JPS59205360A - ジヒドロピリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な化合物、該化合物の製法および該化合物
を含有する組成物に関する。

広範囲の種々なジヒドロピリジン類が医薬として有用な
ものとして記載されそして若干の特にニフェジピンがこ
の使用に対して市販されている。

本発明者等は、薬理学的活性を有する新規な群のピリジ
ン誘導体を見出した。

本発明によれば、式（１） の化合物および塩基性窒素原子を含有するこれらの化合
物の薬学的に許容し得る酸付加塩が提供される。

上記式中、Ｒ１はインゾフラザニル、ピリジルオたけフ
ェニルを示しそしてこのピリジル寸たはフェニルはハロ
ゲン、ニトロ、　−ＣＮ、　−０Ｒ９、−Ｅｌ（０）ｐ
Ｒ９、捷たは場合によってはハロゲンによって置換され
ている０１〜Ｃ６アルキルの群の１個またはそれ以上に
よって置換されており、ｐば０．１または２であり、 Ｒ２およびＲ３は同一または異なシてそれぞれ水素、場
合によってはハロゲン、シアノ、−ＸＲＡ、−ＮＲｓＲ
ｓまたはフェニルの群の１個またはそれ以上によって置
換されている０１〜Ｃ６アルキル、場合によっては０１
〜Ｃ６アルキルによって置換されているＣ５〜Ｃ８シク
ロアルキル、場合によっては０１〜Ｃ６アルキル（この
アルキルは場合によっては１個またはそれ以上のフェニ
ル基によって置換されている）によって置換されている
４員、５ｍまたは６員の酸素または窒素含有複素環式Ｒ
５およびＲ６は同一または異なりでそれぞれ場合によっ
てはフェニルによって置換されている０１〜Ｃ６アルキ
ルを示し、 Ｙおよび２は一緒になって１個の結合全形成しそして更
にＲ８が電子牽引性基である場合はＹは水素でありそし
て２はヒドロキシであり、Ｒ７およびＲ８の１個は０１
〜Ｃ６アルキルを示しそして他のものは−ＣＯＮＲ１０
Ｒ１１、−Ｃ８ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＢＲ９、−８（
０）ｍＲ９、場合によってはＣ１−０６４９− アルキル、ハロゲン、Ｃ１−ｃ６アルフキシまたはニト
ロの１個またはそれ以上によって置換されているフェニ
ル、ハロゲンによって置換されているＣ　１−０６アル
キルまたはフラニルを示し、または、Ｒ７およびＲ８は
同一または異なりでそしてそれぞれ場合によってはＣ１
〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、０１〜Ｃ６アルコキシまた
はニトロの１個またはそれ以上によって置換されている
フェニル、アミノ、ハロゲンによって置換されている０
１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＨ２０Ｈ，−ＣＨｏま
たは−ｃＨ（ｏＲ９）２を示し、 Ｘは０またはＳであり、 ｍは０または１であり、 ＲＪ　Ｉｔ’ｉ　０１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルで
あり、Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、 ＲｌｏおよびＲ１１はそれぞれ独立して水素またはＣ１
〜Ｃ６アルキルを示すかまたはこれらが結合５０− している窒素原子と共に５員または６員複素環式項を形
成するが、但し くＡ）　　Ｒ７が０１〜Ｃ６アルキルであり、Ｙおよび
２は一緒になって１個の結合を形成しそして（１）　　
Ｒ１がインゾフラニルを示す場合はＲ８は一〇ＩＦｇを
示さずまたは （＋＋）　　Ｒ１が２−ニトロフェニルまたは２−クロ
ロフェニルを示しそしてＲ２およびＲ３が両方エチルで
ある場合はＲ８はモノ−クロロメチルを示さずまたは （Ｉｌｌ）　　Ｒ４が３−ニトロフェニルを示しそして
Ｒ２およびＲ３が両方エチルである場合はＲ８は未置換
フェニルを示さず、 （Ｂ）　　ＲｙおよびＲ８のいずれもＣ１−０６アルキ
ルでなく、Ｙおよび２は一緒になって１個の結合を形成
しそして ０ψ　Ｒ２およびＲ３が両方エチルである場合はＲ７お
よびＲ８の両方は−Ｃ’ｌＦ！でなくまたは（ｖ）Ｒ７
およびＲ８の１個がアミンである場合は他のものはフェ
ニルまたはアミノでなくまたは輔　Ｒ７またはＲ８の１
個が一〇Ｎ、−Ｃ］（２０Ｈ，−ＣＨｏまたは−ＣＨ（
ＯＲ９）２である場合は他のものは−ＣＮ、−ＣＨ２０
Ｈ１−ＣＴ（Ｏまたは−ＣＨ（ＯＲ９）２でなく、そし
て（Ｃ）　　ＲｙおよびＲ８の両方共は場合によって置
換されたフェニルでないものとする。

本発明によれば、また、医薬として使用される条件（１
１）なしの式（Ｉ）の化合物が提供される。

本発明によれば、更に式（Ｉ）の化合物またはその薬学
的に許容し得る酸付加塩の製造方法が提供される。而し
てこの方法は （ａ）　　式（Ｉｔ） ＲＩＣＨＯ（＋＋） （式中Ｒ１は前述した通りである）の化合物と式（２）
および（財） Ｒ２００ＯＣＴ（：Ｃ（Ｒ，７）Ｎ’Ｈ２（ｆ［ＤＲ３
００ＣＣＨ２ＣＯＲ８（財） （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は前述した通りで
ある）の化合物との反応、 （ｂ）　　式Ｍ Ｒ１ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ３）ＣＯＲｓ　　　　　（ト）
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ８は前述した通りである）
の化合物と式（２）の化合物との反応、（ｃ）式（至） １ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は前述した
通りである）の化合物の脱水によるＹおよび２が一緒に
なって１個の結合を形成する式（１）の化合物の生成、 （ｄ）それぞれｍが０であるかまたはｐが０また５３− は１である式（１）の相当する化合物の選択的酸化によ
るｍが１であるかまたはｐが１または２である式（りの
化合物の生成、 （ｅ）　　Ｒ７およびＲ８の１個が−ＣＯＯＨである式
（■）の相当する化合物の酸パライト、イミダゾールま
たは混合酸無水物を化合物ＨＮＲ１（ＩＲｌｌ　（式中
Ｒ１゜およびＲ１１は前述した通シである）と反応せし
めることによるかまたは生成物中の基−ＮＲ１ｏＲｕが
イミダゾールを示す場合は式（Ｉ）の遊離カルボン酸を
Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと反応せしめるこ
とによるＲ７および１１（８の１個が−（：’０ＮＲＩ
　ＱＲｌ　１である式（Ｉ）の化合物の生成、（ｆ）　
　ＲｙおよびＲ８の１個が一〇Ｎである式（１）の相当
する化合物を硫化水素と反応せしめることによるＲ７お
よびＲ８の１個が一０８ＮＥ（２である式（１）の化合
物の生成、 （ｇ）　　式（１）の相当する化合物への３．４−ジヒ
ドロ５４− ピリジンの異性化、 ω）　　Ｒ７およびＲ８０１個が一〇ＢＮＨ２である式
（１）の相当する化合物を化合物Ｒ９−Ｈｅ、Ｌ　（式
中、Ｒ９は前述した通りでありそしてＨａ／−は））ロ
ゲン原子である）と反応せしめることによるＲ７および
Ｒ８の１個が一〇（＝ＮＨ）ＳＲｇである式（Ｉ）の化
合物の生成、（１）式帖の化合物とアンモニアおよび式
（ロ）ＲＩＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ？）ＣＯＲ７（９）の化
合物との反応または式（Ｖ）の化合物とアンモニアおよ
び式（ロ） Ｒ２００ＣＣＨ２ＣＯＲ７（イ） の化合物との反応または式（ＩＩ）、（財）および（イ
）とアンモニアとの反応（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
７およびＲ８は前述した通うである）、 （ｊ）　　ｙおよび２が一緒にガって１個の結合を形成
しそしてＲ７およびＲ８の一方または両方が−ＣＨＯ″
ｄｆたけ一〇Ｈ２Ｌ　（式中りはそれぞれ−ＯＨまたは
良好な除去基である）である式（１）の相当する化合物
を弗素化剤と反応せしめることによるＹおよび２が一緒
になって１個の結合を形成しそしてＲ７およびＢ１８の
一方または両方が一〇ＨＦ２または−ＣＨ２Ｆである式
（１）の化合物の生成、（ω　Ｒ７およびＲ８の１個が
−ＣＨ（ＯＲ９）２である式（■）の相当する化合物の
選択的加水分解によるＲ７およびＲ８の１個が−ＣＴ（
Ｏである式（１）の化合物の生成、 （ｔ）ＲｙおよびＲ８０１個が−（Ｊ○である式（１）
の相当する化合物の選択的還元によるＲ７およびＲ８の
１個が−ＣＨ２０Ｈである式（１）の化合物の生成、（
→　Ｒ７およびＲ９の１個が−ＣＨ＝ＮＯＲであシそし
て−ＯＲが良好彦離脱性基である式（１）の相当する化
合物からのＲＯＴ（の除去によるＲ７およびＢ８の１個
が一〇Ｎである式（Ｉ）の化合物の生成、（ｎ）　　Ｒ
２およびＲ３の少なくとも１個が水素以外のものである
式（１）の相当する化合物の還元的開裂または加水分解
によるＲ２およびＲ３の少なくとも１個が水素である式
（Ｉ）の化合物の生成、（ｏ）Ｒ２およびＢ５の少なく
とも１個が水素または最終生成物中に望まれるもの以外
の基Ｒ２またはＲ３である式（１）の相当する化合物の
エステル化ま７ＩＣはエステル交換によるＲ？およびＲ
３の少なくとも１個が水素以外のものである式（Ｉ）の
化合物の生成、または （ｐ）　　化合物の光学的異性体の混合物の分割による
式（Ｉ）の化合物の光学的異性体の生成そして必要な場
合は、式（１）の得られた化合物をその医薬的に許容し
得る酸付加塩に変換しまたはその逆にすることからなる
。

方法（ａ）の反応は、適当な溶剤例えば低級アルカノー
ルの存在下または不存在下において式（ｎｌ、（２）お
よび（転）の化合物を例えば約２０〜１４０℃の上５７
− 昇温度にうけしめることによって実施できる。

方法（ｂ）および（１）は、方法（ａ）と同様な条件下
で実施できる。方法（ａ）、（ｂ）および（１）におい
ては、最終生成物中のＹおよび２が一緒になって１個の
結合を形成する場合は、Ｒ８が電子牽引性基例Ｌ　ｉ！
’−ＣＦｇ、パーハロアルキル−、ニトローマタは七ノ
ーまたはリークロロフェニルまたは未置換フェニルであ
る場合は脱水が一般に分離した方法工程として必要であ
る。塩基例えばジエチルアミンまたはアンモニアの存在
はこれらの方法における脱水を阻止する傾向がある。Ｒ
７またはＲ８が−Ｃ（＝ＮＨ）日Ｒ９、−ＣＮ、−ＣＨ
２０Ｈまたは一〇ＨＯである場合またはＲ２−またはジ
が水素である場合は方法（ａ）、（ｂ）または（ｉ）を
使用することは好適で彦い。

方法（ｃ）は、反応条件下において不活性である溶剤例
えば塩化メチレン中においてそして脱水５８− 剤例えばトリフルオロ酢酸無水物および塩基例えばピリ
ジンの存在下で実施できる。脱水はまた、ジエチルアミ
ンサルファートリフルオライドを使用して行うことがで
きる。反応は約０〜４０℃で実施し得る。式■の化合物
は方法（ａ）、（ｂ）および（１）において中間体とし
て形成することができ、これは単離しても単離しなくて
もよい。

ある条件下において、例えばＲ８が電子牽引性基でない
場合は、式（至）の化合物は自然に脱水してＹおよび２
が一緒になって１個の結合を形成する式（夏）の化合物
を与える。ジエチルアミノサルファートリフルオライド
をこの方法において使用しそしてＲ８が出発物質におけ
るＣＨ２０ＨまたはＣＨＯである場合は、−Ｃ）１２０
Ｈまたは一〇ＨＯは方法（ｊ）におけるようにそれぞれ
−〇Ｈ２Ｆおよび一〇ＨＦ２に変換することができる。

方法（ｄ）は適当な酸化剤例えば過酢酸を使用して実施
することができる。反応は適当な溶剤例えばメタノール
および酢酸の混合物中で実施することができる。Ｒ７ま
たけＲ８が−Ｃ（＝＝ＮＨ）８Ｒ９である場合は、この
方法を使用することは好適でない。

方法（ｅ）は酸ハライド、イミダゾールまたは混合酸無
水物（この化合物はそれ自体既知の在来の方法によって
製造できる）を０〜３０℃の温度で水性アンモニアまた
はアミンＴ（ＮＲ１０Ｒ１１で処理することによって実
施することができる。２が−ＯＨでありまたはＲ７また
はＲ８が−ＣＨ２０Ｈである場合はイミダゾールまたは
混合酸無水物を使用することが好適である。Ｒ２または
Ｒ３が水素である場合はこの方法を使用することは好適
でない。

方法（ｆ）は適当々溶剤例えばピリジン中でニトリル出
発物質を硫化水素で処理することによって実施すること
ができる。反応は好適には塩基例えばトリエチルアミン
の存在下において実施することができそして１０〜３０
℃の温度で有利実施例 方法（ｇ）は塩基性条件下例えばトリエチルアミンのよ
うなアルキルアミンの存在下で実施できる。この方法は
特にＲ８が電子牽引性でありそしてかさばっている場合
に適用できる。

方法（ト））は、反応条件下において不活性である溶剤
例えばジエチルエーテル中で実施できる。

■ａｌが沃累であることが好適である。

方法（ｊ）は好適には約−７０〜１００℃の温度でそし
て反応条件下で不活性である溶剤例えばへロゲン化炭化
水素好適には塩化メチレン中で実施される。弗累化剤は
好適にはジアルキルアミノサルファートリフルオライド
例えばジエチルアミノサルファートリフルオライドまた
け（２−６１− クロロ−１，１，２−）リフルオロエチル）ジエチルア
ミンである。基りは例えば−０８０２ＲＸ　（式中Ｒｘ
は０１〜Ｃ６アルキル例えばメチルまたはアリール例え
ばトリルである）であり得る。

方法（ｋ）の加水分解は、水混和性有機溶剤例えばアセ
トンまたはテトラヒドロフラン中において水性酸例えば
塩酸（例えば０．５〜２．５モル）を使用して実施し得
る。反応は約−１０〜５０℃の温度で実施し得る。

方・法（イ）の還元は化学的または接触的に例えばアル
コール性溶剤例えばメタノールはエタノール中で約０〜
５０℃の温度で硼水素化す）　ＩＪウムを使用すること
によって実施することができる。

方法（面の除去は分子中の他の置換分に不利に影響しな
い種々な脱水剤例えば過剰な酢酸無水物、エーテル中の
塩化チオニルまたはピリジン中のＮ　、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミドを６２− 使用して実施することができる。基−ＯＲは例えば２，
４−ジニトロフェノキシ基である。反応は使用される試
薬および溶剤によって約０〜１５０℃の温度で実施する
ことができる。もし必要ならばそれ自体既知の在来の方
法を使用して相当するホルミル化合物からオキシムを反
応系中で形成し得る。

方法（ｎ）の還元的開裂は例えば亜鉛および蟻酸を使用
して化学的に実施することができる。反応は有利には反
応条件下で不活性である溶剤例えばアセトニトリル中で
実施することができる。

方法（ｎ）が加水分解に関するものである場合は加水分
解はそれ自体既知の在来の方法を使用して実施例 方法（０）はそれがエステル化に関するものである場合
は、脱水剤例えばジシクロへキシルカルボジイミドの存
在下または方法（ｅ）と同様な条件下で好適には過剰の
適当なアルコールを使用して実施し得る。反応は有利に
は反応条件下で不活性である溶剤例えば酢酸エチル中で
実施される。エステル交換に関する場合は、方法は出発
エステルを所望のエステル部分に相当するナトリウムア
ルコレートで処理することによって実施することができ
る。

方法（ｐ）の分割は、混合物をＲ２’ＦたはＲ３がＨで
ある場合は光学的に活性な塩基との塩または光学的に活
性なアルコール〔例えばＣＣ１３ＣＣ６Ｈｊ）ＣＨＤＨ
またはＣ６Ｈ３（ＯＣＲｓ）ＣＨＣＨ２ｏＨ）とのエス
テルまたはＲ２またけＲ，３がアミノアルキルである場
合は光学的に活性な酸との塩に変換しそして生成物を選
択的結晶化または好適には富性能液体クロマトグラフィ
ー（ＨｐＬｃ）によシ分離することによって実施できる
。分離した生成物は次に例えば方法（ｎ）ｉたは（０）
によって所望の光学的に活性な酸またはエステルに変換
することができる。

前述した各方法に対する出発物質は既知であるかまたは
それらが具体的に知られていない場合はそれらの化合物
は例に記載した方法によって製造し得るかまたはそれら
の化合物はそれ自体既知であるかまたは例に記載した方
法と同様な１個またはそれ以上の方法工程を使用して既
知化合物から製造することができる。

式（ＩＩ）の化合物のあるものは新規でありそしてそれ
故に本発明はまたＲ１が２−クロロ−３−トリフルオロ
メチルフェニルまたは塩素、弗素およびＣＦ’３から選
択された３個の置換弁によって置換されたフェニルであ
る式（［）の化合物を提供する。特に本発明Ｆｉ２．３
−ジクロロ−６−フルオロベンズアルデヒド、３−クロ
ロ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−？ン
ズアルデヒドおよび２−クロロ−３−（トリプルオロ６
５− メチル）Ｒンズアルデヒドを提供する。

式（Ｉ）の化合物およびそれに対する中間体は、在来の
操作方法例えば結晶化せたはクロマトグラフィー処理を
使用して反応混合物から単離することができる。

式（１）の化合物およびその薬学的に許容し得る塩は動
物において薬理学的性質を示すために有用である。更に
詳しくは、これらの化合物は血圧、変力性および心搏度
数の低下を招く血管および心筋へのカルシウムの侵入を
阻止する。これらの化合物は次の系において活性である
。

（ａ）　　収縮した血管平滑筋の弛緩［ｒＣｈｅｓｔ、
　Ｊ　ＩＸ　７８巻補遺第１５８〜１６５頁（１９８０
年）参照〕、（ｂ）　　単離された心房の変力性および
変時性の減少（Ｊｍｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅｄ、工ｎｔ、
　Ｃｏｎｇｒ、’Ｓｅｒ、Ｊ第４７４巻第１４〜２３頁
（１９７９年）参照〕、（ｅ）麻酔した犬における血圧
の減少および心臓６６− 血液搏出量の増加［ｒＡｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ
、　Ｊ第２２巻第３４４〜３４９頁（１９７２年）参照
〕、（ｄ）　　静脈および経口投与方法によって与えら
れた場合の意識のある犬における血圧の減少〔「Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｆｉｘｐ、　Ｔｈｅｒ、Ｊ第２０１巻第
７２３〜７３０頁（１９７７年）参照〕。

このように、化合物は、腎血管性、悪性または本態性高
血圧（高血圧性突発事故を包含する）、肺循環昇圧、血
管けいれんアンギーナ、慢性の安定なアンギーナおよび
欝血性心臓病の治療における使用に適用される。他の適
用は、腎臓病、心不整脈、肥大心筋病、脳血管性病（脳
出血、虚血および血管けいれん、偏頭痛、高山病および
聴覚喪失を包含する）、末梢血管病（レイノー症候群、
間欠性跋行症および指状潰瘍形成を包含する）の治療、
例えば心肺バイパスの手術における心麻痺剤としての使
用および心筋性インフラクションおよび虚血の治療およ
びそれに対する保護である。

細胞および組織へのカルシウム侵入を阻止する能力のた
めに、化合物はまた血栓症、アテローム性動脈硬化症、
呼吸病（喘息および気管支炎を包含する）、緑内障、ア
ルドステロン症、子宮運動亢進症の治療および食道およ
び骨格筋痙縮の軽減に対して適用される。

上記使用に対しての使用量は使用量れる化合物、投与方
法および望まれる作用によってき壕ってくるが、一般に
１日につき体重ＩＫｇ当り０．１〜１０Ｑの範囲にある
。人に対して上述した全体の１日当りの使用量は約５〜
５００■、好適には５〜２００　ｍｇそしてより好適に
は５〜１００　Ｒ９であって、これらの桁は１日に一度
捷たけ約１〜２００■好適には２〜２５’Ｒ９の分割し
た量で例えば１日当り２〜４回投与することができる。

式（１）の化合物は同様々構造の既知化合物よシも大な
る力価（例えば血圧低下および直接的な陰性の変時作用
に関して）を有し、低度な反射性頻心搏を生じ、よシ選
択性（例えば抑管性平滑筋対心筋に対して）であり、心
臓収縮性のより小なる低下を生じ、長時間作用し、より
直ちに吸収されまたはよりおそ〈直ちに代謝され、より
容易に処方され、望壕しくない副作用を有せず、より安
定でありまたは他のより有利な性質を有するという点に
おいて有利である。

本発明の化合物は広範囲な種々な方法によって投与する
ことができそして全身的にまたは周接的に作用する。す
なわち化合物は経口オたけ鼻吸入によって肺に、食道的
に口腔に、直腸的に、周接的に皮膚、眼または体の他の
有効表面に、注射例えば静脈的に、部内的に、腹腔内的
にまたは外科移植によって投与することができる。

６９− Ｒ２および（または）　Ｒ３が４員、５日寸たは６員の
酸素または窒素含有複累環式環を示す場合は、この環は
オキセタニル、アゼチジニル、ピはリジニル捷たけテト
ラヒドロピラニル環であり得る。Ｒ２および（または）
　Ｒ３は捷た一ＣｃＨ２）ｎｘＲａ、−（ＣＨ２）ＨＣ
Ｎ、　−ＣＮ（０６Ｔ（５）ＣＣｌ２または−（ｃＨ２
）ｎＲ５Ｒ６（式中ｎは４．３または好適には２である
）を示すことができる。

Ｒ４０およびＲ１１がこれらが結合している窒素原子と
共に５員または６員複素環式項を形成する場合はこの環
がモルホリノまたけイミダゾリル環であることが好適で
ある。

Ｙおよび２が一緒になって１個の結合を形成する式（１
）の化合物が好適である。またＲ７およびＲ８の１個が
０１〜Ｃ６アルキル例えばメチルである化合物が好適で
ある。更にＲ７およびＲ８の１個がモノ−、ジーまたは
トリーフルオロメチルで−フ〇− ある化合物が好適である。特にＲ７およびＲ８の１個が
モノ−フルオロメチルであることが好適である。

電子牽引性基である基Ｒ８は２個またけそれ以上のハロ
ゲン原子によって置換されたＣ　１−０６アルキル、場
合によっては１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル
、ハロゲン、０１〜Ｃ６アルコキシまたはニトロによっ
て置換されたフラニルおよびフェニルを包含する。Ｒ８
の好適な電子牽引性基は−ＣＣＬ３、−ＣＦｇ、−ＣＦ
２０Ｆ！ｌ、フェニル、４−ニトロフェニルｓ　　３＋
４−　？　クロロフェニル、４−クロロフェニルおよび
３−クロロフェニルテする。

Ｒ１に対する意義はニトロフェニル、（トリフルオロメ
チル）フェニル、モノ−またはポリ−フルオロフェニル
、七ノーまたはホリークロロフェニル、クロロ−および
（または）フルオロ−（）　ＩＪフルオロメチル）フェ
ニル、（アルキルチオ）ピリジル、アルキル−および（
聾たは）クロロ−および（または）アルコキシ−ニトロ
フェニル、混合クロロ−およびフルオロフェニル、七ノ
ーまたはポリ−アルコキシフェニル、アルキルフェニル
、（アルキルチオ）フェニル、（アルキルスルホニル）
フェニル、おｘびａ−ベンゾフラザニルを包含する。Ｒ
２およびＲ３に対する意義はＣ１〜Ｃ４アルキル、２−
Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ−エチル、２−フェノキシ−エチ
ル、場合によってはメチルによって置換されたＣ　ａ−
Ｃ６シクロアルキル、場合によってはフェニルメチル着
たけジフェニルメチルによって置換された上述したよう
な飽和４員、５員または６ｍ複素環式基、０１〜Ｃ４ア
ルキル−（フェニルメチル）アミノエチル、シアノ−ま
たは０１〜Ｃ４アルキル−＋オＣ１〜Ｃ４アルキル、フ
ェニル０１く４フルキルまたは−ＣＨ（Ｃ６Ｈｓ　）Ｃ
Ｃ１３である。Ｒ８に対する意義はクロロ−またはフル
オロ−Ｃ１またはＣ２−アルキル、−ＣＢＮＨ２、−Ｃ
ＯＮ（０１〜Ｃ４アルキル）２、−ＣＯモルホリノ、−
ＣＯイミダゾリｐ、　、　−Ｃ（＝ＮＨ）Ｂ　−Ｃ１〜
Ｃ４アルキル、−８−ＣＩ−Ｃ４アルキル、−５（ｏ）
　−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または例えば４−および（ま
たは）３−位において１個または２個の塩素、ニトロ、
メトキシまたはメチル基によって置換されているフェニ
ルである。Ｒ７はメチルであり得る。Ｒ７がアルキルで
ない場合は、Ｒ７およびＲ８は好適にはフルオロメチル
基例えば−Ｃ）７２Ｆ、−ＣＨＦ２、またけＣＦ５、−
ＣＨｏｌ−ＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）２、フェニルおよび−Ｃ
Ｈ２０Ｈから選択される。これらの例は置換分の種々な
配列を例示するものである。

例示式れた個りの置換分はまた他の組合せにおいて配列
されつる。

式（Ｉ）の化合物の好適な群として、Ｒ１が２−二７３
− トロまたは２−Ｃハ基または塩素、弗素、０１〜Ｃ６ア
ルキル例えばメチル、ＣＦ３およびニトロから選択され
た少なくとも２個の置換分を有するフェニルであり、′
Ｒ２がｃ　１−ｃ　６アルキル例えばイソプロピル、シ
クロはメチルまたはシクロブチルまたはオキセタン−５
−イルであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル例えばメチル
で；Ｊｙ　リ、ＲｙカＣｌ−Ｃ６アルキル例えばメチル
であり、Ｒ８がフルオロメチル例えばモノ−、ジーまた
はトリフルオロメチルであｐそしてＹおよび２が一緒に
なって１個の結合を形成するものを与えることができる
。

式（１）の化合物のもつとも好適な群としてＲ１が塩素
、臭累、ＣＦｇ、メチルおよびニトロから選択された少
なくとも２個の置換分を有するフェニルであり、　Ｒｇ
およびＲ７が両方メチルであｐ、Ｒ８が−ＣＴ（２Ｆで
あり、Ｒ２がイソプロピルまたはシクロはメチルであシ
そしてＹおよび２が−緒７４− になって１個の結合を形成するものを与えることができ
る。

式（［）の化合物の特殊な群はＲ１がベンゾフラザニル
、ピリジルまたはフェニル（ピリジルまたはフェニルは
ハロゲン、ニトロ、トリハロメチルまたは一８Ｒ９の群
の１個またはそれ以上によって置換きれている）を示し
、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ０１〜Ｃ６アルキル、−（
ＣＨ２）ｎＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ
５）ＣＣｔ３’ｊたは−（ＣＨ２）ｎＮＲｓＲ６を示し
、Ｙおよび２が一緒になって１個の結合を形成し、Ｒ７
およびＲ８の１個が０１〜Ｃ６アルキル全示しそして他
のものが−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ３ＮＨ２、−Ｃ（
＝ＮＨ）ＥＩＲ９、−８（０）ｍＲ９、Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、ハロゲン、ＣＩ　”−Ｃ６アルコキシまたはニト
ロの１個またはそれ以上によって置換されたフェニル、
またはハロゲンによって置換されているＣ　ｊ　−Ｃ６
アルキルを示し、Ｒ４およびＲ９がそれぞれＣ１−０６
アルキルであり、そしてＲｌｏおよびＲ１１がそれぞれ
水素または０１〜Ｃ６アルキルを示しそして条件（１）
および（１１）が適用されるものである。

また、本発明によれば、薬学的に許容し得る補助剤、希
釈剤または担体と混合した好適には式（１）の化合物ま
たはその薬学的に許容し得る塩８０重量％以下より好適
には５０重量％以下例えば１〜２０重量％からなる薬学
的組成物が提供される。

すなわち化合物を錠剤、カプセル、糖衣錠、坐剤、懸濁
液、溶液、注射、移植、周接用例えば皮膚透過用製剤例
えばゲル、クリーム、軟膏、エーロゾルまたは重合体系
、または吸入形態例えばエーロゾルまたは粉末処方にす
ることができる。

食道的に投与されるようにそして内容物を胃腸管中で放
出するように企図された組成物が好適である。例えば直
接的圧搾によって製造される錠剤が好適である。このよ
うな方法においては、活性成分を変性した形態の殿粉、
燐酸カルシウム、糖例えばラクトース、微品性セルロー
ズおよび（または）潤滑剤例えばステアリン酸マタハス
テアリン酸マグネシウムと共に他の直接圧搾できる賦形
剤、流動助剤例えばメルクまたはコロイド状二酸化珪素
および崩壊剤例えば殿粉、置換されたナトリウムカルボ
キシメチルセルローズ、交叉結合したナトリウムカルボ
キシメチルセルローズ、カルボキシメチル殿粉および交
叉結合したポリビニルピロリドンの１種またはそれ以上
と混合する。それから錠剤を直接圧搾によって形成しそ
して例えばヒドロキシプロピルメチルセルローズでフィ
ルム被ｆｆ１−ｔ−ルかまたは糖被覆することができる
。

上述したようにする代りに、活性成分を打錠７７− 前に顆粒化することができる。このような場合において
は、活性成分を殿粉、燐酸カルシウム、糖例えばラクト
ース、微品性セルローズまたは他の適当な賦形剤の１種
またはそれ以上と混合しそして殿粉、予備ゲル化した殿
粉、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、変性したゼラチ
ンまたはセルローズ誘導体例えばヒドロキシプロピルメ
チルセルローズのような結合剤で顆粒化する。次に、こ
の混合物を乾燥し、ふるい処理しそして前述したような
潤滑剤、流動助剤および崩壊剤と混合する。次に錠剤を
顆粒の圧搾によって形成しそして例えばヒドロキシゾロ
ビルメチルセルローズでフィルム被覆または糖被俊する
。

更に他の方法として打錠における中間体として前述した
ような粉末、混合物または顆粒を適当な例えばゼラチン
カプセルに充填することが７８− できる。

活性成分の生物有効性（パイオアにラビリテイー）を改
善しまたは有効性の変化を減少するために次のいずれか
の手段を採用できる。

（ａ）化合物を適当な溶剤例えばポリエチレングリコー
ル、ゲルカイアー（Ｇｅｌｕｃａｌｒｅ）、落花生油、
（水素添加した）植物油または蜜ろうに溶解しそして次
に溶液をゼラチンカプセルに充填する。

（ｂ）化合物を他の賦形剤と混合する前にスプレー乾燥
または凍結乾燥する。

（ｃ）　　他の賦形剤と混合する前に化合物をミル処理
および（″または）微小化して大なる表面積を有する粉
末を得る。

（ｄ）　　化合物を溶液としそして大なる表面積を有す
る不活性賦形剤例えばコロイド状二酸化珪素上に分配す
る。溶剤を蒸発しそして更に賦形剤を加える。

（ｅ）　　化合物を他の賦形剤と混合する前にシフロブ
キス）　ＩＪンとの複合体に形成する。この複合体はま
た光安定性の増大を助ける。

（ｆ）　　化合物を他の賦形剤と混合する前にポリビニ
ルピロリドン、ポリエチレングリコール、変性セルロー
ズ、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ、尿素または
糖で固溶体にするまたは共沈殿させる。

通常の形態または例えば前述したように変性した形態の
化合物を調節石れた放出形態に処方することができる。

すなわち化合物を例えばエチルセルローズ、ヒドロキシ
プロピルメチルセルローズまたはアクリレート／メタク
リレート重合体から形成された重合体母体中に分散筒た
は含有せしめることができる。このようにする代ｐに、
化合物を半透過性の膜例えばシェラツク、エチルセルロ
ーズ甘たはアクリレート／メタクリレート重合体で囲ま
れている錠剤または球として処方することができる。

本発明の化合物は他の薬学的に活性な化合物例えば利尿
剤、Ｒ−夕遮断剤、抗高血圧剤または変力剤と組合せて
与えることができる。他の薬学的に活性な化合物の使用
量は化合物をそれ自体で投与される場合に普通使用され
る量となし得るが好適には若干低い量である。これらの
組合せを説明するために、例えば１日当ヤ５〜１１００
ＩＩの範囲で有効である本発明の化合物を、例えば１日
肖り１〜２００　Ｑの範囲の量で以下に示す１日当シの
使用量範囲の以下のズータ遮断剤、抗高血圧剤および利
尿剤すなわちヒドロクロロチアジド（１５〜２００Ｑ）
、クロロチアジド（１２５〜２０００譜）、エタクリン
酸（１５〜１００ｍｇ）、アミロリド（５〜２０■）、
フロセミド（５〜８０Ｑ）、８１− プロパノロール（２０〜４８０Ｑ）、チモロール（５〜
５０１ｇ）、カプトプリル（１０〜５００ｍｇ）、メチ
ルドーパ（６５〜２０００■）Ｊ’ｃはジゴキシン（０
，１〜ｏ、　ｓ　ｍｙ　）と混合することができる。更
に、ヒドロクロロチアジド（１５〜２００１９）＋アミ
ロリド（５〜２０冨ｇ）千木発明の化合物（３〜２００
１ｇ）およびヒドロクロロチアジド（１５〜２００１ｇ
）＋チモロール（５〜５０１９）千木発明の化合物（３
〜２００■）の三成分薬剤組合せを与えることができる
。上述した使用量範囲は分割した１日肖りの使用量を可
能にするのに必要な単位として調節することができる。

また使用量は疾病の程度、患者の体重および当業者が認
識する他のファクターによって変化することができる。

式（Ｉ）の化合物のあるものは不斉炭素を有していてそ
して光学的異性を示す。このような化合物は、方法（ｐ
）を使用して光学的異性体に分離す８２− ることかできるかまたはそれ自体既知の在来の技術を使
用して立体特異性合成によって製造し得る。

それ故に、本発明は個々の異性体〔（ト）異性体が好適
である〕、および個々の異性体のラセミ体状またはその
他の混合物として化合物を提供することができる。

Ｙが水素でありそして２が−ＯＨである化合物において
は、少なくとも３個の不斉炭素原子があシそして相当す
る数の異性体が与えられる。

本発明の化合物のあるものは、溶媒和物例えば水化物ま
たはアルコ１７−トを形成することができそして化合物
のあるものは光感受性でありそしてそれ故に化合物を適
当な波長の光の分解量にうけしめない方法で生成、処理
、貯蔵および処方しなければならガい。

本発明を以下の例によって説明するが、以下の例によっ
て限定されるものではない。以下の例において温度は℃
である。

実施例　１ ６−（メチル）５−（１−メチルエチル）４−（２，３
−ジクロロフェニル）−２−（フルオロメチル）　−１
，４−ジヒドロ−６−メチル−６，５−ピリジンジカル
ボキシレート ２．３−　’５クロロベンズアルデヒド（１，７５ｔ。

１０きリモル）、メチル４−フルオロ−３−オキソブタ
ノエート（１，３１’、１０ミリモル）および１−メチ
ルエチル３−アミノ−２−ブテノエート（１，４３ｆ、
１０ミリモル）を２．５時間９０°で攪拌しながら加熱
した。反応混合物を酢酸エチル中に溶解しそして石油エ
ーテル（６０〜８０°）／酢酸エチル混合物で溶離させ
なからシリカ上でクロマトグラフィーにかけた。純粋な
フラクションを一緒忙しついで蒸発乾固させた。表題化
合物（１，６ｔ　）は２−プロパツールからの晶出によ
り得られた。融点１４８〜１４９°。

実施例　２ ６−メチル５−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
チル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−メ
チル−６−二トロフエニル）−３，５−ピリジンジカル
ボキシレート ２−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（１，２５ｔ
、Ｚ５５ミリル）、メチル４−フルオロ−３−オキソブ
タノエート（１，Ｏｆ、７．５はリモル）および１−メ
チルエチル３−アミノ−２−ブテノエート（１，０７ｆ
、７５ミリモル）を２．５時間８０’で攪拌しながら加
熱した。冷却した残留物を最初に酢酸エチル／石油エー
テル（６０〜８ｏ０）そしてついで酢酸エチル／メチレ
ンクロリドでシリカ上において２回クロマトグラフィー
にかけた。表題化合物（０，５１ｆ）は石油エーテル（
６０〜８０°）および２−プロパツールの混合物からの
晶出により得られた。融点１３２〜１３３°。

８５一 実施例　３ ５−シクロＲンチル３−メチル４−　（２，！ｌ−ジク
ロロフェニル）−２−（フルオロメチル）＝１．４−Ｘ
）ヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシ
レート ２．５−　’）クロロベンズアルデヒド（１３１Ｐ。

７５ミリモル）、メチル４−フルオロ−３−オキソブタ
ノエート（１，Ｏｆ、７．５ミリモル）およびシクロシ
ンチル３−アξノー２−ブテノエート（１，２６Ｆ、７
５ミリモル）を２．５時間窒素下で攪拌しながら９０°
において加熱した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、
（ＭｇＳＯ４で）乾燥させついで溶媒を真空中で除去し
た。残留物を酢酸エチル／メチレンクロリド混合物で溶
離させなからシリカ上でクロマトグラフィーにかげた。

石油エーテル（６０〜８０°）からの晶出後に表題化合
物（０，９！Ｍ）が得られた。融点１４８〜１５ｏ０゜
８６− 実施例　４ ６−メチル５−（１−メチルエチル）４−（３−クロロ
−６−フルオロ−２−（）　ＩＪフルオロメチル）フェ
ニル）−２−（フルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−
６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート ６−クロロ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル
）ベンズアルデヒド（１，３４，５，７ミリモル）、メ
チル４−フルオロ−６−オキツプタノエート（０，７７
ｆ、５．７ミリモル）および１−メチルエチル３−アミ
ノ−２−ブテノエート（０，８２ｆ、　５．７ミリモル
）を９０°で１．５時間、１００゜で１．５時間そして
ついで１１０°で１時間攪拌しながら窒素下で加熱した
。冷却した反応混合物を最初圧溶離剤としてメチレンク
ロリドそしてついでトルエン／酢酸エチル混合物を使用
してシリカ上で２回クロマトグラフィーにかけた。

石油エーテル（６０〜８０°）からの晶出後に表題化合
物（０，２２）が得られた。融点１４２〜１４３°。

実施例　５ ６−メチル５−（１−メチルエチル）４〜（２−クロロ
−６−ニトロフェニル）−２−（フルオロメチル）−１
，４−ジヒドロ−６−メチル−６，５−ピリジンジカル
ボキシレート ２−クロロ−３−二トロベンズアルデヒド（１，３８Ｐ
、７５ミリモル）、メチル４−フルオロ−３−オキノプ
タノエート（１，０？、７５ミリモル）および１−メチ
ルエチル６−アミノ−２−ブテノエート（１，０６Ｆ、
７．５ミリモル）を２，５時間９０’で加熱した。この
反応混合物を石油エーテル（６０〜８０°）／酢酸エチ
ル混合物で溶離させなからシリカ上でクロマトグラフィ
ーにかげた。表題化合物（１，３５２）は石油エーテル
（６０〜８０°）／２−プロパツールからの晶出後に得
られた。融点１５６〜１５７°。

実施例　６ ３−メチル５−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
チル）−４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−６，
５−ピリジンジカルボキシレート ２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアル
デヒド（１，５１？、　７．８ミリモル）、メチル４−
フルオロ−３−オキソプタノノエ斤ト（１，０６ｙ、７
．ｓミ＋）モル）および１−メチルエチル３−アミノー
２−ブテノエート（１，１５９％１８ミリモル）を２時
間攪拌しながら窒素下で９０°において加熱した。冷却
した反応混合物を最初はトルエン／酢酸エチル混合物そ
してついで酢酸エチル／石油エーテル（６０〜８０°）
混合物で溶離しながら２回クロマトグラフィーにかけた
。純８９− 粋なフラクションの蒸発で表題化合物（’０．ＩＰ）が
得られた。融点８２〜８４°。

実施例　７ ３−メチル５−（１−メチルエチル）　４−　（２，５
−シクロロー６−フルオロフェニル）　−２−（フルオ
ロメチル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５
−ピリジンジカルボキシレート２．３−ジクロロ−６−
フルオロベンズアルデヒド（１，４４Ｆ、７５ミリモル
）、メチル４−フルオロ−３−オキンプタノエート（１
，０ｆ１７．５ミリモル）および１−メチルエチル６−
アミノ−２−ブテノエート（１，０６ｔ、７５ミリモル
）を２．５時間攪拌しながら窒素下で９０°において加
熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル／メチレンク
ロリド混合物で溶離させなからシリカ上でクロマトグラ
フィーにかけた。表題化合物（１，１？　）は石油エー
テル（６０〜８０’）／２−９０− プロパツール混合物からの晶出により得られた。

融点１２９〜１６１°０ 実施例８〜４９の化合物が適当な出発物質および実施例
１〜７に記載の方法を使用して製造さされた。

実施例　８ ５−エチル３−メチル２−（フルオロメチル）−１，４
−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−二トロフェニル）
　−３，５−ピリジンジカルボキシレート ２−プロパツールから再結晶させた。融点１２７〜１２
９°。

実施例　９ ３−メチル５−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
チル）−１，４−ジヒドロ−６−）チル−４−（５−二
トロフェニル）　−３，５−ピリジンジカルボキシレー
ト ２−プロパツール／シクロヘキサンから再結晶させた。

融点１０７〜１０９°。

実施例　１０ ３−メチル５−（２−メチルプロピル）２−（フルオロ
メチル）−１，４−ジヒドロ−６−メーｆ−に−４−（
３−ニトロフェニル）　−３，５−ピリジンジカルボキ
シレート ２−プロパツール／シクロヘキサンから再結晶させた。

融点１０１〜１０２°。

実施例　１１ ３−エチル５−メチル２−（フルオロメチル）−１，４
−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−二トロフェニル）
　−３，５−ピリジンジカルボキシレート ２−プロパツールから再結晶させた。融点１３７〜１３
８°。

実施例　１２ ジエチル２−（フルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ
−６−メチル−４−（２−（）リフルメチル）フェニル
）−６，５−ピリジンジカルボキシレート ヘキサンから晶出させた。融点８４〜８６°。

実施例　１６ ジエチル４−（４−インゾフラザニル）−２−（フルオ
ロメチル）　７１．４−ジヒドロ−６−メチル−３，５
−ピリジンジカルボキシレートメチレンクロリド／シク
ロヘキサンから再結晶させた。融点１２５〜１２７°。

実施例　１４ ジメチル２−（フルオロメチル’）　−１，４−ジヒド
ロ−６−メチル−４−（２，３，４，５，６−−：ンタ
フルオロフエニル）　−３，５−ピリジンジカルボキシ
レート シクロヘキサンから晶出させた。融点１４８〜９３− １５０°。

実施例　１５ ５−メチル６−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
チル）　−１１４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）　−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ート メチレンクロリド／シクロヘキサンから再結晶させた。

融点１２２〜１２４°。

実施例　１６ ５−エチル３−メチル４−　（２，３−ジクロロフェニ
ル）−２−（フルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ−
６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート メチレンクロリド／シクロヘキサンから再結晶させた。

融点１２４〜１２５°。

実施例　１７ ジエチル２−（フルオロメチル）−１，４−シヒ９４− ドロー６−メチル−４−（２−（メチルチオ）−３−ピ
リジル）　−３，５−ピリジンジカルボキシレート シクロヘキサン／石油エーテル（６０〜８０°）から再
結晶させた。融点９２〜９４°。

実施例　１８ ６−メチル５−（２−（メチル（フェニルメチル）アミ
ノ）エチル）２−（フルオロメチル）−１，４−ジヒド
ロ−６−メチル−４−（３−二トロフェニル）　−，１
５，５−ピリジンジカルボキシレートオキザレート半水
和物 精製された遊離塩基はオキザレートに変換された。これ
はエーテルでの磨砕後に黄色固体として得られ（分解を
伴って融点９５°）、約７０゜で軟化する。

実施例　１９ ５−（２−メトキシエチル）３−（１−メチルエチル）
４−　（２，５−ジクロロフェニル）−２−（フルオロ
メチル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−
ピリジンジカルボキシレートシクロヘキサン／石油エー
テル（６０〜８０°）から再結晶させた。融点８８〜８
９°。

実施例　２０ ５−（２−シアンエチル）３−（１−メチルエチル）２
−（フルオロメチル）−１，４−ジヒドｏ−６−メチｈ
−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカ
ルボキシレート２−プロパツールから再結晶させた。融
点２３１〜２５２．５°。

実施例　２１ ３−（１−メチルエチル）５−（２−（メチルチオ）エ
チル）２−（フルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ−
６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）　−３，５−
ピリジンジカルボキシレート２−プロパツール／石油エ
ーテル（６０〜８ｏ０）から再結晶させた。融点１０９
〜１１１°。

実施例　２２ ６−メチル５−（１−メチルエチル）４−’（２−クロ
ロ−５−二トロフェニル）−２−（フルオロメチル）−
１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカ
ルボキシレート ２−プロパツール／石油エーテル（６０〜８ｏ０）から
再結晶させた。融点１３１〜１３６°。

実施例　２３ ３−エチル５−メチル４−　（２，５−ジクロロフェニ
ル）−２−（フルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ−
６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート 石油エーテル（６０〜８０°）での磨砕により固体とし
て得られた。融点９９〜１０１°。

実施例　２４ ９７− ３−メチル５−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
チル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−メ
チル−５−ニトロフェニル）−６，５−ピリジンジカル
ボキシレート ２−プロパツール／石油エーテル（６０〜８０°）から
再結晶させた。融点１００〜１０１°。

実施例　２５ ３−（２−メトキシエチル）５−（１−メチルエチル）
２−（フルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ−６−メ
チル−４−（６−ニトロフェニル）−５，５−ピリジン
ジカルボキシレート黄色結晶としてシクロヘキサンから
再結晶された。融点１１２〜１１４°。

実施例　２６ ５−（２−メトキシエチル）３−（１−メチルエチル）
２−（フルオロメチル）−１’、４−シヒ）’ロー６−
メチルー４−（３−ニトロフェニル）９８− −３，５−ピリジンジカルボキシレート黄色固体として
シクロヘキサンーインプロノぞノールから再結晶された
。融点９５〜９６°。

実施例　２７ ３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（２−クロロ
−３−（トＩＪフルオロメチル）フェニル）−２−（フ
ルオロメチル’）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−
３，５−ピリジンジカルボキシレート 石油エーテル（６０〜８０°）から再結晶させた。

融点１４５〜１４７°。

実施例　２８ ５−（１−メチルエチル）６−（テトラヒドロ−４Ｈ−
ビラン−４−イル）２−（フルオロメチル）　−１，４
−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
−ｓ、ｓ−ピリジンジカルボキシレート 石油エーテル（６０〜８０°）／アセトンから再結晶さ
せた。融点１２８〜１３０°。

実施例　２９ ５−（１−メチルエチル）３−（２−フェノキシエチル
）２−（フルオロメチル）−１，４−ｕヒトロー６−メ
チル−４−（３−二トロフェニル）　−３，５−ピリジ
ンジカルボキシレートＭ＋４９８、ＮＭＲ（ＣＤＣ１５
）δ６．６（ｄＪＮＨ）、５．１（Ｓ、Ｉ（）。

実施例　３０ ５−メチル３−（テトラヒドロ−４Ｈ−ビラン−４−イ
ル）２−（フルオロメチル）１．４−ジヒｌ’０−６−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）　−６，５−ピリ
ジンジカルボキシレート黄色プリズム状〔アセトン／石
油エーテル（６０〜８０°）〕、〕融点１５２〜１５４
°実施例　３１ ５−シクロヘキシル３−メチル４−　（２，３−ジクロ
ロフェニル）−２−（フルオロメチル）−１，４−ジヒ
ドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレー
ト 橙色プリズム状〔石油エーテル（６０〜８０°）〕、〕
融点１２１〜１２３° 実施例　３２ ５−シクロはメチル６−メチル２−（フルオロメチル’
）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−メチ
ル−３−二トロフェニル）　−３，５−ピリジンジカル
ボキシレート 融点１６７〜１６８°（２−プロパツールから）。

実施例　３５ ３−メチル５−（１−メチルエチル）　４−　（２，３
−ジメトキシフェニル）−２−（フルオロメチル）　−
１，４−ジヒドロ−６−メチル−６，５−ピリジンジカ
ルボキシレート 融点８９〜９１６〔石油エーテル（６０〜８ｏ０）１０
１− ／２−プロパツールから〕。

実施例　３４ ３−メチル５−（ｆトラヒドロ−４Ｈ−ビラン−４−イ
ル）　４−　（２，３−ジクロロフェニル）−２−（フ
ルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３
，５−ピリジンジカルボキシレート 橙色プリズム状〔アセトン／石油エーテル（６０〜８０
°）〕、融点１４３〜１４５°。

実施例　３５ ５−シクロペンチル６−メチル２−（フルオロメチル）
　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−（）　
＋Ｊフルオロメチル）フェニル）−３，５−ピリジンジ
カルボキシレート 黄色結晶〔石油エーテル（４０〜６０°）〕、〕融点１
２２〜１２３° 実施例　３６ ４０２− ５−シクロペンチル３−メチル４−（３−１０ロー６−
フルオロ−２−（）　ＩＪフルオロメチル）フェニル）
−２−（フルオロメチル）−１，４−Ｕヒドロ−６−メ
チル−５，５−ピリジンジカルボキシレート 融点１８４〜１８６°〔２−プロパツール／石油エーテ
ル（６０〜８０°）〕。

実施例　３７ ５−（１−エチルプロピル）６−メチル４４（２，３−
ジクロロフェニル）−２−（フルオロメチル）−１，４
−ジヒドロ−６−メチル−６，５−ピリジンジカルボキ
シレート 淡黄色プリズム状〔石油エーテル（４０〜６０’））、
融点１１８〜１１９°。

実施例　３８ ３−メチル５−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
チル）　−１，４−ジヒドロ−４−（２−メトキシ−６
−ニトロフェニル）−６−）チル−３，５−ピリジンジ
カルボキシレート融点１０５〜１０６°〔２−プロノぞ
ノール／石油エーテル（６０〜８０°）〕。

実施例　３９ ６−メチル５−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
チル’）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２
−（トＩＪフルオロメチル）フェニル）−６，５−ピリ
ジンジカルボキシレート淡黄色結晶（ヘキサン）、融点
７１〜７２°。

実施例　４０ ３−メチル５−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
チル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−
ニトロフェニル）　−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ート 黄色結晶〔石油エーテル（６０〜８０’））、融点１４
２〜１４３°。

実施例　４１ ３−メチル５−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
チル）−４−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレー
ト 黄色結晶〔石油エーテル（６０〜８００））、融点１２
９〜１３１℃。

実施例　４２ ３−メチル５−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
チル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−
メチルフェニル）　−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ート 淡黄色結晶〔石油エーテル（６０〜８ｏ０）〕、融点９
４〜９５℃。

実施例　４３ ３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（２−クロロ
フェニル）−２−（フルオロメチル）１０５− −１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンカ
ルボキシレート 黄色結晶〔石油エーテル（６ｏ〜８ｏ０）〕、融点１３
７〜１３９°。

実施例　４４ ３−メチル５−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
チル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−（
メチルチオ）フェニル）　−３，５−ビリジンジカルボ
キシレート 実施例　４５ ３−メチル５−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
チル）−１，４−ジヒドロ−６−メ’ｆ−ルー４−（２
−（メチルスルホニル）フェニル）−６，５−ピリジン
・ジカルボキシレート実施例　４６ ３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（３−クロｏ
　−２−、ｔチルフェニル）−２−（フル１０６− オロメチル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−６，
５−ピリジンジカルボキシレート 融点７３〜７５°（シクロヘキサン）。

実施例　４７ ３−メチル５−（１−メチルエチル）　４−（２，３−
ジメチルフェニル）−２−（フルオロメチル）−１，４
−ジヒドロ−６−メチル−６，５−ピリジンジカルボキ
シレート 実施例　４８ ６−メチル５−（１−メチルエチル）４−（３−シアノ
フェニル）−２−（フルオロメチル）−１，４−ジヒド
ロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート 淡黄色結晶〔２−プロパツール／石油エーテル（６０〜
８０°）〕、融点１１７〜１１８°。

実施例　４９ ３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（３−クロロ
フェニル）−２−（フルオロメチル）−１，４−ジヒド
ロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート 淡黄色結晶〔石油エーテル（６０〜８０°）〕、融点１
０７〜１０９°。

実施例　５０ ジエチル１，２．＋、４−テトラヒドロー２−ヒドロキ
シ−６−）チル−４−（３−ニトロフェニル）−２−（
＋−リフルオロメチル）　−５，５−ピリジンジカルボ
キシレート ３−ニトロベンズアルデヒド（３，０７，２０ミリモル
）、エチル６−アミノ−２−ブテノエート（２，６Ｆ、
２０ミリモル）およびエチル４゜４．４−　ｈリフルオ
ロ−３−オキソブタノエート（２，９２ｍ、２０ミリモ
ル）を６時間エタノール（２５−）中において還流で加
熱した。溶媒を真空中で除去しそして残留物をエーテル
／石油ニーチル（６０〜８０°）の添加により晶出させ
た。生成する固体をエーテル／石油エーテル（６０〜８
０°）から再結晶させて表題化合物を無色結晶（１，９
ｆ）として得た。融点１２０〜１２１°。

実施例　５１ ３−エチル５−メチル４−　（２，３−ジクロロフェニ
ル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキ
シ−６−メチル−２−（）リフルオロメチル）　−３，
５−ピリジンジカルボキシレート実施例５０の方法によ
り製造された。２種の異性体化合物が得られた。異性体
１はシクロベキサンから再結晶された。融点１４０〜１
４１°。

異性体２はシクロヘキサンから再結晶された。

融点１１８〜１１９５°。

実施例　５２ ジエチル１．２，３．４−テトラヒドロ−２−ヒドロキ
シ−６−）チル−４−（３−ニトロフェニル）１０９− −２−（インタフルオロエチル）　−３，５−ピリジン
ジカルボキシレート 実施例５０の方法により製造された。２種の異性体が得
られた。異性体１は２−プロパツールから再結晶させた
。融点１０３〜１０４°。異性体２は２−プロパツール
から再結晶させた。融点１２１〜１２２°。

実施例　５３ ５−シクロペンチル３−メチル４−　（２，３−ジクロ
ロフェニル）−２−（フルオロメチル）−１，４−ジヒ
ドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレー
ト ａ）乾燥（ンゼン（８０ゴ）中における２、３−ジクロ
ロ（ンズアルデヒド（２，５ｆ、　ｊ　４．４ミリモル
）、シクロはメチル３−オキソブタノエート（２，４２
ｆ、１４．６ミリモル）、ビＲリジン（８滴）およびヘ
キサン酸（１１滴）の溶液をディーン１１０− −スターク装置を使用して４時間還流加熱した。

この溶液を室温に冷却させついで溶媒を真空中で除去し
て・／クロペンチル２−　（２，５−ジクロロフェニル
メチレン）−６−オキソブタノエートを油状物５．１２
として得た。

ｂ）乾燥第６級ブタノール（２５ｍｆり中における工程
ａ）の生成物（５，１？、１４．３ミリモル）およびメ
チル６−アミノ−４−フルオロ−２−ブテノエート（１
，９ｆ、　１４．！１ミリモル）の溶液を１０８時間６
０°（油浴温度）に加熱した。この溶液を放置して室温
に冷却させしめそして溶媒を真空中で除去した。ジクロ
ロメタンで溶離させながらシリカ上でクロマトグブフイ
←にかげて表題化合物を黄色油状物として得、これを石
油エーテル（６０〜８０°）の添加により晶出させて融
点が１４８〜１４９°である１、５？の表題化合物（実
施例３の生成物と同一）を得た。

実施例　５４ ５−シクロブチル３−メチル４−　（２，６−ジクロロ
フェニル）−２−（フルオロメチル）−１，４−ジヒド
ロ−６−メチル−６，５−ピリジンジカルボキシレート ａ）乾燥ベンゼン（１０Ｍ）中における２、６−ジクロ
ロベンズアルデヒド（１，５７ｆ、　８．９ミリモル）
、シクロブチル３−オキソブタノエート（１，４？、８
．９ミリモル）、ピペリジン（８滴）およびヘキサン酸
（１１滴）の溶液をディーンースターク装置を使用して
１２時間還流加熱した。

この溶液を放置して室温に冷却せしめそして溶媒を真空
中で除去して粗シクロブチル２−（２，５−ジクロロフ
ェニルメチレン）−３−オキソブタノエートを油状物５
．５ｆとして得た。石油エーテル（６０〜８０°）／酢
酸エチル混合物で溶離させながらシリカ上でクロマトグ
ラフィーにかけることにより前記化合物を油状物１．７
２としてｆ尋だ。

ｂ）工程ａ）の生成物（１，７り、５．４　ミリモル）
およびメチル３−アミノ−４−フルオロ−２−ブテノニ
ー）　（０，７２Ｆ、　５．４ミリモル）を混合しそし
て６時間窒素雰囲気下で９５°（油浴温度）に加熱した
。この油状物を放置して室温に冷却せしめた。石油エー
テル（６０〜８０°）／酢酸エチル混合物で溶離させな
がらシリカ上でクロマトグラフィーにかけて表題化合物
を黄色固体として得、これを石油エーテル（６０〜８０
°）から再結晶させて前記の表題化合物０．３７Ｆを得
た。

融点１４８〜１４９°。

実施例　５５ ３−メチル５−（３−オキセタニル）　４−（２，３−
ジクロロフェニル）−２−（フルオロメチル）−１，４
−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジ１１３− ンジカルポキシレート ａ）乾燥ベンゼン（８０ｔｎｌ　）中における２、６−
ジクロロベンズアルデヒド（１，３３Ｆ、７．６ミリモ
ル）、３−オキセメニル３−オキンブタノエー）　（１
，２ｆ、フロミリモル）、ピＲリジン（６滴）およびヘ
キサン酸（８滴）の溶液をディーンースターク装置を使
用して還流加熱した。この溶液を放置して室温に冷却せ
しめそして溶媒を真空中で除去して（３−オキセタニル
）２−（２，３−ｉ；クロロフェニルメチレン）−３−
オキソブタノエートを油状物２．９２として得た。

ｂ）乾燥第６級ブタノール（２０ｍ）中における工程ａ
）の生成物（２，９？％　ｌ　６　ミＩＪモル）および
メチル６−アミノ−４−フルオロ−２−ブテノエート（
１９，７，６ミリモル）の溶液を１６時間６０°（油浴
温度）に加熱した。この溶液を放置して室温に冷却せし
めそして溶媒を真空中１１４− で除去した。ジクロロメタン／酢酸エチル混合物で溶離
させなからシリカ上でクロマトグラフィーにかけて石油
エーテル（６０〜８０°）の添加で晶出される油状物と
して前記表題化合物を得た。この固体を石油エーテル（
６０〜８０°）／アセトンから再結晶させて前記表題化
合物を得た。

融点１５５〜１５６°。

実施例　５６ ジエチル１，２，３．４−テトラヒドロ−２−ヒドロキ
シ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−（
トリクロロメチル）　−３，５−ピリジンジカルボキシ
レート ａ）　　３−ニトロベンズアルデヒド（７，５５ｆ、５
０ミリモル）、エチル４，４．４−　）ジクロロ−５−
オキソブタノエート（１８，３３ＳＩ、５９５ミリモル
）、ピペリジン（０，６６ｍ１）およびヘキサン酸（０
，３３ｍ／）をディーンースターク装置を使用して４８
時間トルエン（１３０＃＋７り中で還流加熱した。この
混合物を冷却し、真空中で蒸発乾固させついで酢酸エチ
ル／石油エーテル（６０〜８０°）での磨砕により晶出
させた。２−プロパツールからの再結晶によりエチル４
，４．４−　トリクロロ−２−（３−ニトロフェニルメ
チレン）−３−オキソブタノエート（５，５ｆ　）を得
た。融点１０５．５〜１０７°。

ｂ）エチル４，４．４−　）クロロロー２−（３−二ト
ロフェニルメチレン）−３−オキソブタノエート（７１
９Ｆ、０．０２ミリモル）およびエチルろ一アミノー２
−ブテノエート（２，５３ｒ　）を第６級ブタノール（
６０ｍ）中において２４時間６００で加熱した。溶媒を
蒸発させそして残留物をエーテル／石油エーテル（６０
〜８０°）混合物で溶離させなからシリカ上でクロマト
グラフィーにかけて前記表題化合物（４，０１’）を得
た。２−プロパツ−ルから再結晶させた。融点１２５〜
１２６５°。

実施例　５７ ローメチルｓ　−（（Ｓ）−２，２，２−）サクロロー
１−フエニルエチ／Ｌ／　）　４−　（２，３−ジクロ
ロフェニル）−２−（フルオロメチル）−１，４−：）
ヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ート ａ）乾燥ベンゼン（１００ｍ）中における（Ｓ）　−２
１２，２−１１７クロロー１−フェニルエチル３−オキ
ソブタノエート（８，６ｆ、２７５ミリモル）およヒ２
，３−ジクロロベンズアルデヒド（４，８２ｙ、２７５
ミリモル）をディーンースターク装置中でヘキサン酸（
２５滴）およびピはリジン（８滴）と共に５時間還流加
熱した。溶媒を蒸発させそして残留物を酢酸・エチ・ル
（２００＋＋ｔ／）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、２％亜硫酸水素す）　ＩＪウム溶液および塩水で洗
浄し、（Ｍｇ、８０４で）乾燥させそして溶媒を真空中
で除去した。（Ｓ）−−１ｌ’ｉ’− ２，２，２−）ジクロロ−１−フェニルエチル２−（２
，！１−　ジクロロフェニルメチレン）−３−オキソブ
タノエートが黄色油状物として得られた。

ＨＰＬＣおよびＮＭＲは幾何異性体の２ツ１混合物を示
す。

ｂ）　　（３）−２，２，２−）ジクロロ−１−フェニ
ルエチル２−　（２，３−）クロロフェニルメチレン）
−３−オキソブタノエート（１０，Ｅｌ、２３ミリモル
）およびメチル６−アミノ−４−フルオロ−２−ブテノ
エート（５，７ｔ、２８ミリモル）を６８時間乾燥第６
級ブタノール（５０ｍ）中において５ツで加熱した。溶
媒を除去しそして残留物をメチレンクロライド／石油エ
ーテル（６０〜８０°）混合物で溶離させなからＨＰＬ
Ｃ’により精製しそして表題化合物の単一ジアステレオ
マーに分離した。

最初に溶離されたジアステレオマーＡはシク１１８− ロヘキサン／石油エーテル（６０〜８０°）から再結晶
された。融点１６７５〜１６８°、〔げ〕。＋１７５゜
（Ｃ’　＝　０．１、エタノール中）。

第２番目に溶離されるジアステレオマーＢは石油エーテ
ル（６０〜８０°）から再結晶された。

融点１４１〜１４３°、〔α）Ｄ　−１５０，１°（Ｃ
＝０．１、エタノール中）。

実施例　５８ ３−メチル５−　（２，２，２−トリクロロ−１−フェ
ニルエチル）４−（２，３−Ｅ；クロロフェニル）−２
−（フルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチ
ル−３，５−ピリジンジカルボキシレートジアステレオ
マ一対人およびＢ 実施例５７の方法により製造されそしてメチレンクロリ
ド／石油エーテル（６０〜８０°）混合物を使用してＨ
ＰＬＣにより分離された。

最初に溶離されるジアステレオマ一対ＡはシクロへΦサ
ン／石油エーテル（６０〜８０°）から再結晶された。

融点２０５〜２０４°。

第２番目に溶離されるジアステレオマ一対Ｂはシクロヘ
キサン／石油エーテル（６０〜８０°）から再結晶され
た。融点１７６〜１７６．５°。

実施例５９〜７６の化合物は適当な出発物質および実施
例５３〜５８に記載の方法を使用して製造された。

実施例　５９ ジエチル２−（−）フルオロメチル）　−１，４−ジヒ
ドロ−６−メーｆ−ルー４−　（３−ニトロフェニル）
　−５，５−ピリジンジカルボキシレート融点１４８〜
１４９°５．（２−プロパツール）。

実施例　６０ ジエチル１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−メチルチ
オ−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジ
カルボキシレート 融点１２３〜１２５°（２−プロノ々ノール）。

実施例　６１ ジエチル１，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メチル−４−（５−二トロフェニル）　−３
，５−ピリジンジカルボキシレート融点１６６〜１６７
°（２〜プロパツール）。

実施例　６２ ジエチル２−（ジクロロメチル）　−１，４−ジヒドロ
−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６，５−
ピリジンジカルボキシレート黄色結晶としてイソプロパ
ツールから再結晶された。融点１３９〜１４１°。

実施例　６３ ジエチル１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−フｘ＝ル
ー４−（２−（ｈ’）フルオロメチル）フェニル）　−
３，５−ピリジンジカルボキシレート２−プロノ々ノー
ルから再結晶させて上記表題１２１− 化合物（３，ｙ　ｙ　）が得られた。融点１４９〜１５
０°。

実施例　６４ ５−メチル３−（１−メチルエチル）４−（４−ベンゾ
フラザニル）　−１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−
フェニル−３，ｓ−ピリジンジカルボキシレート ２−プロパツールから再結晶させて上記表題化合物が得
られた。融点１９８〜２００°。

実施例　６５ ５−メチル６−（１−メチルエチル）１，４−ジヒドロ
−２−メチル−６−フェニル−４−（２−（トＩＪフル
オロメチル）フェニル）　−３，５−ピリジンジカルボ
キシレート 石油エーテル（６０〜８０６）から再結晶させた。

融点１１１〜１１２°。

実施例　６６ ５−エチル３−メチル４−　（２，３−ジクロロフ１２
２− エニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒド
ロキシ−６−メチル−２−フェニル−３，５−ピリジン
ジカルボキシレート 上記表題化合物は白色固体として得られた。

ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ６．０　（＃、ＩＨ）　、
４．９　（ｄ、ＩＴ（、Ｊ＝１１Ｈｚ）、０．７　（ｔ
、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

実施例　６７ ジエチル４−（４−ベンゾフラザニル）−２−ジェトキ
シメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−６−ヒドロ
キシ−６−（）リフルオロメチル）−５，５−ピリジン
ジカルボキシレート上記表題生成物は油状物として得ら
れた。Ｍ＋５３１゜ 実施例　６８ ５−（１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル）
３−メチル４−　（２，３−ジクロロ７エ二ル）−２−
（フルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル
−３，５−ピリジンジカルボキシレート 淡黄色固体〔石油エーテル（６０〜８０°）〕、融点１
６３〜１６５°。

実施例　６９ ３−メチル５−（１−（フェニルメチル）−４−ビ＜　
リｕニル）　４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−
（フルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル
−６，５−ピリジンジカルボキシレート 淡黄色固体、融点１１８〜１２０°。

実施例　７０ ５−（１，１−ジメチルエチル）３−メチル４−（２，
３，−’、；　クロロフェニル）−２−（フルオロメチ
ル）　−ｊ、４−ジヒドロ−６−メチル−６，５−ピリ
ジンジカルボキシレート 淡黄色固体〔石油エーテル（６０〜８０°）〕、融点１
４１°。

実施例　７１ ３−メチル５−（１−メチル−１−フェニルエチル）　
４−　（２，３−ジクロロフェニル）　−２−（フルオ
ロメチル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−
ピリジンジカルボキシレート無色固体〔アセトン／石油
エーテル（６０〜８０°）〕、融点１７３〜１７５°。

実施例　７２ ３−メチル５−（１−メチルシクロインチル）４−　（
２，３−ジクロロフェニル）−２−（フルオロメチル）
−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジ
カルボキシレート 無色固体〔石油エーテル（６０〜８０°）〕、融点１１
１°。

実施例　７３ ３−メチル５−　（２，２，２−）リクロロー１−フ１
２５− エニルエチル）２−（フルオロメチ＃）−１，４−ジヒ
ドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）　−３
，５−ピリジンジカルボキシレートジアステレオマーが
黄色フオーム状物として得られた。＞Ａ”　５６２　／
　５＋６ｏ　／　５５８　／　５５１１５　、　　ＮＭ
Ｒ（ｃＤｃｔ３）δ５２４および５．２６　（２冶’　
、　ＩＨ）　、　６３２　および６３４　（２Ｘｓ　、
　１Ｈ）。

実施例　７４ ジエチル２−（フルオロメチル）−６−ホルミル−１，
４−ジヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）　−３，５
−ピリジンジカルボキシレートエチル４．４−　’）エ
トキシ−２−（３−ニトロフェニルメチレン）−３−オ
キソブタノエート（２１，７５ｔ、６２ミリモル）およ
びエチル３−アミノ−４−フルオロ−２−ブテノエート
（９，１７ｆ、６８ミリモル）を１．５時間１２５°で
加熱した。

この反応混合物を酢酸エチル（１５０−）中に溶１２６
− 解し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭＡ；
３０４）そして溶媒を真空中で除去した。残留物をテト
ラヒドロフラン（１９５ｍ／）に溶解しそしてこれに５
０％塩酸水溶液（２９２ｒｎｌ）を徐々に加えた。６０
分後、反応混合物を酢酸エチルで抽出しそしてその有機
抽出物を飽和炭酸水素ナトリウノ、水溶液、水で洗浄し
、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させそして溶媒を真空中で除去
した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（６０〜８０
°）混合物で溶離させなからシリカ上でクロマトグラフ
・イーにかけた。２−プロパツールから晶出させて前記
表題化合物（４，６１）を得た。融点８８〜９０°。

実施例　７５ ３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（４−（ンゾ
フラザニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ヒドロキシ−６−メチル−２−フェニル−３，５−ピリ
ジンジカルボキシレート４−ベンゾフラザンカルボキシ
アルデヒド（２，９６ｆ、２０ミリそル）、メチルβ−
オキソベンゼンプロパノエート（３，５６Ｆ、２０ミリ
モル）、ピはリジン（０，０５ｍ）およびヘキサン酸（
０，１３−）をディーンースターク装置を使用してベン
ゼン（５０ｔｄ）中で３時間速流において加熱した。こ
の反応を冷却し、酢酸エチルで希釈しついで水、塩水お
よび飽和炭酸水素ナトリウムで順次洗浄しついで乾燥さ
せた（Ｎａ２ＳＯａで）。溶媒を真空中で除去しそして
残留物をエタノール（６−）中に溶解した。１−メチル
エチル３−アミノ−２−ブテノエート（３，Ｏｆ　）お
よびジエチルアミン（０，６ｍｌ　）を加えそしてその
混合物を３４時間６０°で加熱した。反応混合物を冷却
し、真空中で蒸発乾固させそして残留物を２プ四パノー
ルに溶解しついで木炭で処理した。

木炭をｆ去しそして表題化合物（ｔ　Ｉ　Ｆ　）をシク
ロヘギサンの添加後に得た。Ｍ点１３２〜１３４°。

実施例　７６ ジエチル２−アミノ−６−（フルオロメチル）−１，４
−ジヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）＝６，５−ピ
リジンジカルボキシレートエチル４−フルオロ−２−、
（５−ニトロフェニルメチレン）−３−オキソブタノエ
ート（０，６ｆ、２．１ミリモル）およびエチル５，６
−ジアミツー２−プロイノエート塩酸塩（０，３／ｌ、
１２．０ミリモル）をエタノール（１０ｄ）中で還流加
熱しそしてエタノール（５−）中におけるナトリウム（
０，０５ｙ）の溶液を１時間かかつて加えた。生成する
溶液をさらに１０分間還流で加熱しついで熱時濾過した
。このエタノール溶液を真空中で蒸発乾固させそして生
成する固体を２−プロパツールで磨砕した。生成する固
体をエ１２９− −テル／石油エーテル（６０〜８０°）混合物で溶離さ
せながらシリカ上でクロマトグラフィーにかげて純粋な
表題化合物を得た。融点１７７〜１７８°。

実施例　７７ ジエチル２−（フルオロメチル）　−１，４，５，６−
テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−（５−二トロフェ
ニル）−６−フェニル−３，５−１？＋Ｊｕンジカルボ
キシレートおよびジエチル２−（フルオロメチル）　−
１，４−ジヒドロ−４−（３−二トロフェニル）−６−
フェニル−３，５−ヒ＋）ジンジカルボキシレート エチルα−（３−ニトロフェニルメチレン）−β−オキ
ソベンゼンプロノぞノ二一）　（１，６６ｙ、１６．３
ミリモル）、エチル３−アミノ−４−フルオロ−２−ブ
テノエート（０，７５？、１５．６ミリモル）およびピ
ペリジン（０，０６１ｎｌ　）を７２時間エタノール（
１ｍｌ　）中で６０°において加熱した。

１３０− この反応混合物を冷却しそしてエタノールで希釈した。

固体を１去し、乾燥させついで酢酸エチル／石油エーテ
ル（６０〜８０°）混合物で溶離させなからシリカ上で
クロマトグラフィにかけてヒドロキシ化合物（０，４ｓ
ｆ？）を得た。融祖１８８〜１９０°（分解）。

これらのエタノール１ひ液を真空中で蒸発乾固させ、メ
チレンクロリドおよびピリジン（０，５８ｍ）中に溶解
１−そしてトリフルオロ酢酸無水物（０，４８−）を攪
拌しながら加えた。１６時間後、溶液を５チ酢酸水溶液
（５Ｘ１０ゴ）および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）ついで溶媒を真空中で除
去した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（６０〜８
０°）混合物で溶離させなからシリカ上でクロマトグラ
フィーにかげた。２−プロパツールから再結晶させてジ
ヒドロピリジン（０１１Ｆ）を得た。融点１５１〜１５
２°。

実施例　７８ ５−エチル５−メチル４−　（２，３−ジクロロフェニ
ル）　−１，４−ジヒド０−２−メチル−６−フェニル
−３，５−ピリジンジカルボキシレート６０°において
第３級ブタノール（８−）中におけるメチルα−（２，
３−）クロロフェニルメチレン）−β−オキソベンゼン
プロパノエート（２９，７，３ミリモル）およびエチル
６−アミノ−２−ブテノエート（０，７７Ｆ、６．０ミ
リモル）の溶液にアンモニア（０，５ｆｎｔ、　ｄ　＝
　０．８８）を加えた。この反応を１６時間この温度で
維持した。

溶媒を真空中で除去しそして残留物を酢酸エチル／石油
エーテル（６０〜８０°）混合物で溶離させなからシリ
カ上でクロマトグラフィーにかけた。前記表題化合物（
０，２５Ｆ）は２−プロパツールからの晶出後に得られ
た。融点１８５〜１８６°。

実施例　７９ ジエチル１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−（５−二
トロフェニル）−６−（４−ニトロフェニル）　−３，
５−ピリジンジカルボキシレートメチレンクロリド（６
０ｎ／）中忙おけるピリジン（０，７５ｍ１．９．２６
　ミリモル）およびジエチル１．２，３．４−テトラヒ
ドロ−２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−３，５−ピ
リジンジカルボキシレート（２，３１ｆ、４．６３ミリ
モル）にトリフルオロ酢酸無水物（０，６５ｍ１．４．
６３ミリモル）を攪拌しながら加えた。２．５時間攪拌
した後にこの溶液を水、希塩酸（Ｘ３Ｌ水、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、水で洗浄しそして乾燥させた（Ｎａ
２ＳＯ４で）。溶媒を真空中で除去しそして残留物をエ
タノールから再結晶させて前記表題化合物（１，７７Ｆ
）を黄色固体として得た。融１３３一 点１７６〜１７７°。

実施例８０〜８６の化合物は適当な出発物質および実施
例７９の方法を使用して製造された。

実施例　８０ ジエチル２−　（３，４−ジクロロフェニル）　−１，
４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル
）　−３，５−ピリジンジカルボキシレート黄色固体、
融点１５３〜１５６°（エタノール）。

実施例　８１ ジエチル２−（４−クロロフェニル）　−１，４−ジヒ
ドロ−６−メチル−４−（５−二トロフェニル）　−５
，５−ピリジンジカルボキシレート黄色固体、融点１５
８〜１６０°（エタノール）。

実施例　８２ ジエチル１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル’）　−６−（）　ＩＪフルオロメチル）
　−３，５−ピリジンジカルボキシレート１３４− 黄色固体、融点９３〜９５°〔エーテル／石油エーテル
（６０〜８０°）〕。

実施例　８３ ジエチル２−（３−クロロフエニセ）　−１，４−ジヒ
ドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）　−３
，５−ピリジンジカルボキシレート２−プロパツールか
ら再結晶された。融点１６０〜１６１°。

実施例　８４ ジエチル１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−二
トロフェニル）−６−（−：ンタフルオロエチル）　−
５，５−ピリジンジカルボキシレートクロマトグラフィ
ー後に純枠な状態で得られた。融点８８〜８９°。

実施例　８５ ５−エチル３−メチル４−　（２，３−ジクロロフェニ
ル）　−１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−（トリフ
ルオロメチル）　−３，５−ピリジンジカルボキシレー
ト シクロヘキサンから再結晶された。融点１０１〜１０２
°。

実施例　８６ ジエチル４−（４−−、”ンゾ７ラザニル）−２−（ジ
ェトキシメチル）　−１，４−ジヒドロ−６−（トリフ
ルオロメチル）　−３，５−ピリジンジカルボキシレー
ト 油状物として得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｔ５）δ　６．
１（目ｔ　Ｈ）、５．＜Ｓ　（Ｆｌ、Ｈ）。

実施例　８７ ジエチル１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）　−６−（）　１７　クロロメチル）−
３，５−ピリジンジカルボキシレートａ）ジエチル１，
２，５．４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−６−メチ
ル−４−（５−ニトロフェニル）−２−（）ジクロロメ
チル）　−５，５−ピリジンジカルボキシレート（３，
Ｏｆ１６．０５ミリモル）を乾燥メチレンクロリド（１
５０ｍ）に溶解しそしてこれ圧ジエチルアミノ硫黄トリ
フルオライド（１，５ｍｊ）を加えた。１時間後この溶
液をメチレンクロライドで希釈しそして希塩酸および飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗浄した。乾燥させた
（ＭｇＳＯ４で）後、溶媒を真空中で除去してジエチル
５，４−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−６−（ｌジクロロメチル）　−５，５−ビリジ
ンジ力ルポキシレー）　（２，Ｂ２ｆ　）を油状物とし
て得た。ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ４．８　（１１，
Ｈ）　、　４．４　（１，Ｈ）。

ｂ）工程ａ）の生成物（２，６７ｆ）をメチレンクロリ
ド（２０ｍ）中に溶解しそしてトリエチルアミン（０，
５４）を加えた。室温で１８日経過後、溶媒を蒸発させ
そして残留物をメチレンクロリ１３７− ドで溶離させなからシリカ上でクロマトグラフィーにか
げた。表題化合物（０，６５Ｆ）ば２−プロパツールか
らの晶出後忙得られた。融点１１３〜１１５°。ＮＭＲ
（Ｄ、５−ＤＩＪＳＯ）δ９．０（ｓ’、Ｈ）　、　４
．９（ｓ、、Ｈ）。

実施例　８８ ジエチル１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−（メチル
スルフィニル）−４−（３−ニトロフェニル）　−３，
５−ピリジンジカルボキシレート異性体■および■ 一７８°においてメチレンクロリド（１５Ｄ＋＋＋７り
中におけるジエチル１，４−ジヒドロ−２−メチル−６
−（メチルチオ）−４−（３−二トロフェニル）　−３
，５−ピリジンジカルボキシレート（２，７７Ｆ、６．
８ミリモル）の溶液に過酢酸（メタノール中１Ｍ溶液６
．８ｒｎｅ）を加えた。反応混合物を放置して室温忙達
せしめついで３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（１５０ｍ）１３８− を加えそして有機層を分離させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ
４で）そして溶媒を真空中で除去した。残留物をエーテ
ル／石油エーテル（６０〜８０°）混合物で溶離させな
からシリカ上でクロマトグラフィーにかけた。２種の異
性体を分離しついで２−プロパツールから再結晶させた
。

ジアステレオマー■の黄色結晶は融点１４３〜１４４°
（０，８４２）であり、そしてジアステレオマー■の黄
色結晶は融点１３６〜１３５°（１，２５ｔ）であった
。

実施例　８９ ジエチル２−アミノカルボニル−１，４−ジヒドロ−６
−メチル−４−（３−二トロフェニル）−３，５−ピリ
ジンジカルボキシレート乾燥ジクロロメタン（１８０ｔ
ｎ１．）中におＨル５．５−ジエチル１，４−ジヒドロ
−６−メチル−４−（５−ニトロフェニル）−２，３，
５−ピリジントリカルボキシレート（４，０？、１０．
６ミリモル）および１，１′−カルボニルジイミダゾー
ル（１，７！Ｍ、１０．８ミリモル）の溶液を乾燥窒素
雰囲気下で室温において攪拌した。２時間後に黄色懸濁
液が生成し、これにアンモニア溶ｉ（２０ｍＡ、ｄ＝０
．８８）を加えそして２相混合物を１６時間攪拌しなが
ら放置した。

飽和食塩水（１０Ｍ）を加え、有機溶液を分離し、１５
チ水酸化す）　ＩＪウム水溶液、飽和塩水、水で洗浄し
ついで乾燥させた（ＭｇＳＯ４で）。

溶媒を蒸発させついで溶離剤として酢酸エチル／石油エ
ーテル（６０〜８０°）を使用してシリカ（１５０Ｆ　
）上でクロマトグラフィーにかげた。

表題化合物が白色固体として得ら汰　これを２−プロパ
ツールから再結晶させて白色粉末（ｏ、ｓ４）を得た。

融点１６６〜１６８°。

実施例　９０ ジエチル２−（ジメチルアミノカルボニル）−１，４−
ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）　
−３，５〜ピリジンジカルボキシレート ジメチルホルムアミド（１滴）を含有するメチレンクロ
リド（１０ｍ／）中における３、５−ジエチル１，４−
ジヒドロ−６−メチル−４−（３−二トロフェニル）−
２，３，５−ヒＩＪシントリカルボキシレート（０，２
５り、ｒ：Ｊ、６２ミリモル）の溶液にチオニルクロリ
ド（０，０５ｍ）を加えた。室温で２時間経過後忙さら
に別のチオニルクロリド（０，０５ｒｎりを加えそして
その溶液を３０分間還流した。室温に冷却後ベンゼン（
１−）中における１０チジメチルアミンを加えそしてそ
の混合物を３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させぞ・して
残留物を希塩酸およびエーテル中に溶解した。有機抽出
物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）１４１
− そして溶媒を真空中で除去して前記表題化合物（０，２
ｙ　）を得た。Ｍ＋４５１　、　ＮＭＲ（ＣＤＣ’ｔ３
）δ５．１２（ｓ、Ｈ）　、　３．０５（、ｓ、３Ｈ）
　、　２．９５　（ｓ、３Ｈ）。

実施例　９１ ジエチル１，４−ジヒドロ−２−（ＩＨ−イミダゾール
−１−１ルカルボニル）−６−メチル−４−（３−ニト
ロフェニル）　−３，５−ビ′リジ・ンジカルボキシレ
ートおよびジエチル１，４−ジヒドロ−２−メチル−６
−（４−モルホリニルカルボニル）−４−（３−ニトロ
フェニル）　−３，５−ピリジンジカルボキシレート メチレンクロライド（１００ｍ）中における６、５−ジ
エチル１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニト
ロフェニル）　−２，３，５−ピリジントリカルボキシ
レート（２゜５９，６．２ミリモル）および１，１′−
カルボニルジイミダゾール（１，２１，７，４Ｓ　１７
モル）の溶液を４時間室温で攪拌１４２− した。モルホリン（１，０８ｍξ１２．４ミリモル）を
加え、その混合物を一夜攪拌しついで１０％塩酸上に注
いだ。有機層を分離し、１０チ塩酸、塩水、飽和炭酸水
素す）　ＩＪウム、塩水で洗浄しついで乾燥させた（Ｎ
ａ２ＳＯ４で）。溶媒を蒸発させそして残留物を酢酸エ
チル／石油エーテル（６０〜８０°）混合物で溶離させ
なからシリカ上でクロマトグラフィーにかけた。イミグ
ゾリル力ルボニル化合物（０，２４Ｆ）が最初に溶離さ
れた（Ｍ＋４５４）。

さらに溶離させてモルホリニルカルボニル化合物（０，
４ｔ　）　（Ｍ＋４７５　）を得た。

実施例　９２ ジエチル２−（アミノチオキソメチル）　−１，４−ジ
ヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）　−
３，５−ピリジンジカルボキシレート硫化水素を２時間
室温でトリエチルアミン（０，３６ｍ／、２．６ミリモ
ル）およびピリジン（２０ゴ）中におけるジエチル２−
シアノ−１，４−ジヒド０−６−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−６，５−ピリジンジカルボキシレート
（１１，２，６ミリモル）の溶液に通して泡立たせた。

この溶液を窒素で脱気しそして水（５００ｙｄ）中に注
いだ。２時間攪拌後、沈殿を沢別し、メチレンクロライ
ド中に溶解しついで乾燥させた（Ｎ１２ＳＯ４で）。溶
媒を真空中で除去しそして残留物をｃｃｔ４で磨砕しつ
いでｒ過して表題化合物（０，５ｆ’）を得た。Ｍ　　
４１９．（ＣＤＣ１３）δ９．３（ｓ、ＮＨ２）　、　
５．２（汀。

Ｈ）。

実施例　９６ ジエチル１，４−ジヒドロ−２−（イミノ（メチルチオ
）メチル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
　−３，５−ピリジンジカルボキシレート沃化水素酸塩 メタノール（１０ＦＴ＋／）中におけるジエチル２−（
アミノチオキソメチル）　−１，４−ジヒドロ−６−メ
チル−４−（６−ニトロフェニル）−６，５−ピリジン
ジカルボキシレート（０，２ｆ、０．４８ミリモル）の
溶液に沃化メチル（０，０６ｔｎｔ。

０．９６ミＩＪモル）を加えた。室温で１６時間攪拌後
、沃化メチル（０，１ｍｊ　）を加えそして攪拌を１日
間続けた。各課を蒸発させそして残留物をエーテルの添
加により晶出させた。その吸湿性固体をｆ過しついで真
空中で乾燥させて表題化合物（０，１７Ｆ）を得た。Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１４，）δ５．９　（ｆｆ　。

Ｈ）、２．９　（ｌｄ、ＳＭｅ）。

実施例　９４ ジエチル２−（フルオロメチル）−１，４−ｕヒ）’ｏ
−６−ｉチルー４−（５−ニトロフェニル）−３，５−
ピリジンジカルボキシレートエチル４−フルオロ−３−
オキソブタノニー１４５− ）（１，４５ｒ、１０ミリモル）、エチル２−（５−二
トロフェニルメチレン）−３−オキソブタノエート（２
，６３ｆ、１・ｊＯミリモル）および水性アンモニア（
１，１ｍＡ！％ａ＝０．８８）を６時間エタノール（１
５ｍｇ）中で還流において加熱した。溶媒を真空中で除
去しそして残留物を石油エーテル（６０〜８０°）／エ
ーテル混合物で溶離させなからシリカ上でクロマトグラ
フィーにかげることにより精製した。エーテル／石油エ
ーテル（６０〜８０°）から再結晶させて前記表題化合
物（１，１２）を黄色結晶として得た。融点１６９〜１
４１°。

実施例９５〜１０４の化合物が適当な出発物質および実
施例９４の方法を使用して製造された。

実施例　９５ ジー（２−ｉロポキシエチル）２−（’フルオロメチル
）−１，４−：）ヒドロ−６−メチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−！１．５−ヒｌＪ９ンジカ１４６− ルボキシレート 黄色固体としてエーテル／ヘキサンから再結晶された。

融点５２〜５６°。

実施例　９６ ジエチル１．２，３．４−テトラヒドロ−２−ヒドロキ
シ−６−メチル−４−（’３−ニトロフェニル）−２−
（４−ニトロフェニル）　−３，５−ピリジンジカルボ
キシレート 黄色針状結晶としてエタノールから再結晶された。融点
１９６〜１９７°。

実施例　９７ ５−メチル３−（１−メチルエチル）１，４−ジヒドロ
−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェ
ニル−３，５−ピリジンジカルボキシレート 融点１８４．５〜１８５．５°（２−プロパツール）。

実施例　９８ ジエチル１．２，３．４−テトラヒドロ−２−ヒドロキ
シ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−フ
ェニル−３，５−ピリジンジカルボキシレート 融点２１６〜２１５°（エタノール）。

実施例　９９ ジエチル２−　（３，４−’）クロロフェニル）−１゜
２．３．４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−６−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）　−３，５−ピリジン
ジカルボキシレート 白色固体、融点１８８〜１８９°（エタノール）。

実施例　１００ ジエチル２−（４−クロロフェニル）　−１，２，３゜
４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−６−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）　−３，５−ピリジンジカルボ
キシレート 黄色固体、融点１７５〜１７８°（エタノール）。

実施例　１０１ ジエチル１．４−　：、５ヒドロ−２−メチル−６−（
４−メチルフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）　
−３，５−ピリジンジカルボキシレート融点１４９〜１
５０’（エタノール）。

実施例　１０２ ３−メチル５−（１−メチルエチル）　１，２，３．４
−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（
３−ニトロフェニル）−２−フェニル−３，５−ピリジ
フシ５カルボキシレート融点１３４〜１３５°（２−プ
ロパツール）。

実施例　１０３ ジエチル２−　（”Ｉ−クロロフェニル）　−１，２，
３゜４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−６−メチル−
４−（３−ニトロフェニル）　−３，５−ピリジンジカ
ルボキシレート 融点２１２〜２１４°（エタノール） １４９一 実施例　１０４ ジエチル２−（２−フラニル）　−１，４−ジヒド０−
６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピ
リジンジカルボキシレート融点１３０〜１３１°（２−
プロパツール）。

実施例　１０５ ３−メチル５−（１−メチルエチル）２−（：）フルオ
ロメチル＞−１，４−ｖヒドロ−６−メチル−４−（３
−ニトロフェニル）　−３，５−ピリジンジカルボキシ
レート 乾燥メチレンクロリド（２０ｄ）中における３−メチル
５−（１−メチルエチル）２−ホルミル−１，４−ジヒ
ドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）　−３
，５−ピリジンジカルボキシレート（２ｆ、５．２ミリ
モル）の−１０°での攪拌溶液にジエチルアミノ硫黄ト
リプルオリド（０，６４ｍ／、　５．１ミリモル）を加
えた。−１０°で１５０− ２時間そして室温で１時間攪拌した後にジエチルアミノ
硫黄トリプルオリド（０，２ｍ／）を加えそしてさらに
１時間撹拌を続けた。この反応混合物を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（１００ｒｎｌり中に注ぎそしてメチレンク
ロリド（２Ｘ１００　ｍ）で抽出した。有機抽出物を水
（２×）および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４で
）そして溶媒を蒸発させた。酢酸エチル／石油エーテル
（６０〜８０°）混合物で溶離させながらシリカ上でク
ロマトグラフィーにかけついで２−プロパツールから晶
出させて前記表題化合物（０，５７１）を得た。融点１
４０〜１４１°。

実施例　１０６ ５−シクロインチル３−メチル２−（ジフルオロメチル
）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−メチ
ル−３−ニトロフェニル）　−３，５−ピリジンジカル
ボキシレート ５−シクロペンチル３−メチル２−ホルミル−１，４−
ジヒドロー６−メチル−４−（２−メチル−３−ニトロ
フェニル）−５，５−ヒＩＪシンジカルボキシレート（
０，６２ｆ、１．４５ミリモル）を乾燥メチレンクロリ
ド（６ゴ）に溶解しついで０°に冷却した。ジエチルア
ミノ硫黄トリフルオリド（１８０μｔ、１．４５ミリモ
ル）を加えそして反応混合物を４時間室温で攪拌した。

溶媒を真空中で除去しそして残留物をエーテル／石油エ
ーテル（６０〜８０°）混合物で溶離させなからシリカ
上でクロマトグラフィーにかけた。純粋なフラクション
を蒸発させて前記表題化合物（ｏ２２２）を得た。融点
１５４〜１５６°。

実施例　１０７ ３−メチル５−（１−メチルエチル）　４−（２，３−
ジクロロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）　−１
，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカル
ボキシレート ３−メチル５−（１−メチルエチル）　４−（２，３−
ジクロロフェニル）−２−ホルミル−１，４−ジヒドロ
−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート（
１，５Ｆ、６．６ミリモル）を乾燥メチレンクロリド（
２０ｄ）中に溶解しそして−６００に冷却した。ジエチ
ルアミノ硫黄トリフルオリド（０，５９ｒ、３．６ミリ
モル）を加えそしてその攪拌した混合物を放置して室温
に達せしめた。２時間後、溶媒を真空中に除去しそして
残留物をメチレンクロリド／酢酸エチル混合物で溶離さ
せなからシリカ上でクロマトグラフィーにかけた。２−
プロパツールからの晶出後に前記表題化合物（０，６ｆ
　、）が得られた。融点１５６〜１５７°。

実施例　１０８ ジエチル２−（フルオロメチル）−１，４−：）ヒｔ’
ｏ−６−メｆルー４−（３〜ニトロフエニル）１５３− −３，５−ピリジンジカルボキシレート乾燥メチレンク
ロリド（５−）中におけるジエチル１，４−ジヒドロ−
２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）＝３，５−ピリジンジカルボキシレート
（０，１？、０．２５ミリモル）を乾燥メチレンクロリ
ド（１０７り中におけるジエチルアミノ硫黄トリノルオ
リド（０，０６Ｂｍｌ、０．５５ミリモル）の−６０°
における攪拌溶液に１０分かけて加えた。この反応混合
物を２．５時間放置することにより室温にし、炭酸水素
ナトリウム水溶液（１５ｍ）中に注ぎそしてその水性層
をメチレンクロリド（２×）で抽出した。有機抽出物を
水洗し、乾燥させ（Ｍｇｓｏ４で）そして溶媒を蒸発さ
せた。残留物を酢酸エチル／メチレンクロリド混合物で
溶離させなからシリカ上でクロマトグラフィーにかげて
前記表題化合物（０，０１５９）を得た。これは前記実
１５４− 雄側９４で製造されたものと同一であった。

実施例１０９および１１０の化合物は適当な出発物質お
よび実施例１０５〜１０７に記載の方法を使用して製造
された。

実施例　１０９ ３−（２−メトキシエチル）５−（１−メチルエチル）
　４−　（２，３−：）クロロフェニル）−２−（ジフ
ルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−６
，５−ピリジンジカルボキシレート融点１２７〜１２８
°（２−プロパツール）。

実施例　ｉｉ。

３−（２−メトキシエチル）５−（１−メチルエチル）
２−（９フルオロメチル）−１，４−ｕヒ）’Ｉ：１−
６−メチルー４−（３−ニトロフェニル）　−５，５−
ピリジンジカルボキシレート融点１４６〜１４７°（２
−プロパツール）。

実施例　１１１ ジエチル４−（４−ベンゾフラザニル）−２−ホルミル
−１，４−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）　−
３，５−ピリジンジカルボキシレート テトラヒドロフラン（１００ｒｎｌ）中【おけるジエチ
ル４−（４−ベンゾフラザニル）　−２−（ジェトキシ
メチル）　−１，４−ジヒドロ−６−（トリフルオロメ
チル）　−５，５−ピリジンジカルボキシレート（Ｚ６
ｆ、１４．５ミリモル）の溶液に２５チ塩酸水溶液（１
００ｍｌ）を加えそして生成する溶液を還流加熱した。

１．５時間後にこの冷却した溶液を酢酸エチル（２００
ｍ／）中に注いだ。有機相を分離しそして水、飽和炭酸
水素す）　ＩＪウム水溶液、塩水で洗浄しついで乾燥さ
せた０ｖｋＳＯａで）。溶媒を蒸発させて油状物（７，
５ｆ　）を得、これを溶離剤としてエーテル／石油エー
テル（６０〜８０°）を使用してのシリカ（３００Ｆ　
）上でのクロマトグラフィー如より精製した。主成分は
油状物として得られ、これは２−プロパツールでの磨砕
により固体になった。２−プロパツールから再結晶させ
て前記表題化合物（０，４５Ｆ）を黄色結晶として得た
。融点９４〜９５°。

実施例　１１２ ジエチル４−（４−−、’ンゾフラザニル’）　−１，
４−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）−６−トリフ
ルオロメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート 乾燥エタノール（９０ｄ）中におけるジエチル４−（４
−ベンゾフラザニル）−２−ポル９ルー１．４−ジヒド
ロ−６−（トリフルオロメチル）　−３，５−ピリジン
ジカルボキシレート（１，１り、２．５ミリモル）の溶
液を００に冷却し、これに水素化硼素ナトリウム（０，
１４ｆ、　３．７ミリモル）を３分かけて少量ずつ加え
た。１０分後、１０１５７− チ塩酸水溶液を部器してｐＨ３にしそしてその混合物を
室温で真空中において濃縮した。生成する黄色油状物を
エーテル（５０７）中に溶解しそしてこれに飽和炭酸水
素す）　ＩＪウム水溶液をを加えてｐＨ９にした。有機
溶液を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩
水で洗浄しついで乾燥させた（ＭｇＳＯ４で）。溶媒を
蒸発させて黄色油状物を得、これを２−プロパツールか
ら晶出させて前記表題化合物（０，５ｆ　）を得た。融
点１１０〜１１１°。

実施例１１６の化合物は適当な出発物質および実施例１
１２の方法を使用して製造された。

実施例　１１３ ジエチル２−（フルオロメチル）　−１，４−−；ヒド
ロ−６−ヒドロキシメチル−４−（３−ニトロフェニル
）　−３，５−ピリジンジカルボキシレート １５８− 融点１４９〜１５０°（２−プロパツール）。

実施例　１１４ ジエチル２−シアノ−６−（フルオロメチル）−１，４
−ジヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）−６，５−ピ
リジンジカルボキシレートａ）実施例７４の化合物（０
，２Ｆ、　１０．５ミリモル）およびＯ−（２，４−ジ
ニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（０，１？、１０
．５ミリモル）を温エタノール（５−）中に溶解し、こ
れに濃塩酸（１滴）を加えた。反応混合物を放置して室
温に冷却せしめついで水中に放置しそして生成する固体
なＰ去した（０１５７Ｆ）。生成物は融点１５０〜１５
２°のジエチル２−　（２，４−ジニトロフェノキシイ
ミノメチル）−６−（フルオロメチル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン
ジカルボキシレートである・ｂ）工程ａ）の生成物（０
，４５Ｆ、０．８ミリモル）ヲ加熱により９５ヂエタノ
ール水溶液（２０ｍｌ　）中に溶解しついで水酸化カリ
ウム（９５チェタノール水溶液中０．２　Ｍの１０．１
６１ｎｌ）を部器した。

この溶液を３時間還流加熱しついでエタノールを真空中
で除去した。残留物を水（７５ｄ）、５％水酸化す）　
ＩＪウム水溶液（６７）およびクロロホルム（１００ｍ
／）中に溶解した。水性層を分離しそしてクロロホルム
で数回抽出した。抽出物を一緒にし、これを水洗し、乾
燥させ−８０４で）そして溶媒を真空中で除去した。残
留物を２−プロパツールから晶出させて表題化合物（０
，１９１）を得た。融点１４７〜１４８°（分解）。

実施例　１１５ ジエチル２．６−シー（フルオロメチル）　−１，４−
ジヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリ
ジンジカルボキシレート エタノール（１５ｍ／）中における６−ニトロＲンズア
ルデヒド（１，５１Ｆ、１０ミリモル）、エチル４−フ
ルオロ−３−オキソ−ブタノエート（３り、２０ミリモ
ル）およびアンモニア水溶液（１，１ゴ、ｄ＝０．８８
）を１４時間還流加熱し、これにさらに別のアンモニア
水溶液（０，５５ｍ／りを６時間後に加えた。溶媒を真
空中で除去しそして残留物をエーテル／石油エーテ＃（
６０〜８０°）混合物で溶離させなからシリカ上でクロ
マトグラフィーにかけそして得られた生成物を２−プロ
パツールから再結晶させて表題化合物（０，４ｆ）を黄
色結晶として得た。融点１１３〜１１４°。

実施例　１１６ （＋）３−メチル５−（１−メチルエチル）　４−（２
，３−ジクロロフェニル）−２−（フルオロメチル）−
１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカ
ルボキシレート ジアステレオマーＡ（０，５８ｆ、実施例５７参照）１
６７− をアセトニトリル（６ｒｎりに溶解し、これにぎ酸（０
，１９ｍ／）および亜鉛粉末（０，６２）を順次に加え
た。この反応混合物を２．５時間攪拌しついでクロロホ
ルム（２０ｍｓ　）および水（２０ｄ）を加えながら水
中で冷却した。水性層を希塩酸で酸性にし、有機層を分
離しそしてその水性層をクロロホルムで再抽出した。有
機抽出物を一緒にし、これを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で
）そして溶媒を真空中で除去して３−メチル４−　（２
，３−ジクロロフェニル）−２−（フルオロメチル）−
１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカ
ルボキシレートを得た。

上記モノ酸を四塩化炭素で１回共沸蒸留させついで酢酸
エチル（１０ｍ）中に溶解した。２−プロパツール（０
，７ｍ）およびジシクロへキシルカルボジイミド（１，
７５１を加えそしてその混合物を一夜室温で攪拌しつい
で２時間６０゜−１’６２− で加熱した。溶媒を真空中で除去しそして残留物をメチ
レンクロリドで溶離させなからシリカ上でクロマトグラ
フィーにかげついでヘキサンから再結晶させて前記表題
化合物（０，２９）を２４．５ 得た。融点１２４〜１２５°、〔α〕、　　＋３８．２
°（Ｃ−０，１、エタノール中）。

実施例　１１７ （−）３−メチル５−（１−メチルエチル）　４−（２
，３−ジクロロフェニル）−２−（フルオロメチル）−
１，４−ジヒドロ−６−メチル−６，５−ピリジンジカ
ルボキシレート 実施例５７からのジアステレオマーＢを使用して実施例
１１６のようにして製造された。メタノール／ヘキサン
から再結晶された。融点１２４４ 〜１２５°、〔α）Ｄ−４２，５°（ｃ＝０．１１、エ
タノール中）。

実施例　１１８ （＋）５−シクロはメチル３−メチル４−　（２，３−
ジクロロフェニル）−２−（フルオロメチル）−１，４
−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキ
シレート 実施例５７からのジアステレオマーＡを使用しそしてシ
クロペンタノールでエステル化して実施例１１６に記載
のようにして製造された。へ２４．５ キサンから再結晶された。融点８９〜９１°、〔α〕ゎ
＝＋６２．９°（Ｃ＝［１，１、エタノール中）。

実施例　１１９ （−）５−シクロインチル３−メチル４−　（２，５−
ジクロロフェニル）−２−（フルオロメチル）−１，４
−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキ
シレート 実施例５７からのジアステレオマーＢを使用しそしてシ
クロはメタノールでエステル化して実施例１１８に記載
のようにして製造された。

次に中間体の製造例を記載する。

例Ａ　メチル４−フルオロ−３−オキソ−ブタノエート 温度を１０°以下に保ちながらメチレンクロリド（７５
７）中における２、２−ジメチル−１，３−ジオキサン
−４，６−ジオン（１０，＋５５Ｆ、７４ミリモル）お
よびピリジン（１６，８５ｄ、２１０ミリモル）の攪拌
溶液にフルオロアセチルクロリド（Ｚ１２．７３ミリモ
ル）を部器した。室温で１６時間攪拌した後、この溶液
をメチレンクロリド（１００ｍ）で希釈しついで１Ｎ塩
酸（２００１ｎｔ）および水（１００ｍｊ）で洗浄した
。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）そして溶媒
を真空中で除去した。残留物をメタノール（１５０Ｉｌ
！Ｉ！り中に溶解しそしてその溶液を２．５時間選流加
熱した。

溶媒を除去しついで６０〜８０°（浴温度）／１４ｔａ
ｍＨｇでの蒸留を行なってメチル４−フルオロ−１６Ｍ
− ３−オキソブタノニー）　（６，４Ｓ’　）を得た。

例ＢおよびＣの化合物は適当な出発物質および例Ａの方
法を使用して製造された。

例Ｂ１−メチルエチル４−フルオロ−３−オキソブタノ
エート 無色油状物、沸点１００〜１２０°（浴温度）／１２□
譚Ｈｇ。

例Ｃテトラヒドロ−４Ｈ−ビラン−４−イル４−フルオ
ロ−３−オキソブタノエートＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　）δ
５．０（ｍ、Ｈ）　、　４．９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４８Ｈ
ｚ）。

例Ｄ　２−メトキシエチル４−フルオロ−３−オキソブ
タノエート エチル４−フルオロ−６−オキソブタノエート（２、Ｉ
Ｐ）を３時間２−メトキシエタノール（１０ｄ）中にお
いて還流加熱した。溶媒を真空中で除去しそして残留物
を蒸留して表題化合物（１，７５ｆ）を無色油状物とし
て得た。　ＮＭＲ１６６− （ＣＤＣ６，）　　δ４．９（ｄ、２Ｈ，、Ｔ＝４８Ｈ
ｚ）、　３．４（ｓ、３Ｈ）。

例ＥおよびＦの化合物は適当な出発物質および例りの方
法を使用して製造された。

例Ｅ　２−１’ロボキシエチル４−フルオロ−６−オキ
ソブタノエート ＮＭＲ（ＣＤＣ’ｔ５　）δ４．９　（ｄ　＋　２Ｈ２
Ｊ　＝４７Ｈｚ　）　、　０−９　（ｔ　、５Ｈ、Ｊ　
に７Ｈｚ　）。

例Ｆ２−フェノキシエチル４−フルオロ−３−オキソブ
タノエート ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）δ７５〜６．９（ｍ、５Ｈ）　
、（４，９ｄ、２Ｈ、Ｊ＝　４８Ｈｚ）。

例Ｇ　　メチル６−アミノ−４−フルオロ−２−ブテノ
エート アンモニアを３時間０°においてメタノール（２６−）
中におけるメチル４−フルオロ−３−オキソブタノニー
）（２，ＳＰ）の溶液に通して泡立たせた。室温で一夜
攪拌した後、溶媒を真空中で除去しそして残留物を蒸留
（１００℃／　２０　＋ｍ＋＋Ｈｇ）して前記表題化合
物（１，３９）を得た。　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）δ４
．９（ｄ　、２Ｈ，Ｊ＝４８Ｈｚ）　、　４．６（８、
Ｔ（）　、　Ｏ−７＋ｓ＋３Ｈ）。

例Ｈ−Ｊの化合物は適当な出発物質および例Ｇの方法を
使用して製造された。

例Ｈエチル３−アミノ−４−フルオロ−２−ブテノエー
ト Ｍ＋１４人　Ｎｕｕ（Ｄ６−ＤＭｓｏ）　　δ４．９　
（ｄ、　２Ｈ、Ｊ＝４６Ｈｚ　）、４．５（ｓ、Ｈ）。

例エ　テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル３−アミ
ノ−２−ブテノエート 無色結晶、融点８８〜９０°。

例Ｊ　１−エチルプロピル３−アミノ−２−ブテノエー
ト 淡黄色油状物、沸点１４３〜１４８°／　１２　ｗｎＨ
ｇ０例Ｋ　　（Ｓ）−２，２，２−）ジクロロ−１−フ
ェニルエチル３−オキソブタノエート ８０〜９０°に保持された（Ｓ）−α−（トリクロロメ
チル）フェニルメタノール（９，２Ｐ、４１ミリモル）
およびトリエチルアミン（０，０５ｍｊ）の攪拌混合物
にジケテン（３，７ｍ、４７ミリモル）を徐々に加えた
。この混合物を９０°で５時間保持した。これを冷却し
た反応混合物をメチレンクロリド／石油エーテル（６０
〜８０°）で溶離させなからＨＰＬＣを使用して精製し
て表題化合物（１１ｆ）を油状物として得た。ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）δ６．５９（ｓ。

Ｈ）　、　３−６１　（ｓ　、２Ｈ）　、２−６１　（
Ｓ　＋　３Ｈ）。

例りの化合物は同じ方法により得られた。

例Ｌ　　２，２．２−　）ジクロロ−１−フェニルエチ
ル３−オキソブタノエート 無色固体、ＭＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ６．３９（ｓ、Ｈ）
　、　５．６１（ｓ。

２Ｈ）　、　２．３１　（ｓ　ｒ　３Ｔ（）。

例Ｍ　テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル−Ｅ　１
９ｏ　− ３−オキソブタノエート 乾燥ベンゼン（５０ｍｅ　）中におけるテトラヒドロ−
４Ｈ−ピラン−４−オール（１，６ｍ、１６．８ミリモ
ル）および５−アセチル−２，２−ジメチル−１，３−
：）オキサン−４，６−ジオン（３，０１Ｆ、１６、ｊ
ミｌＪモル）の溶液を４時間滑流加熱した。

溶媒を真空中で除去しそして残留物を１４６〜１５１゜
／　１４　ｍｍＨｇで蒸留して前記表題生成物を無色油
状物（２，８４ｊ）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
　　δ５．１（ｍ　＊　Ｈ）　、３．５　（ｓ　、３Ｈ
）。

例Ｎ−Ｈのエステルは適当な出発物質および例Ｍの方法
を使用して製造された。

例Ｎ　　１−エチルプロピル３−オキソブタノエート 無色油状物、沸点１２８〜１３８°（浴温度）／１４■
Ｈｇ。

例０　１−メチル−１−フェニルエチル３−オｊ！　’
ｉｌ　（１− キソブタノエート 無色油状物、沸点１０８〜１１０°（浴温度）１０．０
５ＰｍＨｇ、。

例Ｐ　１−メチルシクロペンチル３−オキソブタノエー
ト 無色油状物、沸点１６４〜１４５°（浴温度）／１４酎
Ｈ耐。

例Ｑ　　４−（１−ジフェニルメチルアゼチジニル）３
−オキソブタノエート 淡黄色油状物、Ｍ＋３２３゜ 例Ｒ６−オキセメニル６−オキソブタノエート 淡黄色油状物、沸点１６５〜１７０°（浴温度）／１２
■Ｈｇ。

例Ｓ　１−クロロ−４−フルオロ−２−（トリフルオロ
メチル）ベンゼン ４−クロロ−３−（）リフルオロメチル）ベンゼンアミ
ン（１９，５Ｆ、１００ミリモル）、水（４０ゴ）およ
び濃塩酸（４０ｍ／）を白色固体が生成するまで蒸気浴
上で攪拌しながら加熱した。この混合物を冷却しく氷−
塩浴）そして水（１５−）中゛における亜硝酸ナトリウ
ム（７？、１０１ミＩＪモル）の溶液を１５分かけて加
えた。０゜でさらに１時間攪拌した後テトラフルオロ硼
酸（４０％水溶液３０ｔ）を１５分かげて部器した。１
時間後固体を沢去し、水（１０ｍ／）、メタノール（３
０ｍ）およびエーテル（３０・−）で洗浄しついで真空
中で乾燥させた。この乾燥化合物をもはやフユームが観
察されなくなるまで１４０〜１８０°で加熱した。冷却
した残留物を酢酸エチルに溶解し、５チ水酸化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）そして
溶媒を真空中で除去した。残留物を真空中で（１２ｍｍ
Ｈｇ、オーブン温度５０〜５５°）蒸留して表題化合物
（７，５ｆ　）を無色油状物として得た。Ｍ＋２００／
１９８　；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）δＺ８〜７２（ｍ）
。

例Ｔ　２−クロロ−５−フルオロ−６−（トリフルオロ
メチル）ベンズアルデヒドおよび３−クロロ−６−フル
オロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド −７３°において乾燥テトラ・ヒ）１７ラン０１５ｏＩ
ｌＩυ中ニオケる１−クロロ−４−フルオロ−２−（）
リフルオロメチル）ベンゼン（１７，１Ｍ、９１ミリモ
ル）の溶液に窒素下で１．５時間かけて攪拌しながらブ
チルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液６０．４ｔｒｌ
、９７ミリモル）を加えた。この温度でさらに１．５時
間経過後乾燥テトラヒドロフラン（２０＋ｄ）中におけ
るＮ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミド（１０，８６
ｒｎｔ、　９０ミリモル）を０．５時間かけて加えた。

１５分後、この反応混合物を１０％硫酸水溶液上に注い
だ。エーテル−１″′１５一 層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４で）そして溶媒を蒸発させた。

残留物を酢酸エチル／石油エーテル（６０〜８０°）混
合物で溶離させなからＨＰＬＣ’により精製した。

２−クロロ−５−フルオロ−３−（）　Ｕフルオロメチ
ル）ベンズアルデヒド（Ｏ，Ｓ　ｔ　）が最初に溶離さ
れた。Ｍ”　２２６７２２Ｂ　、　ＮＭＲ（ＣＤＣ４５
）δ１０．５（Ｓ、Ｈ）。

さらに溶離させて３−クロロ−６−フルオロ−２−（ト
リフルオロメチル）ベンズアルデヒド（８，３５Ｐ）を
得た。Ｍ＋２２６／２２８、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１
０．５（Ｑ、Ｈ）。

例Ｕ２−クロロ−３−（）リフルオロメチル）ベンズア
ルデヒド 乾燥テトラヒドロフラン（１ｏｏｍｚ）中における１−
クロロ−２−（）　ＩＪフルオロメチル）−ベンゼン（
１０ｆ）の−６５°での攪拌溶液にブーｌ’ｌ’４− チルリチウム（ヘキサン中１．６　Ｍ、　５６．４−）
を２０分かけて加えた。−６５°で１．５時間攪拌した
後にテトラヒドロフラン（３０ｍｌ　）中におけるＮ−
）チル−Ｎ−フェニルホルムアミ）’　（６，８５−）
の溶液を１時間かけて加えた。この反応混合物を１．５
時間この温度に放置しついで室温にまでした。ついでそ
れを１０チ硫酸上に注ぎ、エーテルで抽出しそして有機
抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）そ
して溶媒を真空中で除去した。残留物を蒸留しく２０ｔ
ｒｙｎＨｇ、オープン温度１００〜１２５°）、その留
出物を冷却し、ｒ過しそして固体を石油エーテル（６０
〜８０°）で洗浄して所望のアルデヒド（５，５ｆ　）
を無色固体として得た。Ｍ＋２１０／２０Ｂ　、ＮＭｕ
（ｃＤｃｔ３）　　δ１０．７５（ｓ、Ｈ）。

例■　２，３−ジクロロ−６−フルオロベンズアルデヒ
ド ー６８°において乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｆｎ
！、）中における１、２−　：）クロロ−４−フルオロ
インゼン（７８５ｆ、＋４フロミリモル）の溶液に窒素
下で１．５時間かけて攪拌しながらブチルリチウム（ヘ
キサ２９１．６Ｍ溶液４８−１５２，３ミリモル）を加
えた。この溶液を２時間−６８°で攪ｔ’１ついで乾燥
テトラヒドロフラン（１５ｔｄ）中におけるＮ−メチル
−Ｎ−フェニルホルムアミド（６，４８ｍ１）を１．５
時間かけて加えた。さらに−６８°で１．５時間経過後
、この反応混合物を１０係硫酸水溶液およびエーテル中
に注いだ。

エーテル層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２
ＳＯ４で）ついで蒸発させて所望のアルデヒド（８２）
を得た。Ｍ”　１９６／１９４／ｊ９２、　ＭＭＲ（Ｃ
ＤＣ／＝５）δ１０．５（ｓ、Ｈ）。

例　　Ｗ ％（ｗ／ｗ　）　　チ（ｗ／ｗ　）範囲式■の化合物　
　　　　　　　５　　　　１〜２０微品質セルロース　
　　　　５０　　　１０〜８０噴霧乾燥されたラクト一
ス　３７．７５　　１０〜８０ステアリン酸マグネシウ
ム　　１　　　０．２５〜２コロイド状二酸化珪素　　
　　０．２５　　０．１〜１この製剤は直接圧搾碇剤と
して調製されるかあるいは圧搾またはコーティングなし
でゼラチンカプセル中に充填されることができる。

例Ｘ 式■の化合物　　　　　　　　５　　　　１〜２０微品
質セルロース　　　　　　５０　　　１０〜８０ラクト
ース　　　　　　　　　３５．７５　　１０〜８０ポリ
ビニルピロリドン　　　　　２　　　　１〜５ステアリ
ン酸マグネシウム　　１　　　０．２５〜２−１〒７− 壬（ｗ／ｗ）　　俤（ｗ／ｗ）範囲 コロイド状二酸化珪素０．２５　　０．１〜１この製剤
は顆粒として調製されついで錠剤に圧搾されろ。あるい
はまたこれら顆粒はゼラチンカプセル中に充填されうる
。

特許出願人　　ファイソンズ・ビーエルシー−ｔ’ｙ８
− ４０５／１２　　　　　　　　　　　　　７４３１−４
　Ｃ４１３１０４７４３１−４Ｃ ／／Ｃ０７Ｃ１７／２２ ２５／１３　　　　　　　　　　　　　８２１７−４Ｈ
４７１５５７３１１−４Ｈ ６９／７１６　　　　　　　　　　　　６５５６−４Ｈ
１０１／１８　　　　　　　　　　　　　６９５６−４
　ＨＣ０７Ｄ　３０９／１０　　　　　　　　　　　　
　７１６９−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０１１０６ １１１００ ２３３１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０１／１２ ０５１００ ２１１１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０５１０４ １１１００ ３０９１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０５／１２ １１１００ ３０５１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１３１０４ １１１００ ２７１１００　） 優先権主張　＠　１９８３年４月２７日＠イギリス（Ｇ
Ｂ）Ｃ８３１１５２０ ＠１９８３年４月２７日■イギリス （ＧＢ）Ｃ８３１１５２１ ＠１９８３年１０月１日［相］イギリス（ＧＢ）Ｃ８３
２６３６２ ＠　１９８３年１０月１５日■イギリス（ＧＢ）Ｃ８３
２７６６０ ＠１９８３年１０月１５日［相］イギリス（ＧＢ）Ｃ８
３２７６６１ ＠１９８３年１１月１８日■イギリス （ＧＢ）Ｃ８３３０８５２ ＠　１９８３年１２月２２日■イギリス（ＧＢ）Ｃ８３
３４２８５ ＠１９８３年１２月２２日■イギリス （ＧＢ）Ｃ８３３４２８６ ＠１９８３年１２月２２日［相］イギリス（ＧＢ）［有
］８３３４２８７ ０発　明　者　ジョン・ディクソン イギリス国しスターシャー州ペ ルトン・デベアダン・アベニュ ３５ ０発　明　者　ケネス・ジョン・グールドイギリス国し
スターシャー州ロ ングホワットン・ターベイレイ ン３エイ ０発　明　者　トマス・マクアイナリーイギリス国しス
ターシャー州ケ グワース・ボロウェル２４ ０発　明　者　アラン・チャールズ・テインカイギリス
国しスターシャー州口 クバロウ・ナイトソープロード ７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式！ １ を有する化合物および塩基性窒素原子を含有するこれら
   化合物の薬学的に受容しうる酸付加塩〔ここで上式中Ｒ
   １はにンゾフラザニル、ピリジルまたはフェニルであシ
   、ここでこのヒリリルまたはフェニルはハロゲン、ニト
   ロ、−ｃＮ、−〇Ｒ９、−８（０）Ｔ）Ｒ？または場合
   によυハロゲンによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ
   ６アルキルからなる群から選ばれた１個またはそれ以上
   の基によって置換されており、ｐは０．１または２であ
   り、Ｒ２およびＲ３は同一または相異なシてそれぞれ水
   素でおるか、場合によりハロゲン、シアノ、ＸＲ４、−
   ＮＲ５Ｒ６またはフェニルからなる群から選ばれた１個
   またはそれ以上の基によって置換されて込てもよい０１
   〜Ｃ６アルキルであるか、場合によシＣ１〜Ｃ６アルキ
   ルによって置換されていてもよい０５〜Ｃ８シクロアル
   キルであるかまたは場合によ勺Ｃ１〜Ｃ６アルキル（こ
   のアルキルは場合によ９１個またはそれ以上のフェニル
   基によって置換されていることができる）によって置換
   されていてもよい４員、５員または６Ｍの酸素または窒
   素含有複素環であシ、Ｒ５およびＲ６は同一または相異
   なりてそれぞれ場合によジフェニルによって置換されて
   いてもよい０１〜Ｃ６アルキルであり、Ｙおよび２は一
   緒になって結合であるか、またはＲ８が電子求引基であ
   る場合はＹが水素であシそして２がヒドロキシであるこ
   とができ、Ｒ７お」：びＲ８の一方は０１〜Ｃ６アルキ
   ルでありそしてもう一方は−Ｃ０ＮＲｌｏＲ１１である
   か、−Ｃ８ＮＨ２であるか、−Ｃ（＝Ｎａ）ｓＲ９であ
   るか、−ｓ（ｏ）ｍＲ９であるか、場合によりＣ１〜Ｃ
   ６アルキル、ハロゲン、０１〜Ｃ６アルコキシまたはニ
   トロの１個またはそれ以上によって置換されていてもよ
   いフェニルであるかハロゲン置換Ｃ１−Ｃ１，アルキル
   であるかまたはフラニルであるか、またはＲ７およびＲ
   ８は同一または相異なｐてよくそしてそれぞれ場合によ
   り０１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、０１〜Ｃ６アルコキ
   シまたはニトロの１個またはそれ以上によって置換され
   ていてもよいフェニルであるか、アミンであるか、ハロ
   ゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、−ＣＮであるか
   、−ＣＨ２０Ｈであるか、−ＣＨｏであるか、または−
   ＣＴ（（ＯＲ？　）２であり、Ｘは０またはＳであり、
   ｍは０または１であシ、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルであ
   るかまたはフェニルであ、９．Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキ
   ルであシ、ＲｌｏおよびＲ１１はそれぞれ独立して水素
   または０１〜ｃ６アルキルであるがまたはそれらが結合
   している窒素原子と一緒になって５または６員の複素環
   を構成するものとするものであるが、但しここで Ａ）　　Ｒ７が０１〜ｃ６アルキルであり、Ｙおよび２
   が一緒になって結合を構成し、そして １）Ｒ１がベンゾフラザニルである場合はＲ８はＣＦｘ
   ではなく、または ＋＋）　　Ｒ１２＞Ｃ２−ニトロフェニルまたｆｄ２１
   ０ロフェニルであシそしてＲ２とＲ３がいずｈ４ｘチル
   である場合はＲ８はモノクロロメチルではなく、または ｌ１ｌ）　　Ｒ１が３−ニトロフェニルでありそしてＲ
   ２およびＲ３がいずれもエチルである場合はＲ８は未置
   換フェニルではないものとし、Ｂ）　　Ｒ７およびＲ８
   のいずれも０１〜ｃ６アルキルではなく、Ｙおよび２が
   一緒になって結合を構成し、そして ＩＶ）　　Ｒ２およびＲ３がいずれもエチルである場合
   はＲ７およびＲ８は両方共が−ＣＰ３とはならず、また
   は ｖ）　　Ｒ７またはＲ８の一方がアミンである場合はも
   う一方はフェニルまたはアミノでは力く、または Ｖｌ）　　ＲｙまたはＲ８の一方が−ＣＮ、−ＣＨ２０
   Ｈ１−ＣＨＯまたは−ＣＨ（ＯＲ？　）　２である場合
   はもう一方は−ＣＮ、−ＣＨ２０Ｈ１−ＣＨＯｔたは−
   ｃＨ（ｏＲ９）２ではないものとし、そして Ｃ）　　Ｒ７およびＲ８の両方は場合により置換されて
   いてもよいフェニルでない ものとする〕。 　５− ２）Ｒ１カニトロフェニル、（トリフルオロメチル）フ
   ェニル、モノマタはべり−フルオロフェニル、モノ’ｌ
   ’ｃ［４’Ｊ−クロロフェニル、クロロおよび／または
   フルオロ−（トリフルオロメチル）フェニル、（アルキ
   ルチオ）ピリジル、アルキル−および／またはクロロ−
   お！び／ｌｌｊ：アルコキシｍ；トロフェニル、混合ク
   ロロ−およびフルオロ−フェニル、モノ−またはポリ−
   アルコキシフェニル、アルキルフェニル、（アルキルチ
   オ）フェニル、（アルキルスルホニル）フェニルｔたは
   ４−ベンゾフラザニルであシ、Ｒ２およびＲ３がＣＩ　
   −０４アルキル、２−　Ｃ１−Ｃｓ　７　／ｌ／　コキ
   シーエチル、２−フェノキシ−エチル、場合によジメチ
   ルによって置換されていてもよいＣａ−Ｃ６シクロアル
   キル、場合によジフェニルメチルまたはジフェニルメチ
   ルによって置換されて　６− いてもよいオキセタニル、アゼチジニル、ピはリジ二ル
   またはテトラヒドロピラニル環、Ｃ１−Ｃｌ４アルキル
   −（フェニルメチル）アミノエチル、シアノ−または０
   １〜Ｃ４アルキル−チオ−Ｃ１−０４アルキル、フェニ
   ルＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＣｔ
   ３であり、Ｒ７がメチルでありそしてＲ８がクロロ−ま
   たはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−Ｃ８Ｎ’Ｈ２、
   −ＣｏＮ　（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ｃｏ−モルホ
   リノ、−Ｃｏ−イミダゾリル、−Ｃ（＝ＮＴ（）１３−
   ０１〜Ｃ４アルキル、−８−Ｃ１〜Ｃｄアルキル、　−
   ＥＴ（０）−０１〜Ｃ４アルキルまたは１個ま九は２個
   のクロロ、ニトロ、メトキシまたはメチル基によって置
   換されたフェニルである前記特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３）Ｒ１が２−二トロ基または２−　Ｃ’Ｆｓ基を担持
   するかまたはクロロ、フルオロ、０１〜Ｃ６アルキル、
   −ＣＰｓおよびニトロからなる群から選ばれた少くとも
   ２個の置換基を相持するフェニルであシ、Ｒ２がＣ１〜
   Ｃ６アルキルであるかまたはオキセタン−３−イル基で
   あり、Ｒ３がｃｌ−ｃ６アルキルであ１）ＳＲｙがＣ１
   〜Ｃ６アルキルであシ、Ｒ８がフルオロメチルであシそ
   してＹおよび２が一緒になって結合を構成する前記特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）　Ｒ１がクロロ、フルオロ、　−Ｃ１０、メチルお
   よびニトロからなる群から選ばれた少くとも２個の置換
   基を担持するフェニルであシ、Ｒ３およびＲ７がいずれ
   もメチルであシ、Ｒ８が−ＣＨ２ＦであＪ）、Ｒ２がイ
   ソプロピルまたはシクロはメチルであシそしてＹおよび
   ２が一緒になって結合を構成する前記特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ５）Ｒ１がベンゾフラザニル、ピリジルまたはフェニル
   であり、ここでこのピリジルまたはフェニルはハロゲン
   、ニトロ、トリハロメチルまたは一８Ｒ９からなる群か
   ら選ばれた１個またはそれ以上の基によって置換されて
   おり、　Ｒ２および比がそれぞれ０１〜Ｃ６アルキル、
   −（ＣＨｚ）ｎＲ４、−（Ｃ）１２）ｎＣＮ、　−Ｃ）
   Ｉ（Ｃ６Ｈｓ）ＣＣｔ５ｔたけ−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ
   ＩＳであり、Ｙおよび２が一緒になって結合を構成し、
   Ｒ７およびＲ８の一方がＣ１〜Ｃ６アルキルテ６り−ｔ
   −してもう一方が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ８ＮＩ（
   ２゜−ｃ（＝ｗ）ｓｕ９、−８（０）ｍＲ？、１個また
   はそれ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ
   ６アルコキシまたはニトロによって置換されたフェニル
   、またはハロゲン置換Ｃ１く６アルキルであり、Ｒ４お
   よびＲ９はそれぞれ０１〜０６アルキルであり、Ｒｌｏ
   およびＲ１１はそれぞれ水素またＦｉｃ１〜Ｃ６アルキ
   ルであり、ｎは２．５または４でありそして但し書きの
   １）項および１１）項が適用される前記特許請求の範囲
   第１項記載　９− の化合物。 ６）３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（３−ク
   ロロ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェ
   ニル）−２−（フルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ
   −６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレートで
   ある前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７）３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（２，３
   −ジクロロフェニル）−２−（フルオロメチル）　−Ｃ
   ４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボ
   キシレート、３−メチル５−（１−メチルエチル）２−
   （フルオロメチル）　−１ｙ４−　：）ヒドロ−６−メ
   チル−４−（２−メチル−５−二トロフェニル）−Ｃ５
   −ピリジンジカルボキシレート、５−シクロにメチル３
   −メチル４−　（２，３−ジクロロフェニル）−２−（
   フルオロメチ−１〇− ル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリ
   ジンジ力ルポキシレート、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（２−クロロ
   −３−二トロフェニル）−２−（フルオロメチル）−１
   ＋４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカル
   ボキシレート、３−メチル５−（１−メチルエチル）２
   −（フルオロメチル）−４−（２−フルオロ−６−（）
   　ＩＪフルオロメチル）フェニル）　−１，４−ジヒド
   ロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート
   、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（２９３−’
   ；　クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（フルオロ
   メチル）　−１＋４−９ヒドロ−６−メチル−３，５−
   ピリジンジカルボキシレート、 ５−エチル３−メチル２−（フルオロメチル）　−１，
   ４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル
   ）　−３，５−ピリジンジカルボキシレート、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
   チル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（５−
   ニトロフェニル）　−！１．５−ピリジンジカルボキシ
   レート、 ３−メチル５−（２−メチルプロピル）２−（フルオロ
   メチル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３
   −ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレ
   ート、 ３−エチル５−メチル２−（フルオロメチル）　−１，
   ４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル
   ）　−３，５−ヒＩＪジンジカルボキシレート、 ジエチル２−（フルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ
   −６−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）フェ
   ニル）　−３，５−ピリジンジカルボキシレート、 ジエチル４−（４−ベンゾフラザニル）−２−（フルオ
   ロメチル）−１１４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−
   ピリジンジカルボキシレート、 ジメチル２−（フルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ
   −６−メチル−４−（２，５，４，５，６−はンタフル
   オロフェニル）　−３，５−ピリジンジカルボキシレー
   ト、 ５−メチル３−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
   チル）　−Ｌ４−’）ヒドロ−６−メチル−４−（３−
   ニトロフェニル）　−３，５−ピリジンジカルボキシレ
   ート、 ５−エチル３−メチル４−　（２，５−ジクロロフェニ
   ル）−２−（フルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−６
   −メチル−３，５−ピリジンジ１３− カルボキシレート、 ジエチル２−（フルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ
   −６−メチル−４−（２−（メチルチオ）−３−ピリジ
   ル）　−３，５−ピリジンジカルボキシレート、 ３−メチル５−（２−（メチル（フェニルメチル）アミ
   ン）エチル）２−（フルオロメチル）−Ｌ４−ジヒドロ
   −６−メチル−４−（３−二トロフェニル）　−’３＋
   ５−　ヒ’Ｊ　７ンジカルボキシレート蓚酸塩、 ５−（２−メトキシエチル）、５−（１−メチルエチル
   ）　４−　（２，３−ジクロロフェニル）−２−（フル
   オロメチル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，
   ５−ピリジンジカルボキシレート、 ５−（２−シアノエチル）３−（１−メチルエチル）　
   ２−、、　（フルオロメチル）　−１，４−１４− ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）　
   −３，５−ピリジンジカルボキシレート、 ３−（１−メチルエチル）５−（２−（メチルチオ）エ
   チル）２−（フルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−６
   −メチル−４−（５−ニトロフェニル）−３，５−ピリ
   ジンジカルボキシレート、 ６−メチル５−（１−メチルエチル）４−（２−クロロ
   −５−ニトロフェニル）−２−（フルオロメチル）　−
   １＋４−　ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジ
   カルボキシレート、３−エチル５−メチル４−　（２，
   ５−ジクロロフェニル）−２−（フルオロメチル）−１
   ，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカル
   ボキシレート、 ５−メチル５−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
   チル）　−Ｌ４−　’）ヒドロ−６−メチル−４−（２
   −メチル−５−ニトロフェニル）　−３，５−ピリジン
   ジカルボキシレート、３−（２−メトキシエチル）５−
   （１−メチルエチル）２−（フルオロメチル）　−１，
   ４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル
   ）　−５，５−ピリジンジカルボキシレート、 ５−（２−メトキシエチル）３−（１−メチルエチル）
   ２−（フルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ−６−メ
   チル−４−（３−ニトロフェニル）　−３，５−ピリジ
   ンジカルボキシレート、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（２−クロロ
   −３−（）　りフルオロメチル）フェニル）−２−（フ
   ルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３
   ，５−ピリジンジカルボキシレート、 ５−（１−メチルエチル）３−（テトラヒドロ−４Ｈ−
   ピラン−４−イル）２−（フルオロメチル）　−１，４
   −ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
   　−３，５−ピリジンジカルボキシレート、 ５−（１−メチルエチル）３−（２−フェノキシエチル
   ）２−（フルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ−６−
   メチル−４−（３−ニトロフェニル）　−５，５−ピリ
   ジンジカルボキシレート、 ５−メチル３−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イ
   ル）２−（フルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−６−
   メチル−４−（３−二トロフェニル）　−、！１．５−
   ピリジンジカルボキシレート、 ５−シクロヘキシル３−メチル４−　（２，３１７− −　−＞　クロロフェニル）−２−（フルオロメチル）
   −Ｌ４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカ
   ルボキシレート、 ５−シクロはメチル３−メチル２−（フルオロメチル）
   　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−メチル
   −３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキ
   シレート、３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（
   ２ｙ３−　’）メトキシフェニル）−２−（フルオロメ
   チル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピ
   リジンジカルボキシレート、３−メチル５−（テトラヒ
   ドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）　４−　（２，３−ジ
   クロロフェニル）−２−（フルオロメチル）’−１，４
   −ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキ
   シレート、 ５−シクロはメチル３−メチル２−（フル１８− オロメチル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−
   （２−（トリフルオロメチル）フェニル）　−３，５−
   ピリジンジカルボキシレート、５−シクロペンチル５−
   メチル４−（５−クロロ−６−フルオロ−２−（）リフ
   ルオロメチル）フェニル）−２−（フルオロメチル）−
   １，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカ
   ルボキシレート、 ５−（１−エチルプロピル）３−メチル４−　（２，３
   −ジクロロフェニル）−２−（フルオロメチル）−Ｌ４
   −ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキ
   シレート、３−メチル５−（１−メチルエチル）２−（
   フルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ−４−（２−メ
   トキシ−３−二トロフェニル）−６−メチル−３，５−
   ピリジンジカルボキシレート、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
   チル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−
   （トリフルオロメチル）フェニル）　−３，５−ピリジ
   ンジカルボキシレート、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
   チル）−Ｌ４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−ニト
   ロフェニル）　−３，５−ピリジンジカルボキシレート
   、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
   チル）−４−（２−フルオロフェニル）　−１，４−ジ
   ヒドロ−６−メチル−５，５−ピリジンジカルボキシレ
   ート、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
   チル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−メ
   チルフェニル）　−３，５−ピリジンジカルボキシレー
   ト、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（２−１０ロ
   フエニル）−２−（フルオロメチル）　−１，４−ジヒ
   ドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレー
   ト、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
   チル）　−１＋４−　ジヒドロ−６−メチル−４−（２
   −（メチルチオ）フェニル）−３，５−ピリジンジカル
   ボキシレート、５−メチル５−（１−メチルエチル）２
   −（フルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル
   −４−（２−（メチルスルホニル）フェニル）　−３，
   ５−ピリジンジカルボキシレート、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（３−クロロ
   −２−メチルフェニル）−２−（フルオロメチル）−１
   ，４−’）ヒドロ−６−メチル−６，５−ピリジンジカ
   ルボキシレート、２１− ３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（２＋３−９
   メチルフエニル）−２−（フルオロメチル）−Ｌ４−　
   ｖヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシ
   レート、３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（３
   −シアノフェニル）−２−（フルオロメチル）　−１，
   ４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボ
   キシレート、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（３−”ロロ
   フェニル）−２−（フルオロメチル）　−１，ａ−ジヒ
   ドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレー
   ト、 ジエチル１．２，３．４−テトラヒドロ−２−ヒドロキ
   シ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−（
   ）リフルオロメチル）−３，５−ピリジンジカルボキシ
   レート、 ３−エチル５−メチル４−　（２，３−ジクロ２２− フラザニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
   ヒドロキシ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）
   　−３，５−ピリジンジカルボキシレート、 ジエチル１，２．３．４−テトラヒドロ−２−ヒドロキ
   シ−６−メチル−４−（！ｌ−ニトロフェニル）−２−
   （ｋンタフルオロエチル）−３，５−ピリジンジカルボ
   キシレート、５−シクロブチル３−メチル４−　（２，
   ３−ジクロロフェニル）−２−（フルオロメチル）−１
   ，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカル
   ボキシレート、 ３−メチル５−（３−オキセタニル）４−（２，３−ジ
   クロロフェニル）−２−（フルオロメチル）　−１，４
   −ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキ
   シレート、ジエチル１．２，３．４−テトラヒドロ−２
   −ヒドロキシ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル
   ）−２−（）ジクロロメチル）　−３，５−ピリジンジ
   カルボキシレート、 ３−メチル−５−（（ｓ）−２，２，２−トリクロロ−
   １−フェニルエチル）　４−　（２，３−ジクロロフェ
   ニル）−２−（フルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−
   ６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート、 ６−メチル５−（２，２，２−トリクロロ−１−フェニ
   ルエチル）　４−　（２，３−’）クロロフェニル）−
   ２−（フルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ−６−メ
   チル−３，５−ピリジンジカルボキシレート、 ジエチル２−（ジフルオロメチル）　−１，４−ジヒド
   ロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）　−３，
   ５−ピリジンジカルボキシレート、 ジエチル１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−メチルチ
   オ−４−（５−二トロフェニル）−３，５−ピリジンジ
   カルボキシレート、ジエチル１，４−ジヒドロ−２−（
   ４−メトキシフェニル）−６−メチル−４−（３−ニト
   ロフェニル）　−３，５−ピリジンジカルボキシレート
   、 ジエチル２−（ｕクロロメチル）　−１，４−ジヒドロ
   −６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）　−り１５
   −　ヒ！Ｊ　９ンジカルボキシレート。 ジエチル１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−フェニル
   −４−（２−（）　ＩＪフルオロメチル）フェニル）　
   −５，５−ピリジンジカルボキシレート、 ５−メチル３−（１−メチルエチル）４−（４−ベンゾ
   フラザニル）　−１，４−ジヒドロ２５− 一２−メチル−６−フェニル−３，５−ピリジンジカル
   ボキシレート、 ５−メチル３−（１−メチルエチル）１．４−ジヒドロ
   −２−メチル−６−フェニル−４−（２−（）ＩＪフル
   オロメチル）フエニＡ／）−３，５−ピリジンジカルボ
   キシレート、５−エチル３−メチル４−　（２，５−ジ
   クロロフェニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ２−ヒドロキシ−６−メチル−２−フェニル−３，５−
   ピリジンジカルボキシレート、ジエチル４−（４−−’
   ンゾフラザニル）−２−ジェトキシメチル−１，４，５
   ，６−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−６−（）リフル
   オロメチル）　−３，５−ピリジンジカルボキシレート
   、 ５−（１−（リフェニルメチル）−３−アゼチジニル）
   ３−メチル４−　（２，３−ジクロ２６− ロフエ二ル）−２−（フルオロメチル−１，４−ジヒド
   ロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート
   、 ３−メチル５−（１−（フェニルメチル）−４−ピペリ
   ジニル）　４−　（２，３−ジクロロフェニル）−２−
   （フルオロメチル）　−Ｌ４−ジヒドロ−６−メチル−
   ３，５−ピリジンジカルボキシレート、 ５−　（１，１−ジメチルエチル）３−メチル４−　（
   ２１３−：）クロロフェニル）−２−（フルオロメチル
   ）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジ
   ンジカルボキシレート、３−メチル５−（１−メチル−
   １−フェニルエチル）　４−　（２，３−ジクロロフェ
   ニル）−２−（フルオロメチル）−Ｌ４−ｕヒドロ−６
   −メチ／Ｌ／−３，５−ピリジンジカルボキシレート、 ３−メチル５−（１−メチルシクロはメチル）　４−　
   （２，３−ジクロロフェニル）−２−（フルオロメチル
   ）−Ｌ４−９ヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジ
   カルボキシレート、３−メチル５−　（２，２，２−）
   ジクロロ−１−フェニルエチル）２−（フルオロメチル
   ）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−二トロ
   フェニル）　−３＋５−　ヒ’）　ｕンジカルボキシレ
   ート、 ジエチル２−（フルオロメチル）−６−ホルミル−１，
   ４−ジヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）　−Ｌ５−
   　ピリジンジカルボキシレート、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（４−ベンゾ
   フラザニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
   ヒドロキシ−６−メチル−２−フェニル−３，５−ピリ
   ジンジカルボキシレート、 ジエチル２−アミノ−６−（フルオロメチル）　−１，
   ４−ジヒドロ−４−（５−ニトロフェニル）　−５，５
   −ピリジンジカルボキシレート、 ジエチル２−（フルオロメチル）　−１，４，５，６−
   テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−（５−ニトロフェ
   ニル）−６−フェニル−３，５−ピリジンジカルボキシ
   レート、 ジエチル２−（フルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ
   −４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，５
   −ピリジンジカルボキシレート、 ３−エチル５−メチル４−　（２，５−ジクロロフェニ
   ル）−Ｌ４−ｕヒドロ−２−メチル−６−フェニル−５
   ，５−ピリジンジカルボキシレート、 ２９− ジエチル１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニ
   トロフェニル）−６−（４−二トロフェニル）　−３，
   ５−ピリジンジカルボキシレート、 ジエチル２−　（５＋４−　ｕ　クロロ７　ｘ　＝　ル
   ）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−二トロ
   フェニル）　−３＋５−　ヒ’）　シンジカルボキシレ
   ート、 ジエ＋ル２−（４−クロロフェニル）−１，４−ジヒド
   ロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）　−！ｌ
   ＋５−ピリジンジカルボキシレート、 ジエチル１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニ
   トロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）　−３，
   ５−ピリジンジカルボキシレート、 ジエチル２−（３−クロロフェニル）　−１，４３０− −ジヒドロー６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
   　−３１５−ヒ＋）０ンジカルボキシレート、 ジエチル１．４−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニ
   トロフェニル）−Ｓ−（−’ンタフルオロエチル）　−
   ３，５−ピリジンジカルボキシレート、 ５−エチル３−メチル４−　（２，３−ジクロロフェニ
   ル）　−Ｌ４−　ジヒドロ−２−メチル−６−（）リフ
   ルオロメチル）　−！１．５−ピリジンジカルボキシレ
   ート、 ジエチル４−（４−−＜ンゾフラザニル）−２−（ジェ
   トキシメチル）　−１，４−ジヒドロ−６−Ｃ）リフル
   オロメチル）　−３，５−ピリジンジカルボキシレート
   、 ジエチル１＋４−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニ
   トロフェニル）−６−（）ジクロロメチル）　−３，５
   −ピリジンジカルボキシレート、 ジエチル１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−（メチル
   スルフィニル）−４−（３−ニトロフェニル）　−３，
   ５−ピリジンジカルボキシレート、 ジエチル２−アミノカルボニル−Ｌ４−９ヒドロ−６−
   メチル−４−（！ｌ−ニトロフェニル）　−３，５−ピ
   リジンジカルボキシレート、ジエチル２−（ジメチルア
   ミノカルボニル）−Ｌ４−　：）ヒドロ−６−メチル−
   ４−（５−ニトロフェニル）　−３＋５−　ヒ’）　９
   ンシカルボキシレート、 ジエチル１，４−ジヒドロ−２−（ＩＥ（−イオタソー
   ル−１−イルカルボニル）−６−メチル−４−（３−ニ
   トロフェニル）　−３，５−ピリジンジカルボキシレー
   ト、 ジエチル１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−（４−モ
   ルホリニルカルボニル）−４−（！１−二トロフェニル
   ）　−３，５−ピリジンジカルボキシレート、 ジエチル２−（アミノチオキソメチル）−１，４−ジヒ
   ドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）　−３
   １５−ピリジンジカルボキシレート、 ジエチル１，４−ジヒドロ−２−（イミノ（メチルチオ
   ）メチル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
   −３＋５’−ヒリジンジカルボキシレート沃化水累酸塩
   、 ジエチル２−（フルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ
   −６−メチル−４−（５−ニトロフェニル）−３＋５−
   ピリジンジカルボキシレート、 シー　（２−ｉロポキシエチル）２−（フル３３− オロメチル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−
   （３−ニトロフェニル）　−３，５−ピリジンジカルボ
   キシレート、 ジエチル１．２，３．４−テトラヒドロ−２−ヒドロキ
   シ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−（
   ４−ニトロフェニル）　−５，５−ピリジンジカルボキ
   シレート、 ５−メチル３−（１−メチルエチル）１，４−ジヒドロ
   −２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェ
   ニル−５＊５−　ヒ’）　シンジカルボキシレート、 ジエチル１．２．３．４−テトラヒドロ−２−ヒドロキ
   シ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−フ
   ェニル−３１５−ヒ１７ジンジカルボキシレート、 ジエチル２−　（５＋４−　’）−クロロフェニル）−
   １，２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ３４− −６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６，５−
   ピリジンジカルボキシレート、ジエチル２−（４−”ロ
   ロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒ
   ドロキシ−６−メチル−４−（！ｌ−ニトロフェニル）
   −３，５−ピリジンジカルボキシレート、ジエチル１１
   ４−ジヒドロ−２−メチル−６−（４−メチルフェニル
   ）−４−（３−ニトロフェニル）　−３＋５−ピリジン
   ジカルボキシレート、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）　１，２゜３．４
   −テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（
   ３−ニトロフェニル）−２−フェニル−３，５−ピリジ
   ンジカルボキシレート、 ジエチル２−　（３−１０ロフエニル）−１，２，３，
   ４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−６−メチル−４−
   （３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキ
   シレート、ジエチル２−（２−フラニル）　−１，４−
   ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）　
   −３，５−ピリジンジカルボキシレート、３−メチル５
   −（１−メチルエチル）２−（ジフルオロメチル）　−
   １，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェ
   ニル）　−３，５−ピリジンジカルボキシレート、 ５−シクロはメチル３−メチル２−（ジフルオロメチル
   ）−Ｌ４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−メチル−
   ３−二トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシ
   レート、３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（２
   ＋　５−９　クロロフェニル）−２−（ｕフルオロメチ
   ル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリ
   ジンジカルボキシレート、ジエチル２−（フルオロメチ
   ル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニ
   トロフェニル）　−３＋５−　ヒ！Ｊ　シンジカルボキ
   シレート、 ６−（２−メトキシエチル）ｓ−（ｉ−メチルエチル）
   ４−（２，３−：）クロロフェニル）−２−（ジフルオ
   ロメチル）　−Ｌ４−　’）ヒドロ−６−メチル−３，
   ５−ピリジンジカルボキシレート。 ５−（２−メトキシエチル）５−（１−メチルエチル）
   ２−（ジフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−６−メ
   チル−４−（３−ニトロフェニル）　−５，５−ピリジ
   ンジカルボキシレート、 ジエチル、ａ−（ａ−ベンゾフラザニル）−２−ホルミ
   ル−１，４−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）　
   −３，５−ビリジンジ力ルポ−３’７− キシレート、 ジエチル４−（４−ベンゾフラザニル）−１，４−ジヒ
   ドロ−２−（ヒドロキシメチル）−６−トＩＪフルオロ
   メチルー３，５−ピリジンジカルボキシレート、 ジエチル２−（フルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ
   −６−ヒドロキシメチル−４−（３−ニトロフェニル）
   　−３＋５−　ヒＩ）　シンジカルボキシレート、 ジエチル２−シアノ−６−（フルオロメチル）　−１，
   ４−ジヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）−３ｒｓ−
   ピリジンジカルボキシレート、 ジエチル２＋６−　？）−（フルオロメチル）−１，４
   −ジヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピ
   リジンジカルボキシレート、（＋）３−メチル５−（１
   −メチルエチル）３８− ４−　（２，３−ジクロロフェニル）−２−（フルオロ
   メチル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−
   ピリジンジカルボキシレート、（−）３−メチル５−（
   １−メチルエチル）４−　（２，３−ジクロロフェニル
   ）−２−（フルオロメチル）　−１，４−ジヒドロ−６
   −メチル−５，５−ピリジンジカルボキシレート、（＋
   ）５−シクロにメチル３−メチル４−（２＋３−９　ク
   ロロフェニル）−２−（フルオロメチル）　−１，４−
   ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシ
   レート、または （−）５−シクロはメチル３−メチル４−（２＋３−　
   ｕ　クロロフェニル）−２−（フルオロメチル）　−Ｒ
   ４−’）ヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカル
   ボキシレート である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８）薬学的に受容しうるアジュバント、希釈剤または担
   体と混合した前記特許請求の範囲第１〜７項のいずれか
   一つの項に記載の化合物を含有する医薬製剤。 ９）薬剤としての但し書きの１１）項を伴わない前記特
   許請求の範囲第１項記載の化合物の使用。 １０）前記特許請求の範囲第１項に定義された式■を有
   する化合物またはその薬学的に受容しうる酸付加塩を製
   造するにａＢ、下記すなわち ａ）式■ ＲｌＣＨＯＩｆ を有する化合物を弐■および■ Ｒ２００ＣＣＨ＝Ｃ（Ｒ７）ＮＨ２１［［Ｒ３００ＣＣ
   Ｈ２ＣＯＲ８Ｆ／ （これら式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は前記
   特許請求の範囲第１項に定義されたとおりである）を有
   する化合物と反応させるか、ｂ）式■ ＲｌＣＩ（＝Ｃ（ＣＯＯＲ３）ＣＯＲａ　　　　　Ｖ（
   式中Ｒ１、Ｒ３およびＲ８は前記特許請求の範囲第１項
   に定義されたとおりである）を有する化合物を弐■を有
   する化合物と反応させるか、 Ｃ）式■ １：１１ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は前記特許請
   求の範囲第１項に定義されたとおりである）を有する化
   合物を脱水することにより式Ｉ（式中Ｙおよび２は一緒
   になって結合を構成する）を有する化合物を調製するか
   、 ｄ）相当する式■（式中それぞれｍは０であ４１− シそしてｐは０または１である）を有する化合物を選択
   的に酸化することにより式ｌ（式中ｍは１であシそして
   ｐは１または２である）を有する化合物を調製するか、 ｅ）相当する式！（式中Ｒ７およびＲ８の一方が一〇〇
   ＯＴ（である）を有する化合物の酸ハロゲン化物、イミ
   ダゾールまたは混合無水物を化合物ＨＮＲ４０Ｒ１１（
   式中Ｒ１０およびＲ１１は前記特許請求の範囲第１項に
   定義されたとおりである）と反応させるかまたは生成物
   中における基−ＮＲ１ｏＲ１１がイミダゾールである場
   合は弐Ｉの遊離のカルボン酸をＮ、Ｎ’−カルボニルジ
   イミダゾールと反応させることにより式■（式中Ｒ７お
   よびＲ８の一方は−Ｃ０ＮＲｌｏＲ１１である）を有す
   る化合物を調製するか、 ｆ）相当する式■（式中Ｒ７およびＲ８の一方が−ＣＮ
   である）を有する化合物を硫化水素と−４２＝ 反応させることによシ式■（式中Ｒ７およびＲ８の一方
   が一〇８ＮＨ２である）を有する化合物を調製するか、 ｇ）　　３．４−ジヒドロピリジンを相当する弐Ｉの化
   合物に異性化させるか、 ｈ）相当する式Ｉ（式中Ｒ７およびＲ８の一方が一０８
   ＮＨ２である）を有する化合物を化合物Ｒ９−Ｈａｔ（
   式中Ｒ９は前記特許請求の範囲第１項に定義されたとお
   りでおυそしてＨａｔはへロゲン原子である）と反応さ
   せることによｐ式Ｉ（式中Ｒ７およびＲ８の一方が一〇
   （＝ＮＨ）ＳＲ９である）を有する化合物を調製するか
   、 ｉ）式■を有する化合物をアンモニアおよび式■ ＲＩ　ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ２）ＣＯＲ７Ｖｌを有する化
   合物と反応させるかまたは式■を有する化合物をアンモ
   ニアおよび式■ Ｒ２００ＣＣＨ２ＣＯＲ７■ を有する化合物と反応させるかまたは式■、Ｖおよび■
   の化合物をアンモニアと反応させる（ここで上記式中Ｂ
   １、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は前記特許請求の範囲
   第１項に定義されたとおシである）か、 ｊ）相当する式ｌ（式中Ｙおよび２は一緒になって結合
   を構成しそしてＲ７およびＲ８の一方または両方が一〇
   ＨＯまたは−ＣＨ２１Ｊ　（ここでＬは一〇Ｈまたは良
   好に離脱する基である）を有する化合物をそれぞれ弗素
   化剤と反応させることによシ式■（式中Ｙおよび２は一
   緒になって結合を構成しそしてＲ７およびＲ８の一方ま
   たは両方が−ＣＨＦ２または−ＣＨ２’Ｆである）を有
   する化合物を調製するか、 ｋ）相当する式Ｉ（式中Ｒ７およびＲ８の一方は−ＣＨ
   （ＯＲ９）２である）を有する化合物を選択的に加水分
   解することにより式■（式中Ｒ７および８日の一方は一
   〇ＨＯである）を有する化合物を調製するか、 ｔ）相当する式■（式中Ｒ７およびＲ８の一方は一〇Ｉ
   Ｏである）を有する化合物を選択的に還元することによ
   り式■（式中Ｒ７およびＲ８の一方は−ＣＨ２０Ｈであ
   る）を有する化合物を調製するか、 ｍ）相当する式Ｉ（式中Ｒ７およびＲ８の一方は−ＣＩ
   ’（＝ＮＯＲでありここでＯＲは良好に離脱する基であ
   る）を有する化合物からＲＯＨを除去することにより式
   ！（式中Ｒ７お↓びＲ８の一方は一〇Ｎである）を有す
   る化合物を調製するか、ｎ）相当する式■（式中Ｒ２お
   よびＲ３の少くとも一方が水素以外である）を有する化
   合物を還元的解裂または加水分解することにより式Ｉ（
   式中Ｒ２およびＲ３の少くとも一方が水４５− 素である）を有する化合物を調製するか、０）相当する
   式Ｉ（式中Ｒ２およびＲ３の少くとも一方が水素である
   かまたは最終生成物中に所望される基以外の基Ｂ２また
   はＲ３である）を有する化合物をエステル化またはエス
   テル交換することによシ式■（式中Ｒ２およびＲ３の少
   くとも一方が水素以外である）を有する化合物を調製す
   るか、または ｐ）式■の化合物の光学異性体の混合物を分割すること
   により式■の化合物の光学異性体を調製し、 そして所望の場合または必要な場合は得られる式■の化
   合物を薬学的に受容しうるその酸付加塩に変換するかま
   たはその逆を行うことを包含する方法。 １１）前記特許請求の範囲第１項に定義された式％式％ １２）式Ｒ１ＣＨＯ（ここでＲ１は２−クロロ−３−ト
   リフルオロメチルフェニルであるかまたはクロロ、フル
   オロおよび−ＣＦ３から選ばれた３個の置換基によって
   置換されたフェニルである）の化合物。 １５）３−クロロ−６−フルオロ−２−（トリフルオロ
   メチル）ベンズアルデヒドである前記特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。