FI83773B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83773B FI83773B FI862584A FI862584A FI83773B FI 83773 B FI83773 B FI 83773B FI 862584 A FI862584 A FI 862584A FI 862584 A FI862584 A FI 862584A FI 83773 B FI83773 B FI 83773B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- color
- alkyl
- inert organic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropy- ridiinien valmistamiseksi 1 8 3/ 73
On jo tunnettua, että 1,4-dihydropyridiineillä on 5 verisuonia laajentavia ominaisuuksia ja niitä voidaan käyttää sepelvaltimolääkkeenä ja verenpaineen kohoamista estävänä lääkkeenä, (vrt. GB-patenttijulkaisut 1 173 062 ja 1 358 951; DE-hakemusjulkaisut 2 629 892 ja 2 752 820). Edelleen on tunnettua, että 1,4-dihydropyridiinit vaikut-10 tavat sileiden ja sydänlihasten supistusvoiman estämiseen ja niitä voidaan käyttää sepelvaltimo- ja verisuonisairauksien hoitoon (vrt. Fleckenstein, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 17, 149 - 166 (1977)).
Son perusteolla mitä elihydropyridiinien näistä omi-15 naisuuksista tiedettiin, ei ollut ennakolta aavistettavissa, että näiden aineryhmien keksinnön mukaisella yhdisteillä on supistusvoimaa lisäävä, sydänlihaksen supistumiseen positiivisesti vaikuttava vaikutus.
Keksintö koskee uusien 1,4-dihydropyridiinien val-20 mistusta, joiden yleinen kaava on (I), R7 p8— \^\0-X-R6 25 ] I 5 (1)
XX
R2 I CH-.-R4 R3 2 30 jossa R1 on suoraketjuinen tai haarautunut enintään 8 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai alkenyyliryhmä, joka voi sisältää ketjussa happi- tai rikkiatomin ja joka voi olla substituoitu yhdellä fenyyliryhmällä; ;·. V ' / 7 2 0 -J / / 5 R2 on metyyli- tai etyyliryhmä; R3 on vetyatomi tai metyyliryhmä; R4 on vety; R5 on nitro tai ryhmä C02R9, jolloin R9 ja R4 muodostavat 5 yhdessä suoran sidoksen; X oniC = O, -S02- tai -CO-NH-; R5 on suoraketjuinen tai haarautunut, enintään 16 hiiliato-10 mia sisältävä alkyyli- tai alkenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä fenyyliryhmällä tai yhdellä tai useammalla klooriatomilla, tai R6 on tienyyliryhmä, joka voi olin substituoitu klooriatomilla tai metyyliiyhmälla tai Rf’ on fenyyli- tai naftyyliryhmä, joka voi olla substi-15 tuoitu enintään kolmella tai klooriatomilla tai nitro-, C^-alkyyli-, metoksi-, metyylitio-, trifluorimetoksi-, trifluorimetyylitio-, trifluorimetyyli- tai asetyyliamino-ryhmällä, tai R6 on ryhmä 20
-ch2—H
σ 25 ja R7 ja R8, tarkoittavat vetyä tai C^-alkoksia, sekä niiden suolojen valmistamiseksi. Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla suoloinaan. Yleensä nämä ovat keksinnön mukaisten aineiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Edullisia ovat kuitenkin keksinnön mu-30 kaisten yhdisteiden ja epäorgaanisten ja orgaanisten happojen muodostamat fysiologisesti vaarattomat suolat. Esimerkkeinä mainittakoon hydrohalogenidit, vetysulfaatit, sulfaatit, vetyfostaatit, asetaatit, maleaatit, sitraatit, fumaaratit, tartraatit, laktaatit tai bentsoaatit.
Il 3 83/73
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joiden kaava on I, jossa R1-!?8 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, kuitenkin niin, että R5 ei saa olla ryhmä COzR9, saadaan kun (A) al-dehydi, jonka kaava on (II)
.C
10 jossa R6, R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ketoyhdisteen kanssa, jonka kaava on (III)
R10aC
15 uin.
Ra jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, sekä enamii-nin kanssa, jonka kaava on (VI) 20 If 4 <V1>'
R “N ^CH9 -R
H 2 jossa R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, tarvittaessa veden ja/tai inertin orgaanisen liuottimen läsnäol-25 lessa, tai (B) kaavan II mukainen aldehydi saatetaan reagoimaan ketoyhdisteen kanssa, jonka kaava on (IV) R5 X CB2-R4 UV>’ 30 υ jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, sekä enamii-nin kanssa, jonka kaava (VII)
R1 OjC
35 jl R’ N~r3 «Vili
H
4 83/73 jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, tarvittaessa veden ja/tai inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa tai (C) ylideeniyhdiste, jonka kaava on (Vili) r8 R7 5 ^iTo-X-R6 < VI I I > 0*^* CH2-R4 10 jossa R4 - R8 1arkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (VII) mukaisen enamiinin kanssa, tarvittaessa veden ja/tai inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa .
Käytettyjen lähtöaineiden mukaisesti voidaan mene- 15 telmien A - C mukaista yhdisteiden (I) synteesiä selventää seuraavalla kaaviolla: i^0-s°2<>CH3 20 H3C02C'vTj^V'N°2 H3C/>TSCH3
H
OJ-O
CH
II
o 30 H5C2°2CV>j + ff^°2 Η3οΛο h2n^ch3 I c a)
35 (pUi-O
H c2°2cYYi°2 H3C/SrM:H3
** H
5 83/73 <B) 9*io
CH
II
0 10 02% £C00C2H5
HjC^O H2N CH3 15 ..
K^-soz-^2/>-ch3 H3C02C\ ^ ^γΝ02 20 H3C^2 0^CH3 I (F) 25 C|Xi-so2-^^:h3
VlfYY"!
Ii3c'^SirNCH3
H
30 Lähtöaineina käytetyt aldehydit, joiden yleinen kaava on (II), ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa esitettyjen menetelmien mukaisesti (vrt. W.J. Dale, H.E. Hennis, J. Am. Chem. Soc. 78, 2543 (1956)).
25 Lähtöaineina käytetyt ketoyhdisteet III ja IV ovat tunnettuja tai niitä voidaan vlamistaa kirjallisuudessa 6 83/73 esitettyjen menetelmien mukaisesti (vrt. D. Borrmann Hou-ben-Weyl'in teoksessa "Methoden der organischen Chemie" VII/4, sivulta 230 alkaen (1968); P. Pollet, S. Gelin, Tetrahedron 34, 1453 (1978); Y. Oikawa, K. Sugano, O. Yo-5 nemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978); C.W. Scaife, J.
Chem. Soc. (London) 1946, 1100; C.D. Hurd, M.E. Nilson, J. Org. Chem. 20, 927 (1955)).
Lähtöaineina käytetyt enamiinit VI ja VII ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa esi-10 tettyjen menetelmien mukaisesti (vrt. S.A. Glickman, A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945); H. Böhme, K.-II. Weisel, Arch. Pharm. 310, 30 (1977).
Lähtöaineina käytetyt ylideeniyhdisteet VIII ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa 15 esitettyjen menetelmien mukaisesti (vrt. G. Jones, "The Knoevenagel Condensation", Organic Reactions XV, sivulta 204 alkaen (1967); ryhmälle R5=N02, vrt. W. Sassenberg, A. Dornow, Liebigs Ann. Chem. 602, 14 (1957)).
Menetelmiin A-C sopivina laimennusaineina tulevat 20 kyseeseen kaikki inertit orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti alkoholit, kuten metanoli, etanoli, n- tai isopropanoli, eetterit, kuten dietyylieetteri, tet-rahydrofuraani, dioksaani tai glykolimono- tai dietyylieetteri, jääetikka, pyridiini, dimetyyliformamidi, dime-25 tyylisulfoksidi, asetonitriili tai heksametyylifosforihap-potriamidi.
Menetelmissä A-C käytettävät reaktiolämpötilat voivat vaihdella laajalla alueella. Yleensä työskennellään lämpötila-alueella 10 - 200 °C, edullisesti 20 - 150 °C. 30 Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta voidaan käyttää myös kohotettuja paineita. Yleensä työskennellään normaalipaineessa.
Toteutettaessa keksinnön mukaisia menetelmiä on reaktioon osallistuvien aineiden suhde mielivaltainen. 35 Yleensä käytetään kuitenkin reagoivien aineiden molaarisia määriä.
7 83/73
Edullisia menetelmiä valmistettaessa yhdisteitä, joiden kaava on I, jossa R1-R8 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, kuitenkin niin, että R5 ei saa olla ryhmä C02R9, ovat menetelmät A ja B.
5 Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joiden yleinen kaava on I, jossa R^R3, R6-R® ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, R5 on ryhmä C02R9 ja R4 ja R9 muodostavat yhdessä sidoksen, saadaan, kun (D) dihydropyridiini, jonka yleinen kaava on XI, *-cc ^Y^^O-X-R6 r1°2cy^co2r1° <XI) R2^sV^vc»2r4 15 h jossa R3-R3, R6-R8 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä R4 on halogeeni tai ryhmä O - Y; jossa Y on asetyyliryhmä, ja R10 on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli, jossa on enintään 6 hiiliatomia, 20 mahdollisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa ja mahdollisesti emäksen läsnäollessa syklisoidaan tai jos R4 on halogeeni, pyrolysoidaan liuottimen kanssa tai ilman liuotinta.
Käytettyjen lähtöaineiden mukaisesti voidaan kaavan .25 I mukaisten aineiden menetelmällä I suoritettavaa synteesiä selventää seuraavalla kaaviolla: £>0,S-orQ 0 — H,C0*cJ-Jk 30 Y iC° H jC H '
H
I ,11 35 U rn r JL C0,CH,
HjC^N ^ CHj-OCCHi H l <xi» β 83/73
Emäksinä sopivat käytettäviksi tavanomaiset emäkset, kuten esimerkiksi alkalimetalli- ja maa-alkalimetal-lihydroksidi tai amiinit, kuten ammoniakki, trietyyliamii-ni, pyridiini. Syklisointi voidaan suorittaa tavanomaisis-5 sa liuottimissa, kuten aromaattisissa hiilivedyissä (esim. bentseeni, tolueeni), alkoholeissa (etanoli, propanoli, metanoli) tai etikkahapossa. Syklisointi tapahtuu lämpötilassa 10 - 200 °C, edullisesti 20 - 150 °C:ssa.
Pyrolyysi voidaan suorittaa joko liuottimessa tai 10 ilman sitä. Liuottimina tulevat kyseeseen kaikki tavanomaiset inertit orgaaniset liuottimet. Näihin luetaan kuuluviksi edullisesti hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, tetraliini, maaöljyfraktiot, eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, glykomono-15 tai dietyylieetteri, halogeenihiilivedyt, kuten di-, tri-tai tetrakloorimetaani, dikloori- tai trikloorietyleeni.
Pyrolyysi suoritetaan lämpötila-alueella 20 -300 °C edullisesti 40 - 250 °C:ssa.
Pyrolyysi voidaan suorittaa normaalissa, korotetus-20 sa tai alennetussa paineessa. Yleensä työskennellään normaalipaineessa.
Seuraavat valmistusmenetelmät on esitetty pelkästään selvennyksen vuoksi. Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus ei rajoitu näihin menetelmiin, vaan jokainen 25 näiden menetelmien muunnelma on samalla tavalla käyttökelpoinen keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistukseen.
Keksinnön mukaiset yhdisteet esiintyvät stereoiso-meerisissä muodoissa, jotka käyttäytyvät joko kuten kuva ja peilikuva (enantiomeerit) tai eivät käyttäydy, kuten 30 kuva ja peilikuva (diastereomeeriseokset). Keksintö käsittelee sekä "antipodeja" että raseemisia muotoja samoin kuin diastereomeeriseoksia. Raseemiset muodot voidaan erottaa samoin kuin diastereomeerit tunnetulla tavalla stereoisomeerisesti yhtenäisiin osiin (vrt. E.L. Eliel, 35 Stereo-chemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962). Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on lihassupistukseen po- li 9 83/73 sitiivinen ja spelvaltimoa laajentava vaikutus ja siten ne osoittavat ennalta aavistamatonta ja arvokasta farmakologista vaikutusspektriä. Niitä voidaan käyttää verenkiertoon vaikuttavina aineina, kuten sepelvaltimohoitoi-5 hin, rytmihäiriöiden estämiseen, sydämen toiminnanvajavuuden hoitoon ja vaikuttamaan verensokerin kuvaan.
Sydämen supistuskykyä voimistava vaikutus havaittiin marsunsydänten eristetyissä eteisissä.
Tätä varten eristetään marsunsydänten vasemmat 10 eteiset ja kiinnitetään elinhauteeseen, joka sisältää isotonista mineraalisuolaliuosta, joka on asetettu vastaamaan kudosnesteiden ioniympäristöä ja pH-arvoa ja joka sisältää sopivia ravintoaineita. Tähän elinhauteeseen johdettiin kaasuseosta, joka koostui hapesta ja hiilidioksidista, 15 jonka pitoisuus säädettiin sellaiseksi, että elinhauteen pH-arvo pysyy vakiona. Vasemmat eteiset kiinnitettiin elinhauteeseen, jännitys rekisteröitiin voima-anturilla ja saadun arvon avulla asetettiin tietty peruslihasjännitys. Sen jälkeen ärsytettiin vasempia eteisiä jatkuvasti tie-20 tyin väliajoin sähköisesti ja tällöin seuraavat supistukset rekisteröitiin. Vaikuttavan aineen lisäyksen jälkeen rekisteröitiin supistukset edelleen.
Esimerkin nro Sydämen supistusten lisääntyminen vai- kutusaineen pitoisuuden ollessa 10'5 g/ml ίο 8 6 Ί 13 1 +37 52 + 165 6 +50 7 +10 12 + 78 13 + 34 10 15 + 33 16 + 12 17 + 78 18 + 12 20 + 28 15 21 + 42 23 + 18 26 + 26 27 + 40 28 + 32 20 29 + 10 31 + 32 32 + 37 33 + 37 34 + 10 25 35 + 14 36 + 20 37 + 11 38 + 28 39 + 36 30 40 + 38 41 + 129 43 + 21 46 + 34 49 + 20 35 50 + 49 55 + 30 56 +28 57 + 49 U 83/73
Vertailukokeet Sydämen supistusten li sääntyminen vaikutusai-neen pitoisuuden ollessa 10'5 g/ml 5 Esimerkin nro %
Uusi yhdiste 2 + 165 6 +50 10 7 +10 12 + 78 14 + 15 15 + 33 30 + 18 15 31 + 32 33 + 37 JA- hakemuksesta 85/56956 tunnetut yhdisteet 20 V^so2-<^>ch3 " 93 CH-OOC/^v^-COOCH, TI 3 30 - 78 k^OSOr/öVcH, CH3'CH2OOC Γ cooch^ch 35 XT 3
H3C CH
H
i2 8 3 / 73
Sepelvaltimolta laajentava vaikutus havaittiin mar-sunsydämissä, joiden läpi valutettiin nestettä sydänten ollessa eristettyinä.
Kokeeseen käytettiin 250 - 300 g painavien marsujen 5 sydämiä. Eläimet tapettiin iskemällä niitä päähän, rintakehä avattiin, irralliseksi preparoituun aorttaan sidottiin metallikanyyli ja avattiin vasen eteinen, Sydän ja keuhkot irrotettiin rintakehästä ja liitettiin aorttaka-nyylin kautta perfuusiolaitteistoon perfuusion koko ajan 10 virratessa. Keuhkot erotettiin keuhkoporttien vierestä.
Perfuusioaineena oli Krebs-Henseleit-liuos (2) (118,5 mmol/1 NaCl, 4, 75 mmol/1 KC1, 1,19 mmol/1 KH2P04, 1,19 mmol/1 MgS04, 25 mmol/1 NaHC03, 0,013 mmol/1 NaEDTA), jonka CaCl2-pitoisuus vaihteli tarpeen mukaan, 15 tavallisesti glukoosipitoisuus oli kuitenkin 1,2 mmol/1.
Energiaa tuottavana aineena lisättiin glukoosia 10 mmol/1. Ennen perfuusiota liuoksesta suodatettiin partikkelit pois. Liuokseen johdettiin Carbogen-kaasuseosta (95 % 02, 5 % C02), jotta pH-arvona saataisiin pysymään 20 7,4. Sydänten läpi johdettiin vakiovirtaus (10 ml/min) nestettä letkupumpun (rullapuristuspumpun) avulla lämpötilassa 32 °C.
Sydämen toiminnan mittaamiseksi johdettiin nesteellä täytetty lateksipallo, joka oli yhdistetty nes-25 tepatsaan välityksellä paineanturiin, vasemman eteisen läpi vasempaan kammioon. Perfuusiopaine rekisteröitiin paineanturin avulla, joka oli yhteydessä perfuusiosys-teemiin sydämen edessä. Näissä olosuhteissa perfuusiopai-neen aleneminen osoitti sepelvaltimon laajentumisen.
30 Keksinnön mukaiset yhdisteet ruiskutettiin sopivas ti laimennettuina perfuusiosysteemiin vähän ennen eristettyjä sydämiä.
i3 83 773
Esim. nro Vastuksen aleneminen käytettäessä pi toisuuksia 10‘6 g/ml (%) 2 - 39 5 6 - 23 7 - 8 12 - 21 14 - 33 15 - 55 10 30 - 21 31 - 83 33 - 50
Uudet vaikuttavat aineet voidaan muuttaa tunnetulla 15 tavalla tavallisiin muotoihin, kuten tabletit, kapselit, rakeet, pillerit, granulaatit, aerosolit, siirapit, emulsiot, suspensiot ja liuokset, käyttämällä inerttejä myrkyttömiä farmaseuttisesti sopivia kantaja-aineita tai liuottimia. Tällöin tulisi terapeuttisesti vaikuttavan yhdis-20 teen pitoisuuden olla noin 0,5 - 90 paino-% koko seoksesta eli määrien tulisi olla riittäviä, jotta saavutettaisiin haluttu annostelun liikkumavara.
Eri muodot valmistetaan esimerkiksi sekoittamalla vaikuttavat aineet liuottimeen ja/tai kantaja-aineeseen 25 mahdollisesti käyttämällä emulgointi- ja/tai dispergointi-aineita, jolloin esim. käytettäessä vettä laimentimena voidaan mahdollisesti käyttää orgaanista liuotinta apuliu-ottimena.
Apuaineina mainittakoon esimerkiksi: 30 Vesi, ei-toksiset orgaaniset liuottimet, kuten pa rafiinit (esim. maaöljyfraktiot), kasviöljyt (esim. maa-pähkinä/seesamöljy), alkoholit (esim. etyylialkoholi, gly-seriini), glykolit (esim. propyleeniglykoli, polyetyleeni-glykoli), kiinteät kantaja-aineet, kuten esim. luonnol-35 liset kivijauheet (esim. kaoliini, alumiinioksidi, talkki, i4 83 /73 liitu), synteettiset kivijauheet (esim. hienojakoinen pii-happo, silikaatit), sokerit (esim. ruoko-, maito- ja rypälesokeri), emulgointiaineet (esim. polyoksietyleenin ras-vahappoesteri), polyoksietyleenin rasvahappoeetterit 5 (esim. ligniini, sulfiittijätelipeä, metyyliselluloosa, tärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni) ja liukumista edistävät aineet (esim. magnesiumstearaatti, talkki, steariini-happo ja natriumlauryylisulfaatti).
Lääkkeen antaminen tapahtuu tavallisella tavalla, 10 edullisesti oraalisesti tai parenteraalisesti, erityisesti kielen pinnan kautta tai laskimonsisäisesti. Oraalisen käytön yhteydessä tabletit voivat luonnollisesti sisältää mainittujen kantaja-aineiden lisäksi myös lisäyksiä, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfos-15 faattia yhdessä erilaisten lisäaineiden, kuten tärkkelyksen, edullisesti perunatärkkelyksen, gelatiinin ja sen kaltaisten, kanssa. Edelleen voidaan käyttää liukumista edistäviä aineita, kuten magnesiumstearaattia, natrium-lauryylisulfaattia ja talkkia mukana tabletoinnissa. Vesi-20 pitoisten suspensioiden ja/tai eliksiirien yhteydessä, jotka on tarkoitettu oraaliseen käyttöön, vaikuttavat aineet voidaan sekoittaa paitsi edellä mainittujen apuaineiden myös erilaisten maanparannusaineiden tai väriaineiden kanssa.
25 Parenteraalista käyttöä varten vaikuttavien ainei den liuokset voidaan lisätä käyttämällä sopivia nestemäisiä kantaja-aineita.
Yleensä on soittautunut edulliseksi käyttää tehokkaan tuloksen saavuttamiseksi suonensisäisen käytön yh-30 teydessä määriä, jotka ovat 0,001 - 1 mg/kg ruumiinpainoa, edullisesti 0,01 - 0,5 mg/kg ruumiinpainoa ja oraalisen käytön yhteydessä annostelu on välillä 0,01 - 20 mg/kg, edullisesti 0,1 - 10 mg/kg.
Siitä huolimatta saattaa olla tarpeellista poiketa 35 mainituista määristä, nimittäin koe-eläinten ruumiin- is 8 3/73 painosta tai antotavasta riippuen, mutta myös eläinlajin ja niiden yksilöllisen lääkeaineeseen reagoimisen perusteella tai sen annostelumuodon ja ajankohdan tai annos-teluvälin perusteella, jonka jälkeen seuraa lääkkeen an-5 taminen. Niinpä voi joissakin tapauksissa olla riittävää tulla toimeen pienemmällä kuin edellä mainitulla vähimmäismäärällä, kun taas joissakin tapauksissa mainittu ylempi raja täytyy ylittää. Käytettäessä suurehkoja määriä voi olla suositeltavaa, että ihmislääketieteessä tällaisen 10 käytön yhteydessä huolehditaan samanlaisesta annostelun liikkumavarasta. Yllä olevat esitykset pätevät myös tällöin.
Valmistusesimerkkej ä Esimerkki 1 15 2-metyyli-5-okso-4-(2-fenyylisulfonyylioksi)fenyy- 1 i -1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridiini-3-karbok-syylihappoetyyliesteri 20 0°2S-° ° w!OÖ> h3c h a) 20 nunol 2-(2-fenyylisulfonyylioksi)bentsaldehy-. 25 diä, β-aminokrotonihapon etyyliesteriä ja -klooriasete- tikkahapon etyyliesteriä refluksoidaan etanolissa. Sen jälkeen liuosta haihdutetaan ja jäännös siirretään di-kloorimetaaniin. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään metano- 30 lista.
b) 20 mmol 2-(fenyylisulfonyylioksi)bentsaldehydiä, β-aminokrotonihapon etyyliesteriä ja -asetoksiasetetik-kahapon etyyliesteriä keitetään yli yön etanolissa, sen jälkeen sekoitetaan K0H:n kanssa ja keitetään edelleen 15 35 minuuttia.
l6 83 /73
Seos haihdutetaan, sekoitetaan veteen ja ravistellaan dikloorimetaanin kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään metanolista.
Sulamispiste 96 - 100 °C.
5 Esimerkki 2 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-5-nitro-4- ( 2-p-tolyyli-sulfonyylioksi )fenyylipyridiini-3-karboksyylihappometyyli-esteri 10 N^0-S02-^VcH3 H3C02C^JyN02
H3C^N CT3 H
15 20 mmol nitroase töniä, B-aminokrotonihapon metyyli-esteriä ja 2-(p-tolueenisulfonyylioksi)beltsaldehydiä keitetään kolme tuntia 50 ml:ssa etanolia, liuos haihdutetaan ja jäännöksestä ajetaan kromatogrammi silikageelillä käyt- 20 täen tolueeni/etyyliasetaattiseosta.
Sulamispiste 184 - 187 °C.
Esimerkki 3 40 mmol 2-(4-nitrobentsoyylioksi)beltsaldehydiä, nitroasetonia ja B-aminokrotonihapon metyyliesteriä ref- 25 luksoidaan kaksi tuntia 60 ml:ssa etanolia. Reaktioseosta jäähdytettäessä tapahtuu kiteytyminen. Saostuma kerätään ja pestään etanolilla. Saadaan 3,9 g (21,5 %) keltaisia kiteitä.
Sulamispiste 245 °C.
30 Analogisesti yllä kuvattujen menetelmien kanssa saatiin seuraavissa taulukoissa esitetyt esimerkit.
li i7 8 3/73
Taulukko 1 i^-c^s-o^y o
5 R^CbC
jj ijT ° H3C r3 10 13 6
Esim. nro R R R Sp.
I °c) 4 CH2CH3 H VJ/ CH3 121-3 1 5 '—f 5 CH3 H o- CH3 175-8 6 CH2CH3 H (CH2)4C1 arr.orf.
20 7 CH2CH3 H (k/H 218-20 8 CH2CH3 H C1 245-7 9 CH3 B V_y 201-5 I o ch3 ch3 -o 165-9 __/Γλ II (CH2)3CH3 H \—/ 88-91
Taulukko 2 is 8 3 7 7 3 *1 o-so2-r6 r1°2c v't'**02
r 'L
^ CH 3
h3c H
10 16 7
Esim. nro R R R Sp.
_Pc] 12 CH2CH3 -<^>-CH3 H S3-4 13 (CH2) 2OCH3 NV CH3 H 210-2 20 14 (CH2)3CH3 -© CH3 H 176-8 25 15 CH2-CH=CH2 CH3 H ainorf.
30 16 (CH2)7CH3 <i> ch3 b 01 jy
II
i9 8 3 / 73
Taulukko 2 (jatkoa)
Esin, nro R1 r6 r7 Sp.
[*CJ
5 --------—- 17 CH3 H 220-5 10 18 CH2CH3 H 127-9
Cl 15 H 70-4 19 CH3 Λ-/
Cl __l/ \\ H amorf.
20 ch2ch3 20 21 CH2CH3 C1 H 121”5 25 N°2 _/Γ\ H 96-9 22 CH3 .N°2 30 23 CH2CH3 ^Jy B 72-80
Taulukko 2 (jatkoa) 20 8 3773
Esin, nro R1 R6 r7 sp.
[°C] 5 -----—- 24 CB3 O"CH3 19°’210 10 25 CH2CH3 -@-«3 OCH3 169-87 15 2S ch3 "<£> / CH3 27 CH2CH3 -p H 278-85 ce3 28 CH3 (CH2)15CH3 H 126 25 29 CH2CH3 (CH2)15CH3 H Öljy 30 CH3 ^ci w 210-6 30 31 CH3 -Q-C1 H anorf.
no2 I:
Taulukko 2 (jatkoa) 2i 83773
Esim. nro r1 r6 r7 Sp.
[eC] 5 " ' 32 CH oCHo -T\-C1 1 J _/ H ar.orf.
NO 2 10 33 CH2CH3 -^2-(3 H amorf.
O
1 5 34 ^ H
Cl 35 CH2 CH3 H 94.7 20 /—'
Cl 36 C"3 2^^~< B 114
Cl 37 CH3 -^Lci h 120 ci
Taulukko 2 (jatkoa) 22 8 3 / 73 T-,· _ 1 6 _7 q
Es m. nro R R R bP · (°C) 5 -- 38 CH2CH3 H 170-2
Cl 10 _/ 39 CH2CH3 \V H 108-11
Cl 40 CH3 H 156 G0
Cl 20 41 CU 2 B ,35'40 25 « CU2 -O -©"CH3 B a,30r£· 43 cH2 <«> -O CH3 amorf.
30 44 CH2CH3 B vaahto li 23 83 / 73
Taulukko 2 (jatkoa)
Esim, nro R* R^ R7 Sp.
(°C) 5 - 45 CH2CH3 _^~^_NC0CH3 H 233 i n SCF, H vaahto 46 CH3 3 47 CH, ΠΊ H vaahto ^ s ^ cl 15 S Ci 24 8 3 / 73
Taulukko 3 ^Y^O-C-R6 5 β1λ r A NO, R O2 C vXjy' * KZ |j ch3 10
Esim. nro R1 R2 R6 So.
[eC] 15 48 CH2CH3 CH3 © 180-1 2 0 4 9 CH3 CH3 -Q 190-3 50 CH3 CH2CH3 198-200 25 51 C4H9 CH3 175-8 li
Taulukko 3 (jatkoa) 25 83 7 73 n1 _2 „ 6 isip.. nro R R R Sp.
fC] 5 —- 52 CH2CH3 CH3 -Q °°Η3 146 10 53 CH3 CH3 -<*2-^) 140 54 CH 3 CH2CH3 -O -N02 237 15 55 CH3 CH 3 -CH*CH-^^ 222
Taulukko 4 26 83 /73
Ipl o lL<Jk '» 6 γο-c-NH-r 5 N02 H.C N CH 3 fl
Esin. nro r7 Sp.
(°C) 56 CH3 144-50 15 57 CH2CH3 "O 227-33
Esimerkki 58 2 0 1,4-dihydro-2,6-dimetyy11-4-(2-bentsoyylioksi-3- metoksifenyyli)-5-nitropyridiini-3-karboksyylihappo etyy* liesteri, jonka sulamispiste on 195 °C.
Esimerkki 59 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-bentsoyylisulfonyy-25 lioksifenyyli)-5-nitropyridiini-3-karboksyylihappoetyyli- esteri, jonka sulamispiste on 222 °C Esimerkki 60 1.4- dihydro-2,6-metyyli-5-nitro-4-(2-p-tolyylisul-fonyylioksi )fenyylipyridiini-3-karboksyylihappoetyylieste- 30 ri . . 10 mmol 3-aminokrotonihappoetyyliesteriä ja 10 mmol 3-nitro-4-(2-tolyy1isulfonyylioksifenyyli)-3-buteeni-2-oni 50 molrssa refluksoidaan yli yön. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä 35 käyttäen tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (8:2). Tällöin saadaan keltaisia kiteitä sp. 53 - 55 °C.
li 27 8 3/73
Esimerkki 61 2-metyyli-5-okso-( 2-fenyylisulfonyylioksi )fenyyli-l, 4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridiinikarboksyylihappoetyyliesteri 10 mmol 2-asetoksimetyyli-6-metyyli-4-(2-fenyyli-5 sulfonyylioksi)fenyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarbok-syylidietyyliesterlä liuotetaan 50 ml:aan etanolia, seokseen lisätään 30 mmol kaliumhydroksidia ja refluksoidaan 15 min. Reaktioseos väkevöidään, siihen lisätään vettä ja jäännös kiteytetään uudelleen metanolista. Tällöin on ot-10 sikkoyhdisteen sp. 96 - 98 eC ja saanto 76 %.
Claims (11)
- 28 83 /73 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-di-hydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava 5 on (I) R7 R®— \^-0-X-r6 10 ρ1°2θ^χ^χτ?5 <n R2 U CH2“R4 R3 ^ 15 jossa R1 on suoraketjuinen tai haarautunut, enintään 8 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai alkenyyliryhmä, joka voi sisältää ketjussa happi- tai rikkiatomin ja joka voi olla substituoitu yhdellä fenyyliryhmällä; R2 on metyyli- tai etyyliryhmä;
- 20 R3 on vetyatomi tai metyyliryhmä; R4 on vety; R5 on nitro tai ryhmä C02R9, jolloin R9 ja R4 muodostavat yhdessä suoran sidoksen; 25. on 5C = O, -S02- tai -C0-NH-; R6 on suoraketjuinen tai haarautunut, enintään 16 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai alkenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä fenyyliryhmällä tai yhdellä tai 30 useammalla klooriatomilla, tai R6 on tienyyliryhmä, joka voi olla substituoitu klooriatomilla tai metyyliryhmällä, tai R6 on fenyyli- tai naftyyliryhmä, joka voi olla substituoitu enintään kolmella klooriatomilla tai nitro-, C^-alkyyli-, metoksi-, metyylitio-, trifluorimetoksi-, tri-35 fluorimetyylitio-, trifluorimetyyli- tai asetyyliaminoryh- I, 29 8 3 /73 mällä, tai R6 on ryhmä
- 5 O ja R7 ja Re tarkoittavat vetyä tai C^-alkoksia, sekä niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 10 (A) aldehydi, jonka kaava on (II) R8 ^ R? ^C-X-R6 15 0^CV. ,I,, B jossa R6, R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan 20 reagoimaan ketoyhdisteen kanssa, jonka kaava on (III) R’OaC X -n.)
- 25 R jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, sekä enamii-nin kanssa, jonka kaava on (VI)
- 30 R5 S3-N Xc -4 <VI> a -R 35 jossa R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, tarvit- 30 8 3 / 73 taessa veden ja/tai inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, tai (B) kaavan II mukainen aldehydi saatetaan reagoimaan ketoyhdisteen kanssa, jonka kaava on (IV) r5 CB2-R4 ,,V) 10 jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, sekä enamii-nin kanssa, jonka kaava (VII) r1°2C V, , JL O (VII)
- 15 R2 N-R3 H jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, tarvittaessa veden ja/tai inertin orgaanisen liuottimen läsnäol-20 lessa tai (C) ylideeniyhdiste, jonka kaava on (VIII) rS-<^r7 O-X-R 6 (VIII) ch2-r4 jossa R4 - R8 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan 30 reagoimaan kaavan (VII) mukaisen enamiinin kanssa, tarvittaessa veden ja/tai inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa tai (D) dihydropyridiini, jonka kaava on (XI) 35 II 31 83/73 5 ^y-Vo-x-R6 . I , _ an ^XXcnl· H 10 jossa R4 on halogeeniatomi tai ryhmä O - Y, jossa Υ on ase-tyyliryhmä, ja R10 on suoraketjuinen tai haarautunut, enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, syklisoidaan tarvittaessa inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa ja 15 tarvittaessa emäksen läsnäollessa, tai R4:n ollessa halogeeniatomi pyrolysoidaan kaavan (XI) mukainen yhdiste liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta. 32 8 3/73 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 1,4-dihydropyridinderivat med formeln (I) 5 R7 R® — \AA R I CH2-r4 15 väri R1 är en rakkedjig eller förgrenad, högst 8 kolatomer innehällande alkyl- eller alkenylgrupp, vilken kan inne-hälla i kedjan en syre- eller svavelatom och vilken kan vara substituerad med en fenylgrupp; R2 är en metyl- eller etylgrupp;
- 20 R3 är en väteatom eller en metylgrupp; R4 är väte; R5 är nitro eller gruppen C02R9, varvid R9 och R4 bildar tillsammans en direkt bindning;
- 25 X är iC = O, -S02- eller -CO-NH-; R6 är en rakkedjig eller förgrenad, högst 16 kolatomer in-nehällande alkyl- eller alkenylgrupp, vilken kan vara substituerad med en fenylgrupp eller med en eller flera 30 kloratomer, eller R6 är en tienylgrupp, vilken kan vara substituerad med en kloratom eller en metylgrupp eller R6 är en fenyl- eller naftylgrupp, vilken kan vara substituerad med högst tre kloratomer eller nitro-, C1.4-alkyl-, met-oxi-, metyltio-, trifluormetoxi-, trifluormetyltio-, tri-35 fluormetyl- eller acetylaminogrupper, eller R6 är gruppen li 33 83'/73 O 5 och R7 och R8 betecknar väte eller C1.4-alkoxi, samt deras salter, kännetecknat därav, att (A) en alde-hyd med formeln (II) 10 8 6 k/^-O-X-R6 T un
- 15 H väri R6, R7 och R8 har ovan angivna betydelse, omsätts med en ketoförening med formeln (III) 20 R’OaC X Ra 25 väri R1 och R2 har ovan angivna betydelse, samt med en ena-min med formeln (VI) d 5 3 f
- 30 R -N 4 <VI) H C%'R väri R3, R4 och R5 har ovan angivna betydelse, vid behov i närvaro av vatten och/eller ett inert organiskt lösnings-35 medel, eller (B) en aldehyd med formeln (II) omsätts med 34 83/73 en ketoförening med formeln (IV) R5
- 5 CH2-R4 (IV, väri R4 och R5 har ovan angivna betydelse, samt med en ena-min med formeln (VII) 10 r1o2c ^ r2 H 15 väri R1, R2 och R3 har ovan angivna betydelse, vid behov i närvaro av vatten och ett organiskt lösningsmedel eller (C) en ylidenförening med formeln (VIII) 20 R8 R7 O-X-R6 25 < V11 I ) CH2-R4 väri R4 - R8 har ovan angivna betydelse, omsätts med en enamin med formeln (VII), vid behov i närvaro av vatten 30 och/eller ett inert organiskt lösningsmedel, eller (D) en dihydropyridin med formeln (XI) li 35 83 7 73 ••-cT sl°2CWC02Rl0 <xn «2ΛΛ«,β4 H 10 väri R4 är en halogenatom eller gruppen 0 - Y, väri Y är en acetylgrupp, och R10 är en rakkedjig eller förgrenad, högst 6 kolatomer innehällande alkylgrupp, cykliceras vid behov i närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel och vid 15 behov i närvaro av en bas, eller dä R4 är en halogenatom pyrolyseras en förening med formeln (XI) i närvaro av ett lösningsmedel eller utan lösningsmedel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3521761 | 1985-06-19 | ||
| DE19853521761 DE3521761A1 (de) | 1985-06-19 | 1985-06-19 | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862584A0 FI862584A0 (fi) | 1986-06-17 |
| FI862584A FI862584A (fi) | 1986-12-20 |
| FI83773B true FI83773B (fi) | 1991-05-15 |
| FI83773C FI83773C (fi) | 1991-08-26 |
Family
ID=6273528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862584A FI83773C (fi) | 1985-06-19 | 1986-06-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4772612A (fi) |
| EP (1) | EP0209701B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0676380B2 (fi) |
| KR (1) | KR870000300A (fi) |
| AT (1) | ATE45568T1 (fi) |
| AU (1) | AU582247B2 (fi) |
| CA (1) | CA1283105C (fi) |
| DE (2) | DE3521761A1 (fi) |
| DK (1) | DK286486A (fi) |
| ES (1) | ES8802498A1 (fi) |
| FI (1) | FI83773C (fi) |
| HU (1) | HU196371B (fi) |
| IL (1) | IL79118A (fi) |
| ZA (1) | ZA864538B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3410645A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US4868181A (en) * | 1986-08-04 | 1989-09-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity |
| DE3833892A1 (de) * | 1988-10-05 | 1990-04-12 | Bayer Ag | Basische 4-aryl-dhp-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US4911559A (en) * | 1988-11-01 | 1990-03-27 | Diatek, Inc. | Disposable probe cover assembly for medical thermometer |
| US5066142A (en) * | 1990-03-08 | 1991-11-19 | Ivac Corporation | Protective apparatus for a biomedical probe |
| NL9001752A (nl) * | 1990-08-02 | 1992-03-02 | Cedona Pharm Bv | Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten. |
| US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
| NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| SE9103745D0 (sv) * | 1991-12-18 | 1991-12-18 | Wikstroem Haakan | Aryl-triflates and related compounds |
| DK55192D0 (da) * | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater |
| DK78692D0 (da) * | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
| DE4430092A1 (de) * | 1994-08-25 | 1996-02-29 | Bayer Ag | 2,3-Cyclisch kondensierte 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6292685B1 (en) * | 1998-09-11 | 2001-09-18 | Exergen Corporation | Temporal artery temperature detector |
| AU2004272078A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
| JPS6056956A (ja) * | 1983-09-08 | 1985-04-02 | Shoichiro Ozaki | １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその製法 |
| DE3410645A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1985
- 1985-06-19 DE DE19853521761 patent/DE3521761A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-06-03 US US06/870,042 patent/US4772612A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-09 AT AT86107843T patent/ATE45568T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-09 EP EP86107843A patent/EP0209701B1/de not_active Expired
- 1986-06-09 DE DE8686107843T patent/DE3665060D1/de not_active Expired
- 1986-06-16 IL IL79118A patent/IL79118A/xx unknown
- 1986-06-17 FI FI862584A patent/FI83773C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-17 CA CA000511724A patent/CA1283105C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-18 JP JP61140433A patent/JPH0676380B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-18 DK DK286486A patent/DK286486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-06-18 HU HU862564A patent/HU196371B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-06-18 KR KR1019860004824A patent/KR870000300A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-06-18 ES ES556180A patent/ES8802498A1/es not_active Expired
- 1986-06-18 ZA ZA864538A patent/ZA864538B/xx unknown
- 1986-06-18 AU AU58978/86A patent/AU582247B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL79118A (en) | 1990-01-18 |
| US4772612A (en) | 1988-09-20 |
| IL79118A0 (en) | 1986-09-30 |
| KR870000300A (ko) | 1987-02-17 |
| EP0209701A2 (de) | 1987-01-28 |
| DK286486D0 (da) | 1986-06-18 |
| CA1283105C (en) | 1991-04-16 |
| HU196371B (en) | 1988-11-28 |
| ATE45568T1 (de) | 1989-09-15 |
| DK286486A (da) | 1987-12-20 |
| JPH0676380B2 (ja) | 1994-09-28 |
| ZA864538B (en) | 1987-02-25 |
| JPS61291567A (ja) | 1986-12-22 |
| HUT42068A (en) | 1987-06-29 |
| AU5897886A (en) | 1986-12-24 |
| EP0209701B1 (de) | 1989-08-16 |
| AU582247B2 (en) | 1989-03-16 |
| FI83773C (fi) | 1991-08-26 |
| ES8802498A1 (es) | 1988-07-01 |
| FI862584A (fi) | 1986-12-20 |
| DE3665060D1 (en) | 1989-09-21 |
| EP0209701A3 (en) | 1987-07-01 |
| FI862584A0 (fi) | 1986-06-17 |
| ES556180A0 (es) | 1988-07-01 |
| DE3521761A1 (de) | 1987-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83773B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat. | |
| DK164158B (da) | 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere | |
| EP0176956B1 (de) | Neue Diarylverbindungen | |
| GB2152048A (en) | New pyridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring | |
| US4886816A (en) | Circulation-active dioxyalkylenearyl-dihydropyridines | |
| CH655110A5 (de) | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. | |
| EP0185964B1 (de) | Dihydropyridin-carbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| AU640217B2 (en) | New 4-quinolyl-dihydropyridines, processes for their preparation and their use in medicaments | |
| EP0107735B1 (en) | Novel pyridazinone derivatives | |
| US4935414A (en) | New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds | |
| PT95070A (pt) | Processo para a preparacao de derivados do acido (quinolin-2-il-metoxi)fenilacetico contendo substituintes ciclicos | |
| HU204786B (en) | Process for producing new dihydropyridine amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| AU613101B2 (en) | New fluoromethoxyphenyl dihydropyridines, processes for the preparation and their use in medicaments | |
| EP0234196A1 (de) | Substituierte 1,4-Dihydropyridin-3-carbonsäurepiperazide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| CZ99994A3 (en) | 3-quinolyl substituted dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds | |
| EP0186028B1 (de) | Optisch aktive Nitrodihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| US4876255A (en) | Substituted 1,4-dihydropyridines for control of circulation and thromboses | |
| US5064839A (en) | 1,4-dihydropyridines with a 2-amino group or with an ether group in a side chain | |
| JPH02169572A (ja) | ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩 | |
| EP0214437B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinderivaten über neue Zwischenprodukte | |
| US4791122A (en) | Circulation active novel 5-aryldihydropyridines | |
| JP2528465B2 (ja) | ３−アミノ−ジヒドロピリジン類 | |
| JPH0673008A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| EP0314038A1 (de) | Neue Pyrrolidine | |
| JPS62298593A (ja) | 新規な４，７―ジヒドロイソチアゾロ［５，４―ｂ］ピリジン誘導体及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |