBEMKAVQUPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(chloromethyl)-5-cyano-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CCl)NC(C)=C(C#N)C1C1=CC=CC2=C1OCCO2 ISAKBEMKAVQUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRUFTJWBCKWRE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-(chloromethyl)-5-cyano-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CCl)NC(C)=C(C#N)C1C1=CC=CC2=NON=C12 RFRUFTJWBCKWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUKPPQBFFPACC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-2,6-dimethyl-5-nitro-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C([N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC2=C1OCCO2 MJUKPPQBFFPACC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROMRVBIQTWDKIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ROMRVBIQTWDKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKHWLMZXVBLZLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2-(pyridin-3-ylmethylsulfanylmethyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound N1C(C)=C(C#N)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C(C(=O)OCC)=C1CSCC1=CC=CN=C1 BKHWLMZXVBLZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBECWGJPSXHFCS-UHFFFAOYSA-N imidazole-1-carbaldehyde Chemical compound O=CN1C=CN=C1 XBECWGJPSXHFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- ASCGATDWICFABY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-5-nitro-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C([N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ASCGATDWICFABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N mosher's acid Chemical compound COC(C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- AUGBXEDHSUYQEP-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-(2-cyanoethyl)formamide Chemical compound ClCCN(C=O)CCC#N AUGBXEDHSUYQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJONJCOFENHEJJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)formamide Chemical compound ClCCNC=O BJONJCOFENHEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001209 o-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical group [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ONPZMTBFHFTVIN-UHFFFAOYSA-N thiane-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CCCCS1 ONPZMTBFHFTVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N triethyl(iodo)silane Chemical class CC[Si](I)(CC)CC PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTAKQLTYPVIOBZ-UHFFFAOYSA-N tritert-butylalumane Chemical compound CC(C)(C)[Al](C(C)(C)C)C(C)(C)C RTAKQLTYPVIOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Kivonat
A találmány tárgya eljárás aszimmetrikus^ poliszubsztituált ^nant-jomeriailag tisat/t (I) általános képletü 1,4dihidropiridinek enantiospecifikus elválasztására - a képletben
A jelentése hidrogénatom, -SC-(=N-R2i)-N-R22“R23t SH,
-S-(C1-C24)-acil- vagy -SR2~csoport vagy egy
-S(+)R26R27Yáltalános képletü szulfóniumsó,
R3 jelentése egy szabad vagy egy észterezett (-CO2R31) általános képletü karboxilcsoport,
R4 jelentése 1-3 szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált a- vagy B-naftil-csoport, legalább egy nitrogén-, kén- vagy oxigén heteroatomot tartalmazó, adott esetben 1-3 szubsztituenssel szubsztituált 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, benzo-fuzionált fentiekben definiált 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely előnyösen a fenilgyűrűn keresztül kapcsolódik,
R5 jelentése egy szabad vagy észterezett (-CO2R32) általános képletü karboxilcsoport, C=N, -NO2, -CO-NH-R51, -P(0)(OR51)2 vagy CO-R52-csoport,
R6 jelentése (Οχ-Ορ)-alkil-, (C1-C4)-halo-alkil-,
-CHO, C=N, (-CO2R33) általános képletü karboxiészter,
-CHÍORgi)(0Rg2) általános képletű acetál vagy egy -CH(SRgi)(ORg2) általános képletű lineáris vagy ciklikus tioacetál-csoport, vagy egy -CH(SRgi)(SR52) általános képletű lineáris vagy ciklikus tioacetál-csoport, n jelentése 1-4 egész szám előállítására.
qJL
| A | . KÖZZÉTÉTELI * PÉLDÁNY | Ϋ-:··0· /1 η |
| s | ι Ί | |
| 4 | Képviselő; | |
| - | DANUBIA SZABADALMI ÉS VÉDJEGY IRODA KFT | |
| Budapest |
AC^VllA este 7 ' co Ή> ί,ύ^[ο^
Eljárás (enantioineriailag tiszta) poliszubsztituált 1,4-dihidro\ e h ílJ-íq i piridinekfés az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására íiAVUWcí'/A) /7X4/A
BOEHRINGER ΒΈΘβΗΕΜΤΤΓΊΪΟΒϊΝ S.P.A., MILÁNÓ, OLASZORSZÁG
Feltalálók:
GANDOLFI Carmelo, Milánó,
FRI^JGERIO Marco, Milánó
RÍVA Carlo, Milánó,
ZALIANI Andrea, Milánó
LONG Giorgio, Milánó
Dl DOMENICO Roberto, Milánó,
Olaszország
A bejelentés napja: 1990. 02. 15.
Elsőbbsége: 1989. 02. 17. H t. p ;<
Nemzetközi bejelentés száma.' PCT/EP90/00243 í ·2βΓι*ις ι#Ο bo/ o 3 3 +- Q Nemzetközi közzététel 1Ó30. dí? ?0~.
72919-4023 TF/SM • ·
- 2 A találmány tárgya eljárás enantiomeriailag tiszta poliszubsztituált 1,4-dihidropiridinek előállítására.
Számos gyógyszer, különösen a klinikumban, egy vagy több asszimetriacentrumot tartalmazó királis molekulák. Ezeket a gyógyszereket számos esetben racém keverékként alkalmazzák, bár számos esetben a terápiás hatás a racém keverék egyik izomer formájának tudható be.
Az utóbbi időben nagy figyelem irányult a sztereoszelektivitás szerepére a biológiailag aktív molekulák tervezése során.
Mivel a sztereoszelektivitás elve egy általános szabály a biológiában és nem egy kivétel, gyakorta a racém keveréknek csak az egyik komponense (az eutomer) az aktív, míg a másik, amely nem komplementer a receptorhoz (a disztomer) aligaktív vagy inaktív esetleg antagonista hatású.
Attól a néhány esettől eltekitve, amikor a racemát aktívabb, kevésbé toxikus vagy hosszabb (vagy rövidebb) hatástartamú, mint a racém keverék különálló komponensei, manapság a tiszta enantiomereket esetben alkalmazzák a racemátok helyett az élő szervezetek szenobiotikus felhalmozódásának csökkentésére és a disztomer vagy ennek metabolitjainak mellékhatásainak a kockázatának a csökkentésére (lásd pl. az E. J., Ariens Stereochemistry, a basis fór sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology, Eur. J. Clin. Pharmacol., 26, 663, 1984).
Az eutomereknek a racemátokkal szembeni növekvő terápiás alkalmazása miatt természetesen hatásos gazdaságos és iparilag alkalmazható sztereoszelektív szintézis és/vagy elválasztási és diasztereomer és racemát elválasztási eljárások kifejlesztésére van szükség. Az optikai elválasztás gyakorta drága eljárás és ezen eljárások többségében a kiindulási racém anyagnak legalább az 50 %-át elvesztik.
A fenti megfontolások igazak az 1,4-dihidropiridin-kalcium-antagonistákra is, amelyet az utóbbi 10 évben vezettek be különféle szívkoszorúérbetegségek, ideértve a magas vérnyomást, szívkoszorúérgörcs és különféle eredetű és fajtájú arritmiákat.
Az 1,4-dihidropiridinek (lásd 1. ábra) C-4 szénatomja egy prokirális atom. Amikor a C2 és C3 szénatomok szubsztituenseinek legalább egyike különbözik a szimmetrikus C5 és C5 szénatomok szubsztituenseitől, akkor a C-4 szénatom királis és a molekulák racemátot képeznek.
A nifedipin (dimetil-2,6-dimetil-4-(2-nitro-fenil)-1,4dihidropiridin-3,5-dikarboxilát) egy szimmetrikus molekula, míg számos más gyógyszer, mint például (nitredipin, nimodipine, nisoldipine, nicardipine, niludipine, felodipine, isradipine, ryodipie, Fr 24235, amlodipine és nivaldipine) királis 1,4-dihidropiridinek, melyeket racemátként alkalmaznak emlős állatok és emberek kezelésére - számos közülük már a piacon is megtalálható.
Csak néhány dihidropiridin hozzáférhető tiszta enantiomerek formájában kísérleti célokra, habár manapság már jól megalapozott az a feltételezés, hogy a sztereoszelektivitás elméletét a vegyületek ezen családjára is alkalmazhatjuk.
Az 1,4-dihidropiridin-enantiomerek közötti kvalitatív és kvantitatív különbségeket vizsgálhatjuk szövetpreparációkon végzett in vitro kísérleteken, illetve in toto szervezeteken (lásd pl. H. Glossmann és mtsai, Arzneim. Forsch./Drug. Rés., 35 (12a) 1917 1985).
Legutóbb T. Kazuharu (J. Med. Chem., 29, 2504, 1986) számol be a sztereoszelektivitás fontosságáról: a négy lehetséges diasztereomer közül az S,S-enantiomer [(S,S)-YM-09730] bizonyult a leghatásosabbnak és a leghosszabb hatástartalommal rendelkező vegyületnek.
A 0248 828 és 0273 344. számú európai a szabadalmi bejelentésben enantiomeriaiailag tiszta 1,4-dihidropiridineket igényeltek.
Jelenleg csak néhány nagyon komplex eljárás ismeretes az enantiomeriailag tiszta dihidropiridinek előállítására.
Bázikus csoport hiányában (amely optikailag aktív savval sóvá alakítható) az ismert eljárások megkövetelik egy észtercsoportnak a szelektív hasítását és így egy racém monokarbonsav kialakítását, melyet egy optikailag tiszta bázissal sóvá alakíthatunk. A diasztereomer sókeveréket elválasztjuk és így megkapjuk az enantiomeriailag tiszta savakat, melyeket ezt követően királis és akirális alkoholokkal észterezve kapjuk a kívánt tiszta enantiomereket. Az észterezési eljárásban alkalmazott királis alkoholoknak tiszta enantiomereknek kell lenni, hogy elkerüljük a diasztereomerek kialakítását és emiatt szükséges elválasztását, így pl. a nicardipine enantiomerek (J. Shibanuma és mtsai, Chem. Pharm. Bull., 28, 2809, 1980) előállítása magába foglalja racém l-etoxi-5-metoxi-karbonil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)l,4-dihidropiridin-3-karbonsav szintetizálását cichoninnel és cinchonidinnel képzett diasztereomer sókkal való kristályosítást, majd a kapott S- és R-karbonsavaknak a megfelelő amino-alkanolokkal végzett észterezését és végül az N-etoxi-metilén-védőcsoport eltávolítását. Az utóbbi időben ugyanezt az eljárást és intermediereket alkalmazták a négy YM-09730 diasztereomerek előállítása során (T. Kazuharu, lásd fenn).
A racém sav előállítása során mindkét esetben etoxi-metilén-kloridot alkalmaznak, melynek mutagenicitása megállapítást nyert.
Ennek a hátránynak a leküzdése érdekében legújabban a racém 1,4-dihidropiridinek karboxilcsoportjának prekurzoraként mono-terc-butil-észtereket alkalmaznak. A terc-butil-észterek szelektíven hasíthatok trietil-szilil-jodidokkal (lásd 1151-263. számú japán szabadalmi bejelentés). Az eljárás különösen akkor kényelmes, amennyiben nincsenek a vegyületben további éter- és/vagy tioéter csoportok, melyek párhuzamosan hasadnak, amennyiben jelen vannak. Egy másik eljárás szerint az optikailag aktív 1,4-dihidropiridinek diasztereomer keverékét állítják elő úgy, hogy a karboxilesöpörtök egyikét egy optikailag aktív alkohollal észterezik. Mivel a keverék komponensei kristályosítással vagy kromatográfiás technikákkal elválaszthatók, a királis alkoholoknak ezt követő szelektív eltávolítása a tiszta enantiomer savakat eredményezi, melyek egy akirális alkohollal észterezhetők (R. Winger és mtsai, 2 935 451. számú német szabadalmi leírás, 1981). Enantiomer kalcium agonista vagy kalcium antagonista 4-aril-5-nitro-1,4-dihidropiridineket állítottak elő ezzel az eljárással (EP 186028. számú európai szabadalmi leírás). Az optikailag • · aktív 2-metoxi-2-fenil-etanol eltávolítását szelektív elszappanosítással hajtották végre. A királis alkoholok eltávolításakor (egy lehetséges út cinkkel ecetsavban végzett reduktív hasítás) a teljes sztereoszelektivitás eléréséért A. J.
G. Baxter és tásai (Abst. 310, IX Medicinái Chem. Symp., Berlin, 1986) (S)-l-fenil-2-triklór-etanolt alkalmaztak alternatív módon a diasztereoszelektivitás kialakítására Ezen az úton az FPL 61810XX jelű vegyület mindkét enantiomerjét állították elő, de csak egyikük, a (+) enantiomer, mutat Caantagonista tulajdonságokat. Az eljárás legnyilvánvalóbb hátrányai a következők:
a) a diasztereomerek elválasztása során költséges és bonyolúlt műveletekkel történik;
b) olcsó enantiomeriailag tiszta alkoholok nehezen hozzáférhetők, továbbá ezeket nem lehet újra alkalmazni a reduktív hasítással végrehajtott eltávolítást követően.
Végül említjük az EP 273 349 számú szabadalmi leírást, melyben egy olyan rezolválási eljárást ismertetnek, amelyben aktív bázissal alakítanak ki sót egy szabad karboxilcsoportot hordozó racém 1,4-(H)-dihidropiridinből. Az utóbbi vegyületet feltehetőleg direkt Hantsch-szintézissel kapják, amelynek az alkalmazott reagensekkel és az észterezési eljárással való kompatibilitása még tisztázandó.
|------A
szubsztituált 1,4-dihidropiridinek, amelyekbenlegalább az egyik szubsztituens izotiouceidö-csoport, optikai rezolválására, oly módon, hogy
-csoportot királis savval sóvá
wtakítjűkT
b) a diasztereomer izotiouróniumsókat elválasztjuk, majd azokat az izotioureido csoportjaibanmegváltoztatjuk, vagy más izotiouróniumsókat alaki tünkéi a királis savval,
c) kívánt ecetben a b) eljárással kapott vegyületeket átalakítjuk deszulfurálással, hidrolízissel, S-acilezéssel, S^Mcilez é s s e 1 jy agy észtere z é ss él. ' ” | / . |lgyfelol^| jelen találmány egy olyan elválasztási eljárást ismertet, amelyben izotioureido csoportokat alkalmazunk megfelelő rezolválási (elválasztási) és sóvá alakítási centrumokként. Két példa ismert optikailag aktív izotiouróniumsók alkalmazására, melyeknél az elválasztási eljárásban optikailag aktív karbonsavak sói és racém izotiouróniumsóknak akirális savakkal képzett sói közti cserebomlást és a diasztereomer keverék frakcionált kristályosítását foglalja magában (Monatsh. chem. 87, 346, 1956 és Chemica Scripta 20.
32, 1982).
Ezek az elválasztási eljárások a kicserélődési reakcióból következően fogalmazhatóak általánosan és számos hátrányt mutatnak, mint pl.:
- oldószer használata elősegíti a kicserélődési reakciót az ionrészecskék között, de gyakorta kristályosodási problémát okoz a diasztereomer sók esetében;
- protikus és vizes oldószerekben a bázikus sók feleslege báziskatalizált hasítását okozhatják az izotiouróniumsóknak és így tiolok, tiokarbamidok ill. ezek sói szabadulnak fel;
- a sók együttes kiválása (az akirális ellenionokból származóan) a kívánt diasztereomer izotiouróniumsók elválasztását nehézzé teszik;
- a költségek növekedését okozza a királis savnak egy megfelelő kationnal végzett további sóképzési eljárása, mimellett a rezolváló savak enantiomertisztaságának csökkenése merül fel kockázatként.
Jelen találmány egy egyszerű és gazdaságos eljárást biztosít az optikai rezolválásra, melyben egy új izotiokarbamidot, mint szabad bázist, egy szokásos királis savval reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás előnyei meglepőek, mivel eddig a fenti új izotiokarbamidokat nem ismerték, és instabilnak, ennélfogva rezolválási eljárásokban használhatatlannak vélték.
Az ismert eljárásokkal szemben a találmány szerinti eljárásban elkerüljük rezolváló savak használatát, melyeket helyben kell előállítani, amennyiben a kereskedelemben nem hozzáférhetők. A találmány szerinti eljárás nagyon magas kitermeléssel és nagy optikai tisztasággal szolgáltatja az enantiomereket.
Kívánt esetben az egész eljárás végrehajtható egy lépésben a racém izotiokarbamidok, mint kristályos intermedierek elválasztása nélkül.
Mivel az 1,4-dihidropiridinekben az izotioureido-csoport könnyen bevihető és az izotiokarbamidok könnyen átalakíthatok, a találmány szerinti eljárás különösen flexibilis és adaptálható különféle szintézisekre.
A találmány szerinti eljárás akkor hasznosítható, ha legalább egy izotioureido-csoport jelen van a molekulában, függetlenül az 1,4-dihidropiridin gyűrűn való pozíciójától, azonban a jelen találmány leírásából kitűnik, előnyösen egy • · alkil-izotioureido-csoport a 2 (vagy 6) szénatomjához kapcsolódik az 1,4-dihidropiridin gyűrűnek. A fenti csoport számos olyan csoporttá alakítható át, melyek jellemzőek számos ismert racém dihidropiridinre.
A találmány tárgySt-képezü továbbá eljárás az (I) általános képletű enantiomerek - a képletben
A jelentése hidrogénatom, -SC-(=N-R2i)-N-R22-r23» “SH, —S—(C1-C24)-acil- vagy -SR2-csoport vagy egy —S(+)R26r27^általános képletű szulfóniumsó,
R3 jelentése egy szabad vagy egy észterezett (-CO2R31) általános képletű karboxilcsoport,
R4 jelentése egymástól függetlenül 1-3 halogénatommal, nitro-, ciano-, CF3-, CCI3, C1-C5 mono- vagy polifluor-alkil-, formil-, (C1-C4)-alkil-, (C1-C4)-alkoxi-, fenoxi-, OCH2F-, OCF3-, (C1-C5)-mono- vagy polifluor-alkil-tio-, (C1-C5)-alkil-szulfonil-, CONH2-, SO2NH2~, SO2NH-(C1-C4)-alkil-, azido-, (C1-C4)-alkil-tio-, (C1-C4)-acil-amino-, NHSO2~(Ci-C4)-alkil-, -NHSO2C6H5-, mono-(C1-C4)-alkil-amino-, di-(Ci~ -C4)-dialkil-amino-, CO2R31-, cisz- vagy transz-(C2-Cg)-alkenil—CO2R31-, cisz- vagy transz-(C2~C6)-alkenil-C=N-, (C2-Cg)-alkinil-CO2R3i-, (C2~Cg)-alkinil-C^N-csoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált a- vagy B-naftil-csoport, legalább egy nitrogén-, kén- vagy oxigén heteroatomot tartalmazó, adott esetben 1-3 fenil-(Ci-C4)-alkil-, (C2-C4)-alkenil-, (C2-C4)-alkinil-, (C1-C4)-alkil-tio-, (C1-C4)-alkoxi-, COR31-, ΟξΝ-, CONH2~, amino-, mono-(Ci-C4)-alkil-amino-, di-(Ci-C4)-alkil-amino-csoporttal, klór-, bróm-, • · • · · fluor-, jódatommal, mono- vagy polifluor-(C1-C5)-alkil-, nitro-, azido-, (C1-C4)-acilamino-, (C1-C4)-alkil-szulfonilamino-, fenil-, ρ-tolil-szulfonil-amino-, SO2NH2-, SC^-fCi-C4)-alkil-, C=O, C=S vagy NO-csoporttal szubsztituált 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, benzo-fuzionált fentiekben definiált 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely előnyösen a fenilgyűrűn keresztül kapcsolódik,
R5 jelentése egy szabad vagy észterezett (-CO2R32) általános képletű karboxilesöpört, C=N, -NO2, -CO-NH-R51, -P(0)(OR51)2 vagy CO-R52-csoport,
Rg jelentése (Ci-C6)-alkil-, (C1-C4)-halo-alkil-,
-CHO, C=N, (-CO2R33) általános képletű karboxiészter, -CH(ORgi)(OR52) általános képletű acetál vagy egy -CH(SRgi)(ORg2) általános képletű lineáris vagy ciklikus tioacetál-csoport, vagy egy -CH(SRgi) (SR^) általános képletű lineáris vagy ciklikus tioacetál-csoport,
R2 jelentése a fenti csoportokkal adott esetben szubsztituált fenilcsoport, egy (CH2)n”Het általános képletű csoport, ahol Hét jelentése a fentiekben definiált heterociklusos gyűrű, (C2~Cg)-alkenil-, vagy -alkinil-csoport, egy (Cj-Cg)-alkil-csoport, amely adott esetben egy vagy több szabad vagy észterezett CO2R34 általános képletű karboxiIcsoporttal, <>N, -O-R24, -S-R24, _N(R24)(R25) -csoporttal, klór-, bróm- vagy jódatommal, a fenti csoportokkal adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal, 5- vagy 6-tagú cikloalifás gyűrűvel, amely adott esetben egy vagy több nitrogén-, kén- vagy oxigén heteroatomot tartalmaz, • « · · karbonil-, cisz- vagy transz-oxirán- és/vagy aziridin-csoporttal szubsztituált, r21» r22 ®s r23 egymástól függetlenül jelent hidrogénatomot, (C1-C4)-alkil-, fenil-(C1-C4)-alkil- vagy (C1-C4)-acilcsoportot, vagy R21 és R22 a közbezárt kapcsoló szénatommal együtt egy - (CH2)n-csoportot, ahol n jelentése 2-4 egész szám,
R24 és R25 egymástól függetlenül jelentenek hidrogénatomot, (C1-C4)-alkil-, fenil-(C1-C4)-alkil-, ciano-(C1-C4)-alkil-, (C1-C4)-alkoxi-karbonil-(Ci~C4)-alkil-, benzoil-, (C1-C4)-acil-csoport;
R26 és R27 jelentése egymástól függetlenül -alkil-, vagy aril-(Ci-C6)-alkil-csoport;
r31, R32/ r33 és R34 jelentése egymástól függetlenül (C1-C4)-alkil-, (C1-C3)-alkoxi-(C1-C4)-alkil-, (c2“c6)-alkenil- vagy fenil-(C2-Cg)-alkenil-, mono-, di- vagy trihalogén-alkil-csoport;
R51 jelentése (C1-C4)-alkil-, (C1-C3)-alkoxi-(C1-C4)-alkil-, aril-, vagy aril-(C1-C4)-alkil-csoport;
R52 jelentése C1-C4 alkil- vagy fenilcsoport,
R61 és R^2 jelentése (C1-C4)-alkil- vagy fenil-(Cj-C4)-alkilcsoport és mindegyik ORgi, OR^, SRgi, SRg2 csoport a kapcsoló szénatommal együtt jelenthet egy 1,3-dioxolán, illetve 1,3-ditiolán-gyűrűt, mely adott esetben (C1-C3)-alkil- vagy haló-(C1-C3)-alkil-csoporttal szubsztituált, γ() jelentése egy egyértékű anion, amely lehet klorid, bromid, jodid vagy BF4 anion, a (C1-C24)-acil-csoport egy alifás, aromás, cikloalifás, aril-alifás, heterociklusos, heteroalifás és heteroaril-alifás karbonsavból származó csoport, n jelentése 1-4 egész szám -.
Amikor R2, R3, R4, R5 és Rg valamelyikének jelentése szubsztituált fenilcsoport, akkor a fenilgyűrű előnyösen 1-3, az alábbiak közül egymástól függetlenül választott csoporttal szubsztituált:
halogénatom (fluor, klór, bróm, jód), nitro-, ciano-, ,CF3 -CCI3, mono- vagy polifluor-alkil (1-5 szénatom), formil, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoxi, fenoxi, OCH2F, OCF3, mono- vagy polifluor-alkiltio (1-5 szénatom), alkil-szulfinil (1-5 szénatom, -CONH2, -SO12NH2» -SO2NH-(Ci-C4)-alkil, azido, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)—acil-amino, NH-SO2-(C1-C4)-alkil, -NHSO2CgH5, mono-(Ci-C4)-alkil-amino, di-(C1-C4)-alkil-amino, -CO2R31, cisz- vagy transz-(C2-C64)-alkenil-CO2R3i, cisz- vagy transz-(C2-C6)-alkenil-C=N-, (C2-Cg)-alkinil-CO2R3i, (C2-C6)-alkinil-C=N.
- >2- - • ·»«4 ·· « « · • « ·· · · · * « « « · · ’ · « · » » ♦ ·
Az R2 és R4 jelentésénél szereplő szubsztituált 5- vagy 6tagú heterociklusos gyűrű 1-3, az alábbiak közül egymástól függetlenül választott csoporttal lehet szubsztituált: fenil-(C1-C4)-alkil, (C2-C4)-alkenil, (C2-C4)-alkinil, (C1~C4)-alkil-tio, (Ci~C4)-alkoxi, -COR31, C=N, -CONH2, amino, mono-(C^-C4)-alkil-amino, di-((C1-C4)-alkil-amino, klór-, bróm, fluor, jód, mono- vagy polifluor-(C1-C5)-alkil, nitro, azido, (C1-C4)-acil-amino, (Ci~C4)-alkil, szulfonil-amino, fenil, p-tolil-szulfonil-amino, -SO2NH2, SO2-(Ci~C4)-alkil, C=O, C = S vagy N O.
Példákat az (I) általános képletű vegyületekre továbbá megfelelő szubsztituenseire a WO(EP)8700836. számú közrebocsátás! iratban találhatunk például.
(I) általános képletű enantiomereket a következő eljárással állítjuk elő:
a) sót képzünk egy (HB*) általános képletű királis sav egyik enantiomerjéből és a (II) általános képletű racém izotiokarbamidból - a képletben R2i, R22, R23, R4/ R6 θΞ n jelentése a fentiekben megadott, R3' és Rs' jelentése annyiban tér el R3 és R5 fenti jelentésétől, hogy nem jelenthet karboxilesöpörtót -,
b) elválasztjuk az (Iaj.HB*) általános képletű diasztereomer sót az (Ia2.HB*) általános képletű diasztereomer sótól, és adott esetben mindegyik sót megfelelő szabad bázissá, azaz az (Ia^) vagy (Ia2) általános képletű izotiokarbamiddá alakítjuk - a képletekben R3', R4, R5', Rg, r21z r22/ r23 θΞ n jelentése a fentiekben megadott -és kívánt esetben ezt követően a szabad bázist egy másik izotiouróniumsóvá • · • ·
ΙΥ
- 4r3 alakítjuk egy akirális savval végzett kezeléssel,
c) kívánt esetben egy (Iái) vagy (Ia2) általános képletű izotiokarbamidot (vagy ezek sóját) egy másik (Ιχ) vagy (I2) általános képletű megfelelő enantiomerré alakítjuk át - a képletben A' jelentése SH, S-(C1-C24)-acil vagy -SR2 vagy s(+)(r26)R27Y(-)-csoport; a képletekben R2, R3, R4, R5, Rg, r26» r27, és n jelentése a fentiekben megadott -,
d) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél A jelentése hidrogénatom, egy (Ιχ), (I2), (Iax) vagy (Ia2) általános képletű enantiomert deszulfurálunk.
A jelen találmánynak egy további különleges megvalósítása során az (I) általános képletű enantiomereket olyan (I·) általános képletű racém vegyületekből állítjuk elő , melyeknél R3 és R5 jelentése egymástól különböző karboxiészter-csoport, melyek lehetővé teszik azok szelektív, egymástól független hasítását, és a -(CH2)n _A és r6 csoportok megegyezőek vagy egyikük a másikká trans z formáIható.
Egyik vagy másik R3 vagy R5 észtercsoportnak az egymás utáni szelektív és különválasztott hasítása egy monokarbonsavat eredményez, amit ezt követően ismét észterezhetünk (vagy adott esetben egy -CO-NH-R51 általános képletű amiddá transzformálhatunk) , és így a különféle sorrendiségeknek megfelelően az egyik enantiomert annak ellenkező párjává transzformálhatjuk.
Az 1. reakcióvázlat mutatja be a találmány fenti megvalósítását olyan (I') általános képletű enantiomereken keresztül, melyekben mind a -(CH2)n”A/ mind az Rg csoportok jelentése metilcsoport. N és M jelentése olyan észtercsoport,
........
- 14 amelyeket szelektíven és egymástól függetlenül hasíthatunk: akár a -CO2N akár -CO2M csoportokra különösen előnyös megvalósítást jelentenek az allil-észterek.
Ugyanezt a reakcióvázlatot alkalmazhatjuk olyan vegyületeknél, ahol a -(CH2)n”A és azRg csoport különböző, feltéve, hogy egyikük valamilyen szintetikus úton a másikká alakítható.
Sók és/vagy amidok diasztereomer keverékét kaphatjuk a (II) általános képletű racém izotiokarbamidoknak királis enantiomer savakkal végzett kezeléséve. Ezt követően ezeket a keverékeket optikai elválasztási eljárásoknak vetjük alá, melyekben a diasztereomereket, például a következő módon választjuk el: kristályosítás, desztillálás, szűrés, extrakció, vékonyréteg-kromatografálás és/vagy nagy, kicsi vagy atmoszférikus nyomású kromatográfálás inért vagy királis hordozókon, ideértve továbbá a diasztereomer keveréknek a kristályosítását enantiomeriailag tiszta királis oldószerekből.
A (II) általános képletű racemátok előnyös elválasztási technikája szerint a fenti racemátokat sóvá alakítjuk egy enantiomeriailag tiszta (HB*) általános képletű királis savval és így kapjuk a (II.HB*) általános képletű izotiouróniumsók keverékét, melyeket ezt követően az egyes diasztereoizomeriailag tiszta (Iax.HB*) illetve (Ia2.HB*) általános képletű sókra választunk szét.
Ezt az elválasztást előnyösen oldószerben végrehajtott frakcionális kristályosítással hajtjuk végre; oldószerként a következőket említjük: víz, (C1-C4)-alkoholok, (C1-C3)-alkil-acetátok és/vagy -formiátok (etil-acetát), cikloalifás vagy
G
- aromás szénhidrogének (ciklohexán, benzol, toluol, ο-, m-, pxilol), éterek (tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, 1,4-dioxán, metil-, etil-éter, trietil-éter), ketonok (aceton és metil-etilketon), amidok (formamid, Ν,Ν-dimetil-formamid, N-metilpirrolidon), szulfoxidok (dimetil-szulfoxid) és hasonlók vagy azok keverékei.
Azok a legelőnyösebb enantiomeriailag tiszta királis (HB*) savak, melyek a lehető legjobb elválasztást teszik lehetővé minimális számú átkristályosítási lépéssel.
A jelen találmány speciális eseteiben az (Iaj.HB*) illetve az (Ia2.HB*) általános képletű diasztereoizomeriailag tiszta sókat teljesen vagy majdnem teljesen elválasztjuk már az első kristályosítási lépésben, illetve egy vagy legfeljebb két átkristályosítási lépés elég a 99,9 % vagy annál nagyobb optikai tisztaság eléréséhez. Olcsó, szokásosan alkalmazott, könnyen hozzáférhető optikailag tiszta savakat hatásosan és kényelmesen alkalmazhatunk.
Az ilyen savakra példák a következők: kámfor, mandulasav abietinsav, 3-bróm-kámfor-10-szulfonsav, borkősav és ennek 0,0'diészterei, mint például 0,0'-dibenzoil-borkősav vagy Ο,Ο’-di-p-tolil-borkősav, almasav és észterei, a-metoxi-fenil-ecetsav α-metoxi-a-trifluor-metil-fenil-ecetsav, a-aminosavak és azok amidjai, mint például alanin-, prolin, fenil-glicin, fenilalanin, treonin, cisztein, cisztin, homocisztein, homocisztin, aszparaginsav és glutaminsav és ezek következő amidjai: N-benzoil-, N-acetil-, Ν-ftaloil-, N-BOC- vagy N-terc—— — butoxikarbonil-amidok, vagy 1,3-tiazolidin-4-karboxil- vagy N— tia-3-aza-ciklo-hexán-4-karbonsavak és amidjaik (pl. N-benzoil-,
Ν-benzoil-, Ν-acetil-, N-BOC-amidok); királis foszfonsavak, stb. A találmány felöleli azokat a rezolválószereket is, amelyeket nem említettünk meg szó szerint a fentiekben.
A (II) általános képletű racemátoknak enantiomeriailag tiszta királis (HB*) savakkal végrehajtott sóvá alakítási eljárását olyan oldott anyag/oldószer viszonyok között hajtjuk végre, hogy 5-60 ml oldószert alkalmazunk 1 g sóra. A hőmérséklet szobahőmérséklet és az elegy refluxhőmérséklete között változhat, a reagensek teljes feloldódásának érdekében.
A forró oldatokat engedjük lehűlni olyan hőmérsékletre, amely az oldószer fagyáspontjával összeegyeztethető (-30- + 50 °C) és így a kevésbé oldékony (Iaj.HB*) diasztereomer só kikristályosodik, melyet ezt követően szűréssel és/vagy centrifugálással elválasztunk. Előnyösen az eljárást szobahőmérsékleten hajtjuk végre egykomponensű oldószert alkalmazva, inkább, mint oldószeres keverékét. Mivel a tiokarbamidok, mint pl.a (II) általános képletű racemátok vagy az (Ia^-HB*) vagy az (Ia2«HB*) általános képletű egyedi enantiomerek monobázisos részecskék, a (HB*) képletű polisavakat az ekvimoláris és ekvivalens mennyiségek közötti tartományban alkalmazhatjuk; az ekvimoláris mennyiség alkalmazása az előnyösebb.
Az elválasztási eljárás során a kevésbé oldékony diasztereomer só kristályosításából származó anyalug gazdag a másik enantiomerben, így kívánt esetben azt előállíthatjuk szabad izotiokarbamid bázisként a fenti anyalúgnak sztöchiometrikus vagy ennél kevéssel nagyobb mennyiségben alkalmazott bázis segítségével. A fenti bázisok a következők lehetnek: alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -bikarbónát vagy ί
- 1? -karbonát, szilárd formában vagy hígított vizes oldatként. Alternatív módon a semlegeslítést végrehajthatjuk ammóniával vagy ennek vizes oldatával. A nyers dúsított izotiokarbamid enantiomert mint szabad bázist alávethetjük sóképzéssel történő elválasztásnak, melyet a fenti (HB*) rezolváló sav ellenkező optikai antipódjával hajthatunk végre. Ehhez kapcsolódóan megemlíthetjük, hogy a semlegesítés során különösen előnyös olyan oldószerek alkalmazása (mint például etil-acetát, benzol és toluol), melyek vízzel nem elegyednek és így képesek az izotiokarbamidokat szabad bázisként oldatban tartani a szerves fázisban. Ugyanakkor a királis rezolváló savak átvihetők a vizes fázisba vizes lúgos mosásokkal, majd a mosófolyadékot összegyűjtve és savanyítva visszanyerjük a királis savakat, melyeket ezt követően recirkuláltathatunk. Az enantiomeriailag tiszta (Ia1.HB*) és (la2.HB*) általános képletű izotiouróniumsókat 70-75 %-tól akár 85-90 %-nál nagyobb kitermelésű értékekkel kapjuk.
Egy (la) általános képletű izotiokarbamidnak, annak (Iai.HB*) általános képletű izotiuróniumsójából való fentiek szerinti feltárást követően a (HB*) enantiomer savat szintén, magas kitermeléssel (legalább 85-90 %) kaphatjuk meg.
A (II.HB) vagy (Iaj.HB*) és (Ia2-HB*) általános képletű izotiouróniumsóknak a (Ha), (Iaj) vagy (Ia2) általános képletű megfelelő szabad bázis formájú izotiokarbamidokká történő transzformációját előnyösen inért gáz atmoszférában, 0-40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 5-20 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Kívánt esetben az (Ia^) vagy (Ia2) általános képletű enantiomer izotiokarbamidokat sóvá alakítjuk akirális savakkal,
- ιρ és így kapjuk az (Iai.HB*) és/vagy (Ia2.HB*) általános képletű izotiouróniumsókat.
Egy megfelelő (II.HB), (Iai.HB), (Ιβχ.ΗΒ*), (Ia2.HB), (Ia2.HB*) általános képletű izotiouróniumsónak egy megfelelő oldószerben, mint például C1-C5 alkoholokban, aromás szénhidrogénekben (benzol, toluol), halogénezett szénhidrogénekben (diklór-metán vagy 1,2-diklór-etán), észterben, (C1-C3 alkil-formiát és/vagy acetát), vízben vagy a fentiek keverékében készült szuszpenzióját (II), (Ia^) vagy (Ia2) általános képletű izotiokarbamiddá alakíthatjuk szervetlen bázisok, mint pl. alkáli- vagy alkálifölfém-hidroxidok, -bikarbónátok és/vagy karbonátok, ammónia és annak vizes oldatának vagy Ci-C3-dialkil- vagy Ci-C3-trialkil-aminok fenti oldószerekben készült oldatával végzett kezeléssel. A reakciót előnyösen a fenti izotiouróniumsóknak kis szénatomszámú alkoholokban, mint pl. metanolban vagy etanolban készült szuszpenziójának erőteljes keveréssel hajtjuk végre, miközben legalább ekvimoláris mennyiségű bázist, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidroxidot, -bikarbonátot vagy -karbonátot alkalmazunk 5-20 °C-on néhány perctől 12 óráig terjedő időintervallumban.
Különösen előnyös az a megoldás, amikor fokozatosan adagoljuk az ekvimoláris mennyiségű bázist, vizet és vízoldhatatlan oldószert tartalmazó erősen kevert izotiouróniumsó szuszpenzióhoz, ahol a vízoldhatatlan oldószer biztosítja az ioncsere reakcióban kialakuló izotiokarbamidnak a szerves fázisban való oldódását. Kívánt esetben az ioncserereakció végén szerves fázist elválasztjuk és semlegesre mossuk, majd szárítjuk és ezt követően az izotiokarbamidot szabad
1<> - *9 bázis formájában izoláljuk kristályos formában, amit az oldatnak vákuum alatt történő töményítésével alakítunk ki.
A jelen találmány szerinti vegyületek speciális eseteiben a fenti reakciókörülmények különösen enyhék és alkalmasak nagy tisztaságú izotiokarbamidok előállítására izotiouróniumsókból majdnem kvantitatív kitermeléssel, , miközben az utóbbiakról ismert, hogy könnyen hasadnak és átalakulnak merkaptánokká gyenge bázisok híg vizes oldatával végzett kezelés során. Valójában a tiolok előállítására szolgáló ismert eljárásban alkilhalogenideket (vagy szulfonésztereket) reagáltatnak tiokarbamiddal vagy N-alkil-izotiokarbamiddal, és így kapják az izotiouróniumsókat, melyeket tiolokká hidrolizálnak vizes bázisokkal való kezeléssel. Szemben a tiolokkal, melyek könnyen diszulfiddá oxidálódnak, az izotiouróniumsók egész stabilak légköri oxidációval szemben és mivel könnyen átalakíthatok, szívesen alkalmazzák azokat szerves szintézisekben maszkolt tiolcsoportokként.
Ennek megfelelően kívánt esetben az (I) általános képletű merkaptánok, ahol a képletben A jelentése SH, előállíthatok az enantiomeriailag tiszta (Ia.HB), (Iaj.HB), (Iaj.HB*), (Ιβ2·ΗΒ), és/vagy (Ia2-HB*) általános képletű izotiouróniumsókból híg vizes lúgoldatokkal végzett kezeléssel. Ezeket a tiolokat ezt követően olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, ahol A jelentése -S-(C1-C24)-acil-csoport, egy megfelelően aktivált (pl. anhidrid, vegyes anhidrid, imidazolid, klorid formájú) Ci-C24~alifás, cikloalifás, aromás, arilalifás vagy heteroaromás, stb. savval végzett kezeléssel.
Azok a (II) általános képletű racém izotiouróniumsók,
A ........
- 2?
amelyeknél n jelentése 1 és B jelentése klóratom, vagy egyvegyértékű akirális szerves savból származó maradék, a WO 8700836 számon publikált PCT leírásban és a 21876A/85 (Boehringer Biochemia Robin S.P.A.) olasz szabadalmi leírásban kerülnek ismertetésre.
Azok (II.HB) általános képletű izotiouróniumsók, amelyben n jelentése 1-től eltérő, újak és előállíthatok a (IV) általános képletű vegyületek - a képletben AIV klór-, bróm-, jódatom vagy egy szulfonát-észter és R3, R4, R5 és R5 jelentése a fentiekben megadott - tiokarbamiddal és annak N-alkilszármazékával végzett kezeléssel, melyet ismert eljárások szerint hajtunk végre. Az izotiouróniumsókat előnyösen halogenidekből vagy szulfonátokból állítjuk elő úgy, hogy a szilárd reagensek keverékét megolvasztjuk vagy azok oldatát hevítjük, ahol az oldószer lehet dimetil-formamid, N-metilpirrolidon, dimetil-szulfoxid, etanol, metanol, acetonitril, víz vagy a fentiek keveréke.
A (IV) általános képletű 1,4-dihidropiridinek jól ismertek a 83315 számú európai, illetve a 262 9892 számú német szabadalmi leírásokból, illetve a következő cikkből: Synth. Comm. .16, 529, 1086 és Tethr. Lett. 29, 6335, 1988.
Más izotiouróniumsókat ismertet a 225 175. számú európai szabadalmi leírás. A (II), (IajJ vagy (Ia2) általános képletű izotiokarbamidok új vegyületek, ennélfogva a jelen találmány tárgyát képezik az előállításukra vonatkozó eljárásokkal együtt.
Az (IajJ és (Ia2) általános képletű izotiokarbamidok és/vagy azok izotiouróniumsói, továbbá tiolszármazékai és/vagy Ci-C24-aciltio-észterei az (I) általános képletű vegyületeknek (A = SH, Ci-C24~acil-S), ΐ^-φ általános képletű elektrofil tagokkal reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületet eredményeznek, amelyekben A jelentése SR2~csoport.
Az R2-0 általános képletű elektrofil részecskékre a következő előnyös formákat adjuk meg:
a) diazóniumsók, ahol φ jelentése diazónium-csoport és R2 egy aril- és/vagy heteroaril-gyök;
b) szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-halogenid és/vagy szulfonátja egy megfelelően szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkoholnak, ahol R2 egy a fentiek szerint definiált alkilcsoport, amely háromtagú heterociklusos gyűrűket, mint pl. oxiránt, tiránt, aziridint, N-(Ci-Cg)-alkil-aziridint is tartalmaz és φ jelentése halogénatom (klór-, bróm-, jódatom) vagy egy megfelelő szulfonátcsoport, mint pl. CH3SO3-, -C6H5SO3-, p-metil-C6H4SO3-, vagy kámforszulfonát vagy trifluor-metánszulfonát (F3C-SO3);
c) egy Michael-akzeptor, ahol R2 jelentése (C2-C6)-alk-1-én vagy egy (C2-Cg)-alk-l-in és φ jelentése egy aktiváló . csoport, amely lehet -NO2, -C^N, -CONH2, -CO2R31, -CO(Ci-C4)-alkil-, -COCgHs, -C5H5-(C1-C4)-alkil-CO-csoport.
A fenti (I) általános képletű tiolok és maszkolt tiolok fenti elektrofilekkel végrehajtott reakcióit előnyösen bázis jelenlétében iners gáz atmoszférában - a diszulfid melléktermékének kialakulását megelőzendő - hajtjuk végre. A bázis mennyisége a katalitikustól a sztöchiometrikusig terjed vagy annál több, amikor a ϋ-φ általános képletű savak a reakció során szabadulnak fel - előnyösen a bázist feleslegben alkalmazzuk. A bázisok előnyös formája a szerves bázisok,
- 2? melyekre példák a következők: tercier-amin, mint pl. trietilamin, diazabiciklo-nonén, diazabiciklo-undecén vagy aromás aminok, mint pl. piridin, egy alkil-szubsztituált piridin, tetrametil-piridin, vagy anionos ioncserélő gyanta. Még előnyösebben szervetlen bázist alkalmazhatunk, mint pl. egy alkáli vagy alkálifém-oxidot, -hidroxidot, -karbonátot, -bikarbonátot vagy (C1-C5)-alkoholátot. A bázist alkalmazhatjuk szilárd anyagként vagy hígított oldatként, ahol az oldószer lehet (C1-C5)-alkohol, dioxán, tetrahidrofurán, (C1-C3)-glikolok és a fentiek keverékei. Ammóniát, illetve annak a fenti közegekben készült oldatát szintén alkalmazhatjuk. A legelőnyösebben ezekben a reakciókban az elektrofileket fázistranszfer körülmények között alkalmazzuk, vagyis a bázist adagolhatjuk szilárd formában és nem szükségszerűen oldatban. Előnyösen olyan oldószert alkalmazunk, amely nem elegyedik vízzel és amelyet a megelőző sóvá alakítási és elválasztási lépésben alkalmaztunk. A reakció hőmérséklet szobahőmérséklettől az oldószer reflux-hőmérsékletéig terjedhet. A reakcióidő 1-2 perctől néhány napig terjedhet, azonban általában nem több, mint 6-8 óra szobahőmérsékletnél vezetett reakciónál. Amikor az (I) általános képletű csoportban az R3 és R5 csoportok egyike vagy mindkettője allilészter, akkor ezeket szelektíven hasíthatjuk transzfer hidrogenolízissel, mely reakciót igen enyhe körülmények között ammónium- és/vagy alkilammónium-sókkal végzett kezeléssel hajtunk végre foszfin és egy hidrogén-transzfer katalizátor jelenlétében.
Sóként előnyösen ammónium-formiátot alkalmazunk, a trifenilés tributil-foszfin különlegesen előnyös.
A transzfer katalizátor előnyös formája a szénre felvitt
U ........
-2^palládium (Pd), amelyet finoman eloszlatunk 2-15 %-os koncentrációban. Előnyös oldószerre példák a következők: (C1-C5)-alkoholok, acetonitril, és más alifás nitrilek, éterek, mint pl. tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán, amidok, mint pl. dimetil-formamid, víz és a fentiek keveréke.
A reakciót 0 °C-tól az oldószer reflux hőmérsékletéig terjedő hőmérséklet-intervallumban, néhány perctől néhány óráig terjedő idő alatt játszathatjuk le.
A fenti allilészterek analízisét majdnem az elméleti kitermeléssel tudjuk végrehajtani.
Kívánt esetben a fenti dihidropiridin-savakat egy másik (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át egy megfelelő alkohollal ismert módon végrehajtott észterezéssel. Amikor az R3 és R4 csoportok olyan karboxiészterek, melyek szelektíven hidrolizálhatók (például az egyik egy allilészter és a másik egy t-butil- vagy triklór-etil-észter-csoport), az enantiomeriailag tiszta 1,4-dihidropiridineket a tükörképi enantiomerré alakíthatjuk - lásd 1. reakcióvázlat - oly módon, hogy megfelelő módon alkalmazhatjuk a szelektív hasítást és a megfelelő alkohollal végrehajtott reakciót, amely alkohol lehet racém vagy optikailag tiszta.
A találmánynak egy további előnyös megvalósítása során a diasztereomer dihidropiridinek egyes enantiomerjeit állítjuk'elő optikailag aktív alkoholokkal vagy aminokkal végzett reakció segítségével olyan esetekben, amikor az enantiomer dihidropiridinek szabad karboxicsoportokat viselnek a 3 és/vagy 5pozícióban
Az (I) általános képletű szulfóniumsók, ahol A jelentése • ·· *·*·** •r· · · ··« *·«
- 2< -S(+)-R27Ycsoport, előállíthatok olyan (I) általános képletű r26 vegyületeknek - ahol A jelentése legelőnyösebben -SR2-csoport feleslegben vett (Cj-Cg)-alkil-halogenidekkel vagy fenil-((ϋχ-Cg)-aralkil-halogenidekkel vagy [(R26)2°R271 BF^”) általános képletű borátokkal - a képletben R26 és R27 jelentése a fentiekben megadott - végzett kezeléssel.
Előnyösen levezetett reakció során a kiválasztott halogenideket feleslegben alkalmazzuk inért oldószer jelenlétében, vagy annak hiányában. Megfelelő oldószerekként a következőket említjük: dioxán, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, aromás szénhidrogén, mint pl. benzol, toluol, amidok, mint pl. dimetil-formamid, N-metil-pirrolidin vagy észterek, mint pl.' etil-acetát és a fentiek keveréke. A hőmérséklet előnyösen szobahőmérséklettől az elegy reflux hőmérsékletéig terjed. Különösen előnyös megvalósítás során enyhe moláris feleslegben vett trialkil-oxónium-tetrafluor-borátoknak dimetoxi-etánban készült oldatát alkalmazzuk szobahőmérsékleten néhány órán át. A szulfóniumsók gyakorta kristályos termékként válnak ki a reakciókeverékből.
Olyan enantiomeriailag tiszta 1,4-dihidropiridineket, melyeknél A jelentése hidrogénatom, a fent említett szulfóniumsóknak egy hidriddel végrehajtott reakciójával megkaphatunk. Hidridként alkalmazhatunk nátrium-, lítium-, cinkvagy tetraalkil-ammónium (pl. tetrabutil-ammónium)-borohidridet, tri-(t-butil)-aluminium-hidridet, diizobutil-aluminium-hidridet vagy litium-aluminium-hidridet.
*♦ * *
A szulfóniumsók deszulfurálása nagyon szelektív eljárás, amely igen enyhe körülmények között játszódik le. Az oldószer megválasztása és az előnyös kísérleti körülmények a kiválasztott hidridtől függenek.
Vízmentes oldószerek, mint pl. 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán, dietil-éter, dioxán, toluol és benzol, vagy a fentiek keveréke alkalmazható előnyösen aluminium-hidrideknél, míg borohidridek esetében további oldószereket alkalmazhatunk, mint pl. aprótikus dipoláros oldószereket, mely lehet N,N-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, N-metil-pirrolidon, szulfolán, (C1-C5)-alkoholok, etilén-glikol, polietilén-gikolok, illetve halogénezett oldószerek, mint pl. 1,2-diklór-etán és diklór-metán, vagy ezek keverékei. A hidridet előnyösen moláris feleslegben alkalmazzuk 0 °C-tól az elegy reflux hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten. A borohidrideket előnyösen szobahőmérsékleten néhány perctől 4 óráig terjedő reakcióidővel alkalmazzuk.
A szulfónium-csoportnak hidriddel elősegített eltávolítása különösen enyhe körülmények között és szelektíven játszódik le anélkül, hogy az 1,4-dihidropiridin átalakulna, melyeknek hidridekhez való (A. Sauvins és mtsai, Heterocycles 27, 291, 1988) vagy más lehetséges redukáló csoportokhoz ismert.
Például a dimetil-[6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-2-il]-metil-etil-szulfóniumtetrafluor-borát (+) és (-) enantiomerjeit kvantitatíve deszulfurálva kapjuk a megfelelő kristályos (+) és (-) enantiomerjeit a 2,6-dimetil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3nitro-fenil)-1,4-dihidropiridinnek, mely reakciót nátrium-boro··· · · «·· ··· • · · · * · · hidriddel dimetil-formamidban, 5-10 °C-on hajtunk végre.
Más klasszikus reagens, mint pl. Raney nikkelnek vagy Na/Hg amalgámnak a deszulfurálási reakcióban való alkalmazása kevésbé megfelelő, mivel esetünkben egyidejűleg a nitrocsoportok aminocsoportokká redukálódnak.
Azonban amennyiben az (I) általános képletű szulfurált vegyület R4 fenilcsoportja nincs nitro- vagy azidocsoporttal szubsztituálva, akkor klasszikus deszulfuráló szereket, mint pl. Raney—nikkelt vagy Na/Hg-amalgámokat szintén alkalmazhatunk olyan (I) általános képletű enantiomeriailag tiszta 1,4dihidropiridinek előállítására, melyeknél A jelentése hidrogénatom. Ha az R4 szubsztituens nitrocsoportjának a redukciója szintetikus szempontokból hasznos lehet, mivel az így kialakult csoportot tovább lehet alakítani tiazóniumsókon át más csoportokká. A nátriumnak higanyban készült amalgámjainak előnyös koncentrációi 2-10 %-ig terjednek. A szulfurált szubsztrát és a deszulfuráló reagens (Raney-nikkel vagy Nna/Hg-amalgám) egymáshoz viszonyított mennyisége előnyösen az ekvimoláristól az 520-szoros moláris feleslegig változhat.
Az Na/Hg-amalgámokkal alkalmazható vízmentes oldószerekre példák a következők:
(C1-C5)-alkoholok, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán, dioxán, dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon. Raney-nikkel esetében vizet és acetont is alkalmazhatunk, vagy a fentiek keverékét. A reakcióhőmérséklet 40 °C-tól az elegy reflux hőmérsékletéig terjedhet. Habár számos mellékreakció (pl. az olefin kötések és az aromás gyűrűk telítődése, ketonokból alkoholok képződése, átrendeződés és kondenzációs reakciók) ismertek a Raney!
- 2Í ** » ··/» ·« • · < ♦ · *«· « · ·«· ··· • ···· · · · ♦· · ··· ·· nikkellel végrehajtott deszulfurálások esetében (lásd pl. G.R. Pettit, Desulfuration with Raney Nickel in Organic Reactions, XII. kötet, 360-362. oldalak, R. E. Krieger Publ. Co., Halabar, Florida, 1975) semmiféle mellékreakciót, mint az 1,4dihidropiridin gyűrű oxidációját vagy dimerizációját vagy tetrahidro vagy hexahidro-piridinekkel történő reakciót nem figyeltünk meg.
Meglepő módon az (I) általános képletű vegyületek nitrovinil-csoportjai (amikor R5 jelentése NO2) alapvetően inertek a deszulfurálószerek, mint pl. Raney-nikkel vagy Na/Hgamalgám reduktív hatására. A fenti nitrovinilcsoportoknak alapvető stabilitása szembeötlő, amikor azt az R4 fenil szubsztituensben adott esetben jelenlévő orto-, méta- vagy para-nitrocsoporttal hasonlítjuk össze, amely részleglesen vagy teljesen aminocsoporttá redukálódik.
Szintén megjegyzendő, hogy az (I) általános képletű enantiomerekben az 0-, m- és p-nitro-fenil R4 szubsztituensek esetében eltérő arányú aminocsoporttá történő redukciót figyelhetünk meg, amely maximális átalakulástól a minimális · átalakításig változhat attól függően, hogy a nitrocsoport para-, méta- vagy orto-helyzetű. Rövid reakcióidők alatt a C-4 m- vagy o-nitro-fenil-szubsztituált vegyületek 40-50 %-os arányban deszulfurálódnak, miközben a nitrocsoport nem redukálódik számottevő mértékben.
Az alábbiakban példákon keresztül ismertetjük közelebbről a találmányt. A példákban a következő rövidítéseket használjuk MeOH = metanol, EtOH= etanol, AcOEt = etil-acetát, AcOH = ecetsav, THF = tetrahidrofurán, DMF = dimetil-formamid, DMSO = dimetil· • · ♦ «· · « • ···· ·· · ·♦ • · «·· «·· • · • · · · ·
-szulfoxid, a refluxáltatás hőmérséklete = az a hőmérséklet, amelyen az illető elegy az adott körülmények között forr.
1. előállítás (±) -2-(Klór-meti]J-3-karboetoxi-5-nitro-4- (m-nitro-fenil) -6-metil-1,4-dihidropiridin (1,1 g) és tiokarbamid (0,23 g) EtOHban (10 ml) készült oldatát 2 órán át reflux hőmérsékleten hevítjük.
Hűtés után a kristályosán kivált (±)-S-[(6-metil-3-karboetoxi-5-nitro-4- (^-nitro-fenil) -^-lUgLl^-l, 4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-kloridot (1.26 g. op. : 198-200 °C) szűréssel összegyűjtjük.
2. előállítás ,(±) -2-(Κ1όΓ-ιηβΐΐ1^3,5-dikarboetoxi-4- (3-nitro-fenil) -6-metil-1,4-dihidropiridin (6 g) és 3,4,5,6-tetrahidro-merkaptopiridin (1,8 g) MeOH-ban (50 ml) készült oldatát 2 órán át reflux hőmérsékleten hevítjük. Szobahőmérsékletre történő hűtést követően 7 g (+)-2-[(1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin 2-il)-tio]-metil-3,5-dikarboetoxi-6-metil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-hidrogén-kloridot (op.: 217-219 °C) kapunk.
3. előállítás (±) -2 -(Klór-metilj-3-karbometoxi-5-karboetoxi-4 - (3 -trifluormetil-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin (1,5 g) és 2imidazolidintion (0,5 g) benzolban (20 ml) készült oldatát 6 órán át reflux hőmérsékleten hevítjük. Lehűlés után a kivált (±)-2-[4,5-dihidroimidazol-2-il) -tio] -metil-3-karbometoxi-5karboetoxi-4-(3-trifluor-metil-fenil) -6-metil-l,4-dihidropiridinhidrogén-klorid (op.: 190-192 °C) szűréssel összegyűjtjük.
: :···.·· ·*· · · ··· ···
..· -:· ...· ·..·
4. előállítás (±) -2-^Klór-metil^-3,5-dikarboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin (6 g), tiokarbamid (1,2 g) és EtOH (60 ml) keverékét 3 órán át reflux hőmérsékleten hevítjük. Szobahőmérsékletre történő lehűtést követően ( 4,8 g) (+)-S-[(6-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-kloridőt (op.: 219220 eC) kapunk.
5. előállítás
Etil-4-klór-3-oxo-butanoát (12,1 g), benzo-[c]-furazan-4-aldehid (10 g), ecetsav (0,2 ml) és benzil-amin (0,37 ml) keverékét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd acetonitrillel (95 ml) hígítjuk. 8,5 g metil-3-amino-krotonát adagolását követően az oldatot 3 órán át 60 °C-on hevítjük, majd 35 °C-ra hűtjük és ezt követően 4,8 g p-toluol-szulfonsawal kezeljük. További 30 perc eltelte után a kevert oldatot ammóniumhidrát 28 %-os oldatával (2 ml) kezeljük, majd vákuumban térfogatának egyharmadára töményítjük és végül vízzel (150 ml) hígítjuk. Etil-acetáttal (3x40 ml) végzett extrakciót szokásos feldolgozást (az oldószer lepárlása és kristályosítás) követően 18 g 2-^clór-metil)-6-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-benzo-[c]-furazan-4-il)-l,4-dihidropiridint kapunk, op.: 121-122 °C (MeOH-ból); op.: 92-94 °C (Et2O-ból).
Fentiekhez hasonló módon benzo-[c]-furazan-4-aldehidnek egy megfelelő 4-klór-3-oxo-butanoát és egy megfelelő enaminnal, amely lehet alkil-3-amino-krotonát, 3-amino-krotonitril és 2-amino-l-nitro-prop-l-én, végrehajtott reakciójával a következő vegyületeket kapjuk:
·< · • · ··· · · • *··· ·· · «··» ··« • * ···
2-^klór-meti^-6-metil-3-karboetoxi-5-ciano-4- (benzo-[c]-furazan-4-il)-1,4-dihidropiridin, op.: 125-126 °C
2-^lór-meti^-6-metil-3-karbometoxi-5-izopropoxi-karbonil-4-(benzo-[c]-furazan-4-il)-1,4-dihidropiridin, op.: 146-148 °C
2-(klór-meti j-6-metil-3-karboetoxi-5-nitro-4- (benzo- [c] -furazan-4-il)-1,4-dihidropiridin,
2-(klór-metiÍ)-6-metil-3-karboetoxi-5-alliloxi-karbonil-4- (benzo-[c]-furazan-4-il)-1,4-dihidropiridin.
2-|^lór-meti]^-6-metil-3-karboetoxi-5-alliloxi-karbonil-4-(benzo-[c]-furazan-4-il)-l,4-dihidropiridin (2,4 g) és tiokarbamid (0,6 g) metanolban (40 ml) készült oldatát 4 órán át reflux hőmérsékleten hevítjük. Hűtést követően a (±)-S-[(6-metil-3-karbometoxi-5-alliloxi-karbonil-4-(benzo
-(c]-furazan-4-il)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium kloridot (2,23 g) elválasztjuk, szűrjük és vákuum alatt szárítjuk.
6. előállítás
5-Formil-benzo-[b]-l,4-dioxánt és 6-formil-benzo-[c]-l,4ÚT
-dioxát alkalmazva az 5. előállítás szerinti eljárásban a következő vegyületeket állítottuk elő:
2-,klór-metil]-6-metil-3-karboetoxi-5-t-butoxi-karbonil-4-(benzo-[b]-1,4-dioxán-5-il)-1,4-dihidropiridin, op.: 128-130 °C, 2-íklór-meti^-6-metil-3-karboetoxi-5-t-butoxi-karbonil-4- (benzo-[c]-l,4-dioxán-6-il)-l,4-dihidropiridin, op.: 115-117 °C, 2-^klór-metil^-6-inetil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(benzo-[b]-1,4-dioxán-5-il)-1,4-dihidropiridin, op.: 121-122 °C, 2-^klór-meti^-6-metil-3-karboetoxi-5-t-butoxi-karbonil-4-(benzo-[c]-1,4-dioxán-6-il)-1,4-dihidropiridin, op.: 137-139 °C,
2-^lór-meti^-6-metil-3-karboetoxi-5-ciano-4-(benzo-[bj-1,4-dioxán-5-il)-1,4-dihidropiridin, op.: 130-132.
Inért gáz atmoszférában 2-^clór-meti]]-6-metil-3-karboetoxi-5-ciano-4-(benzo-[b]-1,4-dioxán-5-il)-1,4-dihidropiridin (3,7 g) és tiokarbamid (0,82 g) 5 ml N-metil-pirrolidonban készült kevert szuszpenzióját 20 percen át 95-105 °C-on hevítjük. A tiszta oldatot lehűtjük EtOH-val (20 ml) hígítjuk, majd 3,8 g (±)—S—[(6-metil-5-ciano-4-(benzo-[b]-l,4-dioxán-5-il)-3karbetoxi-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiouróniumkloridot kapunk, op.: 235-237 °C.
7. előállítás
Etil-α-(2-klór-acetil)-3-klór-cinnamát EtOH-ban (50 ml) készült oldatát és egy 3-ciano-3-amino-proppenoil-észter (pl. etil-3-ciano-3-amino-propenoát /1,45 g/) 3 órán át reflux hőmérsékleten hevítjük, 40 °C-ra hűtjük, majd p-toluol-szulfonsav (1,9 g) EtOH-ban (10 ml) készült oldatával keverjük. 2 óra elteltével a keveréket kis térfogatra töményítjük, vízzel hígítjuk és AcOEttel (3x25 ml) extraháljuk. A szerves fázisokat e gyesítjük, vízzel 5 %-os vizes K2C03~oldattal, újra vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatografálással (S1O12 /80 9// eluens AcOEt/hexán 3/7) 3,1 g 2-klór-metil-6-ciano-4-(3-klór-fenil)-3,5-dikarboetoxi-l,4dihidropiridint kapunk.
A fenti vegyület és tiokarbamid (0,8 g) 5 ml DMF-ben készült kevert oldatát 30 percen át 95-105 °C-on hevítjük, hűtjük, majd EtOH-val (15 ml) hígítjuk. Kristályos csapadékként (±)-S-[(6-ciano-4-(3-klór-fenil)-3,5-dikarboetoxi-l,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-kloridot kapunk,
8. előállítás
Etil-3,3-dietoxi-metil-3-amino-propenoátot és etil-3-etoxikarbonil-3-amino-propenoátot alkalmazva az etil-3-ciano-3-aminopropenoát helyett a 7. előállításban a következő vegyületeket állítjuk elő:
2-^lór-meti j)-6-dietoxi-metil-4- (3-klór-fenil) -3,5-dikarboetoxi-1,4-dihidropiridin,
2-^klór-meti^-6-etoxi-karbonil-4- (3-klór-f enil) -3,5-dikarboetoxi-1,4-dihidropiridin, (±) -S-[ (6-^íietoxi-meti]|-4-(3-klór-fenil) -3,5-dikarboetoxi-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid, ( + ) -S-[ (6-^toxi-karbonilj-4-(3-klór-fenil) -3,5-dikarboetoxi-l,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid.
9. előállítás
Az 5. előállítás szerint eljárva aldehidként benzaldehidet, α-piridinil-karboxi-aldehidet és 2-tiofén-karboxaldehidet, továbbá enaminként l-acetil-2-amino-propént, l-benzoil-2-amino-propént és 1-(2-fenil-acetil)-2-amino-propént alkalmazva a ' metil-3-amino-krotonát helyett a következő vegyületeket állítjuk elő: 2-^klór-meti^-6-metil-3-karboetoxi-5-acetil-4-fenil-l, 4-dihidropiridin, 2-^klór-meti]}-6-metil-3-karboetoxi-5-acetil-4- (2-tienil) -1,4-dihidropiridin, 2-^klór-metil|-6-metil-3-karboetoxi-5-benzoil-4-(2-tienil-1,4-dihidropiridin, 2-^lór-metií)-6-metil-3-karboetoxi-5-(2-fenil-acetil) -4-(piridin-2-il)-1,4-dihidropiridin.
10. előállítás
Az 1-7. előállításban leírtak szerint eljárva, egy (±)—2— klór-metil-dihidropiridint tiokarbamiddal és/vagy N-alkil-tiokarbamiddal reagáltatva - melyek lehetnek N-metil-tiokarbamid, Ν,Ν'-dimetil-tiokarbamid, 2-imidazolidintion, l-metil-2imidazolidintion, 3,4,5,6-tetrahidro-2-merkapto-pirimidin - a következő racemátokat kapjuk:
-S-[(6-metil-5-ciano-4-(3-nitro-fenil)-3-karboetoxi-l,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid, op.: 198-200 °C, (izotiokarbamid, szabad bázis, op.: 123-125 °C),
-S-[(6-metil-5-acetil-4-fenil)-3-karboetoxi-l,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid,
-S-[(6-metil-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-3-karboetoxi-l,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid, op.: 173- 175 °C, (izotiokarbamid, szabad bázis, op.: 131-133 °C),
-S-[(6-metil-5-karboizopropoxi-4-(3-nitro-fenil)-3-karboetoxi-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid,
-S-[(6-metil-3,5-dikarboetoxi-2-klór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid,
-S-[(6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-(3-klór-fenil)-1,4-dihidropyrin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid,
-S-[(6-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(2-trifluor-metil-fenil-)-1,4-dihidropyrin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid, -S-[(6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(2-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidropyrin-2-il)-metil]-N-metil-izo-tiourónium-klorid, —S—[(6-metil-3-karbometoxi-5-ciano-4-(2-trifluor-metil3Í-fenil)-1,4-dihidropyrin-2-il)-metil]-metil-izo-tiouróniumfumarát,
-S-[(6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(4-fluor-fenil)-1,4-dihidropyrin-2-il)-metil]-N,Ν'-dimetil-izotiourónium-klorid,
-S-[(6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidropyrin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid,
-S-[(6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(4-nitro-fenil)-1,4-dihidropyrin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid,
-S-[(6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(2-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid,
-2-[1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)-tio]-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-6-metil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-hidrogén-klorid,
240-242 ’C, 3
-2 - [ 4,5, -diímidazol-2-il) -tio]-metil-^-karbometoxi^)-karbometoxi-4- (3-trif luor-metil-f enil) -6-metil-l,4-dihidropiridin, op.: 190-192 ’C,
-2-[4,5,-dihidroimidazol-2-il)-tio]-meti1-3,5-dikarboetoxi-(3-nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin-hidrogén-klorid, op.: 211-213 ’C,
-2-[l,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)-tio]-metil-5-t-butoxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin.HCl, op.: 203-204 ’C,
-2-[l-metil-4,5-dihidroimidazol-2-il)-tio]-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-klór-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin-hidrogén-klorid, (ρ
-3^-2-[l-metil-4,5-dihidroimidazol-2-il)-tio]-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-ciano-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin,
-2-[l-metil-4,5-dihidroimidazol-2-il)-tio]-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(4-klór-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin,
-2-[l-metil-4,5-dihidroimidazol-2-il)-tio]-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(2,3-diklór-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-hidrogén-klorid,
-2-[(4,5-dihidroimidazol-2-il)-tio]-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-klór-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin-hidrogén-klorid,
-2-[(4,5-dihidroimidazol-2-il)-tio]-metil-3-karboetoxi-5-nitro-4-(3-trifluor-metil-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin-hidrogén-klorid,
-S-[(6-fluor-metil-3,5-dikarbometoxi-4-(3-nitro-fenil)]-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid;
-S-[(6-formil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-klór-fenil)]-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid;
-S-[(6-dietoxi-metil-3-karboetoxi-4-(3-klór-fenil)]-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid;
—S—[(6-ciano-3-karboetoxi-5-(2-metoxi-etoxi)-karbonil-4-(3-tienil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid,
-S-[(6-ciano-5-karboetoxi-3-izopropoxi-karbonil-4-(benzo-[b]-l,4-dioxán-5-il)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid,]
-S-[(6-ciano-3,5-dikarboetoxi-4-(benzo-[c]-furazan-4-il)-1,4-
-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid,
-S-[ (6-ciano-3,5-dikarbometoxi-4-(3-trifluor-metil-fenil) -1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid, —S—[(6-metil-3-karboetoxi-5-alliloxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-2-il) -metil]-izotiourónium-klorid, —S—[(6-metil-3-karbometoxi-5-(2-butenoxi-karbonil)-4-(2-klór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid,
-Ξ-[ (6-metil-3-karbometoxi-5-t-butoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-izotiourónium-klorid,
-S-[(6-metil-3-karboetoxi-5-alliloxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-izotiourónium-klorid,
-S-[(6-metil-3-alliloxi-karbonil-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-izotiourónium-klorid,
-S-[(6-metil-3,5-dialliloxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-2-il-metil]-izotiourónium-klorid,
-S-[ (6-metil-3-karbometoxi-5-alliloxi-karbonil-4- (2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il) -metil]-izotiourónium-klorid,
-S-[(6-metil-3-karboetoxi-5-acetil-4-(2-tienil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid,
-S-[(6-metil-3-karboetoxi-5-benzoil-4-(2-tienil)-1,4-dihidro-piridin-2-il) -metil]-izotiourónium-klorid,
-S-[(6-metil-3-karboetoxi-5-(2-fenil-acetil)-4-(piridin-2-il)t -3/-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid, —S—[(6-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(benzo-[c]-furazan-4-il)-1,4-dihidropiridin-2-il) -metil]-izotiourónium-klorid, -S-[(6-metil-3-alliloxi-karbonil-5-karbometoxi-4-(benzo-[c] -furazan-4-il)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid.
1. példa (+)-S-[(6-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid (1 g) AcOEt-ben (20 ml) és vízben ( 10 ml) készült szuszpenziójához nátrium-bikarbonátot (0,1 g)t adagolunk 30 perc alatt szobahőmérsékleten erőteljes keverés közben. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázisokat AcOEt-tel (2x5 ml) extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd Na2SO4 felett szárítjuk. Az elpárologtatását és Et2Ű-val végzett kristályosítást követően 0,9 g (±)-S-[(6-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-izotiokarbamidot kapunk (op.: 119-121 °C).
2. példa (+)-S-[(6-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(m-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamidot (21 g) 0,0'-dibenzoil-D-borkősav (18 g) és acetonitril (600 ml) keverékét 1 órán át reflux hőmérsékleten hevítjük. Hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre hűlni, majd 0 °C-ra tovább hűtjük és 1 órán át keverjük, a szilárd részt szűréssel elválasztjuk, majd acetonitrillel (40 ml) mossuk. A kapott kristályos anyagot (25,8 g, op.: 158-160 °C, [a]D = +80,8°, [a]578 = +85,51°, ...A.
• ·
-3^[α)546 = +103,7° (c = 1,1, MeOH)] acetonitrillel (240 ml) 1 órán át reflux hőmérsékleten végzett hevítéssel átkristályosítjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 14,5 g (+)—S—[(6— -metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil] -izotiourónium^-0,0'-dibenzoil-D-tartarátot választunk el (op.: 161-162 °C, [ű]q = +81,5°, [03573 = +85,4°, [0)545 = +102,1° (C = 1,4, MeOH)].
Az első kristályosításból származó anyalugot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot megoszlási egyensúlyba visszük AcOEt (250 ml) és nátrium-bikarbonát 1,1 %-os vizes oldata (2-50 ml) között miközben az elegyet 1,5 órán át keverjük. Elválasztást és a vizes fázis eliminálását követően a szerves fázist nátrium-kloridos vízzel mossuk, szárítjuk (Na2SO4) majd szárazra pároljuk. A nyers maradék (14,15 g) és 0,0’-dibenzoil-L-borkősav acetonitrilben (590 ml) kevert oldatát 6 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd ezt követően egész éjen át 4 °C-on hagyjuk állni, mialatt csapadék válik ki, amelyet szűrünk és hideg acetonitrillel (50 ml) mosunk. A kristályos anyagot (15,06 g, op: 156-158 °C, [qQd = -76,8°, [0)545 = = -91,4° (c = 1,4, MeOH)] forró acetonitrilben (230 ml) oldjuk. A kevert oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 6,5 órán át 4 °C-on állni hagyjuk és így 12,1 g (-)-S-[(6-metil-3,5-dikarboetoxi-4(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiouróniumΟ,Ο'-dibenzoil-L-tartarátot (op.: 160-161 °C, [α]ο - -12,4°, [a)578 = 77,4°, [0)545 = -92,9° (c = 1,6, MeOH)].
A királis izotiokarbamidokat szabad bázisok formájában kapjuk meg a királis izotiouróniumsók bázisokkal végzett *· ♦ ··«· ·· • · · · ···· B ··· · · ·
140
- kezelésével. így nátrium-bikarbonátot (0,105 g) adunk az 0,0'-dibenzoil-tartarát izotiouróniumsó (lg) kétfázisú viz/AcOEt (1:1, 40 ml) keverékben készült kevert szuszpenziójához. 10 perc elteltével a vizes fázist elválasztjuk, AcOEt-tel (2x5 ml) mossuk, majd eldobjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 5 %-os vizes NaHCO3 oldat (2x5 ml) mossuk, majd szárítjuk. A maradékot Et20-val (7 ml) eldörzsölve (-)-S-[(6-metil-3,5-dikarboetoxi-4(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]izotiokarbamidot kapunk (0,85 g, op. : 124-125 °C, [a]jj = -69,4°, («1578 = ”73,0°, [a]546 = -83,5° (c = 1,3, CH2C12).
Az egyes enantiomerek optikai tisztasága nagyobb, mint 98 %, mint ahogy azt királis trisz-[3-(trifluor-metil-hidroxi-metilén)-d-kámforát]-praseodimium(III) lantanida reagens jelenlétében 1H-NMR analízis jelenlétében megállapítottuk.
3. példa
KHCO3 (106,3 g) vizes oldatát (1100 ml) és 28 %-os vizes ammónia oldatot (35 ml) adagolunk (±)-S-[(6-metil-5karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid (500 g) AcOEt-ben (5000 ml) készült szuszpenziójához, majd a keveréket 35 °C-ra hűtjük. 30 perc elteltével a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-kloridos vízzel (2x800 ml) mossuk, Na2SC>4 felett szárítjuk, majd szűrjük.
Ezt követően L-(+)-mandulasav (98 %-os, 164,8 g) adagolunk a racém izotiokarbamidnak AcOEt-ben készült kevert oldatához azaz a fentiekben kapott szabad bázishoz -, majd 4 óra elteltével a kristályos szilárd anyagot szűrjük (260 g, op.: 161-166 °C, [a]D= +20,9°, c = 1, DMF) és EtOH-ból (1300 ml)
- 40 átkristályosítjuk (50 °C, 1 óra). így 247 g (+)-S-[(6-metil-5karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-L-mandelátot kapunk (op.: 166-168 °C, [a]D = +20,9°, [a]546 “ +19,9°, c = 2,3, DMF).
Az etil-acetátból (5000 ml) végzett első kristályosítás anyalúgját vákuum alatt fele térfogatra töményítjük, majd 35 °C-on keverés közben KHCO3 (67 g) vizes oldatával (700 ml) és 28 %-os vizes ammónia-oldattal (30 ml) kezeljük. 30 perc elteltével a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-kloridos vízzel (2x350 ml) mossuk Na2SO4 felett (250 g) szárítjuk és szűrjük.
D-(-)-mandulasav (98 %-os, 9o g) adagolását szobahőmérsékleten 6 órán át végzett keverést követően egy szilárd anyagot kapunk (28 g, op: 163-166 °C, [α]θ = -19,0°, c = 2,7, DMF), amit EtOH-ból (1300 ml) kristályosítva (5o °C, 1 óra) 260 g (-)-S-[(6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-L-mandelátot kapunk (op.: 165-167 °C, [qJq = -21,3°, [a]s78 = “21,3°, [“1546 = 20,8°, c = 2,2, DMF).
A szabad bázist:
(+)-S-[(6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid (op.: 122-124 °C, [a]D = +64,2θ, [a]578 = 67,30, [a]546 = 75,8°, c = 2,0, CH2C12) és ennek (-)-enantiomerjét (op.: 123-124 °C, [a]D = -64,2°, [α]578 = -66,90, [a]546 =-75,6°, c = 2,0, CH2C12) kapjuk az L- és D-mandelát-izotiouróniumsók segítségével a 2. példában leírtak szerint eljárva (AcOEt/H2O/NaHCO3) . ......... .
- 4> -
4. példa
A (±)—S—[(6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid rezolválószereként BOC-L-fenil-alanint és BOC-L-leucint alkalmazva a 2. példa szerinti eljárásban a következő izotiouróniumsókat kapjuk: (+)-S-[(6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-L-Boc-fenil-alanilát (op.: 155-158 °C, [aJo = +25,3°, [a]578 = +27,6°, [a]546 = +34,8°, c = 2,1, MeOH), (+)-S-[(6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-L-Boc-leucinát (op.: 136-137 °C, [a]D = +2,3°, [a]578 = +3,2°, [a]546 =+6,7°, c = 2,5, MeOH).
5. példa
Poralakú KHCO3 (17 g) és vizet (280 ml) adagolunk (±)—S—[(6-metil-5-nitro-4-(3-nitro-fenil)-3-karboetoxi-l,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-klorid (70 g) EtOHban (280 ml) készült szuszpenziójához, majd az elegyet +10+20 °C-ra hűtjük. 1 órai szobahőmérsékleten történő (23-25 °C) állást követően a szilárd anyagot szűrjük és vízzel (300 ml) mossuk és így (+)-S-[(6-metil-5-nitro-4-(m-nitro-fenil)-3-karboetoxi-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamidot (64 g, op.: 143-144 °C) kapunk, majd ezt L-(+)-mandulasav (24 g) acetonitrilben (800 ml) oldatához adagoljuk. A keveréket 4050 °C-ra melegítjük, míg az oldat feltisztul, majd ezt követően szűrjük, hűtjük és 1 éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az összegyűjtött kivált anyagot (33,4 g, op.: 145-147 °C, [a]D = “27,5°, DMF,. c = 2,1,) . acetonitril (271 ml)
• ·
átkristályosítva 32,7 g enantiomeriailag tiszta nyers (-)-S-[(6-metil-5-nitro-4-(3-nitro-fenil) -karboetoxi-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-L-mandelátot kapunk (op.: 147-148 °C, [a]D = -29,5 °C, [a]57g = -35,0 °, c = 2,0, DMF-ben).
Az első anyalúgot szárazra pároljuk, majd a nyers terméket (53 g) etanolban (200 ml) kezeljük KHCOg-mal (10,5 g) és vízzel (300 ml). A szilárd anyagot (35,2 g) elválasztjuk és D-(-)-mandulasav (13,3 g) acetonitrilben (390 ml) készült oldatában oldjuk. Egész éjen át 4 °C-on történő állást követően a kapott szilárd anyagot (36,7 g, op.: 146-147 °C, [α]β = +29 °C, c = 2,0, DMF-ben) acetonitrilben átkristályosítva 35,3 g (+)—S— -[(6-metil-5-nitro-4-(3-nitro-fenil)-3-karboetoxi-l,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-D-mandelátot kapunk (op.: 146-147 °C, [a]D = +29,0 °C, [a]578 = +34,0 °, C = 1,9, DMF-ben)
6. példa (±)-S-[(6-metil-5-ciano-4-(3-nitro-fenil)-3-karboetoxi-l,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid ( 37 g) és L-(+)-mandulasav (13,9 g) acetonitrilben (400 ml) készített oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Egész éjen át 4 °C-on történő állást követően 10,2 g szilárd anyagot ([α]β = +128,5°, c = 1,2, MeOH) szűrünk a ki, majd az anyalúgokat szárazra pároljuk. A nyers termék 1,2-diklór-etánban (100 ml) készült oldatát egész éjen át szobahőmérsékleten keverjük, majd elválasztjuk a második kristályosítási lépés anyagát (9,9 g) ([“ÍD = +119»5°, c = 1,3, MeOH). A kristályokat egyesítjük, majd acetonitrilből (100 ml) átkristályosítva 18,2 g (+)-S-[(6-metil-5-ciano-4-(3-nitro-fenil) -3-karboetoxi-l,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-L-mandelátot kapunk ···«
(ορ.: 161-163 °C, [a]D = +129,5 ’, [α]578 = +133,5 °, [“1546 = +161,3 °, [a]436 = +460,1 °, C = 0,97, MeOH) izotiokarbamid szabad bázis:
[a]D = +217,7°, [a]578 = +235,5 °, [“1546 = +816,9 °, CH2C12, C = 0,7).
Az 1,2-diklór-etán anyalúgokat 5 %-os vizes NaHC03~oldattal (2x100 ml), majd vízzel (2x50 ml) kezeljük, majd Na2SO4 felett szárítjuk, egyesítjük 0,0'-dibenzoil-L-borkősavval (21,3 g), majd ezt követően szárazra pároljuk. A maradéknak acetonitrilben (600 ml) készült kevert oldatából 4 órai szobahőmérsékleten történő állást követően elválasztjuk a kristályos anyagot (34 g, [α)ο = -99,6 °, MeOH, c = 1,2°), melyet acetonitrilből (600 ml) átkristályosítunk. 32 g (-)-S-[(6-metil-5-ciano-4-(3-nitro-fenil)-3-karboetoxi-l,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-0,0'-dibenzoil-L-tartarát (op.: 156-158 °C, [a]D = -103°, [a]578 = -108°, [a]546 = -131°, [a]436 = -355°, c = 1,0, MeOH;
izotiokarbamid szabad bázis:
[<X]D = -208°, [a]578 = -230°, [a]546 = -283°, [3)436= 816°, c = 0,5, CH2C12).
7. példa
3,4 g finoman porított NaHCO3-at adagolunk 20 g (+)-S-[(6-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-kloridot AcOEt-ben (600 ml) készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben. 30 perc elteltével a szerves fázist vízzel (3x100 ml), vizes nátrium-bikarbonát-oldattal (5%, 3x100 ml) és nátrium-kloridos vízzel (2x50 ml) mossuk, majd végül Na2SO4
-4^felett szárítjuk. A szerves fázist két 300 ml-es részre osztjuk, melyek közül az egyiket Ο,Ο'-dibenzoil-L-bórkősawal (7,6 g), míg a másikat OjO’-dibenzoil-D-bórkősawal (7,6 g) keverjük. Mind a két oldatot szobahőmérsékleten egész éjen át állni hagyjuk, majd ezt követően szűrjük. 11,3 g balra forgató sót ([α]β = -90 ®, c = 0,5, MeOH) és 11,1 g jobbra forgató sót ([a)o - +89°, c = 0,5, MeOH) kapunk.
Forró metanolból (220 ml) végzett átkristályosítást követően az alábbi megfelelő sókat kapjuk:
(-)-S-[(6-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-0,0·-dibenzoil-L-tartarát ([a]D = -90°, [a]578 = -92°, [a]546 = -H0°, [a]436 = -310·,' c = 0,5, MeOH) és (+)-S-[(6-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-0, 0' -dibenzoil-D-tartarát ([“d3 =+89°, [a] 578 = +94°, [0:546] = +114°, [a] 436 = +313°, c = 0,5, MeOH).
A polarizált fény eltérítési az előjelének megfordulása figyelhető meg, amikor a szabad bázis formájú izotiokarbamidot izoláljuk a megfelelő izotiouróniumsóból.
A (+)-S-[(6-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(2,3-diklór-fenil) -1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamidot [a]D = +45·, [a]578 = +41°, [a]546 = +46°, c = 0,2, MeOH) a (-)-izotiourónium-O,0'-dibenzoil-Ltartarátsóból, míg a balra forgató (-)-S-[(6-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4G 4έ -dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamidot ([α]ο = ”39°, [“3578 = ”40°, [α]54θ = -46°, c = 0,3, MeOH) kapunk a (+)-izotiourónium-O,0’-dibenzoil-D-tartarátsóból kiindulva.
8. példa
Az 1-7. példák valamelyike szerint eljárva az alábbi tiszta (S) és (R) enantiomereket kapjuk —S—[(6-metil-5-ciano-4-(3-nitro-fenil)-3-karboetoxi-l,4-di-hidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid,
-S-[(6-metil-5-acetil-4-fenil-3-karboetoxi-l,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid,
-S-[(6-metil-5-karboizopropoxi-4-(3-nitro-fenil)-3-karboetoxi-1,4-dihidropiridin-2-il) -metil] -izotiokarbamid,
-S-[(6-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(2-klór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid,
-S-[(6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(2-klór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid, —S—[(6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-klór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid,
-S-[(6-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(2-trifluor-metil-fenil)-l,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid,
-S-[(6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(2-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-N-metil-fenil-izotiokarbamid,
-S-[(6-metil-3-karboetoxi-5-ciano-4-(2-trifluor-metil-1,4-dihidropiridin-2-il) -metil]-izotiokarbamid,
-S-[(6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(4-fluor-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-Ν,Ν'-dimetil-izotiokarbamid, ____________________
-S-[(6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-i z ot iokarbamid,
-S-[(6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-fenil-1,4-dihidropiridin-2-il) -metil]-N,Ν' -dimetil-izotiokarbamid,
-S-[ (6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4- (4-nitro-fenil) -1,4-dihidropyrin-2-il)-metil]-izotiokarbamid,
-S-[ (6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4- (2-nitro-fenil) -1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid,
-2- [ 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il) -tio]-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-6-metil-4-(3-nitro-fenil) -1,4-dihidropiridin,
-2-[4,5,-dihidroimidazol-2-il) -tio] -metil-3,5-dikarbometoxi-4-(3-trifluor-metil-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin,
-2-[4,5,-dihidroimidazol-2-il) -tio] -metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin,
-2-[1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il) -tio]-metil-5-t-butoxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin,
-2-[l-metil-4,5-dihidroimidazol-2-il)-tio]-metil-3,5-dikarboetoxi-4- (3-klór-fenil) -6-metil-l, 4-dihidropiridin,
-2-[l-metil-4,5-dihidroimidazol-2-il)-tio]-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-ciano-fenil)-6-metil-l, 4-dihidropiridin,
-2-[l-metil-4,5-dihidroimidazol-2-il)-tio]-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(4-klór-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin,
-2-[l-metil-4,5-dihidroimidazol-2-il)-tio]-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(2,3-diklór-fenil)-6-metilί -4/-1,4-dihidropiridin,
-2-((4,5-dihidroimidazol-2-il)-tio]-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-klór-fenil) -6-metil-l,4-dihidropiridin,
-2-[(1,4,5,6)-tetrahidropirimidin-2-il)-tio]-metil-5-[2-(N-benzil-N-metil)-amino]-etoxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin,
-2-[(4,5-dihidroimidazol-2-il)-tio] -metil-3-karboetoxi-5-nitro-4-(3-trifluor-metil-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin,
-S-[(6-fluor-metil-3,5-dikarbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid,
-S-[(6-etoxi-karbonil-3,5-dikarbometoxi-4-(3-klór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid,
-S-[(6-dietoxi-metil-3-karboetoxi-5-nitro-4-(β-piridinil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid, —S—[(6-ciano-3-karboetoxi-5-(2-metoxi-etoxi)-karbonil-4-(3-tienil)-1,4-dihidropiridin-2-il) -metil]-izotiokarbamid,
-S-[(6-ciano-5-karboetoxi-3-karboizopropoxi-4-(benzo-[b]
-1,4-dioxán-5-il)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid,
-S-[(6-ciano-3,5-dikarboetoxi-4-benzo-[c]furazan-4-il)
-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid,
-S-[(6-ciano-3,5-dikarbometoxi-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid,
-S-[(6-metil-3-karboetoxi-5-alliloxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il) -metil]-izotiokarbamid, —S—[(6-metil-3-karbometoxi-5-(2-buténoxi-karbonil)-4-(2-klór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il) -metil]-izotiokarbamid, —S—[(6-metil-3-karboetoxi-5-t-butoxi-karbonil-4-(3-nitro9
- 40 -fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid,
-S-[(6-metil-3-karbometoxi-5-alliloxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid,
-S-[(6-metil-3-alliloxi-karbonil-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid,
-S-[(6-metil-3-dialliloxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid,
-S-[(6-metil-3-karbometoxi-5-alliloxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid, —S—[(6-metil-3-karbometoxi-5-acetil-4-(2-tienil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid,
-S-[(6-metil-3-karboetoxi-5-benzoil-4-(2-tienil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid, —S—[(6-metil-3-karboetoxi-5-(2-fenil-acetil)-4-(piridin-2-il)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid,
-(-)—S—[(6-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(benzo-[c]-furazan-4-il)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid,
-(-)—S—[(6-metil-3-alliloxi-karbonil-5-karbometoxi-4-(benzo-[c]-furazan-4-il)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid, —S—[(6-metil-3-alliloxi-karbonil-5-t-butoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid,
-S-[(6-metil-3-alliloxi-karbonil-4-t-butoxi-karbonil-(2,3— -diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid.
9. példa
Nátrium-hidroxid vizes oldatát (20 %, 11,5 ml) adagoljuk (-)-S—[(6-metil-5-ciano-4-(3-nitro-fenil)-3-karboetoxi-l,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-0,01-dibenzoil-L-tartarát (10 g) és 2-bróm-etil-amin-hidrogén-bromid (6,56 g) etanol/víz elegyben (50/50, 50 ml) nitrogén atmoszféra alatt. Egy órán át szobahőmérsékleten végzett állást követően a keveréket vízzel (100 ml) hígítjuk, majd AcOEt-tel (5x50 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 7,5 %-os vizes ecetsav-oldattal (4x50 ml) extraháljuk, majd a szerves fázisokat eltávolítjuk. Az egyesített vizes extraktumot Et2O-val (3x30 ml) újra extraháljuk a semleges szennyeződések eltávolítására, majd nátriumbikarbonáttal lugosítjuk (pH = 8,5 eléréséig), majd végűi AcOEt-tel (440 ml) extrahálunk. A szerves extraktumokat egyesítjük és szárazra pároljuk. SiO2-vel (30 g) töltött oszlopon végzett kromatográfiás tisztítással (eluens: CHClg/MeOH = 95:5) 3,4 g (-)-2-(amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-ciano-4-(3-nitrofenil) -6-metil-l, 4-dihidropiridint kapunk (op.: 142-144 °C, AcOEt); ([a]D = -184°, [a]578 = -196°, [a]546 = -240°, [a]436 = = -698°, c = 1,0, MeOH).
Ugyanezzel az eljárással kapjuk a (+)-S-[(6-metil-3-karboetoxi-5-ciano-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-L-mandelátot (4 g), illetve a (+)-S-2-(amino-etil)-tiometil-3-karboetoxi-5-ciano-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridint (2,4 g, op.: 140-144 °C; ([a]D = +186°, [«1578 = +197°, [a]546 = +240°, [a]436 = +698°, c = 0,9, MeOH) kapjuk.
10. példa (+)-S-[(6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro4
- 50 -fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-L-mandelátot (8,5 g), N-(2-klór-etil)-N-(2-ciano-etil)-formamid (2,8 g) és LiOH (1,3 g) DMF-ben (70 ml) készült oldatát 50 percen át szobahőmérsékleten keverjük, jégre és telített NaH2PO4~re öntjük, majd AcOEt-tel (3x100 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-kloridos vízzel (3x20 ml) mossuk, szárítjuk (Na2SC>4) és vákuumban szárazra pároljuk. A maradéknak kromatográfiás tisztítását követően S1O2 (250 g, eluens Et2O) 5,8 g (-)-2-[2-^N-formil-N-(2-ciano-etil)J-aminoJ-etil-tio]-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint kapunk amorf szilárd anyag formájában ([a]D = -17,9°, [a]578 = -20°, [0)545 = -25,2°; c = 1,6, CH2C12).
11. példa
A 10. példában leírtak szerint eljárva, de N-(2-klór-etil)-formamidot alkalmazva N-(2-klór-etil)-N-(2-ciano-etil)-formamid helyett a következő vegyületeket kapjuk:
(-) -2- [2- (N-formil/-amino^-etil-tio]-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin ([<*]d = ”14°, c = 1,3, MeOH), op.: 80-82 °C (Et2O-ból, fehér); 102-103 °C (AcOEt-ből, sárga);
(+)-2-[2-(N-formil)-amino-etil-tio]-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin ([O]d = +13,70°, c = 1,3, MeOH), op.: 81-83 °C (Et2O-bÓl, fehér).
12. példa (+)-S-[(6-metil-5-nitro-4-(3-nitro-fenil)-3-karboetoxi-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-D-mandelát (4,0
g), 2-bróm-etil-amin-hidrobromid (10,7 g), hexadecil-tributil-foszfónium-bromid (1,0 g), benzol (40 ml) és NaOH (20 %, 11,4 ml) keverékét erőteljesen keverjük 10 percen át, majd ezt követően víz (200 ml) és AcOEt ( 100 ml) keverékével hígítjuk. A fázisok elválasztása után a vizes fázist AcOEt-tel újra extraháljuk (2x30 ml), majd a vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, NaHC03~mal (telített oldat, 2x50 ml) mossuk, szárítjuk (Na2SO4). majd ezt követően S1O2 (15 g) jelenlétében szárazra pároljuk.
A maradékot kromatográfiás oszlopon keresztül (S1O2, 60 g) eluáljuk, eluensként MeOH/CHC13 = 10:90 elegyet alkalmazva. A kívánt amint tartalmazó eluált frakciókat egyesítjük, majd fumársav (0,6 g) adagolást követően azokat vákuumban szárazra pároljuk.
Et20-val végzett eldörzsöléssel 2,2 g (+)-2-(2-amino-etiltio)-metil-5-nitro-4-(3-nitro-fenil)-6-metil-3-karboetoxi-l,4-dihidropiridin-hemifumarátot kapunk ([α]θ = +56°, c = 2,0, DMF) .
Ugyanebben az eljárásban a balraforgató izotónium sót alkalmazva a következő anyagot kapjuk:
(-)-2-(2-amino-etil-tio)-metil-5-nitro-4-(3-nitro-fenil)-6-metil-3-karboetoxi-l,4-dihidropiridin-hemifumarát ([a]D = -54°, c = 2,0, DMF).
13. példa
1-Formil-imidazol (karbonil-diimidazol, /3,3 g/ és hangyasav /0,8 ml/ 0 °c-on, THF-ben (30 ml) reakciójával állítjuk elő) oldatát csepegtetjük (-)-2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)-tio]-metil]-3,5-dikarboetoxi*> 52Τ -4-(3-nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin (5,1 g; szabad bázis, a maridélátsóból izoláljuk AcOEt/vizes Na2CO3~mal végzett kezeléssel) THF-ben (15 ml) készült ) °C-ra hűtött oldatához.
A keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel (150 ml) hígítjuk és dietil-éterrel (3x30 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk (Na2SO4) vákuum alatt bepároljuk, majd a maradékot hideg etanollal eldörzsöljük. 4,5 g (-)-2-[1-formil-l,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)-tio]-metil]-3,5-dikarboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint kapunk.
1H NMR (CDC13) delta: 1,0-1,2 (6H) , 1,8 - 2,3 (5H) , 4,4-4,8 (6H), 5,1 (1H), 6,9 (1H), 7,18,2 (4H), 9,2 (1H).
14. példa (+)-S-[(5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-6-metil]-l,4-dihidropiridin-2-il)-metil-izotiourónium-klorid (500 mg), t-butil-klór-acetát (230 mg), NaOH (35 %, 2 ml), benzil-trietil-ammónium-bromid (BTEAB, 73 mg) és 1,2-diklór-etán (5 ml) keverékét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, vízzel (5 ml) hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel (4x3 ml) mossuk, szárítjuk (Na2SO4), majd dietil-éterből kikristályosítjuk vákuumban történő bepárlássál. 0,48 g (+)-2-(t-butoxi-karbonil-metil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint kapunk.
1H NMR (CDCI3) delta: 0,91,2 (12H) , 2,1 (3H) , 3,43,8 (4H) ,
4,34,8 (6H), 5,1 (1H), 7,08,2 (5H).
15. példa (-)-S-[ (5-ciano-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-6-metilΗ
- 5> -1,4-dihidropiridin-2-.il)-inetil]-izotiokarbamid (500 mg), 3-klór-metil-piridinium-hidrogén-klorid (190 mg), benzil-trietil-ammónium-klorid (BTEAC, 80 mg), KOH 94 M, 2 ml) és benzol (5 ml) keverékét szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, a kivált csapadékot szűrjük és dietil-éterrel eldörzsöljük. 450 mg (-)-2-(3-piridinil-metil-tio)-metil-5-ciano-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-6-metil-,1,4dihidropiridint kapunk.
XH NMR (CDC13) delta: 1,9-1,1 (3H), 2,3 (3H), 4,3-4,9 (6H), 5,1 (1H), 6,8 (1H), 7,2-8,2 (4H).
16. példa (+)—S—[(5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil) -6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid (500 mg), 2,4-difluor-benzol-diazónium-tetrafluoro-borát (242 mg), K2CO3 (440 mg) és BEATC (73 mg) benzolban (5 ml) készült keverékét szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Szilikagélen (15 g) végzett szokásos kromatográfiás tisztítás után (eluensként először hexán/diizopropil-éter = 50:5, majd hexán/éti 1-acetát = = 80:20 elegyet alkalmazva) 30 mg (+)-2-(2,4-difluor-fenil—tio)metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4- (m-nitro-fenil) -6—metil-1,4dihidropiridint kapunk amorf szilárd anyag formájában. XH NMR (CDCI3) delta: 8,05-6,65 (8H,m), 5,05 (1H, s), 4,41 (2H, sb), 4,10 (2H, q), 3,60 (3H, s) 1,14 (3H, t).
17. példa (-)-2-[l,4,5,6-tetrahidropirimidin-]-2-il)-tio]-metil]-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin (2 g), hexadecil-tributil-foszfónium-bromid (180 mg), 2-bróm-etil-amin-hidrogén-bromid (900 mg), NaOH (35 <
- 5* %, 8 ml) és benzol keverékét 40 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Szokásos feldolgozást követően olajos maradékot kapunk, melyet etil-acetátban oldunk és fumársawal keverünk. 1,9 9 (-)-2-(amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin-fumarátot kapunk, op.: 104-110 °C [a]D = -11° (c = 4, MeOH).
18. példa
A 13-17. példákban leírtak szerint eljárva, de oldószerként benzolt, toluolt, 1,2-diklór-etánt, metilén-kloridot, etil-acetátot; bázisként K2CO3~at, Na2CO3~at, KOH-t vagy NaOH-t alkalmazva: fázis-transzfer katalizátorként tetrabutil-ammónium-bromidot, benzil-trietil-ammónium-kloridot, benzil-trietil-ammónium-bromidot, dodecil-trimetil-ammónium-bromidot, hexadecil-trimetil-ammónium-kloridot vagy hexadecil-trimetil-ammónium-bromidot alkalmazva, a megfelelő elektrofil reagenssel végzett reakcióban (elektrofil reagens lehet alkil-halogenid és -szulfonát vagy -szulfát, egy Michael-akceptor diazóniumsója, mint pl. a- és β-telített észterek, ketonok és/vagy nitrilek, mely reakcióban az 1-5 előállítások szerinti S-(1,4-dihidropiridin-2-il-metil)-izotiourónium racém sókból és\vagy a megfelelő diasztereoizomeriailag megfelelő izotiourőniumsókból és/vagy a 2-8. példák szerinti enantiomeriailag tiszta S-(1,4-dihidropiridin-2-il-metil) -izotiokarbamidokból kiindulva a következő 6-metil-l, 4-dihidropiridineket kapjuk tiszta enantiomerek és/vagy racemátok (+) formájában: -2-(2-ciano-etil-tio-metil)-5-ciano-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil), (+), op.: 136-137 °C,
-2-(2-ciano-etil-tio-metil)-5-karboizopropoxi-3-karboetoxi(ί - 5# -4-(3-nitro-fenil) , (+) op.: 95-98 °C,
-2-(2-ciano-etil-tio-metil)-3,5-dikarboetoxi-4-(2-klór-fenil),
-2-(2-ciano-etil-tio-metil)-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(2-klór-fenil),
-2-(2-ciano-etil-tio-metil)-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-klór-fenil),
-2-(2-ciano-etil-tio-metil)-3,5-dikarboetoxi-4-(2-trifluor- -metil-fenil),
-2-(2-ciano-etil-tio-metil)-5-carbometoxi-3-karboetoxi-4-(2-trifluor-metil-fenil),
-2-(2-ciano-etil-tio-metil)-5-carbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-trifluor-metil-fenil),
-2-(2-ciano-etil-tio-metil)-5-carbometoxi-3-karboetoxi-4-(fenil),
-2-(2-ciano-etil-tio-metil)-5-carbometoxi-3-karboetoxi-4-(4-nitro-fenil),
-2-(2-ciano-etil-tio-metil)-5-carbometoxi-4-(2-nitro-fenil),
-2-(2-amino-etil-tio)-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-metoxi-fenil), (+) op.: 124-130 °C (fumarát),
-2-(2-amino-etil-tio)-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-ciano-fenil), (+) op.: 172-174 °C (fumarát),
99-100 °C (bázis),
-2-(2-amino-etil-tio)-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(2,3-diklór-fenil), (+) op.: 128-130 °C (fumarát),
-2-(2-amino-etil-tio)-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(4-klór-fenil), (+) op.: 89-91 °C (bázis)
-2-(2-amino-etil-tio)-metil-5-nitro-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil), (+) op.: 182-185 °C (fumarát)
-2- (2-(Ν, N-dimetil-aminoj-etil-tio) -metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil), (+) op.: 191-194 °C (hidrogén-klorid),
-2- (2-^N-metil-aminoj-etil-tio) -metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil), (+) op.: 205-207 °C (fumarát),
-2- (2-^N-butil-aminc^-etil-tio) -metil-3,5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil), (+) op.: 129-131 °C (hidrogén-klorid),
-2- (2-^N-acetil-amin<^-etil-tio) -metil-5-karboetoxi-3-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil), (+) op.: 115-116 °C
-2-(2-^I-formil-amino^-etil-tio) -metil-5-karboetoxi-3-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil), (+) op.: 111-112 °C,
-2-[2-^T-(2-ciano-etil) -amino^-etil-tio]-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-nitro-fenil), (+) op.: 105-107 °C (fumarát)
-2-[2-N-formil-N-(2-ciano-etil)-amino-etil-tio]-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil), (+), op.: 114-115 °C,
-2-(2,3-dihidroxi-etil-tio)-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-nitro-fenil) (+) op.: 98-102 °C,
-2-(2,3-dihidroxi-etil-tio)-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(2-klór-fenil),
-2-(2-hidroxi—etil-tio)-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-nitro-fenil), (+) op.: 119-120 °C, (-) op.: 127-128 °C, [a]D = -8,1; (+) op.: 128-129 °C, [a]D = +9 °C, (c = 1 MeOH);
-2-allil-tio-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil), (+), op.: 74-77 °C, • ·
- 52 -2-(2-propargil-tio-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil), (+) ορ.: 110-112 °C,
-2-etil-tio-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-nitro-fenil), (+) ορ.: 120-121 °C,
-2-benzil-tio-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-nitro-fenil), (+) op.: 91-93 °C,
-2-fenil-etil-tio-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-nitro-fenil), (+) op.: 73-75 ’C,
-2-(2-nitro-fenil-tio)-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-nitro-fenil), (+) op.: 135-136 ’C,
-2-furfuril-tio-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-nitro-fenil), (+) op.: 73-75 °C,
-2-(3-piridinil-metil)-tio-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-klór-fenil);
-2-furfuril-tio-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-klór-fenil),
-2-[2-(2-fenil-2-oxoetil)-tio]-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil), (+) op.: 151-154 °C,
-2-[(oxirán-2-il)-metil-tio]-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-nitro-fenil), (+) op.: 107-109 °C,
-2-[(oxirán-2-il)-metil-tio]-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-klór-fenil) (+) op.: 80-84 ’C,
-2- [4- (N-ftálimido^-butiij-tioj-metil-S-karboetoxi-S-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil), (+) op.: 125-127 °C,
-2-(2-amino-etil-tio)-metil-5-[2-(N-benzil-N-metil)-amino]-etoxi-karboni1-3-etoxi-karbonil-4-(3-nitro-feni1), (+) op.: 135-136 °C (. 2 HC1 . H20)
-2-[2- (X^N-butil-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-nitro-4-(3-nitro-fenil), (+) op.: 198-200 ’C (fumarát),
- 58 -2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-nitro-4-(3-trifluor-metil-fenil), (+) op.: 152-155 °C (fumarát),
-2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-ciano-4-(3-nitro-fenil), (+) op.: 181-183 °C (fumarát),
-2-(2-amino-etil-tio)-metil-5-t-butoxi-karbonil-3-etoxi -karbonil-4-(3-nitro-fenil),
- (+) -2- (2-^í-f ormil-amino|-etil-tio) -metil-3-karboetoxi-5-ciano-4-(3-nitro-fenil), op.: 143-146 °C, [α]β = +164,5°, (c = 1,4 MeOH),
- (-) -2- (2-^N-formil-aminoJetil-tio) -metil-3-karboetoxi-5-ciano-4-(m-nitro-fenil), op.> 143-145 °C, [a]o = “165°, (c = 1,5, MeOH),
- (+) -2- (2-^I-formil-N-^2-ciano-eti^-aminc^-etil-tio) -metil-3-karboetoxi-5-ciano-4-(3-nitro-fenil), [α]θ = +113°, (c = 1,7, MeOH),
- (-) -2- (2-^I-formil-N-^-ciano-eti^-amin<^-etil-tio) -metil-3-karboetoxi-5-ciano-4-(3-nitro-fenil), [a)D = -111°, (c = 1,7, MeOH),
-(+)-2-(amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-fumarát, ([α]β = +13°, c = 4, MeOH),
-(-)-2-(amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-fumarát, ( [oeJd = -11°/ c = 4, MeOH)
-(+)-2-(2-N-formil-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-nitro-4-(3-nitro-fenil), ([a]D = +6,2°, c = 2,0, DMF)
-(-)-2-(2-N-formil-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-nitro-4-(3-nitro-fenil), ([a]o = -5,7°, c = 2,0, DMF)
-(+)-2-(ciano-etil-tio-metil)-5-carbometoxi-3-karboetoxi-4- 59 ♦ · ·
-(2-klór-fenil),
-(-)-2-(ciano-etil-tio-metil)-5-carbometoxi-3-karboetoxi-4-(2-klór-fenil),
-(+)-2-(metil-tio)-metil-5-nitro-3-karboxietil-4-(3-nitro-fenil),
-(-)-2-(metil-tio)-metil-5-nitro-3-karboxietil-4-(3-nitro-fenil),
-(+)-(metil-tio)-metil-5-nitro-3-karbometoxi-4-(2-trifluor-metil-fenil),
-(-)-(metil-tio)-metil-5-nitro-3-karbometoxi-4-(2-trifluor-metil-fenil),
-(+)-2-(metil-tio)-metil-5-ciano-3-karbometoxi-4-(2-trifluor-metil-fenil),
-(+)-2-(metil-tio)-metil-5-ciano-3-karbometoxi-4-(2-trifluor-metil-fenil),
-(+)-2-(metil-tio)-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil) , op.: 87-88 °C, [a]o = +24,8°, [0:)578 =+24,1°, [0)545 = +36,4, C =2,1 EtOH,
-(-)-2-(metil-tio)-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil), op.: 88-89 °C, [α]^ = -24,5°, [0:)573 = =-26,7°, [0:)545 = -36,2, C = 2,1 EtOH,
-(+)-2-(benzil-tio)-metil-5-nitro-3-karboetoxi-4-(1,4-benzodioxan-5-il),
-(-)-2-(benzil-tio)-metil-5-nitro-3-karboetoxi-4-(1,4-benzodioxan-5-il),
-(+)-2-(benzil-tio)-metil-5-ciano-3-karboetoxi-4-(1,4-benzodioxan-5-il),
-(-)-2-(benzil-tio)-metil-5-ciano-3-karboetoxi-4-(1,4I SSf -benzodioxan-5-il),
-(+)-2-(benzil-tio)-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(benzodioxan-5-il),
-(-)-2-(benzil-tio)-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(benzodioxan-5-il),
-(+)-2-(3-piridinil-metil)-tiometil-3,5-dikarbometoxi-4-(benzodioxan-6-il),
-(-)-2-(3-piridinil-metil)-tiometil-3,5-dikarbometoxi-4-(benzodioxan-6-il),
-(+)-2-(3-piridinil-metil)-tiometil-3,5-dikarbometoxi-4-(benzofurazan-4-il),
-(+)-2-(3-piridinil-metil)-tiometil-5-ciano-3-karbometoxi-4-(benzofurazan-4-il),
-(-)-2-(3-piridinil-metil)-tiometil-5-ciano-3-karbometoxi-4-(benzofurazan-4-il),
-(+)-2-(3-piridinil-metil)-tiometil-5-nitro-3-karboterbutoxi-4-(benzofurazan-4-il),
-(-)-2-(3-piridinil-metil)-tiometil-5-nitro-3-karboterbutoxi-4-(benzofurazan-4-il),
-(+)-2-(terc-butoxi-karbonil-etil)-metil-5-nitro-3-karboetoxi-4-(2,3-diklór-fenil),
-(-)-2-(terc-butoxi-karbonil-etil)-metil-5-nitro-3-karboetoxi-4-(2,3-diklór-fenil),
-(+)-2-(terc-butoxi-karbonil-tio)-metil-5-ciano-3-karboetoxi-4-(2,3-diklór-fenil),
-(-)-2-(terc-butoxi-karbonil-tio)-metil-5-ciano-3-karboetoxi-4-(2,3-diklór-fenil),
-(-)-2-(terc-butoxi-karbonil-tio)-metil-5-karbometoxi-3-karbo• · · • ••ν ♦ ♦ « • * · 9 • 99 9 9 9·· • ···· · · · • * · ·9· «·
-61-etoxi-4-(2,3-diklór-fenil),
-(+)-2-(amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-fumarát (op.: 105-112 °C [α]θ +3,6°, MeOH, c = 9,4),
-(-) -2-(amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-fumarát (op.: 104-115 °C [α]θ =-3,4°, MeOH, c = 9,7),
-(+)-2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-klór-fenil),
-(-) -2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-klór-fenil),
-(+)-2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-alliloxi-karbonil-4-(3-klór-fenil),
-(+) -2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-alliloxi-karbonil-4-(3-klór-fenil),
-(+)-2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-terc-butoxi-karbonil-4-(3-klór-fenil),
-(-) -2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-terc-butoxi-karbonil-4-(3-klór-fenil),
-(+)-2-(2-N-formil-amino-etil-tio)-metil-3-terc-butoxi-karbonil-5-ciano-4-(3-nitro-fenil),
-(-)-2-(2-N-formil-amino-etil-tio)-metil-3-terc-butoxi-karbonil-5-ciano-4-(3-nitro-fenil),
-(+)-2-(2-N-formil-amino-etil-tio)-metil-3-terc-butoxi-karbonil-5-nitro-4-(2-trifluor-metil-fenil),
-(-)-2-(2-N-formil-amino-etil-tio)-metil-3-terc-butoxi-karbonil-5-nitro-4-(2-trifluor-metil-fenil),
-(+)-2-(2-N-acetil-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi*· V ···* ·« • · V · · ··· « « ··♦ ·«« * ···♦ · · « ·· · ··· ··
2>
62r -5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil) (mp. 127-131 °C, [a]D =+15,3°, MeOH, c = 3,3),
- (-) -2- (2-^N-acetil-aminc|-etil-tio) -metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil) (mp. 125-128 °C, [a]D = -15°, MeOH, c = 3,7),
-(+)-2-(2-amino-etil-tio-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-piridinil),
-(-)-2-(2-amino-etil-tio-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-piridinil),
-(+)-2-(2-N-formil-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-nitro-4-(3-piridinil),
-(-)-2-(2-N-formil-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-nitro-4-(3-piridinil),
-(+)-2-(2-N-formil-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-ciano-4-(2-furanil),
-(-)-2-(2-N-formil-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-ciano-4-(2-furanil),
-(+)-2-(benzil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-ciano-4-(2-fenil), -(-)-2-(benzil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-ciano-4-(2-fenil),
-(+)-2-(benzil-tio)-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-nitro-fenil) ([a]D = +25,5°, [a]578 = +26,4°, [a]546 = +29,8°, c = 2,1, CH2C12),
-(-)-2-(benzil-tio)-metil-3,5-dicarboetoxi-4-(3-nitro-fenil) [ö]D = -26,3°, [α]578 = -27,2°, [a]546 = “30,4°, c = 2,8 CH2C12), illetve a következő diszubsztituált 1,4-dihidropiridineket kapjuk:
-(+)-2-(benzil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-kabometoxi-4··· · · ··· ··· • *··· «4 « ·· * ··· ·«
«••te ··
-(3-nitro-fenil)-6-fluor-metil-1,4-dihidropiridin,
-(+)-2-(benzil-tio)-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-6-fluor-metil-1,4-dihidropiridin,
-(+)-2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-6-fluor-metil-1,4-dihidropiridin,
-(-+)-2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-6-fluor-metil-1,4-dihidropiridin,
-(+)-2-(2-N-formil-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-6-fluor-metil-1,4-dihidropiridin,
-(-)-2-(2-N-formil-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-6-fluor-metil-1,4-dihidropiridin
-(+)-2-(2-amino-etil-tio)-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-klór-fenil)-6-formil-l,4-dihidropiridin,
-(-)-2-(2-amino-etil-tio)-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-klór-fenil)-6-formil-l,4-dihidropiridin,
-(+)-2-(2-N-formil-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-nittro-4-(3-piridinil)-6-dietoxi-metil-l,4-dihidropiridin,
-(-)-2-(2-N-formil-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-nit^?o-4-(3-piridinil)-6-dietoxi-metil-l,4-dihidropiridin,
-(+)-2-(benzil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-(2-metoxi-etoxi)-4-(3-tienil-6-ciano-l,4-dihidropiridin,
-(-) -2-(benzil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-(2-metoxi-etoxi)-4-(3-tienil-6-ciano-l,4-dihidropiridin
-(+)-2-(2-amino-etil-tio)-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3-klór-fenil)-6-ciano-l,4-dihidropiridin,
-(-)-2-(2-amino-etil-tio)-metil-3,5-dikarboetoxi-4-(3- 64· -klór-fenil)-6-ciano-l,4-dihidropiridin,
-2-(2-amino-etil-tio)-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-fenil-6-metil-l,4-dihidropiridin,
19. példa
Inért gáz atmoszférában (+)-2-(2-klór-etil)-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(2,3-diklór-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin (6,4 g), tiokarbamid (1,5 g) N-metil-pirrolidonban (25 ml) készült szuszpenzióját 95-105 °C-on hevítjük a reagensek feloldása végett. 20 perc elteltével a keveréket 40-50 °C-ra hűtjük, AcOEttel (40 ml) hígítjuk, majd szűrjük. 6,2 g (+)-S-[(6-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-etil]-izotiourónium-kloridőt kapunk.
perc alatt az izotiouróniumsó AcOEt/víz (60 ml/20 ml) elegyben készült erőteljesen kevert szuszpenziójához finoman porított NaHCO3~at adagolunk. A keveréket a teljes oldódás eléréséig keverjük. A vizes fázist eltávolítjuk, majd a szerves fázis szokásos feldolgozásával 5,6 g (+)-S-[(6-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4dihidropiridin-2-il-etil]-izotiokarbamidot kapjuk Et2O/MeOH-ból végzett kristályosítással.
A fenti tiokarbamidnak acetonitrilben (50 ml) készült oldatát (L)-mandulasavval (2,05 g) kezeljük és így 2,3 g (+)-S-[(6-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(2,3-diklór-fenil)-etil]-izotiourónium-L-mandelátot kapunk.
Inért gáz atmoszférában a fenti sónak DMF-ben (10 ml) készült kevert oldatát KHCO3 (0,8 g) kezeljük, majd 10 perc elteltével DMF-ben (10 ml) készült Raney-nikkel szuszpenzióval (10 g vizes szuszpenzió) kezeljük. Szobahőmérsékleten történő
G egy órás állást követően a keveréket celitágyon szűrjük, a szűrletet vákuum alatt kis térfogatra (5 ml) töményítjük,vízzel hígítjuk (50 ml) és AcOEt-tel (4x10 ml) extraháljuk. Szokásos feldolgozása az oldószernek elpárologtatásával és Et2O-ból történő kristályosítással 1,1 g (+)-2-etil-6-metil-3karboetoxi-5-karbometoxi-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridint kapunk. Fenti eljárásban a (D)-mandulasav enantiomert alkalmazva kapjuk a (-)-2-etil-6-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4dihidropiridint kapjuk.
20. példa
Inért gáz atmoszférában (-)-2-[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)-tio]-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-trifluor-metil-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint (6,5 g) etanolban (20 ml) készült oldatát és KHC03~at (0,4 g) tartalmazó oldatot csepegtetünk EtOH-ban készült kevert Raney-nikkel szuszpenzióhoz (13 g). 30 perc elteltével az oldatot szűrjük, pároljuk, majd a maradékot AcOEt (30 ml) és víz megoszlása között egyensúlyba visszük.
így 1,9 g (-)-2,6-dimetil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidropiridint (op.: 134-135 °C) kapunk a szerves fázis szokásos feldolgozásával és Et2O-ból történő kristályosításával.
21. példa
Deszulfurálással, melyet DMF-ben (10 ml) készült Raneynikkellel (10 g) KHCO3-mal (0,67 g) és 3 g (-)-S-[6-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-L-0,0'-dibenzoilV
6& -tartarát DMF-ben (10 ml) készült oldatával szobahőmérsékletén egy négyórás eljárásban hajtunk végre, 1,09 g (-)-2,6-dimetil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridt kapunk (op.: 140-141 °C, [α]β = -4,4°, c = 4,1, CH2C12).
22. példa
Nitrogén atmoszférában és keverés közben 0,85 g (+)-2-etil-tio-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-klór-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint MeOH-ban (15 ml) készült oldatát, melyet 30 °C-ra hűtünk NaH2PÖ4 (1,45 g) és Na/Hg amalgám (2,64 g 10 %-os Na-tartalom) kezelünk. 15 perc elteltével az oldatot szűrjük és vákuumban kis térfogatra pároljuk be. A maradékot víz (20 ml) és AcOEt (3x30 ml) között megoszlási egyensúlyba visszük, majd a szerves fázisokat összegyűjtve és a szokásos feldolgozást végrehajtva 0,56 g (+)-2,6-dimetil-4-(3-klór-fenil)-3-karboetoxi-5-karbometoxi-l,4-dihidropiridint kapunk [a]D = +5,5°, c = 4,1 CH2C12).
23. példa
Nitrogén atmoszférában (+)-2-etil-tio-metil-3-karboetoxi-5-alliloxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil)-metil-1,4-dihidropiridin (1,1 g), ammónium-formiát (0,4 g), trifenil-foszfin (0,02 g), dioxánban (15 ml) készült kevert oldatát 10 %-os Pd/C-vel (0,03 g) kezeljük és reflux hőmérsékleten 1 órán áthevítjük. A keveréket szűrjük, kis térfogatra töményítjük, jéggel (10 g) és 1 mol/literes NaOH oldattal (30 ml) hígítjuk, majd végül AcOEt-tel (2x8 ml) extraháljuk. A szerves extraktumokat eldobjuk, míg a vizes fázist 2 mol/literes H2SO4 oldattal savanyítjuk pH = 12 értékig. A kivált (+)-2-etil-tio metil-3-karboetoxi-5-karboxi-4-(2,3-diklór-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint (0,78 g) szűréssel összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk.
24. példa
Inért gáz atmoszférában Raney-nikkel (3 g) vizes kevert szuszpenzióját adjuk 1,5 g (-)-S-[6-metil-3-karbometoxi-5-nitro-4-(2-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid DMF-ben (12 ml) készült oldatához. 20 perces szobahőmérsékleten történő állást követően a keveréket szűrjük, vízzel hígítjuk, 2 mol/literes H2SO4 oldattal pH = 2,3 értékig savanyítjuk és AcOEt-tel (3x20 ml) extraháljuk. A szerves fázis szokásos feldolgozásával 1,04 g (-)-2,6-dimetil-3-karbometoxi-5-nitro-4-(2-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidropiridint kapunk, op.: 131-133 °, [α]β = 22,1°, [a]546 = = -32,7° (c = 1,88, dioxán).
25. példa
A 24. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként (-)-S-[6-metil-3-karbometoxi-5-nitro-4-(2-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-0,0-dibenzoil-Ltartarátot (op.: 163-164 °C, ([a]D = -72°, c = 2,03, MeOH) és a következő izotiokarbamidokat alkalmazva:
(-)-S-[6-metil-3-karbometoxi-5-nitro-4-(2-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid és (-)-S-[6-metil-3-karbometoxi-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid a következő vegyületeket kapjuk:
(+)-2,6-dimetil-3-karbometoxi-5-nitro-4-(2brifluor-metil-fenil)-1,4-dihidropiridin (op.: 65-70 °C, [α]β = +20,1°, c =
68- = 1,91, dioxán),
2,6-dimetil-3-karbometoxi-5-nitro-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin és 2,6-dimetil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-
-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin (op.: 158-159 °C, [a]o = = +16,3°, c =2,1 EtOH).
A kitermelési értékek 40-45 % között mozognak.
26. példa
Nitrogén atmoszféra alatt a (+)-2-metil-tio-metil-6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin (1,5 g) vízmentes 1,2-dimetoxi-etánban készült kevert oldatt 1,6 g trimetil-oxónium-tetrafluoroboráttal kezeljük szobahőmérsékleten 30 percen át, majd a kristályos csapadékként jelentkező (+)-S-dimetil-[6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il]-metil-szulfoxónium-tetrafluoro-borátot elválasztjuk (2,8 g, op.: 165-166 °C) .
27. példa
A 26. példában leírt eljárásban 2-alkil-tio-metil- és/vagy 2benzil-tio-metil-1,4-dihidropiridineket alkalmazva a következő szulfóniumsókat kapjuk:
-(+)-S-metil,benzil-[6-metil-5-nitro-3-karboetoxi-4-(1,4-benzodioxán-5-il)-1,4-dihidropiridin-2-il]-metil-szulfónium-tetrafluoborát,
-(-)-S-[Ν-2-formil-amino]-etil,metil-[6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il]-metilszulfónium-tetrafluoborát.
28. példa
A 26. és 27. példák szerinti szulfóniumsók 5-10 °C-ra lehűtött oldatát (például (+)-S-metil-benzil-[6-metil-5
-nitro-3-karboetoxi-4-(l,4-benzodioxán-5-il)-1,4-dihidropiridin-2-il]-metilszulfónium-tetrafluoro-borát (1,8 g) DMSO-ban (16 ml) készült oldatát (kis részletekben adagolt nátrium-borohidriddel (0,15 g) kezeljük. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük további 15 percen át, vízzel (100 ml) hígítjuk és AcOEt-tel (3x30 ml) extraháljuk. A szerves fázisok szokásos feldolgozásával és etil-éterből történő átkristályosítással (1,1 g) (+)-2,6-dimetilT5nitro-3-karboetoxi-4-(1,4-benzodioxán-5-il)-1,4-dihidropiridint kapunk. Ugyanígy eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő: (+)-2,6-dimetil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin, (+)-2,6-dimetil-5-ciano-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin, (-)-2,6-dimetil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4- (3-nitro-*
-fenil)-1,4-dihidropiridin.
29. példa (+)-2-Metil-tio-metil-6-metil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin (1,9 g) és metil-jodid (19 ml) keverékét 48 órán át reflux hőmérsékleten hevítjük. Szűrést követően az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot DMF-ben (20 ml) oldjuk. Az oldatot keverés közben 0-5 °C-ra hűtjük, majd kis részletekben adagolt nátrium-borohidriddel (0,18 g) kezeljük. A keveréket ezt követően 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd víz (100 ml) hígítjuk és AcOEt-tel extraháljuk. 1,6 g (+)-2,6-dimetil-5-karbometoxi-3-karboetoxi-4-(3-nitro-fenil)1,4-dihidropiridint (op.: 158-159 °C, [a]D = +16,3°, [0)545 = = +20,5°, c = 2,1, EtOH) kapunk a szokásos feldolgozást és Et2O-ból végzett átkristályosítást követően.
30. példa
A 28. és 19. példák szerinti eljárások valamelyikével előállított enantiomeriailag tiszta izotiokarbamid és/vagy enantiomeriailag izotiouróniumsó deszulfurálásával, és/vagy a 9-19. példák valamelyikében leírt eljárás szerint előállított enantiomeriailag tiszta 2-tio-alkil-l,4-dihidropiridinek deszulfurálásával, a 19-29. példák szerint előállított izotiokarbamidokból és/vagy izotiouróniumsókből kiindulva a következő enantiomeriailag tiszta 1,4-dihidropiridineket állítjuk elő: (+)-2,6-dimetil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(2,3-diklór-f enil)-1,4-dihidropiridin (op. : 139-141 °C, [oi]d = +3/9°/ [a]546 = -4,9”, C = 4, CH2C12
2-metil-3-izopropoxi-karbonil-5-karbometoxi-4-(2,3-diklór-fenil)-6-fluor-metil-1,4-dihidropiridin /enantiomer (+): [a]Q = +43°, enantiomer (-): [α]ο = -42,8°, c = 5, DMF/, (+)-2,6-dimetil-3-izopropoxi-karbonil-5-karbometoxi-4-(benzofurazan-4-il)-1,4-dihidropiridin, (-)-2,6-dimetil-3-izopropoxi-karbonil-5-karbometoxi-4-(benzofurazan-4-il)-1,4-dihidropiridin, (op.: 158-159°C, [a]D = -15,8°, C = 2,1, EtOH),
2,6-dimetil-3-kabometoxi-5-izopropoxi:5arbonil-4- (3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin, (op.: 133-135 °C, enantiomer (+): [a]o = +22°, enantiomer (-): [α]θ = -23,5°, EtOH, c = 2,7), (±)-2,6-dimetil-3-karboetoxi-5-izopropoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin, op.: 139-141 °C).
31. példa
- 7> Szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 13 g (-)-S-[6-metil-3-alliloxi-karbonil-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-l-il]-metil-izotiokarbamid MeOH-ban (120 ml) készült kevert oldatát metil-jodiddal (4,3 g) és 15 ml 10 %-os vizes NaOH-val kezeljük 4 órán át.
A keveréket kis térfogatra töményítjük vákuum alatt, vízzel hígítjuk és AcOEt-tel (3x40 ml) extraháljuk. Szokásos feldolgozást követően 11,9 g (-)-2-metil-tio-metil-6-metil-3-alliloxi-karbonil-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4dihidropiridint kapunk. A kapott vegyület 1,2-dimetoxi-etán (80 ml) készült kevert oldatát 0-5 °C-ra hűtjük, majd 12,3 g trimetil-oxónium-tetrafluor-boráttal kezeljük. 15 perces szobahőmérsékleten történő állást követően a kivált (-)-Sdimetil-[6-metil-3-alliloxi-karbonil-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il]-metil-szulfónium-tetrafluor-borátot (12,2 g) szűrjük és DMF-ben (60 ml) oldjuk. Az oldatot keverés közben 5-10 °C-ra hűtjük, majd 5 perc alatt kis részletekben nátrium-borohidridet (1,3 g) adagolunk. 45 perc elteltével a keveréket vízzel (340 ml) hígítjuk és AcOEt-tel extraháljuk. A szokásos feldolgozással 9,7 g (-)-2,6-dimetil-3-alliloxi-karbonil-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridint kapunk.
A fenti vegyület 8 g-jának dioxánban (100 ml) készült olűatát trifenil-foszfinnal (0,15 g) ammónium-formiáttal (3,2 g) és 10 %os Pd/C-vel (0,25 g) kezeljük, majd a keveréket 1 órán át refluxiáltatjuk. Hűtést és szűrést követően a szűrletet kis térfogatra töményítjük, vízzel hígítjuk, a pH-értéket 8,2-8,5 értékre állítjuk be 1 mól/literes NaOH-oldattal, majd Et20-val
372- (3x25 ml) extrakciót hajtunk végre a semleges szennyeződések eltávolítására. A lúgos vizes fázist 2 mól/literes H2SO4 oldattal pH = 1,2 értékre savanyítjuk, a kivált kristályos (-)-2,6-dimetil-3-karbometoxi-5-karboxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridint (6,4 g) elkülönítjük (op.: 215-217 °C, [α)ο = -20°, c = 0,7, aceton).
32. példa
A 30. példa szerinti eljárásban az enantiomer izotiokarbamidot alkalmazva vákuumban végzett szárítást követően a (+)-2,6-dimetil-3-karbometoxi-5-karboxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridint kapunk (op.: 214-218 °C, [a]^ = +21°, c = 0,7, aceton). A kapott vegyület 0,8 g-jának diklór-metánban (10 ml) készült oldatát PC15-tel (0,42 g) reagáltatjuk 15 percen át 0 °C-on, majd ezt követően szobahőmérsékleten 1 órán át. Ezt követően a keveréket 30 °C-ra hűtjük és 2-(N-benzil^N-metil-amino)-etanol (2,89 g) metilén-kloridban készült oldatával kezeljük. Szokásos feldolgozást és oszlopkromatográfiás tisztítást követően (SÍO2/Et2O/AcOEt 90/10) 0,3 g (-)-2,6-dimetil-3-karbometoxi-5tg.* 3 [2- (N-benzil-N-metilíp;etoxi]-karbonil-4-( 3-nitro-fenil) -1,4dihidropiridint kapunk (op.: 105-107 °C, [α]θ = -26°, c = 5,
33. példa
S-[6-metil-3-t-butoxi-karbonil-5-alliloxi-karbonil-4-(2,3— -diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiourónium-L-mandelát (6,7 g), LiOH (1,35 g) és benzil-klorid (1,4 g) DMF-ben (40 ml) szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 10 5-os vizes NaH2PO4 oldattal (400 ml) hígítjuk. Et20-val végrehajtott többszörös extrakciót követően (6x25 ml) az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék 2-benzil-tio-metil-6-metil-3-t-butoxi-karbonil-5-alliloxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin (4,97 g) 1,2-dimetoxi—etánban (35 ml) oldjuk, majd az oldatot 0-3 °C-ra hűtjük és tetraetil-oxónium és tetrafluor-boráttal (1,7 g) kezeljük. A kivált S-benzil,etil-[6-metil-3-t-butoxi-karbonil-5alliloxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il]-szulfónium (5,04 g) DMF-ben oldjuk, majd 0,4 g nátrium-borohidriddel kezeljük. így 3,9 g enantiomeriailag tiszta
2.6- dimetil-3-t-butoxi-karbonil-5-alliloxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridint kapunk.
34. példa
0,7 g (+)-2-etil-tio-metil-5-karboxi-4-(2,3-diklór-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridint EtOH-ban (20 ml) készült oldatának és KHCO3 (0,21 g) oldatát EtOH-ban (10 ml) készült Raney-nikkel szuszpenzióhoz adagoljuk. 30 perc elteltével a katalizátort szűrjük, a szűrletet kis térfogatra töményítjük, vízzel hígítjuk, majd 2 mol/literes H2S04~oldattal a pH-értéket 12-re állítjuk. A kivált kristályos (+)-2,6-dimetil-3-karboetoxi-5-karboxi-4-(2,3-diklór-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint (0,47 g) szűréssel összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk.
35. példa
23, 31-34. példák szerint eljárva kiindulási anyagként 3és/vagy 5-karboxi-l,4-dihidropiridinek allilésztereit alkalmazva a következő enantiomeriailag tiszta karbonsavakat kapjuk:
2.6- dimetil-3-karbometoxi-5-karboxi-4-(3-nitro-fenil)-
-1,4-dihidropiridin
2.6- dimetil-3-karbometoxi-5-karboxi-4-(2-nitro-fenil)-
-1,4-dihidropiridin,
2-metil-6-fluor-metil-3-karboetoxi-5-karboxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin,
2-metil-6-fluor-metil-3-karboetoxi-5-karboxi-4-(2-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin,
2-metil-6-formil-3-karboetoxi-5-karboxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin,
2.6- dimetil-3-karbometoxi-5-karboxi-4-(3-metoxi-fenil)-
-1,4-dihidropiridin (op.: 235-236 °C, enantiomer (+): [α]β = +1,5°, enantiomer (-): [α]β = -1,7°.
c = 5, DMF),
2.6- dimetil-3-karbometoxi-5-karboxi-4-(3-klór-fenil)-
-1,4-dihidropiridin (op.: 213 °C, enantiomer (+): [α]θ = +9,5°, enantiomer (-): [a]o = -7,5°,
C = 4,7, DMF), (+)-2,6-dimetil-3-karboxi-5-nitro-4-(3-piridinil)-1,4-dihidropiridin,
2.6- dimetil-3-karbometoxi-5-karboxi-4-(benzofurazan-4-il)-
-1,4-dihidropiridin,
2.6- dimetil-3-karbometoxi-5-karboxi-4-(benzodioxan-5-il)-
-1,4-dihidropiridin,
2.6- dimetil-3-karbometoxi-5-karboxi-4-(benzodioxan-6-il)-
-1,4-dihidropiridin, (-)-2,6-dimetil-3-izopropoxi-karbonil-5-karboxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin (op.: 194-195 °C, [a]^ = = 194-195 °C, [a]D =-30°, C = 5, DMF),
2.6- dimetil-3-karboxi-5-ciano-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-
-dihidropiridin,
2.6- dimetil-3-karboxi-5-nitro-4-(,3-diklór-fenil)-1,4-dihidro• ·
G 7§- piridin,
2,6-dimetil-3-t-butoxi-karbonil-5-karboxi-4-(2,3-diklór-
-fenil)-1,4-dihidropiridin.
A fenti vegyületeket kívánt esetben aktivált karbonsavakká alakíthatjuk (kevert anhidridekké, kloridokká, imidazolidokká, hidroxi-szukcinimid-észterekké) majd ezt követően egy megfelelően primer és/vagy szekunder aminnal és/vagy egy megfelelő alkohollal reagáltatva a fenti savak amid- illetve észterszármazékaivá alakíthatjuk azokat.
36. példa
Inért gáz atmoszférában (+)-[(6-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-^3-nitro-fenil^ -1,4-dihidropiridin-2-il) -metil] -izotiourónium-L-mandelát (1 g) DMF-ben (7 ml) készült oldatát csepegtetjük Ni-Raney szuszpenzióhoz (10 g) és KHCO3 (0,19 g) DMF-ben (3 ml) oldatához. 1 óra elteltével az oldatot szűrjük, vizet (200 ml) adagolunk, majd AcOEt-tel (3x40 ml) extrahálunk. A kapott szerves fázist vízzel (3x100 ml) mossuk, Na2SŰ4 feletlt szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyers terméket EtO-ból átkristályosítva 130 mg (-)-2,6-dimetil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-amino-fenil)-1,4-dihidropiridin (op.: 176-179 °C, [α]ο = -6,08°, [a]57Q = -7,00, [0)545 = = -7,3°, C = 2,4, CH2C12).
37. példa
Inért gáz atmoszférában keverés közben Raney-nikkel (4 g) actonban (25 ml) készült oldatát 2 órán át refluxáltatjuk. Szobahőmérsékletre történő lehűtés után (-)-[(6-metil-3-karboetoxi-5karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]-izotiokarbamid (1,5 g) acetonban (10 ml) készült oldatát
Ύ - 7jfr adagoljuk. A keveréket 2 órán át keverjük, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot AcOEt (30 ml) és 4 mol/literes vizes H2SO4 oldat között megoszlási egyensúlyba visszük. A szerves fázist 4 mol/literes vizes H2SO4 oldattal extraháljuk (85 ml), majd vízzel semlegesre extraháljuk és Na2SO4 felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása és Et2O-ból végrehajtott kristályosítással 0,65 g (+)-2,6-dimetil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridint kapunk [a]^ = +16,3°, c = 0,7, EtOH).
A savas extraktumokat egyesítjük és 2 mol/literes vizes NaOH oldattal a pH-értéket 7-8-ra állítjuk, majd AcOEt-tel (3x20 ml) extrahálunk. Szokásos feldolgozhat követően 0,42 g (+)-2,6-dimetil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(4-amino-fenil)-1,4-dihidropiridint ([a]o = +7°, c=2,3 CH2CI2) kapunk a szerves fázisból. Ezt követő acetilezéssel a következő vegyületet kapjuk: (-)-2,6-dimetil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-acetil-amino-fenil)-1,4-dihidropiridin ([α]β = “1/1°/ c = 2,3 DMF).
Példa ACaP*+
Inért gáz atmoszférában |(3Á^rpQTg,) 20 t (43 ml) adagolunk (-)-2,6-dimetil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-amino-fenil)-1,4-dihidropiridin (100 mg) piridinben (1 ml) készült oldatához. 90 perc elteltével az elegyet vízzel (50 ml) hígítjuk, AcOEt-tel (3x10 ml) extraháljuk, majd Et2O/EtOH = 70;10 arányú elegyből átkristályosítjuk. 85 mg (+)-2,6-dimetil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(3-acetil-amino-fenil)-1,4-dihidropiridint kapunk (op.: 197-199 °C, [a]D = +0,87°, [a]578 = +2,00°, [a546 = +1,64°, c = 2,2, DMF).
39. példa
J
Inért gáz atmoszférában 4 mól/literes vizes NaOH-oldatot (1,93 ml) adagolunk (+)-[(6-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxir4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il)-metil]izotiourónium-0,0'-dibenzoil-D-tartarát (0,7 g ) és trietil-benzil-ammónium-klorid (60 mg) benzolban (7 ml) készült kevert oldatához. 5 perc elteltével a keveréket ecetsavval hevítve a pH-értéket 5-re állítjuk, majd a szerves fázit elválasztjuk vízzel (3x5 ml) mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A nyers maradékot S1O2 gélen kromatográfiásan tisztítjuk (30/1, eluens CHC13/hexán = 90:20).
így 240 mg (+)-2-merkapto-metil}-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridint kapunk (olaj, [α]θ = = +17,86°, [α]578 = 19,47°, [α]546 = +25,12°, C = 2,8, =CH2C12).
40. példa
Inért gáz atmoszférában (-)-[(6-metil-3-karboetoxi-5-karbometoxi-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-2-il) -metil]-izotiourónium-0,0'-dibenzoil-L-tartarát (0,55 g) és trietil-benzil-ammónium-klorid (46 mg) benzolban (6 ml) készült kevert oldatát hozzáadjuk 1,5 ml 4 mól/literes vizes NaOH-oldathoz, majd 5 perc elteltével a pH-értéket jégecettel 5re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel (3x5 ml) mossuk, Na2SO4~en szárítjuk. A nyers maradékot piridinben (6 ml) 95 ml Ac20-val kezeljük. 40 perc elteltével a reakciókeveréket vízzel (100 ml) hígítjuk, Et20-val (3x10 ml) extraháljuk, majd a szerves fázisokat vízzel (5x20 ml) mossuk és Na2SC>4 felett szárítjuk. Az oldószernek vákuumban történő eltávolítását követően a nyers maradékot hexán/Et2O = 90:10 arányú elegyből kristályosítva 240 mg (-)-2-/acetil-tio-metiJ|-3-karboetoxi-5-
-7,8--karbometoxi-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridint (op. :
155-157 ’C, [a]D = -16,8’, [a]578 = -18,44’, [a]546 = -24,45’, c =2,5, CH2C12)·
41. példa
2-^etil-tio-meti^-6-metil-4-(3-nitro-fenil)-3-karboetoxi-5-karboalliloxi-1,4-dihidropiridin (0,27 g), csontszenes palládium (2 %-os, 6 mg), ammónium-formiát (71 mg) és trifenil-foszfin (3 mg) vízmentes 1,4-dioxánban készült szuszpenzióját 8 órán át reflux hőmérsékleten hevítjük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, sósav vizes oldatára (pH = 2) öntjük, majd etil-acetáttal (2x20 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vizes nátrium-karbonát-oldattal (1 mól/liter 3x10 ml) mossuk, a lúgos mosófolyadékokat összegyűjtjük, pH = 5-6-ra savanyítjuk hígított hidrogén-kloridda'l. A kapott szuszpenziót etil-acetáttal (2x25 ml) extraháljuk, majd az egyesítet szerves extraktumokat Na2SC>4 felett szrítjuk és csökkentett nyomáson vákuumban bepároljuk. így 160 mg 5-karboxi-2-^metil-tio-metiiy 6-metiI-4-(3-nitro-fenil)-3-karboetoxi-l,4-dihidropiridint kapunk amorf szilárd anyag formájában.
NMR (6, CDC13) 10,5 (sb, 1H), 8,3-8,0 (m, 2H), 7,7 - 7,4 (m, 2H), 7,2 (sb, 1H), 5,2 (s, 1H), 4,3 - 4,0 (2 q, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,25 (t, 3H). M+ = 393.
42. példa (+)-T-butil^allil-^,6-dimetil-4-fenil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilátj»©l· Vett mintát 10 %-os Pd/C-vel, ammóniumformiáttal és trifenil-foszfinnal keverünk dioxánban és így (+)t-butil-2,6-dimetil-4-fenil-5-karboxi-l,4-dihidropiridin-3-karboxilátet kapunk.
Ίο • · * ♦ · • · · « · * · · ··« ·»··· · » ♦ •· * ··· ··
4-Morfolino-etil-izonitrilt (0,63 ml) adunk a fenti sav 1,5 g-jának és 0,86 g N-hidroxi-szukcinimidnek száraz tetrahidrofuránban (15 ml) készült, 0 °C-ra hűtött oldatához. A keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 1 mol/literes vizes HCl-oldattal hígítjuk, vákuumban töményítjük, majd AcOEt-tel extraháljuk. A szokásos feldolgozást követően kapjuk a 2,6-dimetil-4-fenil-3-t-butoxi-karbonil-5-karboxi-lj4-dihidropiridin-N-hidroxi-szukcinimido-észtert.
A fenti észternek N-metil-piperazinnal 4 órán át szobahőmérsékleten DMF-ben végrehajtott reakcióját követően az elegyet vízzel hígítjuk, majd szokásos feldolgozást követően kapjuk az N-metil-,N'-(2,6-dimetil-4-fenil-3-t-butoxi-karbonil-l,4-dihidropiridin-5-il)-karbonil-piperazint.
43. példa
A (+)-t-butil-2,6-dimetil-4-fenil-5-karboxi-l,4-dihidropiridin-3-karboxilátból vett mintát diazometán éteres oldatával reagáltatjuk és így (+)-t-butil,metil-2,6-dimetil-4-fenil-l,4-dihidropiridin-3,5-karboxilátot kapunk. A fenti diészternek (1,5 g) kloroformban (15 ml) készült -12 °C-ra hűtött kevert oldatához trimetil-szilil-jodid (0,53 ml) kloroformban (4 ml) oldatát csepegtetjük 1 óra alatt. A keveréket további 1 órán át 0 °C-on tartjuk vizes Na2SC>3-oldattal hígítjuk 2 mol/literes HCl-oldattal savanyítjuk, majd vízzel hígítjuk. A kivált fehér kristályos 2,6-dimetil-4-fenil-3-karboxi-l,4-dihidropiridin-5karboxilátot (1,14 g) szűrjük.
• « ·
Claims (10)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás enantiomeriailag tiszta (I) általános képletű 1,4dihidropiridinek - a képletbenA jelentése hidrogénatom, -SC-(=N-R23)-N-R22-R23» ~SH,-8-(03-024)-0011- vagy -SR2~csoport vagy egy -S(+)R26R27V(”) általános képletű szulfóniumsó,R3 jelentése egy szabad vagy egy észterezett (-CO2R31) általános képletű karboxilcsoport,R4 jelentése egymástól függetlenül 1-3 halogénatommal, nitro-, ciano-, CF3-, CCI3, C3-C5 mono- vagy polifluor-alkil-, formil-, (C3-C4)-alkil-, (C3-C4)-alkoxi-, fenoxi-, OCH2F-, OCF3-, (C3-C5)-mono- vagy polifluor-alkil-tio-, (C3-C5)-alkil-szulfonil-, C0NH2-, SO2NH2-, SO2NH-(C3-C4)-alkil-, azido-, (C3-C4)-alkil-tio-, (C3-C4)-acil-amino-, NHSO2-(C3-C4)-alkil-, -NHSO2C6H5-, mono-(C3-C4)-alkil-amino-, di-(C3~ -C4)-dialkil-amino-, 00^33-, cisz- vagy transz-(C2-C6)-alkenil—CO2R33-, cisz- vagy transz-(02-0β)-alkenil-C^N-, (Ο2-Οθ)-alkinil-CO2R3i-, (C2-C6)-alkinil-C=N-csoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált a- vagy β-naftil-csoport, legalább egy nitrogén-, kén- vagy oxigén heteroatomot tartalmazó, adott esetben 1-3 fenil-(C3-C4)-alkil-, (C2-C4)-alkenil-, (C2-C4)-alkinil-, (C3-C4)-alkil-tio-, (C3-C4)-alkoxi-, COR33-, C=N-, CONH2-, amino-, mono-(C3-C4)-alkil-amino-, 01-(03-04)-alkil-amino-csoporttal, klór-, bróm-, fluor-, jódatommal, mono- vagy polifluor-(C1-C5)-alkil-, nitro-, azido-, (C1-C4)-acilamino-, (Cx-C4)-alkil-szulfonilamino-, fenil-, ρ-tolil-szulfonil-amino-, SO2NH2··, SO2“(Ci“ -C4)-alkil-, C=0, C=S vagy NO-csoporttal szubsztituált 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, benzo-fuzionált fentiekben definiált 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely előnyösen a fenilgyűrűn keresztül kapcsolódik,R5 jelentése egy szabad vagy észterezett (-CO2R32) általános képletű karboxilesöpört, C=N, -NO2, -CO-NH-R51, -P(0)(OR51)2 vagy CO-R52-csoport,R5 jelentése (Ci-Cg)-alkil-, (C1-C4)-halo-alkil-,-CHO, C=N, (-CO2R33) általános képletű karboxiészter, -CH(ORgi)(OR52) általános képletű acetál vagy egy -CH(SR6i)(OR52) általános képletű lineáris vagy ciklikus tioacetál-csoport, vagy egy -CH(SRgi)(SRg2) általános képletű lineáris vagy ciklikus tioacetál-csoport,R2 jelentése a fenti csoportokkal adott esetben szubsztituált fenilcsoport, egy (CH2)n“Het általános képletű csoport, ahol Hét jelentése a fentiekben definiált heterociklusos gyűrű, (C2“Cg)-alkenil-, vagy -alkinil-csoport, egy (C^-Cg)-alkil-csoport, amely adott esetben egy vagy több szabad vagy észterezett CO2R34 általános képletű karboxilcsoporttal, C=N, -O-R24, -S-R24, -N(R24)(R25) “csoporttal, klór-, bróm- vagy jódatommal, a fenti csoportokkal adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal, 5- vagy 6-tagú cikloalifás gyűrűvel, amely adott esetben egy vagy több nitrogén-, kén- vagy oxigén heteroatomot tartalmaz, karbonil-, cisz- vagy transz-oxirán- és/vagy aziridin-csoporttal szubsztituált,R21, r22 és r2 3 egymástól függetlenül jelent hidrogénatomot, (C1-C4)-alkil-, fenil-(C1-C4)-alkil- vagy (C1-C4)-acilcsoportot, vagy R2i és R22 a közbezárt kapcsoló szénatommal együtt egy -(CH2)n-csoportot, ahol n jelentése 2-4 egész szám,R24 és R25 egymástól függetlenül jelentenek hidrogénatomot, (C1-C4)-alkil-, fenil-(C!-C4)-alkil-, ciano-(C1-C4)-alkil-, (C1-C4)-alkoxi-karbonil-(C1-C4)-alkil-, benzoil-, (C1-C4)-acil-csoport;r26 és R27 jelentése egymástól függetlenül (Cj-Cg)-alkil-, vagy aril-(Ci-Cg)-alkil-csoport;r31, r32* r33 és R34 jelentése egymástól függetlenül (C1-C4)-alkil-, (Ci~C3)-alkoxi-(C^-C4)-alkil-, (C2-Cg)-alkenil- vagy fenil-(C2-Cg)-alkenil-, mono-, di- vagy trihalogén-alkil-csoport;R51 jelentése (0χ-04)-alkil-, (C^-C3)-alkoxi-(Ci~C4)-alkil-, aril-, vagy aril-(Ci~C4)-alkil-csoport;r 52 jelentése Ci~C4 alkil- vagy fenilcsoport,R61 és Rg2 jelentése (Ci~C4)-alkil- vagy fenil-(Cx-C4)-alkilcsoport és mindegyik ORgi, ORg2, SRgj, SRg2 csoport a kapcsoló szénatommal együtt jelenthet egy 1,3-dioxolán, illetve 1,3-ditiolán-gyűrűt, mely adott esetben (Ci—C3)— -alkil- vagy haló-(Ci~C3)-alkil-csoporttal szubsztituált, γ() jelentése egy egyértékű anion, amely lehet klorid, bromid, jodid vagy BF4“ anion, a (Ci~C24)-acil-csoport egy alifás, aromás, cikloalifás, aril-alifás, heterociklusos, heteroalifás és heteroaril-alifás karbonsavból származó csoport, n jelentése 1-4 egész szám előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű racém izotiokarbamidot - a képletben R21» R22» R23» R4' R6 és n jelentése a fentiekben megadott, míg R3’ és R5’ annyiban tér az 1. igénypontban megadottól, hogy jelentése karboxilcsoporttól eltérő - egy (HB*) általános képletű királis savval sóvá alakítjuk,b) az (Ιβχ.ΗΒ*) és (Ia2.HB*) általános képletű diasztereomer izotiouróniumsókat - a képletekben R2i, R22, R23, R3’»R5*» R4, R6 és n jelentése a fentiekben megadott - elválasztjuk, és a megfelelő izotiokarbamidokká alakítjuk, vagy akirális savakkal egy másik izotiouróniumsóvá alakítjuk,c) adott esetben az (Ia^) és (Ia2) általános képletű vegyületeket vagy sóikat olyan (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk, ahol A jelentése SH, S-(Ci~C24)-acil-, -SR2, -S+(R2g)R27 csoport - a képletekben R2, R2g és R27 jelentése a fentiekben megadott -,d) adott esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél A jelentése hidrogénatom, egy olyan (Iái) általános képletű vegyületet, amelyben A jelentése hidrogénatomtól eltérő, deszulfurálunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R5 jelentése CO2R3i általános képletű csoport, és R3 vagy R31 csoport jelentése egy -CH2-CH=CH-R33 általános képletű allilészter - R33 jelentése hidrogénatom, Ci-C3alkil ··· · vagy fenilcsoport - szelektíven hidrolizálunk, majd kívánt esetben észterezéssel egy másik karboxiésztert alakítunk a kivált csapadékot szűrjük..
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az allilészter hidrolízisét transzfern hidrogenolízissel hajtjuk végre, hidrogén-tanszfer katalizátor, továbbá egy foszfin, vagy ammónium vagy alkilammóniumsó jelenlétében.
- 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárások, azzal jellemezve, hogy az előállítandó karboxiészter egy t-butil- vagy triklór-etil-észter.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy A jelentésében hidrogénatomot hordozó (I) általános képletü vegyület előállítása esetén egy A jelentésében -S+(R26)R27 képletü csoportot hordozó (I) általános képletü vegyületet fém-hidriddel deszulfurálunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy A jelentésében hidrogénatomot hordozó (I) általános képletü vegyületet egy A jelentésében SH, SR2 vagy S-(Ci~C24)-acilcsoportot hordozó (I) általános képletü vegyületet Raney-nikkellel vagy Na/Hg-amalgámmal deszulfurálunk.
- 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási vegyületben R4 jelentése NO2 vagy alkil-tio-csoporttól eltérő.
- 8. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy nitrendipin, nimodipin, nisoldipin, nicardipin, niludipin, felodipin, isradipin, ryodipin, amlodipin, nivaldipin vagy FR 34235 vegyület optikai izomerjeit állítjuk • · · · · • ·· · ·· · · · elő
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás A jelentésében hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve , hogy A jelentésébenS-(c21-c24)-acil-, sr2> “s+(r26)r27 általános képletű 1,4-dihidropiridint deszulfurálunk.
- 10. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-9. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott gyógyászati hordozó- és/vagy vivőanyagokkal és kívánt esetben más, szinergizmust nem okozó hatóanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.A meghatalmazott:« ·
KÖZZÉTÉTELI ♦ · * · · • · · · 9 « ·· ··· ····· · « · ·· · · ·· · · 1962/90 PÉLDÁNY 3/1 0 £ Ί 7 Π - f U .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8919477A IT1230752B (it) | 1989-02-17 | 1989-02-17 | Processo per la preparazione di 1,4 diidropiridine polisostituite in forma enantiomericamente pura. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT62270A true HUT62270A (en) | 1993-04-28 |
Family
ID=11158352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU901962A HUT62270A (en) | 1989-02-17 | 1990-02-15 | Process for producing pure enantiomers of polysubstituted 1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5245039A (hu) |
| EP (2) | EP0383320A1 (hu) |
| JP (1) | JPH04505610A (hu) |
| KR (1) | KR0155557B1 (hu) |
| AT (1) | ATE95813T1 (hu) |
| AU (1) | AU630928B2 (hu) |
| CA (1) | CA2047741A1 (hu) |
| DE (1) | DE69003936T2 (hu) |
| DK (1) | DK0458823T3 (hu) |
| ES (1) | ES2060144T3 (hu) |
| FI (1) | FI95371C (hu) |
| HU (1) | HUT62270A (hu) |
| IE (1) | IE66498B1 (hu) |
| IT (1) | IT1230752B (hu) |
| NO (1) | NO177186C (hu) |
| RU (1) | RU2069658C1 (hu) |
| WO (1) | WO1990009376A1 (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5571827A (en) * | 1990-03-13 | 1996-11-05 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure s(-) nitrendipine |
| US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
| EP0661971A1 (en) * | 1991-12-02 | 1995-07-12 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating hypertension, angina, and other disorders using optically pure s(-) felodipine |
| ES2055653B1 (es) * | 1992-09-22 | 1995-03-01 | Elmuquimica Farm Sl | Procedimiento de obtencion del 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-isopropil-5-(2-metoxi)etil. |
| ES2055655B1 (es) * | 1992-09-22 | 1995-03-01 | Elmuquimica Farm Sl | Procedimiento de obtencion de 2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-isobutil-5-metil. |
| ES2055654B1 (es) * | 1992-09-22 | 1995-03-01 | Elmuquimica Farm Sl | Procedimiento de obtencion de 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-etil-5-metil. |
| ES2055652B1 (es) * | 1992-09-22 | 1995-03-01 | Elmuquimica Farm Sl | Procedimiento de obtencion de 2,6-dimetil-4-(2,3-diclorofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-etil-5-metil. |
| GB9405833D0 (en) * | 1994-03-24 | 1994-05-11 | Pfizer Ltd | Separation of the enantiomers of amlodipine |
| FR2719585B1 (fr) * | 1994-05-05 | 1996-08-02 | Lafon Labor | Procédé d'obtention de 1,4-dihydropyridines optiquement pures. |
| US5554621A (en) * | 1995-06-07 | 1996-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives |
| ITMI20012434A1 (it) | 2001-11-20 | 2003-05-20 | Dompe Spa | Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3447169A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| HU199796B (en) * | 1985-08-06 | 1990-03-28 | Boehringer Biochemia Srl | Process for producing 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| EP0225175A3 (en) * | 1985-11-28 | 1988-12-28 | FISONS plc | Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US4920225A (en) * | 1986-12-22 | 1990-04-24 | Laboratoires Syntex S.A. | Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives |
| US4994461A (en) * | 1987-03-27 | 1991-02-19 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | 1,4-dihydropyridine enantiomers |
| WO1988007531A1 (en) * | 1987-03-27 | 1988-10-06 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New optically active compounds |
-
1989
- 1989-02-17 IT IT8919477A patent/IT1230752B/it active
-
1990
- 1990-02-15 DK DK90903015.7T patent/DK0458823T3/da active
- 1990-02-15 RU SU905001680A patent/RU2069658C1/ru active
- 1990-02-15 EP EP90102951A patent/EP0383320A1/en not_active Withdrawn
- 1990-02-15 EP EP90903015A patent/EP0458823B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-15 ES ES90903015T patent/ES2060144T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-15 US US07/743,415 patent/US5245039A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-15 HU HU901962A patent/HUT62270A/hu unknown
- 1990-02-15 AT AT90903015T patent/ATE95813T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-15 CA CA002047741A patent/CA2047741A1/en not_active Abandoned
- 1990-02-15 WO PCT/EP1990/000243 patent/WO1990009376A1/en active IP Right Grant
- 1990-02-15 JP JP2503175A patent/JPH04505610A/ja active Pending
- 1990-02-15 AU AU50904/90A patent/AU630928B2/en not_active Ceased
- 1990-02-15 DE DE90903015T patent/DE69003936T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-15 KR KR1019900702275A patent/KR0155557B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-16 IE IE58490A patent/IE66498B1/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-08-15 FI FI913861A patent/FI95371C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-08-15 NO NO913188A patent/NO177186C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5090490A (en) | 1990-09-05 |
| EP0383320A1 (en) | 1990-08-22 |
| WO1990009376A1 (en) | 1990-08-23 |
| FI913861A0 (fi) | 1991-08-15 |
| KR0155557B1 (ko) | 1998-11-16 |
| KR910700234A (ko) | 1991-03-14 |
| IE66498B1 (en) | 1996-01-10 |
| DK0458823T3 (da) | 1994-02-21 |
| US5245039A (en) | 1993-09-14 |
| CA2047741A1 (en) | 1990-08-18 |
| RU2069658C1 (ru) | 1996-11-27 |
| DE69003936D1 (de) | 1993-11-18 |
| NO177186C (no) | 1995-08-02 |
| ES2060144T3 (es) | 1994-11-16 |
| FI95371B (fi) | 1995-10-13 |
| IT1230752B (it) | 1991-10-29 |
| DE69003936T2 (de) | 1994-03-31 |
| JPH04505610A (ja) | 1992-10-01 |
| ATE95813T1 (de) | 1993-10-15 |
| AU630928B2 (en) | 1992-11-12 |
| FI95371C (fi) | 1996-01-25 |
| IT8919477A0 (it) | 1989-02-17 |
| IE900584L (en) | 1990-08-17 |
| EP0458823B1 (en) | 1993-10-13 |
| NO913188L (no) | 1991-08-15 |
| NO177186B (no) | 1995-04-24 |
| NO913188D0 (no) | 1991-08-15 |
| EP0458823A1 (en) | 1991-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4999362A (en) | 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1309098C (en) | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use | |
| US7482464B2 (en) | Processes for the preparation of S-(-)-amlodipine | |
| IE57715B1 (en) | Asymmetrical diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid | |
| HUT62270A (en) | Process for producing pure enantiomers of polysubstituted 1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2003528046A (ja) | フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用 | |
| JP3764386B2 (ja) | アムロジピンベンゼンスルホン酸塩の製造方法 | |
| US5468746A (en) | Compounds active on the cardiovascular system | |
| WO1998049144A1 (fr) | Nouveau derive de dihydropyridine | |
| KR20130027005A (ko) | 마니디핀의 다형 형태 | |
| EP0215250B1 (en) | 2-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0413679A (ja) | 新規ジヒドロピリジン誘導体 | |
| NO167029B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyrederivater | |
| JP3100444B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその製造方法 | |
| JP2664941B2 (ja) | １，４―ジヒドロピリジン化合物 | |
| US5075324A (en) | Aralkyl-1,4-dihydropyridines, a method for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| RU1816282C (ru) | Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров | |
| JPS59205360A (ja) | ジヒドロピリジン化合物 | |
| Iran | Synthesis of novel unsymmetrically substituted 1, 4-dihydropyridines and separation of the enantiomers of racemic 1, 4-dihydropyridine containing isothioureido group | |
| JPH0278661A (ja) | 心臓血管系に作用する化合物 | |
| HU194170B (en) | Process for production of derivatives of dihydropiridin with positive inotrop influence and medical compounds containing thereof | |
| DK152359B (da) | 6-formyl-1,4-dihydropyridinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af farmaceutisk aktive 6-cyano-1,4-dihydropyridinderivater | |
| JPS63500379A (ja) | ２−チオメチル−置換−１，４−ジヒドロピリジン、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 |