HU204786B - Process for producing new dihydropyridine amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing new dihydropyridine amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU204786B
HU204786B HU881785A HU178588A HU204786B HU 204786 B HU204786 B HU 204786B HU 881785 A HU881785 A HU 881785A HU 178588 A HU178588 A HU 178588A HU 204786 B HU204786 B HU 204786B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carboxylic acid
formula
dihydro
compound
optionally
Prior art date
Application number
HU881785A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46664A (en
Inventor
Juergen Stoltefuss
Eckhard Schwenner
Martin Bechem
Claudia Hirth
Michael Kayser
Matthias Schramm
Johannes-Peter Stasch
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT46664A publication Critical patent/HUT46664A/hu
Publication of HU204786B publication Critical patent/HU204786B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Treatment And Processing Of Natural Fur Or Leather (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új dihidropiridin-amid-származékok, valamint az ezeket tartalmazó, vérkeringést befolyásoló hatású gyógyászati készítmények előállítására.
Ismert, hogy az l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-fenil-piri- 5 din-3,5-dÍkarbonsav-diettl-észtert úgy állítják elő, hogy a benzilidén-acetecetsav-etil-észtert β-amino-krotonsav-etil-észterrel vagy acetecetsav-etil-észterrel és ammóniával reagáltatják [E. Knoevenagel, Bér. Detsch. Chem. Ges. 31,743 (1898)]. 10
Ismert továbbá, hogy bizonyos l,4-dihidropuidínszármazékok értékes farmakológiai tulajdonságúak [F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971)].
A találmányunk szerint előállított új dihidropiridin- 15 amid-származékokat az (I) általános képlet ábrázolja a képletben
R1 és R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése legfeljebb -6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a szénláncában 1 oxigénato- 20 mot tartalmaz, és adott esetben fenrlcsoporttal szubsztítuált;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R5 jelentése -O-(CH2)n-Rn, -S-CCH^-R11, -O- 25
S02-Rn vagy -O-CO-R11 általános képletű csoport, amelyekben n értéke 1,2,3 vagy 4; és R11 jelentése piridil- vagy fenilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben halogénatommal, nitro-, 30 trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztítuált lehet,
R4 jelentése hidrogénatom,
Rö jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 12 szénatomos alkil- vagy 35 2-5 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, mindkét alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoporttal, fenil- vagy piridilcsoporttal szubsztítuált 1-8 szénatomos alkilcso- 40 port, vagy
R6 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben trifluormetil-, karbamoil-, acetil-amino- vagy benzoilamino-csoporttal mono-szubsztituált, vagy
R6 jelentése piridilcsoport, 45
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport
Találmányunk magában foglalja a vegyületek fiziológiailag elfogadható sóinak az előállítását is.
A találmány szerint előállított vegyületek sztereo- 50 izomerekként létezhetnek, amelyek vagy mint kép és tükörkép (enantiomerek) vagy mint nem kép és tükörkép (diasztereomerek) viselkednek. Találmányunk magában foglalja mind az antipődoknak, mind a racém alakoknak, valamint a diasztereomer elegyeknek az 55 előállítását is. A racém formák, éppen úgy, mint a diasztereomerek ismert módon a sztereoizomeriai szempontból egységes komponensekké választhatók szét (E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon compounds, McGraw Hill, 1962.). 60
A fiziológiailag elfogadható sókat szervetlen vagy szerves savakkal képezzük. Előnyösek a szervetlen savakkal, így például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval vagy kénsavval, vagy szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, így például ecetsavval, maleinsavval, fumársavval, almasavval, citromsavval, borkősavval, tejsavval, benzoesavval vagy metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, fenilszulfonsavval, toluolszulfonsavval vagy naftalindiszulfonsavval képzett sók.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R1 és R8 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük
- metil-vagy etilcsoport,
R2 jelentése
- egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amelyet a láncban egy oxigénatom szakíthat meg és/vagy amely fenilcsoporttal lehet helyettesítve,
R3 jelenfése
- hidrogénatom, metoxi- vagy eloxiesoport,
R5 jelentése
- -O-CH2-Ru,-S-CH2-Rn vagy-O-SOa-R11 általános képletű csoport - a képletekben
Ru jelentése
- fenilcsoport, amely legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különbözően helyettesítve lehet fluorvagy klóratommal, nitro-, trifluor-metil-, metil-, metoxicsoporttal,
Rö jelentése
- ciklopropil-, ciklopentíl- vagy ciklohexilcsoport. vagy
- egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 10 szénatomos alkil- vagy 5 szénatomos alkenilcsoport, amelyek helyettesítve lehetnek hidroxil-, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoporttal és/vagy az alkilrészben 1-4 szénatomos dialkil-aminocsoporttal,
R7 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sói.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R‘-R8 jelentése a megadott, úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű aldehidet - a képletben R3, R4 és R5 jelentése a megadott - és egy (III) általános képletű β-kero-karbonsav-észten - a képletben R* és R2 jelentése a megadott - egy (IV) általános képiéül β-keto-karbonsav-amiddal - a képletben Rü, R7 és R’ jelentése a megadott - és ammóniával reagáltatunk, adott esetben mert oldószer jelenlétében, vagy
b) egy (II) általános képiéin aldehidet egy (III) általános képletű β-keto-karbonsav-észterrel és egy (V) általános képletű enammo-karbonsav-amiddal a képletben R6. R' és R' jelentése a megadott - reagáltatunk, adott esetben mert oldószer jelenlétében, vagy
c) egy (ti) általános Képletű aldehidet egy (IV) általános képletű β-keto-karbonsav-amiddal és egy (VI) általános képletű cnamino-karbonsav-észtcrrel - a kép2
HU 204786 Β letten R1 és R2 jelentése a megadott - reagáltatunk, adott esetben inért oldószer jelenlétében, vagy
d) egy (ΠΙ) általános képletű β-keto-karbonsav-észtert ammóniával és egy (VII) általános képletű ilidénβ-keto-karbonsav-amiddal - a képletben R3-R8 jelentése a megadott - reagáltatunk, adott esetben inért oldószer jelenlétében, vagy
e) egy (IV) általános képletű β-keto-karbonsav-amidot ammóniával és egy (VIII) általános képletű ilidénβ-keto-karbonsav-észterrel - a képletben R'-R5 jelentése a megadott - reagáltatunk, adott esetten inért oldószer jelenlétében, vagy
f) egy (VH) általános képletű ilidén^-keto-karbonsav-amidot egy (VI) általános képletű enamino-karbonsav-észtenel reagáltatunk, adott esetben inért oldószerjelenlétében, vagy
g) egy (Vili) általános képletű ilidén-β-keto-karbonsav-észtert egy (V) általános képletű enamino-karbonsav-amiddal reagáltatunk, adott esetben inért oldószer jelenlétében, vagy
b) egy (IX) általános képletű dihidropiridin-monokarbonsavat - a képletben R'-R5 és R8 jelentése a megadott - adott esetben reakcióképes savszánnazékon keresztül egy (X) általános képletű aminnal - a képletben R6 és R7 jelentése a megadott - reagáltatunk, adott esetten inért szerves oldószer jelenlétében.
A reakcióképes savszármazékok például a következők: aktivált észterek, hidroxi-borostyánkősav-imidészterek, sav-imidazolidok, sav-halogenidek, vegyes anhidridek vagy ciídohexil-karbodiimiddel előállított reakciótemiékek.
Az alkalmazott Idindulási vegyíiletektől függően a találmány szerinti eljárásokat az a)-h) reakcióvázlat szemlélteti.
A-G eljárások
Oldószerként vizet vagy inért szerves oldószereket alkalmazunk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ilyenek előnyösen az alkoholok, így a metanol, az etanol, a propanol, az izopropanol, az éterek, így a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikol-monometil-éter és a glikol-dimetil-éter, vagy az amidok, így a dimetil-formamid, a dimetil-acetamid, vagy a hexametil-foszforsav-triamid, vagy a jégecet, a dimetil-szulfoxid, az aeetonitril vagy a piridin.
A reakcióhőmérsékletek széles határok között változhatnak. Általában +10 °C és +150 °C, előnyösen +20 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen az oldószer forráspontján dolgozunk.
Az átalakításokat lefolytathatjuk normál nyomáson vagy megemelt vagy csökkentett nyomáson is. Általában normál nyomáson dolgozunk.
A találmány szerinti a)-g) eljárásokban a reakcióban részt vevő komponensek arányát tetszés szerint változtathatjuk. Általában azonban moláris mennyiségekkel dolgozunk. A reakcíótermék izolálását és tisztítását célszerűen úgy végezzük, hogy az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és az adott esetben csak jéghűtés után kristályos állapotban kapott viszszamaradó anyagot megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. Bizonyos esetekben a vegyüleíeket kromatográfiásan tisztítjuk.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (H) általános képletű aldehidek ismertek vagy ismeri eljárások szerint állíthatók elő [2 165 260 és 2 401 665 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat, T. D. Harris, G. P. Rótt, J. Org. Chem. 44,2004 (1979); W. J. Dalé, Η. E. Hennis, J. Am. Chem. Soc. 78, 2543 (1956); Chem. Abstr. 59,13929 (1963)].
Akiindulási vegyületként alkalmazott (III) általános képletű β-keto-karbonsav-észterek ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő [D. Borrmann, Houben Weyl, „Mettoden dér organischen Chemie” VII/4. kötet 230 (1968); Z. Oikawa, K. Sugano, 0. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43 2087 (1978)].
A kiindulási vegyületként alkalmazott (IV) általános képletű β-keto-karbonsav-amidok ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő (1 142 859 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat).
A kiindulási vegyületként alkalmazott (V) általános képletű enamino-karbonsav-amidok ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő (2 228 377 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat).
A kiindulási vegyületként alkalmazott (VI) általános képletű enamino-karbonsav-észterek ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő. (F. A. Glickman, A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67,1017 (1945)].
A Idindulási vegyületként alkalmazott (VII) általános képletű ilidén-β-keto-karbonsav-amidok és a (VIII) általános képletű ilidén^-keto-karbonsav-észterek ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő [G. Jones „The Knoevenagel Condensation” in Organic Reactions XV. kötet, 204. (1967)].
A találmány szerinti h) eljárásban a karbonsavakat irodalomból ismert eljárások szerint alakítjuk karbonsav amidokká. Ennek során a karbonsavat először aktíváit alakká, így például savkloriddá vagy imidazoliddá alakítjuk, amelyeket azútán vagy izolálunk vagy második reakciólépésben tovább alakítunk, vagy in sitt indirekt amidáljuk a találmány szerinti vegyületekké. Aktiváló reagensként a szervetlen halogenidek, így a tionil-klorid, a foszfor-triklorid és a foszfor-pentaklorid, illetve a karbo1 nil-diimidazol mellett megemlítjük a karbodiimideket, így a ciklohexil-karbodiimidet vagy az l-ciklohexil-3-[-2-(N-metil-morfolino)-etil]-karbodiimid-p-toluolszulfonátot, az N-hidroxi-ftálimidet, az N-hidroxi-benztriazolt, amelyeket diciklohexil-karbodiimid jelenlétében alkalmazunk. A dihidropiridin-monokarbonsavakat sóiként is alkalmazhatjuk. (Az amidálást például a következő irodalmi helyek írják le: Fieser & Fieser, Reagents fór Organic Synttesis, John Wiiey & Sons Inc. (1967), 231-236. oldal; J. C. Shihan és G. P. Hess, J. Am. Chem. Soc. 77,1067 (1955); U. Goodman, G. W. Kenner, Adv. in Protein Chem. 72, 488 (1957); W. A. Bonner, P. I. McNamee, J. Org. Chem. 26,254 (1961); H. A. Staab, Angew. Chemie Int. Ed. 7 351 (1962); Fieser & Fieser, Reagents fór Organic Synttesis, John Wiiey & Sons Inc. 1967,116,114; H. C. Beyerman, U. 0. van dér Brink, Re. Trav. 80,1372 (1961); C. A. Buehler, D. E. Pe3
HU 204786 Β arson, John Wiley & Sons, I. kötet (1970), 895. oldal, Π. kötet (1977)].
A h) eljárásban oldószerként víz mellett inért szerves oldószereket alkalmazunk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ilyenek előnyösen az 5 éterek, így a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikol-monometil-éter, és a glikol-dimetil-éter, a halogénezett szénhidrogének, így a diklór-metán, a triklórmetán és a tetraklór-metán, az amidok, így a dimetilformamid, a dimetil-acetamid és a hexametil-foszfor- 10 sav-triamid, a szénhidrogének, így a benzol, a toluol és a xilol, az acetonitril, a nitrometán, a piridin, a dimetilszulfoxid és az etil-acetát Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is. Ha a dihidropiridin-monokarbonsavak aktivált származékait izoláljuk, alkalmazhat- 15 juk a (X) általános képletű aminokat hígítőszerként
A reakcióhőntérséklet széles határok között változhat Általában -70 °C és +140 °C, előnyösen -20 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót lefolytathatjuk normál nyomáson, de dől- 20 gozhaíunk megemelt vagy alacsony nyomáson is. Általában normál nyomáson dolgozunk.
A találmány szerinti h) eljárásban a reakcíőkomponensek aránya tetszés szerinti lehet Általában azonban moláris mennyiségekkel dolgozunk. Célszerűnek bizo- 25 nyúlt, hogy az amint 5-10-szeres moláris feleslegben alkalmazzuk. Különösen célszerűen az amint nagyobb feleslegben közvetlenül oldószerként alkalmazzuk.
Akiindulási vegyületként alkalmazott (IX) általános képletű dihidropiridin-dikarbonsav-monoészterek is- 30 mertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő (2 847 236, 3 206 671 és 2 962.241 számú német szövetségi kőztársaságbeli közrebocsátási irat).
Akiindulási vegyületként alkalmazott (X) általános képletű aminok ismertek vagy ismert eljárások szerint 35 állíthatók elő [Houben Weyl, „Methoden dér organischen Chemie” XI71. kötet, Paulsen, Angewandte Chemie 78,501-566. (1966)].
A találmány szerint előállított vegyületek előre nem várható, értékes farmakológiaí hatásspektrummal ren- 40 delkeznek. A vegyületek befolyásolják a szív összehúzó erejét, a sima izomzat tónusát, valamint az elektrolit- és folyadékháztartást
A vegyületek így tehát a patológiailag megváltozott vérnyomás és a szívelégtelenség kezelésére, valamint 45 koronáriás gyógyszerekként alkalmazhatók.
így tehát a vegyületek szívritmuszavarok, veseelégtelenség, májcirrhőzis, aszcitesz, tüdőödéma, agyödéma, terhességi ödéma, zöldhályog és diabétesz mellitus kezelésére használhatók. 50
A vegyületeknek a szívre kifejtett hatását tengerimalacok szívének izolált, stimulált, papilláris izmán vizsgáltuk. Akísérleti állatokat (200 g tömegű tengerimalacok mindkét nemből) megöltük, mellkasukat felnyitottuk és szívüket kivettük. A kísérlethez lehetőleg kicsi 55 papilláris izmokat vettünk a jobb szívkamrából és ezeket horizontálisan szervfürdőben fixáltuk. Az izmoknak egyik végét két fémelektródával tartottuk, ezen keresztül egyidejűig ingereltük, míg az izmok másik végét egy szál segítségével erőátvivővel kötöttük ősz- 60 sze. A papilláris izmokat a küszöb felett 1 Herz frekvenciával ingereltük. A mintegy 2 ml térfogatú szervfürdőt Krebs-Henseleit-oIdatíal (koncentrációk mmólban: NaCl 118; NaCO3 25; KC1 10; KH2PO4 1,2; MgSO4 1,2; CaCl2 1,8; glükóz 10, pH 7,4) együtt 4 ml/perc sebességgel áramoltattuk át 32 °C hőmérsékleten. A papilláris izmok összehúzódását a kapcsolt erőfelvevő szerkezettel izometrikusan mértük és kiírószerkezettel regisztráltuk.
A találmány szerint előállított vegyületeket lOpg/ml koncentrációban Krebs-Henseleit-oIdatban oldottuk, adott esetben oldást közvetítő anyag (dimetilszulfoxid 0,5 % koncentrációig) alkalmazásával. A találmány szerinti dihidro-piridin-karbonsavamidok a kontroll értékhez képest a papilláris izmok összehúzó erejét több mint 10%-kaI gátolták.
A találmány szerinti új hatóanyagokat ismert módon alakítjuk gyógyászati készítményekké, így tablettákká, drazsékká, pirulákká, granulátumokká, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká inért, nem toxikus, gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagokkal vagy oldószerekkel. A készítmény össztömegére vonatkoztatva a vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyisége mintegy 0,5-90 tömeg% mennyiségben van jelen, azaz olyan mennyiségben, amely az adott adagolási mennyiség eléréséhez szükséges.
A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal keveqük össze adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával és abban az esetben, ha hígítószerként vizet alkalmazunk, adott esetben segédoldószeiként szerves oldószert is használunk.
A segédanyagok például a kővetkezők: víz, nem toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például ásványolaj-frakciók), növényi olajok (például földimogyoróolaj/szezám olaj), alkoholok (például etil-alkohol, glicerin), hordozóanyagok, így például természetes kőzetlisztek (például kaolin, agyag, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (például nagy diszperzitásfokú kovasav, szilikátok), cukrok (például nyerscukor, tejcukor és szőlőcukor), emulgálószerek, (például polioxi-etilén-zsírsav-észterek, poli-oxi-etilén-zsíralkoholéterek, alkil-szulfonátok, aril-szulfonátok), detergensek (például lignin, szulfitszennylúgok, metil-cellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon) és síkosítóanyagok, például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát).
A készítményeket ismert módon alkalmazzuk, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perIingválisan vagy intravénásán. Orális alkalmazás esetén a tabletták magától értetődően tartalmazhatnak a felsorolt hordozóanyagokon kívül további adalékanyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot, valamint különböző egyéb anyagokat, így keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatint és hasonló anyagokat A tablettázásnál alkalmazhatunk síkosítóanyagokat így magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is. Vizes szuszpenzióknál a hatóanyag a felsorolt segédanyagokon
HU 204 786 Β kívül különböző ízjavító anyagokat és színezékeket tartalmazhat.
Pareníerális alkalmazásnál az oldatok a hatóanyagot megfelelő folyékony hordozóanyagban tartalmazzák.
Intravénás alkalmazás esetén általában előnyösen mintegy 0,001-1 mg/kg, előnyösen mintegy 0,010,5 mg/kg testtömeg mennyiségben alkalmazzuk a hatóanyagot a hatásos eredmény eléréséhez, orális alkalmazás esetén az adagolási mennyiség mintegy 0,0120 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg testtömeg. Adott esetekben célszerűen a fenti adagolási mennyiségektől eltérhetünk, mégpedig a testtömeg, illetve az alkalmazás módja, a kezelt betegnek a gyógyszerrel szembeni viselkedése, a készítmény fajtája, az adagolás időpontja, illetve az intervalluma függvényében. így bizonyos esetekben elegendő lehet a megadott mennyiségnél kevesebb mennyiséget alkalmazni, más esetekben viszont a felső határt át kell lépni. Nagyobb mennyiségű hatóanyagok alkalmazása esetén célszerű napi több egységnyi adagot beadni.
Előállítási példák
A példákban megadott Rrértékeket a következők szerint mértük:
DC-alufólia Merck, a rétegvastagsága 0,2 mm, Kieselgel 60 F 254; futtatószer toluol/etil-acetát 1:2.
1. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter 5 karbonsav-dimetilamid £(1) képletű vegyület] előállítása
a) eljárás
2,12 g (10 mmól) 2-benzil-oxi-benzaldehidet 1,16 g (10 mmól) aceteceísav-metil-észterrel, 1,29 g acetecetsav-dimetií-amiddal és 1 ml ammóniával 18 órán át főzünk. Akapott reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot felvesszük etil-acetátban, kétszer vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket kovasavgél oszlopon toluol/etil-acetát elegygyel tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A kapott tennék éter/etil-acetát (10:1) elegyével való eldörzsölés során kristályosodik. így 0,8 g (19%) színtelen kristályos terméket kapunk, op.: 162— 163 °C.
e) eljárás g (6,45 mmól) 2-benzil-oxi-benzilidén-acetecetsav-metil-észíert 0,83 g (6,45 mmól) acetecetsav-dimetil-amiddal és 0,53 ml ammóniával 18 órán át visszafolyatás közben forralunk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot felvesszük etil-acetátban, kétszer kirázzuk vízzel, szári tjük és bepároljuk. A kapott terméket kovasavgél oszlopon toluol/etil-acetát elegyével tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A kapott termék éterrel és kevés etil-acetáttal való eldörzsölés során kristályosodik. Az így terméket leszívatjuk. így 0,6 g (22,9%) színtelen anyagot kapunk, op.: 163-165 °C, Rf=0,118.
2. példa
4-[2-(BenziI-oxi)-fenil]-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-fenil-amid (2) képletű vegyület előállítása
g) eljárás
3,1 g (10 mmól) 2-(Benzil-oxi)-benzilidén-acetecetsav-metil-észtert 20 ml etanolban 1,76 g (10 mmól) β-amino-krotonsav-benzamiddal 3 órán át főzünk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. A szilárd bepárlási maradékot éterrel elkeverjük, leszívatjuk és acetonitrilből átkristályosítjuk. így 2,4 g (51,3%) színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 194 °C.
3. példa
4-[2-(Benzil-oxi)-fenil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-ciklopropilamid [(3) képletű vegyület] előállítása
a) eljárás
2,12 g (10 mmól) 2-(benzil-oxi)-benzaldehidet 20 ml izopropanolban 1,15 g (10 mmól) acetecetsavmetil-észterrel, 1,4 g (10 mmól) acetecetsav-ciklopropil-amiddal és 1,5 g ammónium-acetátlaí 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, utána bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A terméket szilikagéloszlopon tisztítjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk, a maradékot acetonitrillel elkeverve leszívatjuk, acetonitrillel mossuk és így 0,3 g színtelen, kristályos anyagot kapunk. Op.: 193 °C.
b) eljárás
2,12 g (10 mmól) 2-(Benzil-oxi)-benzaldehidet 20 ml izopropanolban 1,15 g (10 mmól) acetecetsavmetil-észterrel és 1,4 g (10 mól) β-amino-krotonsavciklopropil-amiddal 4 órán át visszáfolyató hűtő alatt forralunk, utána lehűtjük, bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon tisztítva 1,4 g színtelen, kristályos anyagot kapunk. Op.: 193 °C.
c) eljárás
2,12 g (10 mmól) 2-(Benzil-oxi)-benzaldehidet 20 ml izopropanolban 1,14 g (10 mmól) β-amino-krotonsav-metil-észterrel és 1,4 g acetecetsav-ciklopropilamiddal 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon tisztítva 0,8 g színtelen, kristályos anyagot kapunk. Op.: 190-192 °C.
d) eljárás
3,35 g (10 mmól) 2-(Benzil-oxi-benzilidén)-acetecetsav-ciklopropil-amidot 30 ml izopropanolban 1,15 g (10 mmól) aceteceísav-metil-észterrel és 1,2 g ammónium-acetáttal 6 órán át visszafolyató hűtő alatt fonalunk, majd lehűtjük és bepároljuk. Az olajszeríí bepárlási maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel kétszer kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk. Szilikagél-oszlopon végzett tisztítás után 0,6 g színtelen, kristályos anyagot kapunk. Op.: 194 °C.
e) eljárás
3,1 g (10 mmól) 2-(Benzil-oxi-benziIidén)-acetecetsav-metil-észtert 30 ml izopropanolban 1,4 g (10 mmól) acetecetsav-ciklopropil-amiddal és 0,95 g ammóniumacetáttal 5 órán át visszafotyatő hűtő alatt forralunk, majd 5 bepároljuk, és szilikagél-oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként toluol és etil-acetát elegyeit alkalmazzuk. A tiszta frakciókat bepároljuk, a maradékot acetonitrillel elkeverjük, leszívatjuk és acetonitrillel mossuk így 0,7 g színtelen, kristályos anyagot kapunk Op.: 194 °C. 10
f) eljárás
3,35 g (10 mmól) 2-(BenziI-oxi-benzilidén)-acetecetsav-ciklopropil-amidot 30 ml izopropanolban 1,14 g (10 mmól) β-amino-krotonsav-metil-észterrel 4 15 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, utána lehűtjük és bepároljuk A maradékot toluolban oldjuk és ismét bepároljuk A kristályos maradékot toluollal átkeveqük, leszívatjuk és kevés acetonittilból átkristályosítjuk így 2,0 g =46,3%) hozammal színtelen, kris- 20 tályos anyagot kapunk. Op.: 194 °C.
g) eljárás
3,1 g (10 mmól) 2-(BenziI-oxi-benziIidén)-acetecetsav-metil-észtert 30 ml izopropanolban 1,4 g 25 (10 mmól) β-amino-krotonsav-ciklopropil-amiddal 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, lehűlés után bepároljuk, a maradékhoz acetonitrilt adunk és ismét bepároljuk. A maradékot kis mennyiségű acetonitrillel átkeverve leszívatjuk és acetonitrillel mossuk. így 30
3,2 g (74,1%) hozammal színtelen, kristályos terméket kapunk. Op.: 194 °C.
h) eljárás g (45,14 mmól) 4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihid- 35 ro-2,6-dimetiI-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-imídazolidot 130 ml abszolút dimetil-foimamidban oldunk és 5,63 ml (80,1 mmól) ciklopropilaminnal elegyítünk, majd argon légkörben 20 órán át 90-100 °C hőmérsékleten keverünk. A kapott reakció- 40 elegyet lehűtjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot felvesszük etil-acetátban, vízzel, 1 n sósavoldattal, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk A bepárlási maradékot elkeverjük toluollal, leszívatjuk és toluollal mossuk. 45 Mintegy 60 ml toluolból való átkristályosítás után 14,95 g (76,7%) színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 191-193 °C.
4. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetiI-4-(2-[3-(trifluor-metil)-benzil-oxi]-feniI}-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-kar* bonsav-metil-amid [(4) képletű vegyület] előállítása.
3,5 g (6,8 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-{2-[3(trifluor-metil)-benzil-oxi]-fenil }-píridin-3-karbonsav 55
-metil-észter-5-karbonsav-imidazoh'dot(l,4-dihidro2,6-dimetiI-4-(2-[3-(trifluor-metil)-benzil-oxi]-fenil}-piridin-3,5-dikarbonsav-monometil-észterből karbonilbisz(imidazol)-lal állítjuk elő tetrahidrofuránban tisztítás nélkül 40 ml metil-amin-oldaltal (40%-os) keve- 60 rönk 1 éjszakán át A kiváló terméket leszívatjuk és alaposan mossuk vízzel. A kapott reakcióelegyet szárítjuk és kevés toluolból átkristályosítjuk így 1,3 g (40,3%) színtelen terméket kapunk, op.: 156-157 °C.
Az 1-4. példákban leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket
5. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetiI-4-[2-(3-metil-benzil-oxi)fenil]-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsavciklopropil-amid [(5) képletű vegyület] előállítása, Op.: 176 °C.
6. példa
4-[2-(4-Klór-benzil-oxi)-fenil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsavciklopropil-amid [(6) képletű vegyület) előállítása. Op.: 178 °C.
7. példa
4-[2-(4-Klór-benzil-oxi)-fenil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav(2-piridil)-amid [(7) képletű vegyület] előállítása. Op.: 201-204 °C.
8. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(2)-piridil)amid [(8) képletű vegyület] előállítása. Op.: 164165 °C.
9. példa
4-[2-(4-Klór-benzil-oxi)-fenil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav(2-dietil-amrno-etil)-amid [(9) képletű vegyület] előállítása. Op.: 80 °C.
10. példa
4-(2-Benzil-oxi-feniI)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(2-dietilamino-etil)-amid [(10) képletű vegyület] előállítása. Op.: 95 °C-tól.
11. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piri-d in-3-karbonsav-metiI-észter-5-kaibonsav-(4-karbamoil-fenil)-amid [(11) képletű vegyület] előállítása. Op.: >300 °C.
4-(2-Benzil-oxí-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(4-acetilamino-fenil)-amid [(12) képletű vegyület] előállítása. Op.; 298 °C.
13. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metíl-észter-5-karbonsav-(4-benzoiIamino-fenil)-amid [(13) képletű vegyület] előállítása. Op.: 197 °C.
HU 204786 Β
14. példa (R,S)-4-(2-Beazil-oxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dime-t il-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(lfenil-etil)-amid (R,S-elegy) [(14) képletű vegyület] előállítása. Op.: 162 °C-tól.
15. példa (R)-4-(2-Benzil-oxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-( 1 -feniletil)-amid (R-alak) [(15) képletű vegyület] előállítása. Op.: 82 °C.
16. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(3-dimetilamino-propil)-amid [(16) képletű vegyület] előállítása. Op.: 89-90 °C.
17. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-cildohexilamid [(17) képletű vegyület] előállítása. Op.: 108— 111 °C.
18. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-terc-butil)amid [(18) képletű vegyület] előállítása. Op.: 148 °C.
19. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihiclro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-meíil-észter-5-karbonsav-propil-amid [(19) képletű vegyület] előállítása hab
Rf=0,37
20. példa
4-(2-Benzil-oxj-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dímetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(2-metilpropil)-amid [(20) képletű vegyület] előállítása. Op.: 134 °C.
21. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-N-benzilN-terc-butil-amid [(21) képletű vegyület] előállítása. Op.: 128 °C.
22. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetiI-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-metil-amid [(22) képletű vegyület] előállítása. Op.: 105 °C.
23. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-etil-amid [(23) képletű vegyület] előállítása. Op.: 172 °C.
24. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(2-piridil)-metoxi-fenil]-piridin-3-karbonsav-butil-észter-5-karboiisav-ciklopropil-amid [(24) képletű vegyület] előállítása hab
Rf = 0,l
25. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(2-piridÍl)-metoxi-fenil]-piridin-3-karbonsav-butil-észter-5-karbonsav-metil-amid [(25) képletű vegyület] előállítása / hab
Rf=0,07
26. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(2-piridil)-metoxi-fenil]-piridin-3-karbonsav-butil-észter-5-karbonsav-(lmetil-propil)-amid [(26) képletű vegyület] előállítása hab
Rf=0,25.
27. példa
4-[2-(3,4-Diklór-benziloxi)-fenil]-l,4-dihidro-2,6dimetil-píridín-3-karbonsav-metiI-észler-5-karbonsavciklopropil-amid [(27) képletű vegyület] előállítása. Op.: 195 °C.
28. példa
4-[2-(2,6-Diklór-benzil-oxi)-fenil]-l,4-d:hidro-2,6dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsavciklopropil-amid [(28) képletű vegyület] előállítása. Op.: 178 °C.
29. példa
4-[2-(2,6-Dildór-benzil-oxi)-íénil]-l,4-dihidro-2,6dimetil-piridin-3-karbonsav-metiI-észter-5-karbonsav(l-metil-propil)-amid [(29) képletű vegyület] előállítása hab
Rf=0,36.
30. példa
4-[2-(2,6-Diklór-benziÍ-oxi)-feiiil]-l ,4-dihidro-2,6dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsavmetil-amid [(30) képletű vegyület] előállítása. Op.: 133 °C.
31. példa
4-[2-(3,4-Diklór-benzil-oxi)-fenil]-l,4-dihidro-2,6dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsavmetil-amid [(31) képletű vegyület] előállítása. Op.: 120 °C.
32. példa
4-[2-(3-Fliior-benzil-oxi)-3-metoxi-fenil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-metil-ciklopropil-amid [(32) képletű vegyület] előállítása. Op.: 202 °C.
33. példa
4-[2-(2-Klór-benzil-oxi)-feiiil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav7
HU 204786 Β ciklopropil-amid [(33) képletű vegyület] előállítása.
Op.:l85°C.
34. példa
4-[2-(2-KIór-benzil-oxi)-feniI]-l,4-dihídro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsavmetil-amid [(34) képletű vegyület] előállítása. Op.: 170 °C.
35. példa
4-[2-(3-Huor-benzil-oxi)-3-metoxi-fenilJ-I,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(2-metíI-propiI)-amid [(35) képletű vegyület] előállítása. Op.: 98 °C.
36. példa l^Dihidro^.ő-dímetil-^íZ-tS-ítrifluor-metil)benzil-oxi]-fenil}-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5kaibonsav-ciklopropil-amid [(36) képletű vegyület] előállítása. Op.: 148 eC.
37. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetiI-4-(2-[3-(trifluor-metiI)benzil-oxi]-fenil}-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5karbonsav-l-metil-propil-amid [(37) képletű vegyület] előállítása hab
Rf«0,44.
38. példa
4-[2-(3-Huor-benzil-oxi)-3-metoxi-fenil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridm-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-izopropil-amid [(38) képletű vegyület] előállítása. Op.: 106 °C.
39. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metiI-benziI-oxi)fenil]-piridin-3-kaibonsav-(l-metil-propil)-észter-5-k arfaonsav-ciklopropil-amid [(39) képletű vegyület] előállítása hab
Rf=0,31.
40. példa
4-(4-BenziI-oxi-fenil-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-kaibonsav-metil-észter-5-karbonsav-ciklopropilamid [(40) képletű vegyület] előállítása. Op.: 197 °C.
41. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metil-benzil-oxi)fenil]-piridin-3-karbonsav-(l-metil-propil)-észter-5karbonsav-(l-meíil-propil)-amid [(41) képletű vegyület] előállítása. Op.: 126 °C.
42. példa
1.4- Dihidro-2,6-dímetil-4-[2-(4-metiI-benziI-oxi)fenil]-piridin-3-karbonsav-(l-metil-propil)-észter-5kaibonsav-metil-amid [(42) képletű vegyület] előállítása hab
Rf=0,48.
43. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(3-nitro-benzil-oxi)-fenil]-piridin-3-karbonsav-etil-észter-5-karbonsav-ciklopropil-amid [(43) képletű vegyület] előállítása bab
Rf=0,24.
44. példa
4-(4-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-kaibonsav-propil-amid [(44) képletű vegyület] előállítása. Op.: 210 °C.
45. példa (R) -4-[2-(4-Fluor-benzil-oxi)-fenil]-l,4-dihidro-2,6dimetiI-piridin-3-karbonsav-etiI-észter-5-karbonsav(l-fenil-etil)-amid (R-alak) [(45) képletű vegyület] előállítása hab
Rf-0,56.
46. példa
4-(4-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metiI-észter-5-karbonsav-(2-metílpropil)-amid [(46) képletű vegyület] előállítása. Op.: 202 °C.
47. példa
4-[2-(4-Fluor-benzil-oxi)-fenil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-etil-észter-5-karbonsav-ciklopropil-amid [(47) képletű vegyület] előállítása. Op.: 159 °C.
48. példa
4-[2-(4-Huor-benzil-oxi)-fenil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsavciklopropil-amid [(48) képletű vegyület] előállítása. Op.: 154 °C.
49. példa (S) -4-(4-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(l-feniletil)-amid (S-alak) [(49) képletű vegyület] előállítása. Op.: 141 °C.
50. példa
4-(4-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-izopropiIamid [(50) képletű vegyület] előállítása. Op.: 162 °C.
51. példa (R)-4-(4-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-( 1 -feniletil-amid (R-alak, A diasztereomer) [(51) képletű vegyület] előállítása. Op.: 196 °C.
52. példa
4-[2-(3-K16r-benzil-oxi)-fenil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metiI-észter-5-karbonsavciklopropil-amid [(52) képletű vegyület] előállítása.
Op.:174°C.
HU 204 786 B
53. példa
4-[2-(4-FIuor-benziI-tio)-feniI]-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsavciklopropil-amid [(53) képletű vegyület] előállítása. Op.: 202 °C.
54. példa (R)-4-(4-Benzil-oxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(l-feniletil)-amid (R-alak, B diasztereomer) [(54) képletű vegyület] előállítása. Op.: 202 °C.
55. példa (R) -4-(4-Benzil-oxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-( 1 -feniletil)-amid (R-alak, diasztereomerek elegye) [(55) képletű vegyület] előállítása. Op.: 110-166 °C.
56. példa (S) -4-(2-Benzil-oxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetiipiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(l-feniletil)-amid (S-alak, A diasztereomer) [(56) képletű vegyület] előállítása. Op.: 172 °C.
57. példa (S)-4-(2-BenziI-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-( 1 -feniletil)-amid (S-alak, B diasztereomer) [(57) képletű vegyület] előállítása hab
Rf=0,53.
58. példa (R)-4-[2-(4-Fluor-benzil-oxi)-fenil]-l,4-dihidro-2,6dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav(1-fenil-etil-amid (R-alak) [(58) képletű vegyület] előállítása hab
Rf = 0,52'.
59. példa í ,4-Dihidro-2,6-dimetii-4-[2-(3 -metil- benzil-oxi )fenil]-piridin-3-karbonsav-butil-észter-5-karbonsavciklo-propil-amid [(59) képletű vegyület] előállítása hab
Rf=0,31.
60. példa (R)-l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(3-metil-benziloxi)-feniI]-piridin-3-karbonsav-butil-észter-5-karbonsav-(l-fenil-etil)-amid (R-alak) [(60) képletű vegyület] előállítása olaj
Rf=0,88.
61. példa (R)-4-[2-(3-Klór-benzil-oxi)-fenil]-l,4-dihidro-2,6dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav(l-fenil-etil)-amid (R-alak) [(61) képletű vegyület] előállítása hab
Rf = 0,73.
62. példa (R)-4-(3-Benzil-oxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetiIpiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(l-feniletil)-amid (R-alak) [(62) képletű vegyület] előállítása. Op.: 143 °C-tól.
63. példa
4-(3-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-ciklopropilamid [(63) képletű vegyület] előállítása. Op.: 144 °C.
64. példa (R) -4-[2-(4-Fluor-beuzil-tio)-fenil]-l,4-dihidro-2,6dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav(I-fenil-etil)-amid (R-alak) [(64) képletű vegyület] előállítása hab
Rf = 0,47.
65. példa (S) -4-[2-(4-Fluor-benzil-tio)-fenil]-l,4-dihidro-2,6dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav(l-fenil-etil)-amid (S-alak) [(65) képletű vegyület] előállítása hab
Rf = 0,48.
66. példa
4-[2-(4-Fluor-benzil-tio)-fenil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-allil-amid [(66) képletű vegyület] előállítása. Op.: 177 °C.
67. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetÍl-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-allil-amid [(67) képletű vegyület] előállítása. Op.: 148 °C.
68. példa (R)-4-(2-Benzil-oxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(l-feniletil)-amid (R-alak) [(68) képletű vegyület] előállítása. Op.: 175 °C.
69. példa (R)-4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3-karbonsav-metil-észler-5-karbonsav-(l-feniletil)-amid (R-alak) (B diasztereomer) [(69) képletű vegyület] előállítása. Op.: 169 °C.
70. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-kaxbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(2-fenil-etil)amid [(70) képletű vegyület] előállítása olaj.
HU 204786 Β
71. példa
4-(2-BenziI-oxi-fenil)-l,4-diludro-2,6-dímetíl-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-benzil-amid [(71) képletű vegyület] előállítása. Op.: 148-149 °C.
72. példa
4-[2-(4-Huor-benzil-tio)-feniI]-l,4-dihidro-2,ó-dimetil-piridin-3-karbonsav-metíl-észter-5-karbonsavetil-amid [(72) képletű vegyület] előállítása. Op.: 202-204 °C. 10
73. példa
4-(3-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihídro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metiI-észter-5-karbonsav-etil-amíd [(73) képletű vegyület] előállítása. Op.: 152-154 °C. 15
74. példa
4-(4-BenzH-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-etil-amid [(74) képletű vegyület] előállítása. Op.: 183-185 °C. 20
75. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridm-3-karbonsav-meíil-észter-5-karbonsav-amid [(75) képletű vegyület] előállítása. Op.: 188 °C. 25
76. példa
4-(4-BenziI-oxi-fenil)-I,4-dihidro-2,6-dimetiI-piridin-3-kaibonsav-metil-észter-5-karbonsav-dietil-amid [(76) képletű vegyület] előállítása. Op.: 135 °C. 30
77. példa l,4-Dihidro-2,6-dünetil-4-[2-(4-metíl-fenílszulfoniloxi)-fenil]-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-ciklopropil-amid [(77) képletű vegyület] előállttá- 35 sa. Op.: 238-242 °C.
78. példa • 1,4-Dibidro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metil-fenilszulfoniloxí)-fenilI-piridm-3-karbonsav-metíl-észter-5-karbon- 40 sav-etil-amid [(78) képletű vegyület] előállítása. Op.:
228 °C.
79. példa
4-(2-(2,6-Diklór-benzil-oxi)-fenil]-l,4-dihidro-2,6- 45 dimetiI-piridin-3-kaibonsav-metil-észter-5-karbonsavetil-amid [(79) képletű vegyület] előállítása. Op.: 174-176 °C.
82. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4[2-(2-piridil-metil-oxi)-fenil]-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-ciklopropil-amid [(82) képletű vegyület] előállítása. Op.: 168-170 °C.
83. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetiI-4-(2-fenilszulfonil-oxi-fenil)piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karöonsav-metilamid [(83) képletű vegyület] előállítása. Op.: 171-173 °C.
84. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetiI-4-(2-fenilszulfonií-oxi-fenil)piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-etilamid [(84) képletű vegyület] előállítása. Op.: 188-190 °C.
85. példa
1.4- Dihidro-4-[2-(4-fluor-benzil-oxi)-fenil]-2,6-dimetiI-piridín-3-karbonsav-etil-észter-5-karbonsav-etilamid [(85) képletű vegyület] előállítása. Op.: 147149 °C.
86. példa
1.4- Dihidro-4-[2-(4-fluor-benzil-oxi)-fenil]-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsavetil-amid [(86) képletű vegyület] előállítása. Op.: 111-113 °C.
87. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-(2-fenilszulfonil-oxi-fenil)-piridűi-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-allilamid [(87) képletű vegyület] előállítása. Op.: 154156 °C.
88. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-(2-fenilszulfoniI-oxi-fenil)-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(4piridil)-metil-amid [(88) képletű vegyület] előállítása. Op.: 240 °C-tól (bomlás).
89. példa
4-[2-(4-Klőr-benzil-oxi)-íénil]-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridm-3-karbonsav-metiI-észter-5-karbonsav-allil-amid [(89) képletű vegyület] előállítása. Op.: 145 °C.
80. példa
4-[2-(3,4-Diklőr-benzil-oxi)-fenil]-I,4-dihidro-2,6dimetfl-piridin-3-karbonsav-metü-észter-5-karbonsavetil-amid [(80) képletű vegyület] előállítása. Op.: 178-180 °C.
81. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(2-piridil-metil-oxi)fenil]-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsavetil-amid [(81) képletű vegyület] előállítása. Op.:
159-161 °C.
90. példa
4-(3 -Benzil-oxi-fenil)-l ,4-dihidro-2,6-dimetiI-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-allil-amid [(90) képletű vegyület] előállítása. Op.: 95-98 °C.
91. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metil-fenilszulfoniloxi)-fenil]-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-allil-amid [(91) képletű vegyület] előállítása. Op.: 168-170 °C.
HU 204 786 Β
92. példa
4-[2-(2,6-Djklór-benzil-oxi)-fenil]-l,4-diliidro-2,6dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsavallil-amid [(92) képletű vegyület] előállítása. Op.: 132-134 °C.
93. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-meíil-észter-5-karbonsav-(2-hidroxietil)-amid [(93) képletű vegyület] előállítása. Op.: 148-150 °C.
94. példa
4-[2-(3-Ruor-benzil-oxi)-3-metoxi-fenü]-l,4-dihidro-2,6-dimetü-piridm-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-metil-amid [(94) képletű vegyület] előállítása. Op.: 171-173 °C.
95. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenü)-l,4-dihídro-2,6-dimetil-piridm-3-kaibonsav-metil-észter-5-karbonsav-2-(4-piridil)etil-amid [(95) képletű vegyület] előállítása. Op.:
96. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetíl-4-[2-(3-piridil)-metoxi-fenil]-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsavmetil-amid [(96) képletű vegyület] előállítása. Op.: 210 °C-tól
97. példa
1.4- Dibidro-2,6-dimetil-4-[2-(3-piridil)-metoxi-fenil]-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-etilamid [(97) képletű vegyület] előállítása. Op.: 122— 125 °C.
98. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-[2- (4-piridil)-metoxi-fenil]-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-etilamid [(98) képletű vegyület] előállítása. Op.: 95100 °C.
99. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(4-piridil)-metoxi-fenil]-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-metíl-amid [(99) képletű vegyület] előállítása. Op.: 203 °C-tól (bomlás).
100. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(ciklopropil-metil)-amid [(100) képletű vegyület] előállítása. Op.: 186 °C.
101. példa (+)-4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-etilamid [(101) képletű vegyület] előállítása. Op.: 147 °C. [«]$=+29,68 c = 0,91 (DMF)
102. példa (-)-4-(2-Benzil-oxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-etilamid [(102) képletű vegyület] előállítása, Op.: 148 ’C.
[a] d = -29,92 (c = 0,805 DMF)
103. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-etíl-észter-5-karbonsav-metil-amid [(103) képletű vegyület] előállítása. Op.: 179 °C.
104. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-etil-észter-5-karbonsav-etil-amid [(104) képletű vegyület] előállítása. Op.: 161—164 °C.
105. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l>4-dihidro-2,6-dimetil-pn'idin-3-karbonsav-metü-észter-5-karbonsav-(2-etoxi-karbonil-etil-amid [(105) képletű vegyület] előállítása
Rf = 0,35,
106. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(etoxi-karbonil-metil)-amid [(106) képletű vegyület] előállítása
Rf = 0,408.
107. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-oktil-amid [(107) képletű vegyület] előállítása
Rf=0,53.
108. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-nonil-amid [(108) képletű vegyület] előállítása
Rf=0,55.
109. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-decil-amid [(109) képletű vegyület] előállítása. Op.: 111 °C.
110. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetiI-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(2-metoxietil)-amid [(110) képletű vegyület] előállítása. Op.: 145 °C.
111. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridín-3-karbonsav-metil-észter-5-karbotisav-(3-metoxipropil)-amid [(111) képletű vegyület] előállítása
Rf = 0,19.
112. példa (R,R)-4-(2-Benzil-oxi-feniI)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(211 hidroxi-l-metil-2-fenil)-etil-amid [(112) képletű vegyület] előállítása.
h) eljárás (közvetlen kapcsolás diciklohexil-karbodiimiddel) g (2,54 mmól) 4-(2-benzxloxi-feniI)-l,4-dihidro- 5
2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-monometil-észtert feloldunk 5 ml dimetil-fonnamidban és 0,477 g (2,54 mmól) L-nor-pszeudoefedrin-hidrokloridot,
0,35 ml (2,54 mmól) trietil-amint és 0,629 g (3,05 mmól) diciklohexil-karbodiimidet (szilárd) 10 adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a karbamidot leszívatjuk és a szűdetet bepároljuk.
Oszlopkromatográfia: Kieselgel 60, szemcseméxet
0,040-0,063 mm CHCtyCHsOH/NB) (20:1:0,05 15 elegyével.
Mivel a karbamid éterben és metilén-kloridban rosszul oldódik, a terméket többször éténél és meíilénkloriddal felvesszük, szűqük és bepároljuk.
Kitermelés: 0,9 g (67,3%) 20
Rf=0,35 [a]g: -47,93 (CHd3).
113. példa (S)-4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil- 25 piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(2-hidroxi-l-metil-etil)-amid [(113) képletű vegyület] előállítása
Rf=0,13 [a]g:+7,34(CHCI3). 30
114. példa (S)-4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3-kaibonsav-metil-észter-5-karbonsav-(l-hidroxi-metil-propil)-amid [(114) képletű vegyület] előállt- 35 tása
Rf=0,15 [a]g:-9,37(CHCl3).
115. példa 40 (S)-4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(l-hidroxi-metil-2-metil-propiI)-amid [(115) képletű vegyület] előállítása
Rf=0,19 45 [a]g:-10,8 (CHC13).
116. példa (S)-4-(2-BenziI-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(l-hidr- 50 oxi-metil-butil)-amid [(116) képletű vegyület] előállítása
Rf=0,21 [cc$: -17,37 (CHG3).
117. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dunetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(3-hidroxiqpropil)-amid [(117) képletű vegyület] előállítása.
Op.:205°C. 60
118. példa (-)-4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-3-ciklopropil-amid [(118) képletű vegyület] előállítása.
Op.: 178-181 °C.
a^= -38,28 (c=0,569, kloroform).
119. példa (+)4-(2-Benzil-oxi-feniI)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-3-ciklo propil-amid [(119) képletű vegyület) előállítása.
Op.: 178-81 °C.
a^= +36,56 (c=0,52, kloroform).
120. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-hexil-amid [(120) képletű vegyület] előállítása. Op.: 133 °C.
121. példa
4-[2-(4-Metil-benzolszulfonil-oxi)-fenil]-l,4-dihidro-2,6-dimelií-piridin-3-karbonsav-nietil-észter-5-karbonsav-amid [(121) képletű vegyület] előállítása. Op.: 205 °C.
122. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-2-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-szek-butiIamid [(122) képletű vegyület] előállítása. Op.: 135 °C.
123. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-izopropil-észter-5-karbonsav-amid [(123) képletű vegyület] előállítása. Op.: 190 °C.
124. példa
4-(2-BenziI-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-5-karbonsav-(2-metoxi-etil-észter)-5-karbonsavamid [(124) képletű vegyület] előállítása. Op.: 165 °C.
125. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metiI-észter-5-karbonsav-butil-amid [(125) képletű vegyület] előállítása. Op.: 144-148 °C.
126. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-izopropil-észter-5-karbonsav-etil-am id [(126) képletű vegyület] előállítása. Op.: 135 °C.
127. példa
4-(2-BenziI-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetiI-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(3-etoxi-propil)-amid [(127) képletű vegyület] előállítása. Op.: 115 °C.
128. példa
4-(2-Benzil-oxi-feniI)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piri12
HU 204786 Β 2 din-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(5-hidroxipentil)-amid [(128) képletű vegyület] előállítása. Op.:
178 °C.
129. példa 5
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-(2-metoxi-etil)-észter-5-karbonsavmetil-amid [(129) képletű vegyület] előállítása. Op.: 133-135 °C.
130. példa
4-(2-Benzil-oxÍ-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-(2-metoxi-etil)-észter-5-karbonsavetil-amid [(130) képletű vegyület] előállítása. Op.: 111 °C.
131. példa
4-(2-Beuzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridm-3-karbonsav-izopropií-észter-5-karbonsav-metilamid [(131) képletű vegyület] előállítása. Op.: 140143 °C.
132. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-izopropil-észter-5-karbonsav-ciklopropil-amid [(132) képletű vegyület] előállítása. Op.: 132-135 °C.
133. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-kart>onsav-izopropii-észter-5-karbonsav-izopropil-amid [(133) képletű vegyület] előállítása. Op.: 110 °C-tól.
134. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-(2-(4-metil-benzil-oxÍ)fenil]-piridrn-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsavetil-amid [(134) képletű vegyület] előállítása. Op.:
184 °C.
135. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metil-benzil-oxi)fenil]-pmdxn-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsavmetil-amid [(135) képletű vegyület] előállítása. Op.:
186 °C. 50
137. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonSav-(2-fenil-etil)-észter-5-karbonsav-me- 55 til-amid [(137) képletű vegyület] előállítása.
din-3-karbonsav-(2-fenil-etil)-észter-5-karbonsav-propil-amid [(138) képletű vegyület] előállítása. Op.: 119 °C.
139. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-(2-fenil-etil)-észter-5-karbonsav-ciklopropil-amid [(139) képletű vegyület] előállítása. Op.: 152 °C.
140. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-oktil-amid [(140) képletű vegyület] előállítása
Rrértéke toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyével kifejlesztve 0,44.
141. példa
4-(2-Benzoil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin- 3 -karbon sav -metil-észter-5 -karbonsav-etil-amid [(141) képletű vegyület] előállítása
3,24 g (10 mmól) 2-(benzil-oxi-benzilidén)-acetecetsav-metil-észtert 15 ml etanolban 1,28 g (10 mmól) β-amino-krotonsav-etil-amiddal 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, utána lehűtjük, és bepároljuk. Az olajszerű maradékot dietil-éterben felvesszük, néhány óra múlva a kikristályosodott terméket szűrjük és éterrel mossuk. így 2,7 g színtelen, kristályos terméket kapunk.
Op.: 172-174 °C.
142. példa
4-(2-Fenil-etoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-etil-amid
A 141. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, vékonyréteg-kromatogrammon alumíniumfólián Rf-értéke toluol és acetecetsav-etil-észter 1:2 arányú elegyével kifejlesztve 0,42.
143. példa
4-(2-Benzoil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-propil-amid. Op.: 155-157 °C.
144. példa
4-(2-Benzoil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3-karbonsav-5-karbonsav-metil-észter-ciklopropilamid. Op.: 200-203 °C.
145. példa
4-(2-Fenil-propil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-metilamid. Op.: 133 °C.
138. példa
4-(2-Benzil-oxi-fenil)-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-piri- 60
146. példa
4-(2-Fenil-propil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3-karbonsav-metiI-észter-5-karbonsav-etilamid. Op.: 136 °C.
HU 204786 Β
147. példa
4-(2-Fenil-propil-oxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-ciklopropil-amid. Op.: 152 °C.
148. példa
4-(2-Fenil-etoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dinietÍl-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-cikIopropiIamid.
b) eljárás
4,52 g (20 mmól) 2-(feniI-etoxi)-benzaldehidet 25 ml izopropanolban 2,32 g (20 mmól) acetecetsavmetil-észterrel és 2,8 g (20 mmól) β-amino-krotonsavciklopropil-amiddal 24 órán át visszafolyató hűtő alatt 15 forralunk, majd bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk és vízzel kétszer mossuk. A különböző frakciókat szilikagél-oszlopon választjuk el, eluálőszerként toluol és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. így 1,9 g színtelen, kristályos terméket kapunk. Op.: 168—170 °C. 20

Claims (5)

1. Eljárás az (I) általános képletű dihidropiridinamid-származékok-a képletben 25
R1 és R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a szénláncában 1 oxigénatomot tartalmaz, és adott esetben fenilcsoporttal f) szubsztituált; 30
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R5 jelentése -O-fCH^-R11, -S-íCH^R”, -O-SO2 —R” vagy -O-CO-R11 általános képletű csoport, amelyekben 35 n értéke 1,2,3, vagy 4; és
R11 jelentése piridil- vagy fenilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttai mono-vagy díszubsztituált lehet, 40
R4 jelentése hidrogénatom,
R6 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 12 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, hidroxil-, 1-4 szénatomos alk- 45 oxi-, mindként alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoporttal, fenil- vagy piridilcsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkílcsopot vagy
R6 jelentése fenilcsport, amely adott esetben trifluor- 50 metil-, karbamoil-, acetil-amino- vagy benzoilamíno-csoporttalmono-szubsztituált, vagy
R6 jelentése piridilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport- 55 valamint győgyászatilag elfogadható savaddíciős sóik előállítására, azzal jellemezye, hogy a) egy (H) általános képletű aldehidet - a képletben R3, R4 és R5 jelentése a megadqtt - és egy (Hl) általános képletű β-keto-karbonsav-észtert - a kép- 60
c)
d) leiben R1 és R2 jelentése a tárgyi kőiben megadott - egy (IV) általános képletű β-keto-karbonsavamiddal - a képletben R6, R7 és R8 jelentése a megadott - és ammóniával reagáltatunk, adott eset5 ben inért oldószer jelenlétében, vagy
b) egy (II) általános képletű aldehidet egy (III) általános képletű β-keto-karbonsav-észtenel és egy (V) általános képletű enamino-karbonsav-amiddal - a képletben Rö, R7 és R8 jelentése a tárgyi kőiben megadott - reagáltatunk, adott esetben inért oldószer jelenlétében, vagy egy (II) általános képletű aldehidet egy (IV) általános képletű β-keto-karbonsav-amiddal és egy (VI) általános képletű enamino-karbonsav-észterrel - a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi kőiben megadott - reagáltatunk, adott esetben inéit oldószer jelenlétében, vagy egy (ΠΙ) általános képletű β-keto-karbonsav-észtert ammóniával és egy (VII) általános képletű ilidénβ-keto-karbonsav-amiddal - a képletben R3-R8 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, adott esetben inért oldószer jelenlétében, vagy egy (IV) általános képletű β-keto-karbonsav-amidot ammóniával és egy (VHI) általános képletű ilidén^-keto-karbonsav-észterrel - a képletben R‘-R5 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, adott esetben inért oldószer jelenlétében, vagy egy (VII) általános képletű ilidén β-keto-kaibonsav-amidot egy (VI) általános képletű enaminokarbonsav-észterrel reagáltatunk, adott esetben inért oldószer jelenlétében, vagy
g) egy (VIH) általános képletű ilídén^-keto-karbonsav-észtert egy (V) általános képletű enamino-karbonsav-amiddal reagáltatunk, adott esetben inért oldószer jelenlétében, vagy
h) egy (IX) általános képletű dihidropiridin-dikarbonsav-mono-alkil-észtert - a képletben R’-R5 és R8 jelentése a megadott - adott esetben reakcióképes savszármazékon keresytül egy (X) általános képletű aminnal - a képletben R6 és R7 jelentése a megadott - reagáltatunk, adott esetben inért szerves oldószer jelenlétében, és kívánt esetben a kapott vegyületet győgyászatilag elfogadható savaddíciős sójává alakítjuk.
2. Az 1, igénypont szerinti a)-h) eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy oldószerként vizet és inért oldószereket így alkoholokat, étereket, amidokat, jégecetet, dimetil-szulíoxidot, acetonitrilt vagy piridint alkalmazunk, és a reakciót 10 és 150 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
3. Az 1. igénypont szerinti a)-h) eljárás a (3) képletű vegyület, valamint győgyászatilag elfogadható savaddíciős sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Eljárás vérkeringést befolyásoló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezye, hogy valamilyen, az 1. igénypont a)-h) eljárása szerintelőállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1,
HU 204786 Β
R2, R3, R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése a már megadott a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont a)-h) eljárása szerint előállított (3) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatig elfogadható savaddíciós sóit alkalmazzuk hatóanyagként
HU881785A 1987-04-09 1988-04-08 Process for producing new dihydropyridine amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU204786B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873711991 DE3711991A1 (de) 1987-04-09 1987-04-09 Dihydropyridinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46664A HUT46664A (en) 1988-11-28
HU204786B true HU204786B (en) 1992-02-28

Family

ID=6325224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881785A HU204786B (en) 1987-04-09 1988-04-08 Process for producing new dihydropyridine amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0288758B1 (hu)
JP (1) JPS6419066A (hu)
KR (1) KR880012553A (hu)
CN (1) CN88101927A (hu)
AT (1) ATE66209T1 (hu)
AU (1) AU602970B2 (hu)
CA (1) CA1328869C (hu)
CS (1) CS271486B2 (hu)
DD (1) DD274026A5 (hu)
DE (2) DE3711991A1 (hu)
DK (1) DK192988A (hu)
ES (1) ES2039267T3 (hu)
FI (1) FI881609A (hu)
GR (1) GR3002679T3 (hu)
HU (1) HU204786B (hu)
IL (1) IL85992A0 (hu)
NO (1) NO881308L (hu)
NZ (1) NZ224125A (hu)
PT (1) PT87182B (hu)
ZA (1) ZA882449B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3833892A1 (de) * 1988-10-05 1990-04-12 Bayer Ag Basische 4-aryl-dhp-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5124508A (en) * 1990-08-14 1992-06-23 The Scabbard Corp. Application of sheet batteries as support base for electronic circuits
US5147985A (en) * 1990-08-14 1992-09-15 The Scabbard Corporation Sheet batteries as substrate for electronic circuit
DE4100125A1 (de) * 1991-01-04 1992-07-09 Bayer Ag Neue dihydropyridinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
GB9100932D0 (en) * 1991-01-16 1991-02-27 Tomlin Trevor V Frames
DE4118707A1 (de) * 1991-06-07 1992-12-10 Bayer Ag Pharmazeutische verwendung von 3-formyl-1,4-dihydropyridinen, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
GB9119983D0 (en) * 1991-09-19 1991-11-06 Erba Carlo Spa Dihydropyridine derivatives useful in antitumor therapy
DE4134760A1 (de) * 1991-10-22 1993-07-08 Bayer Ag Aryl-chinolyl-substituierte 1,4-dihydropyridin-dicarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JP2007230869A (ja) * 2004-04-05 2007-09-13 Takeda Chem Ind Ltd アルドステロン受容体拮抗剤
WO2010015652A2 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Smithkline Beecham Corporation Thiazole compounds as activators of soluble guanylate cyclase
JP2014503000A (ja) * 2011-01-21 2014-02-06 アッヴィ・インコーポレイテッド キナーゼのピコリンアミド阻害剤
CN115403519B (zh) * 2022-08-31 2024-03-01 河南师范大学 一种可见光驱动的n-取代异烟酰胺类化合物的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2228377A1 (de) * 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag Dihydropyridin-carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
FR2508446B1 (fr) * 1981-06-25 1986-05-02 Rhone Poulenc Agrochimie Herbicides a fonctions amide et ester derives de la pyridine ainsi que leur procede de preparation et leur application
EP0111453A1 (de) * 1982-12-10 1984-06-20 Ciba-Geigy Ag Amid-Verbindungen
US4868181A (en) * 1986-08-04 1989-09-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity

Also Published As

Publication number Publication date
NZ224125A (en) 1990-11-27
NO881308D0 (no) 1988-03-24
AU602970B2 (en) 1990-11-01
IL85992A0 (en) 1988-09-30
CN88101927A (zh) 1988-11-16
JPS6419066A (en) 1989-01-23
ZA882449B (en) 1988-09-29
HUT46664A (en) 1988-11-28
EP0288758A2 (de) 1988-11-02
DE3711991A1 (de) 1988-10-20
EP0288758A3 (en) 1989-03-01
DE3864177D1 (de) 1991-09-19
FI881609A0 (fi) 1988-04-07
CS271486B2 (en) 1990-10-12
ES2039267T3 (es) 1993-09-16
CS235488A2 (en) 1990-02-12
FI881609A (fi) 1988-10-10
ATE66209T1 (de) 1991-08-15
EP0288758B1 (de) 1991-08-14
DK192988D0 (da) 1988-04-08
DD274026A5 (de) 1989-12-06
GR3002679T3 (en) 1993-01-25
NO881308L (no) 1988-10-10
PT87182B (pt) 1995-01-31
DK192988A (da) 1988-10-10
CA1328869C (en) 1994-04-26
AU1413788A (en) 1988-10-13
KR880012553A (ko) 1988-11-28
PT87182A (pt) 1989-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4448964A (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives
RU1831476C (ru) Способ получени производных дигидропиридина
CS228506B2 (en) Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid
US4559351A (en) Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols
HU204786B (en) Process for producing new dihydropyridine amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CZ219895A3 (en) The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments
JPH0676380B2 (ja) 新規な１，４−ジヒドロピリジン類
US5015650A (en) Circulation-active basic 4-aryl-DHP amides
US5064839A (en) 1,4-dihydropyridines with a 2-amino group or with an ether group in a side chain
US5051433A (en) Pharmaceutically active basic nitro-phenyl-dihydropyridine amides
EP0488345B1 (en) Optically active 1,4-Dihydropyridine derivatives and methods of producing the same
US5403849A (en) 4-heterocyclophenyl-substituted dihydropyridines
US5272161A (en) Indolesulphonamide-substituted dihydropyridines
KR100355973B1 (ko) 페닐-치환1,4-디히드로피리딘
HU197304B (en) Process for producing fluor-containing 1,4-dihydro-pyridines and pharmaceutical compositions containing them
US5120750A (en) Generation of 1,4-dihydropyridine derivatives
US4675329A (en) Isopropyl 2-(3-trifluoromethylphenoxy)-ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate as vaso-dilators
JPH0155268B2 (hu)
RU2155752C2 (ru) Способы получения производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде r-изомеров и их солей, исходные и промежуточные продукты для их получения
EP0242950B1 (en) Dihydropyridines, process for their preparation and their use as therapeutics
CS271500B2 (en) Method of new dihydropyridinamides production
JPH0764854B2 (ja) 新規な４，７―ジヒドロイソチアゾロ［５，４―ｂピリジン誘導体及びその製造法
EP0370821A2 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
JPH062738B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする薬剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee