PT87182B

PT87182B - Processo para a preparacao de di-hidropiridinamidas e sua aplicacao em medicamentos

Info

Publication number: PT87182B
Application number: PT87182A
Authority: PT
Inventors: Johannes-Peter Stasch; Martin Bechem; Eckhard Schwenner; Matthias Schramm; Jurgen Stoltefub; Michael Kayser; Claudia Hirth
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1987-04-09
Filing date: 1988-04-07
Publication date: 1995-01-31
Also published as: DK192988A; GR3002679T3; CA1328869C; HU204786B; PT87182A; HUT46664A; ZA882449B; DK192988D0; DE3864177D1; IL85992A0; NO881308D0; AU1413788A; ES2039267T3; AU602970B2; NO881308L; CS235488A2; FI881609A; JPS6419066A; ATE66209T1; FI881609A0

Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DI-HIDROPIRIDINAMIDAS E SUA

APLICAÇÃO EM MEDICAMENTOS¹'

-2em que R - R têm os significados adiante referidos, bem como a sua aplicação como medicamentos em particular a medicamentos actuando sobre a circulação sanguínea.

Na fórmula atrás indicada e Rg são idênticos ou diferentes e representam alquilo linear, ramificado ou ciclico facultativamente substituído, ciano ou 2 fenilo; R representa um radical hidrocarboneto saturado ou insaturado, linear ramificado ou ciclico, que pode ter um hetero-átomo e que pode ser facultativamente substituído;

4

R e R são idênticos ou diferentes e são, por exemplo, h_i drogénio, halogénio, alquilo, alcoxi ou alquiltio; R representa, por exemplo, -0-(CH₉) ou -S-(CH₉) , em n g n y que né0a4eR·*· é, por exemplo, arilo; e R e R são idênticos ou diferentes e representam por exemplo, hidrogénio, cicloalquilo ou arilo.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir aldeídos de fórmula geral (II)

(11)

1 com p-cetocarboxilatos de fórmula R OC(=0)CH₉C(=0)R , com ^z 6 7 p-cetocarboxamidas de fórmula R C ( =0 ) Cf^C ( =0 ) NR R e com amoníaco.

-3O presente invento diz respeito a di-hidropiridinamidas, a um processo para a sua preparação e a sua utilização em medicamentos, em particular como medicamen tos actuando sobre o sistema circulatório.

Como é sabido, o 1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-fenilpiridina-3,5-dicarboxilato de dietilo obtém-se quando se faz reagir o benzilideno acetoacetato de etilo com ft-aminocrotonato de etilo ou acetoacetato de etilo e amónia /E. Knoevenagel, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 31, 743 (1898 )_7.

Sabe-se igualmente que determinadas

1,4-di-hidropiridinas têm propriedades farmacológicas interes santes /F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58,5578 (1971)7.

O presente invento diz respeito a novas di-hidropiridinamidas de fórmula geral (I)

(I) em que

8

R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica com o máxi-4-

mo de 6 átomos de carbono e que é facultativamente su bstituido com hqdroxi, ciano, fenilo ou halogénio; ou representam ciano ou fenilo.

R representa um radical hidrocarboneto saturado ou insaturado com o máximo de 10 átomos de carbono que pode ser interrompido na cadeia com um átomo de oxigénio ou com um átomo de enxofre e/ou que podem ser substituídos com halogénio, ciano, hidroxi, acetoxi, pi^ ridilo ou com um grupo fenilo, fenoxi ou fenilsulfoni^ lo que é facultativamente substituido com halogénio, ciano, alquilo com o máximo de 4 átomos de carbono, alcoxi com o máximo de 4 átomos de carbono ou trifluo rometilo,

R^ e R^ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio , halogénio, alquilo com o máximo de 6 átomos de 1 6 átomos de carbonoç alcoxi còm o máximo de 6 átomos de carbono, alquiltio com o máximo de 4 átomos de car bono, ciano, nitro, dialquilamino com o máximo de 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi ou trifluorometiltio , r5 representa um grupo de fórmula -0-(CH_ ) n-R''’·', -S-(CH_ln-R¹³· , '-O-SO..-R¹¹, -CO-(CH_O)n-R, — 2z 22 n

-0-C0-(CH_o) -R¹¹ . -CO-NH-(CH-) -R¹¹, -NH-CO-(CH„) -R¹¹ n 2 n2 n ou NH-S0_o-(CH„) -R¹¹, n

em que n é 0 a 4 e

r11 representa arilo com 6 a 12 átomos de carbono que pode ser mono- a tetra-substituido com halogénio, cia =5-

ηο, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluoro metoxi, trifluorometiltio, alquilo com o máximo de 6 átomos de carbono, alcoxi com o máximo de 6 átomos de carbono, alquiltio com o máximo de 4 átomos de car bono, amino, alquilamino com o máximo de 6 átomos de carbono, dialquilamino com o máximo de 6 átomos de carbono em dada grupo alquilo ou acetilamino, sendo os substituintes iguais ou diferentes'; ou representa um anel heteroeíelico com 5 a 7 membros, saturadu ou insaturado que pode conter como heteroát£ mos um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou dois átomos de azoto,

R e R são iguais ou diferentes e, em cada caso representam hidrogénio, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou alquil de cadeia linear ou ramificada alquenilo ou alquinilo que, em cada caso, têm no máx£ mo 18 átomos de carbono e que podem ser substituídos em halogénio, hidroxi, alcoxi com o máximo de 8 átomos de carbono, alquiltio com o máximo de 8 átomos de car bono, alquilcarbonilo com o máximo de 8 átomos de car bono no radical alquilo, carboxi ou alcoxicarbonilo com o máximo de 8 átomos de carbono, com fenilo que é facultativamente substituido com nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo com o máximo de 4 átomos de carbono ou alcoxi com o máximo de 4 átomoá de carbonoccom ciano e/ou com um grupo de fór. ,_9 10 mula NR R em que

10

R e R sao iguais ou diferentes e representam em cada caso hidrogénio, alquilo com o máximo de 8 átomos de carbono, aralquilo com 7 a 14 átomos de carbono , arilo com 6 a 12 átomos de carbono, acilo com o

-6máximo de 7 átomos deccarbono, alquilsulfonilo com o máximo de 6 átomos de carbono, ou arilsulfonilo com 6 a 12 átomos de carbono, ou

7

R e R representam em cada caso arilo com 6 a 12 áto mos de carbono e que pode ser-mono-substituido, di-substituido ou tri-substituido com nitro, ciano, ha logénio, alquilo com o máximo de 6 átomos de carbono, alcoxi com o máximo de 6 átomos de carbono, alquiltio com o máximo de 6 átomos de carbono, carbamoilo, dialquilcarbonilo com o máximo de 6 átomos de carbono em cada grupo alquilo, trifluorometilo, trifluoromet xi, difluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquil mino com o máximo de 8 átomos de carbono, dialquilami^ no com o máximo de 8 átomos de carbono em cada grupo alquilo, acetilamino ou benzoilamino, sendo os substituintes iguais ou diferentes ou representando um anel heterocíclico com 5 a 7 membros, saturado ou insaturado, que pode conter como heteroátomos um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou dois átomos de azoto, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Os compostos de acordo com o invento existem em formas estereoisoméricas que se comportam quer como imagem e imagem no espelho (enantiómeros) ou que não se comportam como imagem e imagem no espelho (diastereómeros).

O invento diz respeito tanto aos antípodas como às formas racémicas e às misturas diastereoisom£ ricas. As formas racémicas e, do mesmo modo, as diastereoisoméricas podem ser resolvidas de modo conhecido nos componentes estereoisoméricamente unários (cf. E.L. Eliel, Stereo chemistry of Carbon Compounds , McGraw Hill, 1962).

-ΊOs sais fisiologicamente aceitáveis podem ser sais dos compostos de acordo com o invento com ác/ dos inorgânicos ou orgânicos. Os sais preferidos são os sais com ácidos inorgânicos, tais como, por ex. , ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico ou ácido sulfúr_i co, os sais com ácidos carboxílicos orgânicos ou ácidos sulfónicos tais como, por exemplo, ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido citrico, acido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico ou ácido metanossulfónico, fenilsulfónico , toluenossulfónico ou naftalenodissulfónico.

Os compostos preferidos de fórmula geral (I) são aqueles em que

R e R são iguais ou diferentes e representam em c<a da caso alquilo de cadeia linear ou ramificada, com o máximo de 4 átomos de carbono, que é facultativamen te substituido com hidroxi, fenilo, flúor, cloro ou bromo, ou representam ciano ou fenilo ,

R representa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, com o máximo de 8 átomos de carbono e que pode ser interrompido na cadeia com um átomo de oxigénio e/ou que pode ser substituido com flúor, cloro, bromo, ciano, hidro xi ou com um grupo fenilo ou fenoxi , que é facultativamente substituido com flúor, cloro, metilo, metoxi, ou trif luorometilo, ou com J -, Oj - ou jf-piridilo,

R e R são iguais ou diferentes e representam em cada caso hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo com o máximo de 4 átomos de carbono, metiltio, ciano, nitro, trifluorometilo ou trifluorometoxi,

,11

R representa um grupo de fórmula -O-(CH₂)_n-R,

-S-(CH_) -R¹¹, -O-SO--R¹¹, -0-C0-(CH_o) -R¹¹, -NH-CO2 n ' 2 ' —2 n

-(CH„) -R¹¹, ou -NH-SO--(CH_) -R¹¹, em que n é 0 a 3, e

representa fenilo ou naftilo que pode ser mono-substituido, di-substituido ou tri-substituido com flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo com o máximo de 4 átomos de carbono, alcoxi com o máximo de 4 átomos de carbono, metiltio, amino, alquilamino com o máximo de 4 átomos de carbono, dialquilamino com o máximo de 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, ou acetilamino, sendo os substituintes iguais ou diferentes ou representando piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo ou pirazinilo , e

7

R e R são iguais ou diferentes e representam em cada caso hidrogénio ou cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, ou representam alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alquenilo com o máximo de 14 átomos de carbono e que pode ser substituido com flúor, cloro , bromo, hidroxi, alcoxi com o máximo de 6 átomos de carbono, alquiltio com o máximo de 6 átomos de car bono, alquilcarbonilo com o máximo de 6 átomos de car bono no radical alquilo, carboxi; alcoxicarbonilo com o máximo de 6 átomos de carbono, fenilo que é facultativamente substituido com nitro, trifluorometilo, metilo ou metoxi, com ciano e/ou com um grupo de fór9 10 mula -NR R

-9em que

ou e seus postos

R e R são iguais ou diferentes e representam em cada caso hidrogénio, alquilo com o máximo de 6 átomos de carbono, benzilo, fenetilo, fenilo, acetilo, benzoilo, alquilsulfonilo com o máximo de carbono ou fenilsulfonilo, representam fenilo ou naftilo que pode ser mono-substituido, di-substituido, tri-substituido com nitro, flúor, cloro, bromo, alquilo com o máximo de 4 átomos de carbono, alcoxi com o máximo de 4 átomos de carbono, alquiltio com o máximo de 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquilamino, com o máximo de 6 átomos de carbono, dialquilamino com o máximo de 6 átomos de carbono em cada grupo alquilo, acetilamino ou com benzoilamino, sendo os substituintes iguais ou diferentes ou representando piridilo, pirimidilo, tienilo ou furilo, sais fisiologicamente aceitáveis.

São particularmente preferidos os comde fórmula geral (I) em que

8

R e R são iguais ou diferentes e representam em cada caso metilo, etilo ou benzilo,

R representa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, com o máximo de 6 átomos de carbono, que pode ser interrompido na cadeia com um átomo de oxigénio e/ou que pode ser substituído com fluor, cloro, ciano, hidroxi , fenilo, -, ou

Γ-piridilo,

R e R são iguais ou diferentes e representam em cada caso hidrogénio, flúor, cloro, metilo, etilo, meto xi , etoxi , nitro ou trifluorometilo,

R representa um grupo de fórmula -O-CH₇-R , -S-CH„11 11 ^Z-R ou -O-SO₂-R , em que r11 representa fenilo que pode ser mono-substituido ou di-substituido com flúor, cloro, nitro,trifluorome tilo, metilo, metoxi , amino, metilamino, dimetilarrino, etilamino , dietilamino ou acetilamino sendo os subst_i tuintes iguais ou diferentes ou representa um grupo d-, ou ήΓ-piridilo, r6 representa hidrogénio ou alquilo com o máximo de átomos de carbono, e

R representa hidrogénio, ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alquenilo com o máximo de 10 átomos de carbono e que pode ser substituído com flúor, cloro, hidroxi, alcoxi, com o máximo de 4 átomos de carbono, alquiltio com o máximo de 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo com o máximo de 4 átomos de carbono no radical alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo com o máximo de 4 átomos de 9 10 carbono, fenilo e/ou um grupo de formula -NR R em que

10

R e R são iguais ou diferentes e representam hidro genio, alquilo com o máximo de 4 átomos de carbono, benzilo, fenilo ou acetilo, ou

R representa fenilo que pode ser mono-substituido ou di-substituido com nitro, flúor, cloro, metilo, meto xi, trifluorometilo, mino com o máximo de no com o máximo de 2 trifluorometoxi, amino, alquila- átomos de carbono, dialquilami átomos de carbono em cada grupo alquilo, acetilamino ou benzoilamino, sendo os substituintes iguais ou diferentes, ou representar -, Qj - ou (f-piridilo e seus sais farmacologicamente aceitáveis.

acordo

Os compostos de fórmula geral (I) de com o invento em que

Σ 8

R -R têm os significados atrás indicados são obtidos através de um processo em que f^A7 se faz reagir aldeidos de fórmula geral (II) em que

(II)

R , R e R têm os significados atrás indicados e P>-cetocarboxilatos de fórmula geral (III)

em que

2

R e R têm o significado atrás indicado, com O) -ceto carboxamidas de fórmula geral (IV)

(IV) em que

7 8

R . R e R têm os significados atrás indicados, e com amoníaco, caso seja apropriado na presença de solventes inertes , ou através de um processo em que

ΓB7 se faz reagir aldeídos de fórmula geral (II) com Q, -ce tocarboxilatos de fórmula geral (III) e com enaminocarboxami das de fórmula geral (V)

(V) em que

7 8

R , R e R têm os significados atrás indicados, caso seja apropriado na presença de solventes inertes, ou através de um processo em que

ΓC 7 se faz reagir aldeídos de fórmula geral (II) com Q>-cetocarboxamidas de fórmula geral (IV) e com enaminocarboxi latos de fórmula geral (VI)

(VI) em que

2

R e R tem os significados atras indicados, caso seja apropriado na presença de solventes inertes ou através de um processo em que

ΓΧ>Ί se faz reagir Q) -cetocarboxilatos de fórmula geral (III) com amoníaco e com ilideno-(2,-cetocarboxamidas de fórmula ge! ral (VII)

(VII) em que

8

R -R têm os significados atrás mencionados, caso seja apropriado na presença de solventes inertes, ou através de um processo em que /E_7 se faz reagir Q>-^cetocarboxamidas de fórmula geral (IV) com amoníaco e com ilideno- Pj-cetocarboxilatos de fórmula geral (VIII)

(VIII ) em que

R -R têm os significados atrás indicados, caso seja apropriado na presença de solventes inertes, ou através de um processo em que /f7 se faz reagir ilideno-Q>-cetocarboxamidas de fórmula geral (VII) com enaminocarboxilatos de fórmula geral (VI), caso seja apropriado na presença de solventes inertes, ou através de um processo em que

7” G 7 se faz reagir ilideno-Q>-cetocarboxilatos de fórmula geral (VIII) com enaminocarboxamidas de fórmula geral (V), caso seja apropriado na presença de solventes inertes, ou através de um processo em que

Γ^7 se faz reagir ácidos di-hidropiridinomonocarboxílicos de fórmula geral (IX)

(IX) em que

8

R -R e R têm os significados atrás indicados, caso seja apropriado através de um derivado acilo reactivo, com aminas de fórmula geral (X)

(X)

Conforme o tipo de materiais de partida usados assim se podem representar as variantes para a siri tese dos compostos de acordo com o invento através das seguintes equações:

-17[λ]

CB3

h₃c h₃cooc

h₃c h₅c₂ooc

-18[Cl (D)

CHO

íí ’Ί
	xo-ch₂-c₆h₅
Η>^ζ>γ	ZCO-NH-C₂H₅
♦
	xCH₃
nh₃

X

tF]

-20[G] [Η]

Vc-N^l II

Variantes A - G do processo

Os solventes adequados são água ou todos os solventes orgânicos inertes que não reagem nas condições em que é efectuada a reacção. Estes incluem de preferência os álcoois tais como metanol, propanol ou isopropanol, éteres tais como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter monometil glicol ou éter dimetil glicol, ou amidas tais como dimetil formamida, dimetilacetamida ou triamida hexametilfosfórica ou ácido acético glacial, sulfóxido dimetilo, acetonitrilo ou piridina.

As temperaturas de reacção podem variar dentro de uma gama relativamente vasta. De um modo geral o processo efectua-se entre +10°C e +150°C, de preferência entre +20°C e +100°C. Em particular ao ponto de ebulição do solvente que se usa.

A reacção pode efectuar-se à pressão atmosférica mas também a pressão elevada ou reduzida. De um modo geral o processo realiza-se àpressão atmosférica.

Ao realizar as variantes A - G do processo de acordo com o invento a proporção das substâncias que participam na reacção é irrelevante. Contudo, de um modo geral usam-se quantidades molares dos reagentes.

As substâncias de acordo com o invento são, de preferência, isoladas e purificadas através da remoção do solvente por destilação no vácuo e recristalização do resíduo obtido sob a forma cristalina, caso se deseje apenas após arrefecimento sobre gelo a partir de um solvente adequa do. Em alguns casos pode ser necessário purificar os compos tos de acordo com o invento por cromatografia.

Os aldeídos de fórmula geral (II) empregados como materiais de partida são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos ΓOffenlegungsschriften alemãs 2.165.20; 2.401.665; T.D. Harris, G.P. Roth, J. Org.

Chem. 44 , 2004 (1979); W.J. Dale , H.E. Hennis, J. Am. Chem. Soc. 78., 2543 (1956); Chem. Abstr. 59., 13929 (1963)_7.

Os Qj-cetocarboxilatos de fórmula geral (III) empregados como materiais são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos ΓD. Borrmann in Methoden der organischen Chemie de Houben Weyl /Métodos da Quimica Orgânica de Houben Weyl 7 Vol. VII/4, 230 (1968); Y. Oikawa, K. Sugano, O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 4 3 , 2087 (1978) _7.

As Q>-cetocarboxamidas de fórmula geral (IV) empregadas como materiais de partida são conhecidas ou podem ser preparadas por métodos conhecidos /Offenlegung^ schrift alemã 1,142.8597 .

As cnaminocarboxamidas de fórmula geral (V) empregadas como materiais de partida são conhecidas ou podem ser preparadas por métodos conhecidos /Offenlegungsschrift alemã 2,228.377 7.

Os enaminocarboxilatos de fórmula geral (VI) empregados como materiais de partida são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos F. A. Glickman, A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67 , 1017 (1945)_7.

Os ilideno--cetocarbuxamidas de fórmula (VII) empregados como materiais de partida e os ilideno-Q> -cetocarboxilatos de fórmula geral (VIII) empregados como materiais de partida são conhecidos ou podem ser preparados

-2 3-

por métodos conhecidos ΓG. Jones The Knoevenagel Condensation in Organic Reactions Vol. XV, 204 (1967) 7.

A variante H do processo de acordo com o invento realiza-se baseada no método conhecido pela litera tura da especialidade de converter os ácidos carboxílicos em carboxamidas. Neste método o ácido carboxilico é convertido inicialmente numa forma activada, tal como, por exemplo, o cloreto de acilo ou a imidazolida, que são quer isolados como tal e postos a reagir num segundo passo da reacção, quer amidados directamente in situ para formar compostos de acordo com o invento.

Para além dos haletos inorgânicos tais como cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo ou carbonildiimidazolida, os reagentes activadores que podem ser mencionados como exemplos são as carbodiimidas, tais como ciclohexilcarbodiimida ou l-ciclohexil-3-/2- ( N-metil-morf olino ) etil_7carbodiimida p-toluenossulf onato, ou N-hidroxiftalimida ou N-hidroxi-benzotriazole na pr£ sença de diciclohexilcarbodiimida.

Naturalmente os ácidos di-hidropiridinomonocarboxílicos também podem ser empregados sob a forma dos seus sais. /O método de amidação é descrito, por ex. em; Fieser & Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1967), pag. 231-236; J.C. Shihan e G.P. Hess, J. Am. Chem. Soc. 77 , 1067 (1955); U. Goodman, G.W. Kenner, Adv. in Protein Chem. 12 , 488 (1957); W.A. Bonner , P.I. McNamee, J. Org. Chem. 26 , 254 (1961); H.A. Staab,' Angew. Chemie Int. Ed. £, 351 (1962); Fieser & Fieser Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. 1967, 116, 114; H.C. Bayermann U.O. van der Brink, Re. Trav. 80, 1372 (1961); C.A. Buehler, D.E. Pearson, John Wiley & Sons Volume I (1970), pag 895 e segs. , Vol. II (1977) _7 .

Para além da água, são solventes adequados da variante H do processo todos os solventes orgânicos inertes que não reagem nas condições da reacção. Estes incluem, de preferência éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter monometil glicol ou éter dimetil glicol, ou hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, triclorometano ou tetraclorometano, ou amidas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida ou triamida hexametilfosfórica, ou hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno ou xileno, ou acetonitrilo , nitrometano, piridina, sul fóxido dimetilo ou acetato de etilo.

Podem usar-se igualmente misturas dos solventes mencionados. Se os intermediários activados^dos ácidos di-hidropiridinomonocarboxílicos forem isolados, as aminas de fórmula (X) também podem ser usadas sozinhas como diluentes.

As temperaturas da reacção podem ser variadas dentro de uma gama relativamente vasta. De um modo geral o processo é efectuado dentro de uma gama compreendida entre -70°C e +140°C, de preferência entre -20°C e +100°C.

A reacção pode realizar-se à pressão atmosférica mas também a pressão elevada ousreduzida. De um modo geral, o processo realiza-se a pressão atmosférica.

Ao levar-se a cabo a variante H do pr£ cesso de acordo com o invento, a relação das substâncias que participam na reacção é imaterial. Em regra usam-se quantidades molares de reagentes. Contudo provou ser favorável empregar a amina num excesso 5 a 10 vezes molar. A amina é empregada em particular, conveniente e directamente, como solvente num considerável excesso.

Os ácidos dihidropiridinomonocarboxíM cos de fórmula geral (IX) empregados como materiais de part_i da são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos /Offenlegungsschriften alemãs nos. 2.847.236, 3.206.

671 e 2.962.241-7.

As aminas de fórmula geral (X) empregadas como materiais de partida são conhecidas ou podem ser preparadas por métodos conhecidos /Methoden der organischen Chemie (Métodos de Química Orgânica) de Houben Weyl, Vol. XI/1; /”Angewandte Chemie (Química Aplicada) de Paulsen 78,

501-566 (1966)-7.

Os compostos de acordo com o invento revelam um espectro farmacológico de actuação valioso e imprevisível. Influenciam o poder de contracção do coração, o tónus dos músculos lisos e o equilíbrio electrolítico e liquido .

Podem, por isso, ser empregados em medicamentos para o tratamento de tensão sanguínea patologicamente alterada e de insuficiência cardíaca, e também como agentes terapêuticos das coronárias.

Além disso, podem ser utilizados no tra_ tamento de perturbações do ritmo cardíaco, insuficiência re nal, cirrose do fígado, ascite, edema pulmonar, edema cerebral, edema da gravidez, glaucoma ou diabetes mellitus (melitúria).

O efeito cardioactivo dos compostos de acordo com o invento revelou-se no músculo papilar estimulado e isolado de um coração de cobaiá. Para vai fim mataram-se os animais destinados à experiência, (colaias de ambos os sexos pesando 200 g), abriu-se-lhes o tórax e removeu-se

o coração. Para as experiências removeram-se subsequentemen te do ventrículo direito, caso a caso, músculos papilares o mais reduzido possível e fixaram-se horizontalmente num banho de orgãos.

Durante este processo uma extremidade do músculo foi mantida por dois eléctrodos metálicos que ser viram simultaneamente para estimular a preparação enquanto a outra extremidade do músculo era ligada através de um fio a um transdutor de corrente. 0 músculo papilar foi estimulado acima do nível a uma frequência de 1 Hz. Então passou-se continuamente através do banho de órgãos que tinha um volume de cerca de 2 ml, uma solução Krebs-Henseleit (concen tração em mmol: NaCl 118; NaCO₃ 25; KC1 10; KH₂PO₄ 1,2; MgSO^ 1,2; CaCl₂ 1,8; glucose 10, pH 7,4) a umaitaxa de 4 ml/min, a uma temperatura de 32°C.

As contracções do músculo papilar foram medidas isometricamente através do transdutor de corrente que havia sido ligado e registadas num aparelho de registo.

As substâncias de acordo com o invento foram dissolvidas na solução Krebs-Henseleit a uma concentra ção de 10 pg/ml, usando se necessário um solubilizador (DMSO numa concentração de 0,5%). As di-hidropiridinocarboxamidas de acordo com o invento revelaram uma inibição da força contráctil do músculo papilar de mais de 10% neste teste, relativamente aos valores de controlo.

Os novos compostos activos podem ser convertidos de modo conhecido em formulações convencionais tais como comprimidos, comprimidos revestidos, pílulas, grânulos, aerossóis, xaropes, emulsões, suspensões e soluções usando excipientes ou solventes farmaceuticamente adequados, inertes e não tóxicos.

-27No caso atrás mencionado o composto te rapeuticamente activo deve, em cada caso, estar presente numa concentração de cerca de 0,5 a 90% em peso da mistura total, i.e. em quantidades que são suficientes para atingir a gama de dosagem atrás mencionada.

As formulações são preparadas, por exemplo, juntando aos compostos activos solventes e/ou excipientes usando, caso seja apropriado, emulsificadores e/ou dispersantes e, por exemplo, quando se usa água como diluente os solventes orgânicos podem ser usados facultativamente como solventes auxiliares.

Como exemplos de substâncias auxiliares a mencionar temos: água, solventes orgânicos não tóxicos, tais como parafinas (por ex., fracções de óleo mineral), óleos vegetais (por ex. óleo de amendoim/sésamo), alcóois (por exemplo álcool etílico, glicerol), excipientes, tais co mo, por ex., minerais naturais moídos (por ex. caulinos,arg£ las, talco e giz), minerais sintéticos moídos (por ex. sílica fortemente dispersa e silicatos), açucares (por ex. sucro se, lactose e glucose), emulsificadores (por ex. ésteres de ácidos gordos de polioxietileno, éteres de álcool gordo de polioxietileno , alquilsulf onatos e arilsulf onatos ) , detergeri tes (por ex. lignina, licores de resíduos de sulfito, metilcelulose, amido e polivinil pirrolidono) e lubrificantes (por ex. estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e sul fato de sódio e laurilo).

A administração efectua-se de modo con vencional, de preferência por via oral ou parentérica, em particular por via perlingual ou intravenosa. No caso de administração oral, os comprimidos podem, evidentemente, cori ter também aditivos tais como citrato de sódio, carbonato de

cálcio e fosfato dicálcico, juntamente com várias substâncias adicionais tais como amido, de preferência, amido de batata, gelatina e outros, para além dos excipientes mencionados.

Além disso, os lubrificantes, tais como estearato de magnésio, sulfato de sódio e laurilo e talco podem ser usados juntamente para preparar comprimidos. No caso de suspensões aquosas podem adicionar-se várias substâncias tendentes a melhorar o paladar ou corantes aos compostos activos para além dos auxiliares atrás mencionados.

No caso de administração parentérica, podem empregar-se soluções dos compostos activos usando materiais excipientes líquidos adequados.

No caso de administração intravenosa provou ser geralmente conveniente administrar quantidades compreendidas entre 0,001 e 1 mg/kg, de preferência de cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para se obter resultados eficazes e, no caso de administração oral a dosagem é de cer ca de 20 mg/kg, de preferência 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal .

No entanto, pode ser por vezes necessá rio alterar as quantidades mencionadas e, em particular, fazê-lo em função do peso corporal e da natureza do método de administração , do comportamento individual face ao medicamento, da natureza da formulação do medicamento e do período ou intervalo em que o medicamento é tomado.

Assim, pode ser possível em certos casos usar menos do que a quantidade mínima atrás mencionada, enquanto noutros casos é necessário exceder o limite superior mencionado. Quando se administram quantidades relativamente

-29elevadas, pode ser aconselhável dividi-las em várias adminis^ trações individuais ao longo do dia.

Exemplos de preparação

Valores : folha de alumínio Merck TLC, espessura do revestimento 0,2 mm, gel de sílica 60F 254, fase móvel tolueno/ /acetato de etilo numa proporção volumétrica de 1:2

Exemplo 1

5-(dimetilcarbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

Variante A do processo

Levam-se à ebulição durante 18 horas

2,12 g (10 mmol) de 2-benziloxi-benzaldeido com 1,16 g (10 mmol) de acetoacetato de metilo, 1,29 g de N,N-dimetilacetoacetamida e 1 ml de amónio. Arrefece-se e evapora-se a mis-30-

tura. O resíduo de evaporação é tomado em acetato de etilo, lavado duas vezes com água, seco e evaporado.

E purificado sobre uma coluna de gel de sílica usando misturas de tolueno/acetato de etilo. As fracções puras são recolhidas e evaporadas. O produto cristã^ liza após trituração usando eter/acetato de etilo 10:1. Obtém-se 0,8 g (19% de valor teórico) de cristais incolores com um p.f. de 162-163°C.

Variante E do processo

Ref luxam-se 2 g (6,45 mmol) de 2-benzi^ loxi-benzilidenoacetoacetato durante 18 horas com 0,83 g (6,45 mmol) de N,N-dimetilacetoacetamida e 0,53 ml de amónia. Arrefece-se e evapora-se a mistura. O resíduo da evaporação é tomado em acetato de etilo, agitado duas vezes com água, seco e evaporado.

A mistura de produto é purificada sobre uma coluna de gel de sílica usando uma mistura de tolueno/ace^ tato de etilo. As fracções puras são recolhidas e evaporadas. O produto cristaliza após trituração com éter e um pou co de acetato de etilo. Os cristais são filtrados com sucção. Obtém-se 0,6 g (22,9% do valor teórico) de uma substância in color com um ponto de fusão de 163-165°C. Obtém-se um valor R = 0,118

Exemplo 2

5-(fenilcarbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil)-l,4-di-hidro-2,6-di^ metil-piridina-3-carboxilato de metilo

Variante G do processo

Levam-se à ebulição 3,1 g (10 mmol) de 2-benziloxi-benzilidenoacetoacetato durante 3 horas em 20 ml de etanol com 1,76 g (10 mmol) de N-benzil-(lj-aminocrotonam_i da. Arrefece-se e evapora-se a mistura. O resíduo sólido da evaporação é agitado com éter, filtrado com sucção e recristalizado a partir do acetonitrilo. Obtém-se 2,4 g (51,3% do valor teórico) de cristais incolores com um p.f. de 194°C.

Exemplo 3

5-(ciclopropilcarbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

Variante H do processo

Dissolvem-se 20 g (45,14 mmol) de 5-(imidazolilcarbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo em 130 ml de dimetilformamida absoluta, adicionam-se 5,63 ml (80,1 mmol) de ciclopropilamina e a mistura é agitada durante 20 horas a 90-100°C sob árgon. Arrefece-se e evapota-se a mistura.

O resíduo da evaporação é tomado em ace tato de etilo, lavado com água, ácido clorídrico IN, água, uma solução de bicarbonato de sódio e de novo com água, seco e evaporado. O resíduo da evaporação é agitado com tolueno, filtrado com sucção e lavado com tolueno. Depois da recristalização de cerca de 60 ml de tolueno, obtém-se 14,95g (76,7% do valor teórico) de cristais incolores. P.f.: 191-193°C.

Exemplo 4

5-(( metilcarbamoil) -1 ,4-di-hidro-2,6-dimetil-4- /~ 2 — ( 3-trif luo rometil-benziloxi)fenil 7 piridina-3-carboxilato de metilo

Fazem-se reagir 3,5 g (6,8 mmol) de 5-(imidazolilcarbamoil)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-/2-(3-trifluorometil-benziloxi)-fenil_7 piridina-3-carboxilato de meti lo (obtido a partir de 1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-/”2-( 3-trif luorometilbenziloxi )-f enil_7 piridina-3,5-dicarboxilato de monometilo) com carbonilbisimidazole em tetrahidrofurano sen doagitados durante a noite sem purificação adicional com 40 ml de uma solução de metilamina a 40%.

O produto precipitado é filtrado com z sucção e é bem lavado com água. E seco e recristalizado a partir de um pouco de tolueno. Obtém-se 1,3 g (40,3% do va lor teórico) de um produto incolor. P.f.: 156-157°C.

Os exemplos que se seguem foram prepa rados de forma análoga à dos Exemplos 1 a 4:

Exemplo 5

5-(ciclopropilcarbamoil)-l, 4-di-hidro-2,6-dimetil-4-/2-( 3-metil-benziloxi)fenil 7-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 176°C

Exemplo 6

5-(ciclopropilcarbamoil)-4- /2-(4-cloro-benziloxi)-fenil7-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 178°C

Exemplo 7

5-( (2-piridil )carbamoil )-4-/~2- ( 4-clorobenziloxi ) f enil_7-l, 4 -di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 201-204°C.

Exemplo 8

5-((2-piridil)carbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 164-165°C

Exemplo 9

5-( (2-dietilamino-etil )carbamoil)-4-/~2- ( 4-clorobenziloxi )fe_ nil 7-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: a partir de 80°C

Exemplo 10

5-((2-dietilamino-etil)carbamoil)-4-(2-benziloxifenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

	o	^-ch₂-O ² >—’ /c₂h₅
h₃cooc>	(Tu	XCO-NH-<CH₂)₂-N ^XC2^H5
h₃c>		XCH₃
	H

P.f.: a partir de 95°C

Exemplo 11

5-((4-carbamoil-fenil)carbamoil)-4-(2-benziloxifenil)1, 4-dihidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

Exemplo 12

5-((4-acetilaminofenilJcarbamoil)-4-(2-benziloxifenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo h₃cooc h₃c

P.f.: 298°C em decomposição

-38Exemplo 13

5-((4-benzoilaminofenil)carbamoil)-4-(2-benziloxifenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 197°C

Exemplo 14

5-((1-feniletil)carbamoil)-(R,S)-4-(2-benziloxifenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo(mistura R,S)

P.f. : a partir de 162°C

Exemplo 15

5-((1-feniletil)carbamoil) - (R)-4-(2-benziloxifenil) -1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

Pf . : 82°C

Exemplo 16

5-((3-dimetilaminipropil)carbamoil)-4-(2-benziloxifenil ) -1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 89-90°C

Exemplo 17

5-(ciclohexilcarbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil)1, 4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 108-lll°C

Exemplo 18

5-(t.butilcarbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2 , 6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 148°C

Exemplo 19

5-(propilcarbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil)-l, 4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

Espuma

R_f = 0,37

Exemplo 20

5-((2-metil-propil)carbamoil-4-(2-benziloxi-fenil)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo h₃cooc

^H’^C H

P.f.: 134°C

Exemplo 21

5-(N-benzil-N-t. butilcarbamoil)-4-(2-benziloxifenil)-1, 4-di

-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 128°C

Exemplo 22

5-(metilcarbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 105°C

Exemplo 23

5-(etilcarbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.F.: 172°C

Exemplo 24

5-(ciclopropilcarbamoil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-/”2-(2-piridil)metoxi-fenil7-piridina-3-carboxilato de butilo

Espuma

R_f = 0,1

Exemplo 25

5- (metilcarbamoil )-1,4 -di-hidro-2,6-dimetil-4-/2-(2-piridil ) metoxi-fenil7 -piridina-3-carboxilatode butilo

Espuma R^ = 0,07

Exemplo 26

5-((1-metilpropil)carbamoil)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-/2-(2-piridil)metoxi-fenil7piridina-3-carboxilato de butilo

Espuma

R = 0,25

Exemplo 27

5- (ciclopropilcarbamoil )-4-/2-(3, 4-dicloro-benziloxi )fenil_7-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 195°C

Exemplo 28

- (ciclopropilcarbamoil )-4-/2-(2,6-diclorobenziloxi )fenil_7-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 178°C

Exemplo 29

5-((1-metil-propil)carbamoil )-4-/2-(2,6-diclorobenziloxi)fenil 7-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

R_f = 0,36

Exemplo 30

5-(metilcarbamoil)-4-/^- 2-(2,6-dicloro-benziloxi)fenil7-1, 4 -di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 133°C

Exemplo 31

5-( metilcarbamoil )-4- /^-2 — ( 3,4-dicloro-benziloxi )f enil7-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 120°C

Exemplo 32

5-(metilcarbamoil)-4-/2-( 2-cloro-benziloxi )fenil_7-l ,4-di-hi^ dro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 170°C

Exemplo 33

5-(ciclopropilcarbamoil )-4-/”2-( 2-cloro-benziloxif enil_7-l ,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 185°C

Exemplo 34

5-(metilcarbamoil)-4-(2-cloro-benziloxi)fenil7-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 170°C

-49Exemplo 35

5-((2-metil-propil)carbamoil) — 4 — 2 — ( 3-fluorobenziloxi)-3-metoxi-fenil7-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

Exemplo 36

-(ciclopropilcarbamoil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-/2-(3-tr_i fluorometil-benziloxi)fenil7-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 148°C

Exemplo 37

5-((1-metil-propil) carbamoil)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-/^- 2-( 3-trif luorometil-benziloxi )fenil_7-piridina-3-carboxilato de metilo

Espuma Rf = 0,44

Exemplo 38

5-(isopropilcarbamoil)-4-/^- 2 - (3-fluoro-benziloxi)-3-metoxi-fe nil7-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

H₃C00C'xz^xxZC0-NH-CH (CH₃) ₂h₃cz^n/^ch₃

H

P.f.: 106°C

Exemplo 39

5-(ciclopropilcarbamoil)-1, 4-di-hidro-2,6-dime til-4-/2-( 4-me til-benziloxi)fenil7-piridina-3-carboxilato de 1-metil-propilo

Espuma = 0,31

Exemplo 40

5-(ciclopropilcarbamoil)-4-(4-benziloxi-fenil)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

H

P.f.: 197°C

Exemplo 41

5-((1-metil-propil)carbamoil)-l, 4-di-hidro-2, 6-dimetil-4-/’ 3-(4-metil-benziloxi)fenil7-piridina-3-carboxilato de 1-metil-propilo

P.f.: 126°C

Exemplo 42

5- (metilcarbamoil )-l ,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-/~ 2 - ( 4-me til-benziloxi)fenil7-piridina-3-carboxilato de metilo

Espuma R_f = 0,48

Exemplo 43

5-(ciclopropilcarbamoil-1, 4-di-hidro-2, 6-dimetil-4-/” 2-(3-nitro-benziloxi)fenil7-piridina-3-carboxilato de etilo i

Espuma = 0,24

Exemplo 44

5-(propilcarbamoil)-4-(4-benziloxi-fenil)-l,4-di-hidro-2, 6 -dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 210°C

Exemplo 45

5-( (1-fenil-etil )carbamoil )-(R)-4-/~2-(4-f luorobenziloxi )fenilj

-1, 4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de etilo (forma R)

Espuma Rf = 0,56

Exemplo 46

5-((2-metil-propil)carbamoil)-4-(4-benziloxi-fenil)-1,4-dihidro-2 ,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

H

P.f.: 202°C

-55Exemplo 47

5-(ciclopropilcarbamoil)-4-/2-( 4-f luoro-benziloxi )f enil_7-l, 4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de etilo

P.f.: 159°C

Exemplo 48

5-(ciclopropilcarbamoil)-4-/^-2 - (4-fluoro-benziloxi)fenil7-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 154°C

Exemplo 49

5-((1-feniletil)carbamoil)-(S)-4-(4-benziloxifenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo (forma S)

P.f.: 141°C

Exemplo 50

5-(isopropilcarbamoil)-4-(4-benziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

H

P.f.: 162°C

Exemplo 51

5-((1-feniletil)carbamoil)-(R)-4-(4-benziloxifenil)-1, 4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo (forma S, diastereómero A)

P.f.: 196°C

Exemplo 52

- (ciclopropilcarbamoil )—4 — /~2—( 3-cloro-benziloxi )f enil_7-l, 4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 174°C

Exemplo 53

5- (ciclopropilcarbamoil )-4-/2-( 4-f luoro-benziltio )f enil_7-, -1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 202°C

Exemplo 54

5-((1-feniletilJcarbamoil) -(R)-4-(4-benziloxifenil)-l,4-di-hi dro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo (forma R) (diastereómero B)

P.f.: 202°C

-59Exemplo 55

5-((1-feniletil-carbamoil)-(R)-4-benziloxifenil)-1, 4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo (forma R, mistura diastereomérica) .

P.f.: 110-166°C

Exemplo 56

5-((1-feniletil)carbamoil)-(S)-4-(2-benziloxifenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo (forma S, diasteréomero A)

P.f.: 172°C

Exemplo 57

5-((1-feniletil)carbamoil)-(S)-4-(2-benziloxifenil) -1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo (forma S) (diastereómero B)

Espuma = 0,53

Exemplo 58

5-( (1-fenil-etil)carbamoil)-(R ) - 4-/~2-4-fluorobenziloxi)fenil7

-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo (forma R)

Espuma h₃cooc h₃c

R_f = 0,52

Exemplo 59

5-(ciclopropilcarbamoil)-1, 4-di-hidro-2,6-dimetil-4-/2- (metil-benziloxi)fenil7-piridina-3-carboxilato de butilo

Espuma R^ = 0,31

Exemplo 60

- ((1-fenil-etil)carbamoil)—(R)—1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-Γ2-(3-metil-benziloxi)fenil7-piridina-3-carboxilato de butilo

Oleo

R = 0,88

Exemplo 61

5-((1-fenil-etil)carbamoil) - ( R ) - 4-/~ 2 - (3-clorobenziloxi)fenil7

-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo (forma R)

Espuma R_f = 0,73

Exemplo 62

5-((1-fenil-etil)carbamoil)-(R)-4 -(3-benziloxifenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo (forma R)

P.f. = a partir de 143°C

Exemplo 63

5-(ciclopropilcarbamoil)-4-(3-benziloxi-fenil)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 144°C

Exemplo 64

- ((l-fenil-etil)carbamoil)-(R)-4-A 2 - (4-fluorobenziltio)fenil7-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo (forma R)

Espuma Rf = 0,47

Exemplo 65

5-( (1-feniletil )carbamoil )-(S)-4-/”2-(4 -f luorobenzil tio ) f enil_7 -1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo (forma S)

	o	(S)
H₃COOO>\|	íi Π	/CO-NH-CH-CH₃
h₃c^	II '1	^^H3 ίιΊ
	H	li J

Espuma R_f = 0,48

Exemplo 66

- ( alilcarbamoil )—4 — /~2 — (4 -f luoro-benziltio) f enil_7-l , 4-di-lqi dro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 177°C

Exemplo 67

5-(alilcarbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil) -1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 148°C

Exemplo 68

5-((l-fenil-etil)carbamoil)-(R)-4-(2-benziloxifenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo h₃cooc h₃c

P.f.: 175°C

Exemplo 69

5-((1—fenil-etil)carbamoil)-(R)-4-(2-benziloxifenil)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo (forma R) (diastereómero B)

P.f.: 169°C

Exemplo 70

5-((2-fenil-etil)carbamoil)-4-(2-benziloxifenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

Oleo

Exemplo 71

5-(benzilcarbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil)-l, 4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo h₃cooc h₃c

P.f.: 148-149°C

Exemplo 72

5-(etilcarbamoil)-4-/^-2 - (4-fluoro-benziltio)fenil7-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 202-204°C

Exemplo 73

5-(etilcarbamoil)-4-(3-benziloxi-fenil)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 152-154°C

Exemplo 74

5-(etilcarbamoil)-4-(4-benziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 183-185°C

Exemplo 75

5-carbamoi1-4-(2-benziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2, 6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo h₃cooc h₃c

P.f.: 188°C

Exemplo 76

5-(dietilcarbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil-1,4-di-hidro-2, 6 -dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo h₃cooc h₃c

P.f.: 135°c

Exemplo 77

5-(ciclopropilcarbamoil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-/2-( 4-me til-fenilsulfoniloxi)fenil7piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 238-242°C

Exemplo 78

5- (etilcarbamoil ) -1,4-di-hidro-2,6 -dimetil -4-/”2- ( 4-metil-f enilsulfoniloxi)fenil7piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 228°C

Exemplo 79

5-(etilcarbamoil)—4 —/~2—(2,6-dicloro-benziloxi)fenil7-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 174-176°C

Exemplo 80

5-(etilcarbamoil)-4-/~2 -( 3,4-dicloro-benziloxi)fenil7-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo h₃cooc h₃c

P.f.: 178-180°C

Exemplo 81

5-etilcarbamoil )-l ,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-/~2 - ( 2-piridilmetiloxi)fenil7-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 159-161°C

Exemplo 82

5-(ciclopropilcarbamoil)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-/~2-( 2-piridilmetiloxi)fenil7-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 168-170°C

Exemplo 83

5-(metilcarbamoil)-l, 4-di-hidro-2,6-dimetil-4-(2-fenilsulfoniloxi-fenil)-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 171-173°C

Exemplo 84

5-(etilcarbamoil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-(2-fenilsulfoniloxi-fenil)-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 188-190°C

Exemplo 85

5-(etilcarbamoil)-1,4 -di-hidro-4 -/”2-(4-fluorobenziloxi)fenil7

-2,6-dimetilpiridina-3-carboxilato de etilo

P.f.: 147-149°C

Exemplo 86

- (etilcarbamoil)—1,4-di-hidroí4-/2- ( 4-fluorobenziloxi)fenil7

-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 111-113°C

Exemplo 87

5- ( alilcarbamoil )-l , 4-di-hidro-2,6-dimetil-4-( 2-f enil sul fon_i loxi-fenil)-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 154-156°C

Exemplo 88

5-((4-piridil)carbamoil-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-(2-fenilsuJf oniloxi-f enil)-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: a partir de 240°C (decomposição)

Exemplo 89

5- ( alilcarbamoil )-4-/2-( 4-cloro-benziloxi ) f enil_7-l, 4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

Exemplo 90

5-(alilcarbamoil)-4-(3-benziloxi-fenil)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

p.f.: 95-98°c

-ΊΊ-

Exemplo 91

5-( alilcarbamoil) -1, 4-di-hidro-2,6-dimetil -4-/”2- ( 4-metil-fenilsulfoniloxi)fenil7-piridina-3-carboxilato de metilo

p.f.: 168-170°C

Exemplo 92

5-( alilcarbamoil )-4-/2-(2,6-dicloro-benziloxi )fenil_7-l, 4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

p.f.: 132-134°c

-78Exemplo 93

5-((2-hidroxietil)carbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil) -1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

p.f.: 148-150°C

Exemplo 94

- (metilcarbamoil )-4-/2-( 3-f luoro-benziloxi ) -3-metoxi-fenil7-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

p.f.: 171-173°c

-Ί9~

Exemplo 95

5-(2-(4-piridilJetilcarbamoil)-4-(2-benziloxifenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

p.f

Exemplo 96

- (metilcarbamoil ) -1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-/”2- ( 3-piridil) metoxi-fenil7-piridina-3-carboxilato demetilo

p.f.: a partir de 210°C '

Exemplo 97

5- (etilcarbamoil) -1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-/~2 - ( 3-piridil) metoxi-fenil7-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 122-125°C

Exemplo 98

5- (etilcarbamoil) -1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-/2-(4-piridil) metoxi-fenil7-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 95-100°c

Exemplo 99

5- (metilcarbamoil )-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-/’2-( 4-piridil) metoxi-fenil7-piridina-3-carboxilato de metilo

a partir de

203°C (decomposição)

Exemplo 100

5-((ciclopropilmetil)-carbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 186°c

Exemplo 101

5-(etilcarbamoil)-(+)-4-(2-benziloxi-fenil)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 147°C

Γ* _7 ²°=+29,68

D c = 0,91 (DMF)

Exemplo 102

P.f.: 148°C

Γ <λ_7β° =-29,92 c = 0,805 (DMF)

Exemplo 103

5-(metilcarbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de etilo

P.f.: 179°C

Exemplo 104

5-(etilcarbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de etilo

P.f.: 161-164°c

Exemplo 105

5-((2-etoxicarboniletil)carbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil)-1,4di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

R_f=0,35

Exemplo 106

5-((etoxicarbonilmetilJcarbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

R_f=0,408

Exemplo 107

5-(octilcarbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

R_f = 0,53

Exemplo 108

5-(nonilcarbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil)-l,4-di-hidro-2, 6 -dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

R_f= 0,55

Exemplo 109

5-(decilcarbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil)-l, 4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 111°C

Exemplo 110

- ((2-metoxi-etil)carbamoil-4-(2-benziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 145°C

Exemplo 111

5-((3-metοχi-propil)carbamoil-4-(2-benziloxi-fenil) -1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

R_f=0,19

Exemplo 112

5-((2-hidroxi-l-metil-2-fenil)etilcarbamoil)-(R,R)-4-(2-benziloxi-fenil)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

Variante de H do processo (acoplamento directo com diciclohexilcarbodiimida)

Dissolve-se 1 g (2,54 mmol) de 4-(2-ben ziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3, 5-dicarboxilato monometilico em 5 ml de dimetilformamida, e adicionam -se 0,477 g (2,54 mmol) de hidrocloreto de L-norpseudoefedr£ na, 0,35 ml (2,54 mmol) de trietilamina e 0,629 g (3,05 mol) de diciclohexil-carbodiimida (sólida). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, a ureia é filtrada com sucção e o filtrado é evaporado.

Cromatografia de coluna: gel de silica 60, tamanho de grão 0,040-0,063 mm usando CHC1₃/CH₃OH/ /NH₃ 20:1:0,05

Uma vez que a ureia é apenas levemente solúvel em éter e em cloreto de metileno, o produto é recolhido várias vezes em éter ou cloreto de metileno, filtrado e evaporado.

Rendimento : 0,9 g (67,3% do valor teórico)

R = 0,35 f _7 ²°: - 47,93 (CHC1₃)

Exemplo 113

5-((2-hidroxi)-metil-etil)carbamoil)-(S)-4-(2-benziloxi-fenil) -1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

R =0,13

Λ ^7 D ^{: + 7}'³⁴ <^chc13>

Exemplo 114

5-((1-hidroxi-metil-propil)carbamoil)-(S)-4-(2-benzilxi-fenil -1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo h₃cooc h₃c

R_f = 0,15

7 ²⁰ .

- D

-9,37 (CHC1₃)

Exemplo 115

5-(( l-hidroxi-metil-2-metil-propil )carbamoil) - (S ) -4- ( 2-benzji loxi-fenil)-l , 4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo f “

Λχ_7

h₃cooc h₃c

0,19

D

-10,8 (chci₃)

Exemplo 116

5-((l-hidroxi-metil-2-metil-butil)carbamoil)-(S)-4 -(2-benziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo h₃cooc h₃c

R = 0,21 ^: -17,37 (CHC1₃)

Exemplo 117

5-((3-hidroxi-propil)carbamoil)-4-(2-benziloxi-fenil) -1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

H₃C00C'xx\z'C0-NH- ( CHn ) .,-OH li II ³

H 3 C^N^CH ₃

H

P.f.: 205°C

Exemplo 118

5-((3-ciclopropilcarbamoil)-(-) 4-(2-benziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 178-181°C

Ax.7c2o ⁼ -38,28 (c = 0,569, clorofórmio) — — 598

Exemplo 119

5-(3-cilcopropilcarbamoil)-(+)4-(2-benziloxi-fenil) -1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 178-181°C

2Π /<x._7 = +36,56 (c = 0,52, clorofórmio)

589

Exemplo 120

5-hexilcarbamoil-4-(2-benziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dime til-piridina-3-carboxilato de metilo

P.f.: 133°C

Exemplo 121

5-carbamoil-4-/2- ( 4-metil-benzenosulf oniloxi ) -f enil7-l, 4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

HoCOOCX^X^ZCO-NH, ³ II II H₃CZ*XNZ*XCH₃H

P.f.: 205°C

Exemplo 122

5-sec.-butilcarbamoil-4-(2-benziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

- CH₂—/ S

HgCOOCXz^XvZCO-NH-CH-CHo

II II I ^{* 3}

H₃CZ*xnz*xch₃ CH₂-CH H

P.f.: 135°c

Exemplo 123

5-carbamoil-4-(2-benziloxi-fenil)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de isopropilo

P.f.: 190°C

Exemplo 124

5-carbamoil-4-(2-benziloxi-fenil)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-5-carboxilato de 2-metoxi-etilo

P.f.: 165°C

Exemplo 125

5-butilcarbamoil-4-(2-benziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2, 6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

HaCOOC^Z^Z^^^xcO_NH” ^(CH2 > 3 ^CH3 il II

H

P.f.: 144-148°C

Exemplo 126

5-etilcarbamoil-4-(2-benziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de isopropilo

P.f.: 135°C

Exemplo 127

5-(3-etoxipropil)carbamoil-4-(2-benziloxi-fenil)-1, 4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

H^COOC^^\zZCO-NH- (CH₂) ₃-0-c₂h₅

H₃CX*XN^CH₃ ^J H

P.f.: 115°C

Exemplo 128

5-(5-hidroxipentil)carbamoil-4-(2-benziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de metilo

Okn '“Λ

- C H ₂—__/

HoCOOCT^^X/CO-NH- (CH₂ ) s-OH li 1 ^d H

P.f.: 178°C

Exemplo 129

5-metilcarbamoil-4-(2-benziloxi-fenil)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de 2-metoxi-etilo

P.f.: 133-135°C

Exemplo 130

5-etilcarbamoil-4-(2-benziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de 2-metoxi-etilo

P.f.: 111°C

Exemplo 131

5-metilcarbamoil-4-(2-benziloxi-fenil)-l, 4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de isopropilo

H₃C\ CHh₃c/^z

O-NH-CH3

P.f.: 140-143°C

Exemplo 132

5-ciclopropilcarbamoil-4-(2-benziloxi-fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de isopropilo ^H3CXch-ooc-7v^CO‘^NH<1 „ r/ II II “³ HoC^N^CH₃ ^J H

P.f.: 132-135°C

Exemplo 133

5-isopropilcarbamoil-4-(2-benziloxi-fenil)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-piridina-3-carboxilato de isopropilo

-ch^-s;')

H₃c\I

C H - OOCxX^C 0 - NH - C H II II^83 h₃C'^n-^gh₃

H

P.f.: a partir de 110°C

-100-

Claims

la. - Processo para a preparação de di

-hidropiridinamidas de fórmula geral (I) (I ) em que

1 g

R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo de ca deia linear, ramificada ou cíclica com o máximo de 6 átomos de carbono e que é facultativamente substituido com hidroxi ciano, fenilo ou halogénio ou representam ciano ou fenilo,

R representa um radical hidrocarboneto saturado ou msaturado com o máximo de 10 átomos de carbono que pode ser interrompido na cadeia com um átomo de oxigénio ou com um áto mo de enxofre e/ou que podem ser substituídos com halogénio, ciano, hidroxi, acetoxi, piridilo ou com um grupo fenilo, fe noxi ou fenilsulfonilo que é facultativamente substituido com halogénio, ciano, alquilo com o máximo de 4 átomos de carbono, alcoxi com o máximo de 4 átomos de carbono ou tri3 4 fluorometilo, R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, halogénio, alquilo com o máximo de 6 átomos de carbono, alcoxi com o máximo de 6 átomos de carbono, alquiltio com o máximo de 4 átomos de carbono, ciano, nitro, dial_ quilamino com o máximo de 4 átomos de carbono em cada grupo

-101- alquilo, trifluorometiltio, R

-R¹¹

-R¹¹

-R¹¹ trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi ou 5 representa um grupo de fórmula -O-ÍCf^) -R¹¹ -O-SO--R¹¹, -CO-(CH„) -R¹¹, -O-CO-(CH-)
2 2₁ n 2 n , -NH-CO-(CH_) -R ¹ ou -NH-SO„(CH-) 2 n 2 2 n

R^x representa arilo com 6 a 12 át£ ser mono- a tetra-substituido com , -CO-NH-(CH„) -R¹¹

2 n em que n é 0 a 4 e mos de carbono que pode halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo com o máximo de 6 átomos de carbono, alcoxi com o máximo de 6 átomos de car bono, alquiltio com o máximo de 4 átomos de carbono, amino, alquilamino com o máximo de 6 átomos de carbono, dialquilamino com o máximo de 6 átomos de carbono em cada grupo alquilo ou acetilamino, sendo os substituintes iguais ou d_i ferentes ou representa um anel heterociclico com 5 a 7 membro saturado ou insaturado que pode conter como hetero átomos um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou dois átomos de azo

6 7 to, e R e R são iguais ou diferentes e, em cada caso representam hidrogénio, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de car bono ou alquilo, alquenilo ou alquinilo de cadeia linear ou ramificada que, em cada caso, têm no máximo 18 átomos de car bono e que podem ser substituídos com halogénio, hidroxi, alcoxi com o máximo de 8 átomos de carbono, alquiltio com o máximo de 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo com o máximo de 8 átomos de carbono no radical alquilo, carboxi ou alcox_i carbonilo com o máximo de 8 átomos de carbono, com fenilo que é facultativamente substituído com nitro, ciano, trifluo rometilo, trifluorometoxi , alquilo com o máximo de 4 átomos de carbono ou alcoxi com o ciano e/ou com um grupo de máximo de 4 átomos de carbono com c ' i .,_o9_n10 _n9 _10 formula -NR R em que R e R são iguais ou diferentes e representam em cada caso hidrog£ nio, alquilo com o máximo de 8 átomos de carbono, aralquilo com 7 a 14 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, acilo com o máximo de 7 átomos de carbono alquilsu_l fonilo com o máximo de 6 átomos de carbono, ou arilsulfonilo 6 7 com 6 a 12 átomos de carbono, ou R e R' representam em cada

-102caso arilo com 6 a 12 átomos de carbono e que pode ser mo no-substituido, di-substituido ou tri-substituido com nitro ciano, halogénio, alquilo com o máximo de 6 átomos de carbono, alcoxi com o máximo de 6 átomos de carbono, alquiltio com o máximo de 6 átomos de carbono, carbamoilo, dialquilcarbamoilo com o máximo de 6 átomos de carbono em cada grupo alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino com o máximo de 8 átomos de carbono, dialquilamino com o máximo de 8 átomos de carbono em cada grupo alquilo, acetilamino ou benzoilarrú no, sendo os substituintes iguais ou diferentes ou represen tando um anel heterociclico com 5 a 7 membros, saturado ou insaturado, que pode conter como heteroátomos um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou dois átomos de azoto, e dos seus sais fisiológicamente aceitáveis, caracterizado por

Γ A 7 se fazer reagir aldeídos de fórmula geral (II)

R

CHO (II) em que
3 4 5

R , R e R têm o significado atras indicado, e ^-cetocarboxilatos de fórmula geral (III)

-103- (III) em que

R e R têm o significado atrás indicado com J5-cetocarboxami das de fórmula geral (IV) (IV) em que

6 7 8 z

R , R e R têm os significados atrás indicados, e com amo niaco caso seja apropriado na presença de solventes inertes ou por

Γ B 7 se fazer reagir aldeidos de fórmula geral (II) com ^3-cetocarboxilatos de fórmula geral (III) e com enaminocar boxamixamidas de fórmula geral (V) (V)

-104- em que

6 7 8

R , R e R têm os significados atrás indicados, caso seja apropriado na presença de solventes inertes, ou por

Γ C 7 se fazer reagir aldeídos de fórmula geral (II) com ^-C£ tocarboxamidas de fórmula geral (IV) e com enaminocarboxila^ tos de fórmula geral (VI) em que

R e R têm os significados atrás indicados, caso seja apr£ priado na presença de solventes inertes, ou por /” D 7 se fazer reagir Ji-cetocarboxilatos de fórmula geral (III) com amoníaco e com ilideno-p-cetocarboxamidas de fórmula geral (VII)

R³H(VII )

-105- em que

3 8

R - R têm os significados atrás indicados caso seja apropriado na presença de solventes inertes, ou por

Γ E 7 sefazer reagir /3-cetocarboxamidas de fórmula geral (IV) com amoníaco e com ilideno -cetocarboxilatos de fórmula g£ ral (VIII) em que

R¹ - R⁵ têm os significados atrás indicados, caso seja apro priado na presença de solventes inertes, ou por

Γ F 7 se fazer reagir ilideno-^-cetocarboxamidas de fórmula geral (VII) com enaminocarboxilatos de fórmula geral (VI), caso seja apropriado na presença de solventes inertes, ou por

Γ G 7 se fazer reagir ilideno-^-cetocarboxilatos de fórmula geral (VIII) com enaminocarboxamidas de fórmula geral (V), caso seja apropriado na presença de solventes inertes, ou por

Γ Η 7 se fazer reagir ácidos di-hidropiridinomonocarboxilicos de fórmula geral (IX) (IX) em que

R - R e R têm os significados atrás indicados, caso seja apropriado através de um derivado acilo reactivo, com aminas de fórmula geral (X) (X) em que

6 7

R e R têm o significado atrás indicado, caso seja apropria do na presença de um solvente orgânico inerte.

-107-

2ã. - Processo para a preparação de com postos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, pelas variantes Γ A Ί - Γ G _7 do processo, caracterizado por o solvente empregado ser água e solventes inertes tais como álcoois, éteres, amidas, ácido acético glacial, dimetil-sulfóxido, acetonitrilo ou piridina e por a reacção se efectuar a temperaturas compreendidas entre 10 e 150°C.

35. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula geral (I), em que:

1 8

R e R são iguais ou diferentes e representam em cada caso alquilo de cadeia linear ou ramificada, com o máximo de
4 átomos de carbono, que é facultativamente substituido com hidroxi, fenilo, fluor, cloro ou bromo, ou representarem ciano ou fenilo,

R representa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, com o máximo de 8 átomos de carbono e que pode ser interrompido na cadeia com um átomo de oxigénio e/ou que pode ser substituido com fluor, cloro, bromo, ciano, hidroxi ou com um grupo fenilo ou fenoxi que é facultativamente substituido com fluor, cloro, metilo, metoxi ou trifluorometilo ou comoC-, J3- ou ΊΓ-ρΐΓίdilo ,

3 4

R e R são iguais ou diferentes e representam em cada caso hidrogénio, fluor, cloro, bromo, alquilo com o máximo de 4 átomos de carbono, alcóxi com o máximo de 4 átomos de car bono, metiltio, ciano, nitro, trifluorometilo ou trifluorometoxi ,

-108-

R³ representa um grupo de fórmula -O-(CH_) -R^, -S-(CH_) -R^ 11 11 ^{Z n} 11 ^{z n}-O-SO--R, -O-CO-(CH-) -R , -NH-CO-(CH-) -R ou -NH-SO„2 , j 2 n ' 2 n 2 —(CH„) -R¹ em que n é 0 a 3, e

2 n i rH representa fenilo ou naftilo que pode ser mono-substitu/ do, di-substituido ou tri-substituido com fluor, cloro, bro mo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo com o máximo de 4 átomos de carbono, alcoxi com o máximo de 4 átomos de carbono, metiltio, amino, alquiloamino com o m/ ximo de 4 átomos de carbono, dialquilamino com o máximo de

I

4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, ou acetilamino, sendo os substituintes iguais ou diferentes ou representan- _fdo piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo ou pirazinilo, e

6 7

R e R são iguais ou diferentes e representam em cada caso hidrogénio ou cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, ou representam alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alque nilo com o máximo de 14 átomos de carbono e que pode ser substituído com fluor, cloro,bromo, hidroxi, alcoxi com o máximo de 6 átomos de carbono, alquiltio com o máximo de 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo com o máximo de 6 átomos de carbono no radical alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo com o máximo de 6 átomos de carbono, fenilo que é facultativamente substituído com nitro, trifluorometilo, metilo ou me9 10 toxi com ciano e/ou com um grupo de fórmula -NR R em que

9 10

R e R são iguais ou diferentes e representam em cada caso hidrogénio, alquilo com o máximo de 6 átomos de carbono, benzilo, fenetilo, fenilo, acetilo, benzoilo, alquilsulfonilo com o máximo de 4 átomos de carbono ou fenilsulfonilo, ou

-109- representam fenilo ou naftilo que pode ser mono-substituido di-substituido ou tri-substituido com nitro, fluor, cloro, bromo, alquilo com o máximo de 4 átomos de carbono, alcoxi, com o máximo de 4 átomos de carbono , alquiltio com o máximo de 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquilamino com o máximo de 6 átomos de carbono, dial^ quilamino com o máximo de 6 átomos de carbono em cada grupo alquilo, acetilamino ou com benzoilamino sendo os substituin tes iguais ou diferentes ou representando piridilo, pirimidilo, tienilo ou furilo, e seus sais fisiológicamente aceita veis.

4a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fó_t mula geral (I) em que:

1 8

R e R são iguais ou diferentes e representam em cada caso metilo, etilo ou benzilo,

R representa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, com o máximo de 6 átomos de carbono, que pode ser interrompido na cadeia com um átomo de oxigénio e/ou que pode ser substituído com fluor, cloro, ciano, hidroxi, fenilo ,c4-, ou Γ-piridilo,

3 4

R e R são iguais ou diferentes e representam em cada caso hidrogénio, fluor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, n_i tro, ou trifluorometilo

R⁵ representa um grupo de fórmula -O-CH.-rH , -S-CH„-rH _qu

11 z z

-o-so₂-r em que

-110-

R representa fenilo que pode ser mono-substituido ou di-substituido com fluor, cloro, nitro, trifluorometilo, metilo, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, die tilamino ou acetilamino sendo os substituintes iguais ou di_ ferentes ou representa um grupo d-, ou ií-piridilo

R^{7 8} representa hidrogénio ou alquilo com o máximo de 4 átomos de carbono, e

R representa hidrogénio ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alqueni_ lo com o máximo de 10 átomos de carbono e que pode ser subs^ tituido com fluor, cloro, hidroxi, alcoxi com o máximo de 4 átomos de carbono, alquiltio com o máximo de 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo com o máximo de 4 átomos de carbono no radical alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo com o máx_i mo de 4 átomos de carbono, fenilo e/ou um grupo de fórmula em que

9 10

R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio alquilo com o máximo de 4 átomos de carbono, bnezilo, fenilo ou acetilo, ou

R representa fenilo que pode ser mono-substituido ou di-substituido com nitro, fluor, cloro, metilo, metoxi, trifluo rometilo, trifluorometoxi, amino, alquilamino com o máximo de 2 átomos de carbono, dialquilamino com o máximo de 2 átomos de carbono em cada grupo alquilo, acetilamino ou benzoilamino, sendo os substituintes iguais ou diferentes ou representa o* -, ou Γ -piridilo e seus sais f isiologicamente aceitáveis.

55. - Processo para a preparação de m£ dicamentos para o tratamento de perturbações circulatórias caracterizado por se incluir no referido medicamento pelo menos um composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, numa quantidade de 0,5 a 90% em peso, relativamente ao peso total do medicamento, sendo o referido composto convertido numa forma adequada para administração e caso seja apropriado, usando adjuvantes e excipientes conven cionais.

65. - Método para a utilização de compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 no combate a perturbações cardiocirculatórias e a perturbações do equilíbrio electrolitico e de líquidos, caracterizado por se aplicar a um paciente no caso de administração oral 0,01 a 20 mg/kg, de preferência 0,1 a 10 mg/kg de peso

-112corporal/dia, ou no caso de administração intravenosa, de 0,001 a 1 mg/kg, de preferência cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal/dia.