FI79327C - Foerfarande foer framstaellning av 2-substituerade 1,3-propylidendifosfonatderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 2-substituerade 1,3-propylidendifosfonatderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI79327C
FI79327C FI852806A FI852806A FI79327C FI 79327 C FI79327 C FI 79327C FI 852806 A FI852806 A FI 852806A FI 852806 A FI852806 A FI 852806A FI 79327 C FI79327 C FI 79327C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
prepared
process according
propylidenediphosphonate
doublet
solution
Prior art date
Application number
FI852806A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI79327B (fi
FI852806A0 (fi
FI852806L (fi
Inventor
Eric Niesor
Mong Lan Nguyen
Craig L Bentzen
Yves Guyon-Gellin
Kyriacos Kalathakis
Hieu Trung Phan
Jean-Robert Rossier
Original Assignee
Symphar Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Symphar Sa filed Critical Symphar Sa
Publication of FI852806A0 publication Critical patent/FI852806A0/fi
Publication of FI852806L publication Critical patent/FI852806L/fi
Publication of FI79327B publication Critical patent/FI79327B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79327C publication Critical patent/FI79327C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 79327
Menetelmä 2-substituoitujen 1,3-propylideenidifosfonaatti-johdannaisten valmistamiseksi
Keksintö kohdistuu uuteen yhdisteryhmään, 1,3-propylideenidifos-fonaattijohdannaisiin, jotka on substituoitu 2-asemassa, sekä menetelmään näiden yhdisteiden valmistamiseksi. Keksintö kohdistuu myös näitä yhdisteitä sisältäviin seoksiin sydänverisuoni-tautien, kuten sydänkouristuksen, sydämen rytmihäiriöiden ja korkean verenpaineen hoitoon.
JP-patentissa 8 098 193 selostetaan useiden (pyridyylimetyyli)- 1,1-metyleenidifosfonaattiyhdisteiden valmistusta, jotka ovat käyttökelpoisia herbisidejä.
GB-patentissa 2 079 285 selostetaan useiden fenyylialkyyli-1,1-metyleenidifosfonaattien valmistusta ja niiden käyttöä valtimon haurauskovetustaudin vastaisina aineina.
Molemmissa edellisissä julkaisuissa selostetut yhdisteet ovat . kaksoisdifosfonaattijohdannaisia, so. tuotteita joissa molemmat fosfonaattiryhmät ovat sitoutuneet samaan hiileen. Näitä yhdisteitä valmistetaan seuraavan reaktion mukaisesti: A-X + CH2(P03R2)2 -> A-CH(P03R2)2 A = pyridyylimetyyli (JP-patentti 8 098 193) tai fenyylialkyyli (GB-patentti 2 079 285)
Yllä oleva menetelmä 1,1-metyleenidifosfonaattien valmistamiseksi eroaa selvästi esillä olevan keksinnön uudesta prosessista (katso synteesikaaviota sivulla 9) 1,3-propylideenifosfonaat-tien syntetisoimiseksi.
DE-patentissa 2 535 685 selostetaan menetelmää useiden tunnettujen 1,3-propylideenidifosfonaattien ja 2-metyyli-l,3-propyli-deenidifosfonaattien syntetisoimiseksi saattamalla allyyli^ ja vastaavasti metallyylifosfonaatti reagoimaan dialkyylifosfiitin kanssa radikaali-initiaattorin läsnäollessa.
2 79327 CH2=C(A)-CH2-P03R2 + HP<0X0R>2-> R203P-CH2-CH<A)-CH2P03R3 A = H ja Me Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia korroosion estoaineita ja eekveetrointiaineita. Tämän menetelmän käyttöä rajoittaa kuitenkin lähtöaineiden: a 1lyylifosfonaattijohdannaisien huono saatavuus. On myös huomattava, että DE-patentissa selostetut yhdisteet ovat tunnettuja tuotteita: tetraetyyli-1,3-propyli-deenidifosfonaattien synteesiä on aikaisemmin selostettu julkaisussa Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII, 1, s. 43Θ, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1964.
Yllä olevan alan kirjallisuusselvitys osoittaa, että esillä olevan keksinnön mukaiset 2-substituoidut-l,3-propylideenidi-fosfonaattijohdannaiset <I) muodostavat uuden yhdisteryhmän, lukuunottamatta sarjan kahta ensimmäistä jäsentä <A= H ja Me).
On havaittu, että tällä yhdisteryhmällä on merkittävä ja odottamaton vaikutus lihasaktiviteettiin vaikuttaessaan kalsiumia säätävänä aineena. Nämä yhdisteet ovat tehokkaita verisuoni-lääkkeitä ja siksi niillä on terapeuttista käyttöä hoidettaessa erilaisia sydänverieuonitauteja, kuten sydänkourletusta ja korkeaa verenpainetta.
Esillä oleva keksintö kohdistuu yhdisteisiin, joilla on kaava < I) 1 2 ^,CH2-P<0) (OR XOR ) A-CH <I> \ 1 2 CH2-P<0)(0R XOR ) 12 jossa R ja R , jotka ovat identtisiä tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, natriumia, kaliumia, magnesiumia tai ammo-niumia, alkyyliryhmiä, joissa on 1-Θ hiiliatomia, alkenyyli-tai alkynyyliryhmiä, joissa on 2-8 hiiliatomia, sykloheksyy-liä, sykloheksyyli-metyyliä tai 0Η20Η2ΝΜθ2:a, ja A on jokin eeuraavista ryhmistä: 3 79327
CbH2b+1 · £V<«v.- · ä?-'0*·- . <P3n~‘CHj)"- CHr.·" 2 ^0j^^',CMA-(<Q>)i]<-‘c,yt- (CH3(c’V™)2N-<cVr0O-<:",·
X
Y-jjjJ-»·.-««Hi.- · y^K>'0,»-1CH^- 4 79327
Joissa b on kokonaisluku 3-16, m on nolla tai 1, n on kokonaisluku nolla - 8, k on kokonaisluku nolla - 4, t on kokonaisluku 1-4, X, Y ja Z ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat atomia tai ryhmää H, F, Cl, Br, I, CFg, CHF2, N02, CN, CH3, C2H5, CH2=CH-CH2# normaali-CgH7, iso-CgH^, normaali--C4Hg, iso-C4Hg, tertio-C4Hg, OH, CH2OH, -0-CH2-0-, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4Hq, SCH3, HH2, ΝΜθ2, HBt2, < CH2 > * <CH2>t-NEt2, jossa t tarkoittaa samaa kuin yllä.
Keksintö kohdistuu myös menetelmään kaavan (I) yhdisteiden valmistamiseksi, jossa fosfonointiaineita <trialkyylifosfiit- 1 2 ti tai dialkyy1ifosfiitti, jolla on kaava P<OR ><0R ) ja 1 2 HP(OR )(0R > saatetaan reagoimaan 2-substituoitujen-1,3-di-bromipropaanien kanssa (yhdiste V, Z = Br) tai 2-substituoitu-jen-1,3-propaanidiolien ditosylaatin kanssa (V, Z = OTs).
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisiin seoksiin, jotka sisältävät vähintään yhtä kaavan (I) yhdistettä sellaisten sairauksien hoitamiseksi, jossa kalsiumin säätöaktiviteeteissa on häiriöitä, nimittäin sydänsairaudet, sydänkouristus, sydämen rytmihäiriö ja korkea verenpaine.
Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty patenttivaatimuksessa 1 .
Tässä yhteydessä on ymmärrettävä, että kaikkia yllä olevan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä nimitetään tässä yleisesti 1,3~ difosfonaateiksi. Toisin sanoen sen happoja, suoloja, esterei-tä ja seoksia kutsutaan tässä yleisesti 1,3-difosfonaateiksi.
1 2
Kaavan (I) 1,3-difosfonaattiyhdisteitä, joissa R , R ja A tarkoittavat samaa kuin yllä, voidaan valmistaa sivulla 9 esitetyn yleisen reaktiokaavion mukaisesti.
5 79327
Subetituoituja malonaatteja (III) saadaan saattamalla sopivia halogenideja (II) reagoimaan dietyy1imalonaatin kanssa emäksen läsnäollessa. Pelkistämällä 1itiumaluminiumhydridi1lä saadaan 2-substituoituja 1,3-propaanidioleja (IV), jotka muunnetaan vastaaviksi 1,3-dibromipropaaneikei (V, Z = Br) tai 1,3-pro-paanidiolien ditosylaateiksi (V, Z = OTs) standardimenetelmillä.
Viimeisessä vaiheessa 2-substituoituja-1,3-propy1ideenidifos- 6 79327 fonaatteja (I) valmistetaan jommalla kummalla yllä selostetulla yleisemenetelmällä.
Ensimmäisessä menetelmässä kuumennetaan 2-substituoitu-l,3- dibromipropaani (V, Z = Br) trialkyylifosfiittiylimäärällä lämpötilassa, joka on 110-200°C. Tässä lämpötilassa muodostu- 2 nut alkyylibromidi R -Br poistetaan tislaamalla, jolloin jäljelle jää 1,3-difosfonaatti (I), joka puhdistetaan tislaamalla.
A-CH- (CH2Br) 2 + 2P (OR1) (OR2) 2 -> A-CH- (CH^PC^rV) 2 + 2R2Br (V) (I)
Toisessa menetelmässä valmistetaan 1,3-difosfonaatteja (I) käsittelemällä 1,3-dibromideja (V, Z = Br) tai 1,3-ditolylaat-teja (V, Z = OTs) dialkyylifosfiitilla emäksisissä olosuhteissa. Koemenettelyssä dialkyylifosfiitti saatetaan ensin reagoimaan alkaliemäksen, esimerkiksi natriumhydridin kanssa tetra-hydrofuraanissa. Liuosta, jossa on yhdistettä V (Z = Br tai OTs) liuotettuna 1,4-dioksaaniin lisätään sen jälkeen nat-riumdialkyylifosfiitin valmistettuun liuokseen ja saatu seos kuumennetaan refluksoiden.
A-CH-(CH2Z)2 + 2NaP03R1R2 -> A-CH-(CH2P03R1R2)2 + 2NaZ
(V) (I) Z = Br tai OTs
Toisen menetelmän etuna on, että muodostunut natriumbromidi tai natriumtosylaatti asteittain saostuu jättäen liuokseen 1,3-difosfonaatin, joka helposti puhdistetaan tislaamalla alennetussa paineessa.
Edellä mainitut koeolosuhteet: natriumhydridi ja l:l-seos tetrahydrofuraania ja dioksaania, ovat edustavia esimerkkejä toisesta fosfonaattimenetelmästä. Muita sopivia olosuhteita ovat natrium- tai kaliummetallin käytt emäksenä ja laimennus-aineena vedettömiä aproottosia liuottimia, esimerkiksi hiilivetyjä kuten heksaaneja, heptaaneja, bentseeniä tai tolueenia tai eettereitä kuten dimetoksietaania. Näitä liuottimia voidaan käyttää puhtaina (dimetoksietaani, tolueeni) tai seoksena 7 79327 (heptaani/tetrahydrofuraani, tolueeni/dioksaani). Fosfonointi-reaktio suoritetaan yleensä sopivasti puhtaan liuottimen tai liuotinseoksen refluksointilämpötilassa.
Yllä selostetuissa menetelmissä käytetyt lukuisat trialkyyli- 1 2 fosfiitit ja dialkyylifosfiitit (R =R ) ovat joko kaupallisesti saatavana tai helposti valmistettavissa tavanomaisilla synteettisillä menetelmillä (H. McCombie et ai., J. Chem.
Soc., 1945, 380). SekatrialkyylifosfUtteja ja sekadialkyyli- 1 2 fosfiitteja (R ^R ) valmistetaan PCl^rn ja vastaavien alkoholien välisillä asteittaisilla reaktioilla Houben Weyl'n mukaan, Methoden der organischen Chemie XII, 2, s. 26 ja 62, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1964.
Tetra-alkyyli-l,3-difosfonaatteja voidaan osittain hydrolysoida alkaliliuoksella tai natriumjodidilla asetonissa, jolloin saadaan kaavan (I) bis-(alkyyli, vety)-1,3-difosfonaatteja (R*· = alkyyli, R^ = H).
Kaavan (I) sekatetra-alkyyli,1,3-difosfonaatteja, sen lisäksi että ne valmistetaan standardimenetelmällä: sekadialkyylifos-fiitteja/emäs tai sekatrialkyylifosfiitteja, voidaan myös syntetisoida esteröimällä bis-(alkyyli, vety)-1,3-difosfonaat-teja diatsoalkaanien tai trialkyyliortoformiaatin kanssa, jossa on sopivia alkyyliryhmiä.
Funktionaaliset ryhmät, jotka voivat osoittautua pysymättö-miksi yleisemenetelmän reaktio-olosuhteissa, voidaan pitää koskemattomina synteesisekvenssin pienillä muutoksilla. Sellaisia ryhmiä kuin CN tai NC>2 lisätään fosfonointimenettelyn jälkeen: esim. CN saattamalla vastaava bromifenyylijohdannainen reagoimaan kupari(I)syanidin kanssa dimetyyliformamidis-sa, NOj nitraamalla fenyylirengas käyttäen standardimenetelmiä (katso esimerkki 20). Muita funktionaalisia ryhmiä, kuten OH, CH2OH suojataan substituoituina metyyliestereinä kuten metoksimetyylieetterinä (MOM-eetteri), 2-metoksietoksimetyyli-eetterinä (MEM-eetteri), bentsyylieetterinä tai ketaalina, kuten isopropylideeniketaalina. Fosfonointivaiheen jälkeen 8 79327 nämä suojaryhmät poistetaan lievästi pilkkoavissa olosuhteissa kuten laimeissa vesiliuoksissa MOM-, MEM-eettereillä tai iso-propylideeniketoneilla ja katalyyttisella hydrauksella Pd’llä bentsyylieettereille. Esimerkki 21 kuvaa OH- ja CH2OH-ryhmän samanaikaista suojausta.
On selvää, että kaavan (IV) 2-substituoitu 1,3-propaanidioli voidaan muuntaa ω-bromialkyylisyklisiksi asetaaleiksi seuraamalla julkaisussa Journal of Pharmaceutical Sciences 60, s.
1250 (1971) selostettuja menetelmiä ja siinä esitettyjä viite-julkaisuja.
0 \ - O - CH = CH2/Br2,CCl4 _/^^T^CH2"Br ch3-->
^CH2 - OH A-CH
Νχ·0Η2 - OH °\ 'C - CH = CH_/HBr (IV) ' * H ^-^O^pcH2-CH2-Br Näitä ω-bromisyklisiä asetaaleja voidaan käyttää lähtöaineina 2-(syklisten asetaali)-1,3-propylideneidifosfonaattien synteesissä seuraamalla tässä selostettua yleistä synteesikaaviota. Esimerkit 23 ja 24 kuvaavat tällaisten johdannaisten valmistusta.
Kaavan (I) 1,3-propylideenifosfonaattiyhdisteitä, joissa R1 ja R2 ovat H, CH3 tai CH2CH2-NMe2, syntetisoidaan alla selostettujen lisävaiheiden mukaisesti.
1 2 1,3-difosfonihappoja (J, R = R = H) valmistetaan hydrolysoi- 1 2 maila tetraetyyli-1,3-difosfaatteja (J, R = R = C2H3) kloo-ivedyllä tai bromitrimetyylisilaanilla ja vedellä.
2 2
Tetrametyyli-l,3-difosfonaatteja (J, R = R = CH^) saadaan saattamalla 1,3-difosfonihappoja reagoimaan trimetyyliorto-formiaatin kanssa.
9 79327
Tetraetyyli-1,3-difosfonaattien reaktio bromitrimetyylisilaa-nin kanssa ja sen jälkeinen käsittely fosforipentakloridilla antaa 1,3-difosfonyylitetrakloridia. Nämä yhdisteet saatetaan sen jälkeen reagoimaan 2-(dimetyyliamino)etanolin kanssa, jolloin saadaan tetrakis-(2-dimetyyliaminoetyyli)-1,3-difos-fonaatteja (J, R1 = R2 = CH2CH2NMe2)·
Menetelmää 2-substituoitujen 1,3-propyleenidifosfonaattien (I) valmistamiseksi kuvataan alla lähemmin viitaten esimerkkehin 1-24.
10 79327 “ 2 2
JZ ^ ^ N
5 5 *"n "“{Μ 2 2 > Il 2 2" 5· z~
Q. QL X X
NN
-r x X ^ X ®o S* o O υ-ό-ϋ 2 Σ Ö o NN I 2 2 o o xx> ' xx xx o^x o c h 00 00 g rs: r r 1 ^ ««£ > > =w < ^5 ~ t ^ oxo 1 rj 0 usS/u x fÖ W O ^
O O O I I
W "CO X ^ ,1 -P < < Π3 Ή UI -H f0 >i Ό 4-1 4-> —s ^ CO NN ~ •H c CC A o ^
* OO -Γ3 X
Ή w* <U (> S ~~ ^ Σ > a c cc o x 00 o 2
s s s ! ! = I
(tf o O Ä 0- CL
·* ϋ x O = 'n ’n
« w OXO
£ < \ δ o c ' X X o o
H < 2 2 o O
o. o. a. o.
i 1 rn 'n N CM N
W x X X x :2 o x u o x o e >-o^u ^ to a) P N , ,
:rd «* .-» I I
P N *r ® % g
2 x k I
^ T j dj UJ X O O \ m n n o ϋ .Puc4\ enf XX wCL rö-i\ 5/ 8^8 2 - t;A Sr 'ö' 5 s „ .i%\ * o δ \ ^1 v ^ n N e „
1 > n x O 3 X
< = -CC
w I > < w 11 79327 2-substituoidut 1,3-propylideenidifosfonaatit (I) ovat yleensä korkeassa lämpötilassa kiehuvia öljyjä, jotka puhdistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Nämä tislaukset suoritetaan sopivasti ja tehokkaasti palloputkitislauslaitteessa, jota tavallisesti kustutaan nimellä "Kugelrohr". A.W. Schrecker on selostanut tällaista laitetta julkaisussa Analytical Chemistry 29, s. 113-114 (1957) "Bulb Tube Assembly for Vacuum Distilli-tion".
Laite muodostuu olennaisesti läpinäkyvästä lasiuunista ja useasta yhteenkootusta lasihiepallosesta, joita pyöritetään vakionopeudella. Tislattava yhdiste pannaan palloon uunin uloimmassa päässä ja tyhjö imetään koko järjestelmään. Uunin lämpötilaa nostetaan hitaasti arvoon, joka on hieman korkeampi (5-10°C) kuin yhdisteen kiehumispiste. Koska tisleen höyryt kulkevat ainoastaan hyvin lyhyen matkan ennen lauhtumista seu-raavassa pallossa, voidaan tislaus suoritaa kaikkein alhaisim-massa mahdollisessa lämpötilassa, siten että lämpöhajoaminen jää mahdollisimman pieneksi.
Taulukossa I luetellut kiehiimispistearvot ovat kullekin pallo-putki tislaukselle merkityt uunilämpötilat.
Kaavan (I) yhdisteiden rakenteet määritettiin synteesillä, alkuaineanalyysissä ja infrapuna-IR, massa (MS) ja ydinmagneet-tisella resonanssi-(NMR) spektroskooppisilla määrityksillä. Yhdisteiden puhtaus verifioitiin piigeeliohutkerroskromato-grafialla (yleiset eluointiolosuhteet: CHCl^/CH^OH-seos välillä 95/5 - 80/20 (tilavuus/tilavuus)) ja kaasunestekromato-grafialla (3 %;nen Silarkolonni, 150 cm x 3 mm sisähalkaisija, yleiset kromatografointiolosuhteet: 120° (2 min viive), 4°/min kunnes 200-300°C:sta (30 min viive).
Kaavan (I) yhdisteet osoittavat IR-absorptionauhoja, jotka johtuvat fosfonaattifunktionaalisista ryhmistä: 1240 cm ^ (P=0) ja 1070-990 cm ^ (P-O-C). 2-substituoitujen-l,3-pro-pylideenidifosfonaattien (I) NMR-spektrit osoittavat myös luonteenomaisen toistuvuuden: 12 75327
Ha C.......PO,R-, /cv
A - C - HC
\c_ \T~i’°3R2
Ha V
Kaksoismetyleeniprotonit Ha ha H° ovat diastereotooppisia ytimiä ja absorboivat kahdessa erilaisessa kemiallisessa kerroksessa: 6 = 2,3 - 2,0 ja 6 = 2,10 - 1,8. Alempi kenttäabsorptio on dubletin dubletin dubletti (dxdxd) kolmella kytkentävakiolla: J„a „c = 7 Hz, JtIa tJtb (kaksoikytkentä) = 16 Hz, ja rl ~ rl n " rl J„a = 19-20 Hz. Korkeammassa kenttäabsorptiossa samanlai- rl — r nen multipletti (dxdxd) on edelleen toisen fosforiatomin pitkälle ulottuvien kytkentöjen edelleen halkaisema. Metiiniproto-ni Hc absorboi leveänä multiplettina lähelle arvoa δ = 2,5.
Keksintöä selostetaan alla lähemmin viitaten oheisiin esimerkkeihin 1-24, jotka kohdistuvat kaavan (I)edustavien yhdisteiden valmistukseen.
Esimerkki 1
Tetraetyyli-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaatti /=\ ^CH2-P(0)()C2H5)2
7 ^-CH2-CH
^ ' ^CH2-P(0) (OC2H5) 2
Liuosta, jossa oli dietyylibentsyylimalonaattia (107 g, 0,43 moolia) 300 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä lisättiin typpiat-mosfäärissä suspensioon, jossa oli 24,5 g (0,65 moolia) litium-aluminiumhydridiä (LiAlH^) 220 ml:ssa kuivaa eetteriä lievän refluksoinnin ylläpitämiseksi. Reaktioseosta refluksoitiin vielä 2 h lisäyksen päätyttyä. Ylimäärä LiAlH^ tuhottiin lisäämällä 50 ml etyyliasetaattia, jota seurasi 50 ml vettä ja lopuksi 600 ml 25 %:sta rikkihappoa. Eetterifaasi uutettiin kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kylläisellä natrium-kloridiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihdut- tamalla liuotin saatiin valkoinen kiintoaine, joka puhdistet tiin uuclelleenkiteyttämällä eetterissä. Saatiin 45,8 g (0,28 moolia) 2-bentsyyli-l,3-propaanidiolia (saanto =64 %).
'3 79327 sp. = 65 - 67° IR (KBr): 3300 cm”1 (OH), 1450 (OH) ja 1030 (C-O)
Liuokseen, jossa oli 114 g (0,6 moolia) p-tolueenisulfonyyli-kloridia (tosyylikloridia) 200 mlrssa kuivaa pyridiiniä jäähdytettynä 0°C:een lisättiin liuosta, jossa oli 45 g (0,27 moolia) 2-bentsyyli-l,3-propaanidiolia 40 mlrssa kuivaa pyridiiniä. Reaktion etenemistä seurattiin havainnoimalla pyridiini-hydrokloridin valkoisten neulojen erottamista. Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 2 h ja sitten huoneen lämpätilassa yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin -25°C:een 2 h ja kaadettiin sen jälkeen 500 ml:aan jäävettä. Valkoinen kiintoaine, joka erottui, otettiin talteen suodattamalla ja puhdistettiin uudelleen-kiteyttämällä asetonissa. Saatiin 104 g (0,22 moolia) 2-bentsyyli-l , 3-propaanidiolin ditosylaattia (80 %:nen saanto).
sp. = 88 - 90° IR (KBr) = 1360 ja 1170 cm”1: (-SO,,) £
Natriumdietyylifosfiitin 3,5-molaarinen liuos valmistettiin sen jälkeen seuraavasti: 9,0 g natriumhydridin 80 %:sta dispersiota mineraaliöljyssä (0,30 moolia) suspendoitiin 15 mlraan tetrahydrofuraania.
5 min sekoituksen jälkeen kiintoaineen annettiin laskeutua ja päällä oleva neste poistettiin pipetillä. Sen jälkeen natrium-hydridi suspendoitiin uudestaan 30 ml:aan kuivaa tetrahydro-furaania ja 45 g (0,33 moolia) dietyylifosfiittia lisättiin ti-pottain. Havaittiin vedyn voimakasta kehittymistä ja siihen liittyvää natriumhydridin asteittaista kulumista. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä tunnin ja laimennettiin sitten tetrahydrofuraanilla kokonaistilavuuteen 85 ml. Tällä tavoin saatiin täysin kirkas liuos, jossa oli noin 3,5 moolia/1 dietyylifosfiittia.
14 79327 ί
Edellä mainittuun natriumdietyylifosfiittiliuokseen lisättiin tipottain liuosta, jossa oli 33 g (0,07 moolia) 2-bentsyyli- 1,3-propaanidiolin ditosylaattia liuotettuna 85 ml:aan 1,4-dioksaania. Natriumtosylaatin runsas valkoinen sakka erottui pian sen jälkeen kun reaktioseosta oli kuumennettu refluksoin-tiin suurin piirtein 80°C:ssa. 4 tunnin refluksoinnin jälkeen reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jaettiin veden (50 ml) ja kloroformin (300 ml kesken. Kloroformifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaaleankeltainen öljy. Haihtuvat aineet poistettiin kuumentamalla raaka-seosta 150°C:een 0,05 mm:n Hg-tyhjössä. Jäännös puhdistettiin sitten lyhytvälitislaamalla palloputkitislauslaitteessa. 21 g (52 mmoolia) tetraetyyli-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfo-naattia saatiin värittömänä öljynä.
kp. = 153-155° (0,05 mm Hg) saanto = 74 %
Alkuaineanalyysi C18H32°6P2
Teor.: % C 53,20 % H 7,94 % P 15,24
Saatu: % C 53,49 % H 8,18 % P 15,00
IR (nestefilmi): 3050 cm ^ : aromaattinen C-H
2990 : alifaattinen C-H
1240 : P=0 1170 : P-0-C2H5
1030 : P-P-C
790 : aromaattinen C-H
NMR (CDCI3) δ = 7,30 - 7,15 (multipletti, 5H): aromaattinen H = 4,15 - 3,95 (multipletti, 8H): P-0-CH2CH3 = 2,90 (dubletti, J = 7Hz, 2H) : pH-CH2
= 2,58 - 2,40 (multipletti, 1H): Ph-CHj-CH
= 2,04 (dubletin dubletin dubletti, J = 7,16 ja 19 Hz, 2H): diastereotooppinen Ha: -C (Ha) (H^) -PO.jEt2 = 1,83 (dubletin dubletin hienoksipirstoutunut dubletti, 2H) : diastereotooppinen H : -C(Ha)(H -P03Et2 = 1,28 ja 1,30 (kaksi triplettiä, J = 7 Hz, 12H): p-p-ch2-ch3 15 7P327 i Tämä yhdiste voidaan myös valmistaa saattamalla 2-bentsyyli- 1.3- dibromipropaani reagoimaan trietyylifosfiitin kanssa alla selostetulla tavalla.
Fosforitribromidia (13,0 g, 48 mmoolia) lisättiin 2-bentsyyli- 1.3- propyylidioliin (8,0 g, 48 mmoolia) jäähdytettynä 0°C:een ja reaktioseosta sekoitettiin 5 päivää huoneen lämpötilassa. Viskoottinen massa kuumennettiin 100°C:een 2 h ja kaadettiin jää-vedelle. Uuttamalla eetterillä ja tyhjötislaamalla saatiin 7,8 g (56 %:n saanto) 2-bentsyyli-l,3-dibromipropaania.
kp. = 79-83° (0,05 mm Hg) MS: = m/e 294 (M + 4) + 292 (M + 2)+ 290 (M)+
Seosta, jossa oli 5 g (17 mmoolia) yllä mainittua dibromidia ja 17 g (100 mmoolia) trietyylifosfiittia refluksoitiin 160° C:ssa 20 h. Poistamalla trietyylifosfiittiylimäärä ja sen jälkeen pallo-putkitislaamalla saatiin 4,8 g (70 %:nen saanto) tetraetyyli-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaattia. Tämä yhdiste antoi identtisen infrapuna- ja NMR-spetrin ja sillä oli sama viiveaika GLC-kromatografiässä sen aineen kanssa, joka saatiin saattamalla 2-bentsyyli-l,3-propaanidiolin ditosylaat-ti reagoimaan natriumdietyylifosfiitin kanssa, kuten yllä on selostettu.
Esimerkki 2
Tetraetyyli^-fenyyli-l^-propylideenidifosfonaatti n- ^CH~-P(0) (OC2Hc) 5 F\£ 252 \=/ ^CI^-PIO) (OC2H5)2 2-fenyyli-l,3-dibromipropaania valmistettiin saattamalla 2-fenyyli-1,3-propaanidioli reagoimaan fosforitritribromidin kanssa W.M. Schubert'in ja S.M. Leahy'n mukaisesti julkaisussa Journal of American Chemical Society 79.» s* 381 (1957) .
ie 79327
Liuokseen, jossa oli natriumdietyylifosfiittia, joka oli valmistettu saattamalla 9,42 g (69 mmoolia) dietyylifosfiittia reagoimaan 1,84 g:n (61 mmoolia) kanssa natriumhydridin 80 %:sta dispersiota mineraaliöljyssä 17 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin liuos, jossa oli 4 g (14,4 mmoolia) 2-fenyyli-1,3-dibromipropaania 17 ml:ssa dioksaania. Natriumbromdiia erottui, kun reaktioseosta kuumennettiin 80°C:een 2 h. Orgaaniset liuottimet haihdutettiin ja jäännös jaettiin eetterin ja veden kesken. Hahtuvat aineet poistettiin kuumentamalla orgaaniset uutteet 130°C:een 0,05 mm Hg-tyhjössä. Kaasu-nestekromatografia- analyysi osoitti korkealla kiehuvan jäännöksen olevan kahden tuotteen seos (GLC-olosuhteet: 3 %:nen Silar 2100 kolonni, 150 cm x 3 mm sisähalkaisija, lämpötilaohjelma: 120° (2 min kesto), 4°/min kunnes 200° (30 min kesto).
Molempien ainesosien erottaminen suoritettiin kolonnikromato-grafialla käyttäen piigeeliä kantajana ja kloroformia eluentti-na.
Ensimmäinen kolonnista eluoituva yhdiste (1,0 g, 18 %:nen saanto) identifioitiin IR- ja NMR-spektroskooppisesti tetra-etyyli-l-metyyli-l-fenyyli-1,2-etyleenidifosfonaatiksi, jolla on seuraava kaava: CH0
/""VJ
V y-c - ch2 - p(o)(oc2h5)2 P(0)(OC2H5)2
IR (nestefilmi): 3060 cm 1 : aromaattinen C-H
2980 : alifaattinen C-H
1240 : P=0 1165 : P-O-Et
1040 : P-O-C
790+690 : aromaattinen C-H
NMR (CDCI3):
δ = 7,55 - 7,2 (multipletti, 5H): aromaattinen H
= 4,0, 3,85, 3,70 ja 3,50 (neljä erillistä multiplettia, 8H) p-o-ch2-ch3 17 79327 = 2,93 (triplettien tripletti, J = 8, 17 ja 25 Hz, 1H) diastereotooppinen Ha: -C (Ha) (H*3) -P03Et2 = 2,36 (diiblettien hienoksi jaettu tripletti, 1H) : dia-steretooppinen H*5: C- (Ha) (H^3) -P03Et2 = 1,85 (dubletti, J = 18 Hz, 6H): haaroittunut CH^-ryhmä = 1,25, 1,0, 1,0 ja 0,94 (neljä erillistä triplettiä, J = 7 Hz, 12H): P-P-CH2-CH3
Toinen tuote (1,3 g, 25 %:nen saanto) identifioitiin samoin IR:llä ja NMRillä otsikon yhdisteeksi, tetraetyyli-2-fenyyli- 1.3- propylideenidifosfonaatiksi.
IR (nestefilmi): 3050 cm aromeettinen C-H
2980 : alifaattinen C-H
1240 : P=0 1165 : P-O-Et
1030 : P-O-C
780 + 690: aromaattinen C-H
NMR (CDC13):
<5 =7,30-7,16 (multipletti, 5H): aromaattinen H
= 3,95 - 3,76 (multipletti, 8H): P-0-CH2-CH3 = 3,52 - 3,38 (multipletti, 1H): Ph-CH
= 2,43 - 2,30 (dubletin dubletin dubletti, J = 6, 16 ja 19 Hz, 2H); diastereotooppinen Ha: -C(Ha)(Hb)-P03Et2 = 2,18 - 2,05 (dubletin dubletin dubletti, J = 9, 16 ja 22 Hz, 2H): diastereotooppinen Hb: -C(Ha)(Hb)-P03Et2 = 1,15 ja 1,16 (kaksi tripettiä, J = 7 Hz, 12H): P-O-ch2-ch3.
Esimerkki 3 2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonihappo /CH2-P(0) (OH) 2 /\-ch2-ch ^-' CH2-P(0) (OH) 2
Seosta, jossa oli 5 g (12,3 mmoolia) tetraetyyli-2-bentsyyli- 1.3- propylideenidifosfonaattia ja 33 g 37 %:sta kloorivety-happoa refluksoitiin 15 h. Haihduttamalla hapan liuos tyhjössä saatiin valkoinen kiinteä jäännös (3,6 g, 100 %:n saanto).
18 79327 sp. = 158 - 160°
IR (KBr) = 2900 + 2300 cm"1 (leveä) : PO-H
1500 : aromaattinen C-C
1260 + 1110 : P=0
990 + 940 : P-OH
Esimerkki 4
Tetrametyyli-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaatti
/Η2-Ρ(0)(00Η3)2 V N\-CH2-CH
\=s \h2-P(0) (OCH3) 2
Suspensiota, jossa oli 3,6 g (12,2 mmoolia) 2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonihappoa 13 g:ssa (123 mmoolia) trimetyyli-ortoformaattia refluksoitiin sekoitten 90 min. Muodostunut metanoli ja metyyliformaatti poistettiin tislaamalla, jolloin reaktiolämpötilan annettiin nousta. Haihtuvien tuotteiden poistamista jatkettiin kunnes happo liukeni reagenssiin ja trime-tyyliortoformiaattia alkoi tislautua. Koko toimitus toistettiin lisäämällä tuoretta (13 g) trimetyyliortoformaattia. Ohutker-roskromatografiaa (silikageeli, 95:5 kloroformi:metanoliseos) käytettiin osoittamaan, että metylointiprosessi oli päättynyt. Trimetyyliortoformaattiylimäärän poistamisen jälkeen jäännös saatettiin altiikksi pallo-putkitislaukselle, jolloin saatiin 2,4 g (58 %:n saanto) tetrametyyli-2-bentsyyli-l,3-propyli-deenidifosfonaattia värittömänä öljynä.
kp. = 150-152° (0,05 mm Hg)
IR (nestafilmi): 2020 cm 1: aromaattinen CH
2960 : alifaattinen C-H
1240 : P=0 1185 : P-O-Me
1030 : P-O-C
800 : aromaattinen C-H
NMR (CDCl3):
δ =7,3-7,16 (multipletti, 5H) : aromaattinen H
= 3,7 (dubletti, J = 11 Hz, 12H) : P-0-CH3 19 . 79327 $
= 2,85 (dubletti, J = 7 Hz, 2H) : Ph-CH2-CH
= 2,55 - 2,35 (multipletti, 1H) : Ph-CH2-CH
= 2,03 (dubletin dubletin dubletti, J = 7, 16 ja 19 Hz, 2H): diastereotooppinen Ha: -C(Ha)(H^)-P03Me2 = 1,85 (dubletin dubletin vääntynyt dubletti, 2H): diastereotooppinen H*5: -C (Ha (H^) -PO^Me2
Esimerkki 5
Tetraisopropyyli-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaatti a/CH2-P(0)(0i-C3H7)2
CH2-CH
NCH2-P(0)(Oi-C3H7)2
Otsikon yhdiste valmistettiin saattamalla liuos, jossa oli 10,6 g (22 mmoolia) 2-bentsyyli-l,3-propanidiolin ditolysaat-tia 25 mlrssa dioksaania, reagoimaan 25 ml:n kanssa natriumdi-isopropyylifosfiitin 3,5-molaarista liuosta tetrahydrofuraanissa. Reaktion jälkeen saatiin pallo-putkitislauksella 5,5 g (54 %:n saanto) tetraisopropyyli-2-bentsyyli-l,3-propylidee-nidifosfonaattia värittömänä öljynä.
Otsikon yhdistettä valmistettiin myös kuumentamalla 180°C:ssa kuusi tuntia seosta, jossa oli 1,8 g (6 mmoolia) 2-bentsyyli- 1,3-dibromipropaania ja 14,2 g (60 mmoolia) tri-isopropyyli-fosfiittia. Tislaamalla saatiin 1,9 g (70 %) puhdasta tetra-isopropyyli-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaattia.
kp. = 160 - 165°/0,05 mm Hg
IR (nestefilmi): 3040 cm 1: aromaattinen C-H
2980 + 2940: alifaattinen C-H 1390 + 1380: isopropyyliryhmä 1240 : P=0
990 : P-O-C
NMR (CDC13) :
δ = 7,3-7,15 (multipletti, 5H), aromaattinen H
= 4,65 (hienoksi jaettu septetti, J = 7 Hz, 4H): P03 (CHMe2)2
= 2,90 (dubletti, J = 7 Hz), 2H): Ph-CH2-CH
20 7 9 3 2 7
= 2,55-2,40 (multipletti, 1H); Ph-CH,-CH
= 2,0 (dubletin dubletin dubletti, J = 7, 16 ja 19 Hz, 2H): diastereotooppinen Ha: C (Ha) (H*3)-po3iPr2 = 1,75 (hienoksi pirstoutunut dubletin dubletin dubletti) : diastereotooppinen HD: C (Ha) (Hr) -P03iPr2 = 1,25-1,35 (useita päällekkäisiä dubletteja, J = 7Hz, 24H): po3 (ch-(ch3)2)2
Esimerkki 6
Tetrabutyyli-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaatti /“λ /CH2-P(0)(0n-C4H9)2 ( XVch2-ch \=y CH2-P(0) (On-C4H9) 2
Natriumdibutyylifosfiitin 2,0-molaarinen liuos tetrahydrofu-raanissa valmistettiin natriumdietyylifosfiitille selostetun menetelmän mukaisesti.
Liuosta, jossa oli 15 g (32 mmoolia) 2-bentsyyli-l,3-propaani-diolin ditolyssaattia 40 mlrssa dioksaania lisättiin 40 ml:aan natriumdibutyylifosfiitin 2-molaarista liuosta tetrahydrofu-raanissa. Natriumtosylaatin runsas sakka erottui, kun seosta kuumennettiin 80°C:een. Tätä lämpötilaa pidettiin 15 h, sitten reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken. Orgaaninen faasi haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pallo-putkitislauksella. Tetrabutyyli-2-bentsyyli-1,3-propylideenidifosfonaattia saatiin värittömänä öljynä (10,0 g, 60 %:nen saanto).
Sama yhdiste saatiin, kun 8,8 g (30 mmoolia) 2-bentsyyli-l,3-dibromipropaania saatettiin reagoimaan 50 ml:N kanssa tolueeni-liuosta, jossa oli 120 mmoolia natriumdibutyylifosfiittia ja seosta refluksoitiin 5 h. Tetrabutyyli-2-bentsyyli-l,3-propy-lideenidifosfonaatti saatiin 55 %:sena saantona.
kp. = 175-180° (0,05 mm Hg) 21 79327
IR (nestefilmi): 3040 cm 1 : aromaattinen C-H
2960 + 2940 : alifaattinen C-H
1600 + 1500 : aromaattinen C-C
1240 : P=0
1070, 1020 + 980: P-O-C
NMR (CDC13):
δ = 7,3-7,15 (multipletti, 5H): aromaattinen H
= 4,06-3,94 (multipletti, 8H): P-P-CH2-CH2-CH2CH3)
= 2,90 (dubletti, J = 7 Hz, 2H): Ph-CH2-CH = 2,55-2,4 (multipletti, 1H): Ph-CH2~CH
= 2,02 (dubletin dubletin dubletti, J = 7, 16 ja 19 Hz, 2H): diastereotooppinen Ha: C(Ha)(Hb)-P02Bu2 = 1,85 (vääntynyt dubletin dubletin dubletti, 2H): dia-sterotooppinen Hb: C(Ha)(Hb)-P03Bu2 = 1,42 (multipletti, 8H): P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 1,36 (sekstetti, J = 7 Hz, 8H): P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,90 (tripletti, J = 7 Hz, 12H): P-0-CH2-CH2-CH3
Esimerkki 7 2-(2-fenoksietyyli)-1,3-propylideenidifosfonihappo ^H2-P(0)(0H)2 // xVo-(ch2)2-ch \=/ \h2-P(0) (OH) 3,40 g (7,8 mmoolia) tetraetyyli-2-(2-fenoksietyyli)-1,3-pro-pylideenidifosfonaattia, joka oli valmistettu tarkalleen esimerkissä 1 selostettujen olosuhteiden mukaisesti, liuotettiin 5 ml:aan kloroformia ja trimetyylibromisilaania (5,9 g, 38,5 mmoolia) lisättiin tipottain. Reaktioseosta, joka oli saatu CaCl2-putkella, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 h, sen jälkeen hydrolyysi suoritettiin lisäämällä 20 ml vettä. Vesi-faasia haihduttamalla saatiin 2,5 g (100 %:nen saanto) 2—(2— fenoksietyyli)-1,3-propylideenidifosfonihapon valkoista jauhetta.
sp. = 149 - 153°
IR (KBr): 2900 + 2350 cm”1 (leveä) : P-O-H
1600 + 1500 : aromaattinen C-C
1250 + 1130 : P=0
1000 + 950 : P-OH
Esimerkki 8
Tetrabutyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfo- naatti________ 22 79327 /Γ-Λ /CH2-P(0) (On-C4H9)2 V V(ch2)3-ch CH2-P(0) (On-C4H9) 2
Dietyylimalonaattia (211 g, 1,32 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 30,3 g (1,32 moolia) natriumia 1500 ml:ssa vedetöntä etanolia. 3-fenyylipropyylibromidia (249 g, 1,25 moolia) lisättiin sen jälkeen yllä mainittuun liuokseen ja saatua seosta pidettiin 60°:ssa sekoittaen 15 h. Etanolin tilavuutta vähennettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin veden ja dikloorimetaanin kesken. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin, jolloin saatiin 282 g dietyyli-3-fenyylipropyylimalonaattia (80 %:nen saanto).
kp. = 110-115° (0,05 mm Hg) IR (filmi) = 1750 ja 1730 cm-1 (C=0, 1300-1150 (C-O)
Yllä mainittu yhdiste (170 g, 0,61 moolia) lisättiin sen jälkeen tipottain suspensioon, jossa oli 25,8 g (0,68 moolia)
LiAlH4 650 mltssa eetteriä ja reaktioseosta refluksoitiin 15 h. LiAlH4-ylimäärä tuhottiin lisäämällä perättäisesti 50 ml etyyliasetaattia, 40 ml vettä ja lopuksi 850 ml 15 %:sta rikkihappoa. Eetterifaasi haihdutettiin kuiviin ja jäännös uudelleen-kiteytettiin eetteri:petrolieetteriseoksessa, jolloin saatiin 58 g (49 %) 2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propaanidiolia.
sp. = 35-37° IR (KBr) = 3300 cm"1 (OH), 1030 (C-O)
Edellä mainitun diolin liuosta (57,5 g, 0,296 moolia) 50 ml:ssa kuivaa pyridiiniä lisättiin 0°:ssa seokseen, jossa oli 135 g (0,71 moolia) tosyylikloridia liuotettuna 250 mitään kuivaa pyridiiniä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli ja kaadettiin sen jälkeen 500 ml:lie jää-vettä. Erottunut viskoottinen massa uudelleenkiteytettiin asetonispetrolieette-rin seoksessa, jolloin saatiin 96 g (65 %) 2-(3-fenyylipropyyli)- 1,3-propaanidiolin ditosylaattia.
23 79327 ap. = 54-56° IR (KBr) = 1360 ja 1170 cm"1 (-S02-)
Liuosta, jossa oli natriumdibutyylifosfiittia, joka oli valmistettu lisäämällä 60 g (0,31 moolia) dibutyylifosfiittia suspensioon, jossa oli 9,0 g (0,30 moolia) natriumhydridin 80 %:sta dispersiota mineraaliöljyssä, 100 ml:aan tetrahydrofuraania.
Tähän reagenssiin lisättiin liuosta, jossa oli 51 g (0,10 moolia) 2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propaanidiolin ditosylaattia 100 ml:ssa dioksaania. 15 tunnin jälkeen 80°:ssa väkevöitiin reaktioseos tyhjössä ja jäännös jaettiin dikloorimetaanin ja veden kesken. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin ja öljymäinen jäännös puhdistettiin pallo-putkitislaamalla, jolloin saatiin 39 g (70 %) tetrabutyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
kp. = 185-190° (0,05 mm Hg)
Alkuaineanalyysi ci8H52°6P2 Teor.: % H 9,52 % P 11,36
Saatu: % H 9,72 % P 11,54
IR (nestefilmi) = 3040 cm 1 : aromaattinen C-H
2970 : alifaattinen C-H
1600 + 1500 : aromaattinen C-C
1240 : P = O
1070 + 1040 : P-O-C
NMR (CDC13):
δ =7,3-7,15 (multipletti, 5H): zromaattinen H
= 4,05- 3,95 (multipletti, 8H): P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 2,60 (tripletti, J = 7 Hz, 2H): Ph-CH2-CH2-CH2-= 2,34 - 2,17 (multipletti, 1H) : Ph-(CH2) -j-CH-= 2,03 (dubletin dubletin dubletti, J = 7, 16 ja 19 Hz, 2H): diastereotooppinen Ha: C (Ha) (H*5) -P03Bu2 = 1,84 (dubletin dubletin vääntynyt dubletti, 2H), diastereotooppinen H*3: C (Ha) (H^)-P03Bu2 = 1,70 - 1,58 (multipletti, 12H): Ph-CH2-(CH2)2 + P-0-CH2-ch2-ch2ch3 = 1,40 (sekstetti, J = 7 Hz, 8H): P-0-CH2-CH2-CH3 = 0,92 (tripletti, J = 7 Hz, 12H): P-0-CH2-CH2-CH2-CH3
Esimerkki 9
Tetrabutyyli-2-(3-sykloheksyylipropyyli)-1,3-propylideenidi- fosfonaatti__ 24 7 9 3 2 7 /CH2-P(OI(On-C4H9)2
^w-(cH2)3-CH
^CH2-P(0)(0n-C4H9)2 3-sykloheksyylipropyylikloridia (70 g, 0,44 moolia) saatettiin reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli 0,64 moolia natriumdietyy-limalonaattia etanolissa (270 ml) 60°:ssa 15 h. Saatiin 62 g (50 %) dietyyli-3-sykloheksyylipropyylimalonaattia.
kp. = 117-125° (0,05 mm Hg) IR (filmi) = 1730 cm-1 (C=0), 1300-1100 (C-O)
Yllä oleva yhdiste (20 g, 70 mmoolia) saatettiin reagoimaan suspension kanssa, jossa oli LiAlH^ (80 ml:ssa kuivaa tetrahydro-furaania refluksointilämpötilassa 4 h. Reaktion tilavuutta alennettiin ja jäännös laimennettiin 150 ml :11a eetteriä. Yli-märä LiAlH. tuhottiin 6 ml:lla vettä ja 100 mlrlla 15 %:sta I^SO^. Haihduttamalla kuivattu eetterifaasi saatiin 9 g (49 %) 2-(3-sykloheksyylipropyyli)-1,3-propaanidiolia.
sp. = 47-48° IR (KBr) = 3250 cm-1 (OH), 1030 (C-O)
Yllä oleva dioli (8 g, 40 mmoolia) saatettiin tosyylikloridin (19,1 g, 100 mmoolia) kanssa pyridiinissä (40 ml) tavalliseen tapaan, jolloin saatiin 18,8 g (92 %:nen saanto) 2-(3-syklohek-syylipropyyli)-1,3-propaanidiolin ditosylaattia.
sp. = 68-70° IR (KBr) = 1350 ja 1170 cm-1 (-S02~)
Liuosta, jossa oli 8 g (15,7 mmoolia) yllä mainittua ditosylaattia seoksessa, jossa oli 20 ml tetrahydrofuraania ja 80 ml dioksaania, saatettiin 75°:ssa reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli 63 mmoolia natriumdibutyylifosfiittia 60 ml:ssa tetrahydrofuraania. Käsittelyn jälkeen tyhjötislaamalla saatiin 6,0 g 25 79327 (69 %:nen saanto) tetrabutyyli-2.(3-sykloheksyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
kp. = 190-195°/0,05 mm Hg
IR (KBr) = 2960 cm-1 : alifaattinen C-H
1240 : P=0
1040-980 : P-O-C
NMR (CDCI3) : δ = 4,1 - 3,96 (multipletti, 8H): P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 2,33 - 2,14 (multipletti, 1H) : CgH^-(CH2) j-CH-= 2,03 (dubletin dubletin dubletti, J = 7, 16 ja 19 Hz, 2H): diastereotooppinen Ha : C(Ha)(Hb)-P03Bu2 = 1,84 (dubletin dubletin vääntynyt dubletti, 2H): dia-sterotooppinen Hb: C(Ha)(Hb)-P03Bu2 = 1,74 - 1,60 (multipletti, 12H) : C6hi;l-CH2- (CH2) 2 + p-o-ch2-ch2-ch2ch3 = 1,6 - 1,52 (kvartetti, 2H) : CgH^ - CH2 = 1,40 (sekstetti, J = 7 Hz, 8H): P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 1,35 - 1,10 (leveä multipletti, 11H): CgH^ = 0,92 (tripletti, J = 7 Hz, 12H): P-0-CH2-CH2-CH2-CH3
Esimerkki 10
Tetrabutyyli-2-(2-fenoksietyyli)-1,3-propylideenidifosfonaatti f Vo-(ch2)2-ch XCH2-P(0) (On-C4H9)2 2-fenoksietyylibromidia (84 g, 0,42 moolia) saatettiin reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli 0,42 moolia natriumdietyylimalonaat-tia 400 ml:ssa etanolia, jolloin saatiin 85 g (72 %) dietyyli- 2-fenoks i etyylimalonaattia.
kp. = 130-140° (0,05 mm Hg) IR (filmi): 1730 cm"1 : (C=0), 1300-1150 (C-O)
Yllä oleva yhdiste (70 g, 0,25 moolia) pelkistettiin suepensiol-la, jossa oli 10,92 g (0,28 moolia) LiAlH^ 420 ml:ssa kuivaa 26 7 9 3 2 7 eetteriä. Saatiin 44 g (62 %) 2-(2-fenoksietyyli)-1,3-propaani-diolia.
sp. = 71-72° IR (KBr) : 3300 cm"1 (OH)f 1030 (C-O)
Yllä oleva dioli (30 g, 0/15 moolia) saatettiin reagoimaan 80 g:n kanssa (0,46 moolia) tosyylikloridia 180 mlrssa kuivaa pyridiiniä, jolloin saatiin 62 g (82 %) 2-(2-fenoksietyyli)-1,3-propaanidiolin ditosylaattia.
sp. = 69-70° IR (KBr) : 1370 ja 1170 cm"1 (S02)
Liuokseen, jossa oli 190 mmoolia natriumdibutyylifosfiittia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin yllä olevan ditosylaa-tin (20 g, 40 mmoolia) liuosta tetrahydrofuraanin (50 ml) ja dioksaanin (150 ml) seoksessa ja saatua seosta kuumennettiin 80°:ssa yön yli. Jatkokäsittelyn jälkeen pallo-putkitislauksella saatiin 12 g (55 %:nen saanto) tetrabutyyli-2-(2-fenoksietyyli)- 1,3-propylideenidifosfonaattia.
Ekvivalenttinen saanto saatiin, kun fosfonointireaktio suorite-tiin dimetoksietaanissa. Liuosta, jossa oli 160 mmoolia natrium-dibutyylifosfiittia 80 mlrssa dimetoksietaania valmistettiin saattamalla 35,2 g (180 mmoolia) dibutyylifosfiittia reagoimaan 4,8 g:n (160 mmoolia) kanssa 80 %:sta natriumhydridiä. Liuosta, jossa oli 20 g (38,6 mmoolia) 2-(2-fenoksietyyli)-1,3-propaani-diolin dotosylaattia 70 mlrssa dimetoksietaania lisättiin ja saatua seosta refluksoitiin yön yli. Jatkokäsittelemällä saatii- 17,4 g (60 %rnen saanto) tetrabutyyli-2-(fenoksietyyli)-1,3-propylideenidifosfaattia.
kp. = 205-210° (0,05 mm Hg)
IR (nestefilmi) r 2970 cm 1 r alifaattinen C-H
1600 r aromaattinen C-H
1240 r P = O
1070 + 980 r P-O-C
NMR (CDC13) r
δ = 7,3 - 7,24 ja 6,95 - 6,85 (multipletti, 5H)r aromaattinen H
27 7 9 3 2 7 = 4,09 - 3,95 (multipletti, 8H); P-0-CH2-CH2CH2CH3 + PhO-CH2 = 2,62 - 2,44 (multipletti, 1H): PhO-(CH2)2~CH-= 2 20 - 2,06 (multipletti, 4H): diastereotooppinen Ha: C(Ha)(Hb)-P03Bu2 + PhO-CH2-CH2 = 2,0 (dubletin dubletin vääntynyt dubletti, 2H): diastereotooppinen Hb : C(Ha)(Hb)-P03Bu2 = 1,63 (kvintetti, 8H) : P-0-CH2-CH2-CH2CH3 = 1,40 (sekstetti, J = 7 Hz, 8H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,92 (tripletti, J = 7 Hz, 12H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3
Esimerkki 11
Tetraetyyli-2-(1-naftyylimetyyli)-1,3-propylideenidifosfonaatti
^CH2-P(0) (OC2H5) 2 CH--CH
I 1 \ nch2-p(0) (oc2h5) 2
Dietyylimalonaattia (91 g, 0,57 moolia) lisättiin natriumetok-sidiliuokseen, joka oli valmistettu liuottamalla 13,1 g (0,57 moolia) natriummetallia 460 mlraan vedetöntä etanolia. Saatua seosta sekoitettiin 50°:ssa 1 h, sen jälkeen liuosta, jossa oli 100 g (0,57 moolia) 1-kloorimetyylinaftaleenia 50 ml:ssa etanolia lisättiin tipottain. Natriumkloridin valkoinen sakka erottui pian. Reaktioseosta kuumennettiin 60°:ssa yön yli. Eta-noliseos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jaettiin eetterin ja veden kesken. Kuivattu eetteriliuos haihdutettiin, jolloin saatiin viskoottinen öljy, joka hitaasti tuli kiinteäksi. Uudel-leenkityettämällä eetteristä saatiin 120 g (0,4 moolia) di-etyyli-(1-naftyyli)-metyylimalonaattia (70 %:nen saanto).
sp. = 27 - 28° IR (KBr) : 1750 ja 1730 cm-1 : C=0, 1280-1150 (C-O)
Suspensioon, jossa oli 19,8 g (0,52 moolia) litiumaluminium-hydridiä 500 mlrssa kuivaa eetteriä, lisättiin liuosta, jossa oli 120 g (0,4 moolia) dietyyli-(1-naftyyli)-metyylimalonaattia 80 ml:ssa eetteriä ja saatua seosta refluksoitiin 12 h. Ylimäärä LiAlH^ tuhottiin lisäämällä peräkkäin 70 ml vettä ja : 28 7:9327 110 ml 15 %:sta H2SO4. Erottunut eetterifaasi pestiin natriumbikarbonaatin kylläisellä liuoksella ja kuivattiin MgSO^: llä. Eetterin haihduttamisen jälkeen kiinteä jäännös uudelleen-kiteytettiin 95:5 eetteri:petrolieetteriseoksessa, jolloin saatiin 35 g (0,16 moolia) 2-(1-naftyylimetyyli)-1,3-propaanidio-lin valkoisia kiteitä (40 %:nen saanto).
sp. = 78 - 81° IR (KBr) = 3250 cm-1 (on), 1040 (C-O), 790 (naftyyli C-H)
Liuosta, jossa oli 30 g (0,14 moolia) 2-(1-naftyylimetyyli)- 1,3-propaanidiolia 50 ml:ssa pyridiiniä lisättiin 0°C:ssa liuokseen, jossa oli 78 g (0,41 moolia) tosyylikloridia liuotettuna 110 ml:aan puridiiniä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 h ja kaadettiin sen jälkeen 500 ml:lie jäävettä. Viskoottinen puolikiinteä massa erottui; se otettiin 50 ml:aan kylmää eetteriä, jolloin saatiin valkoinen kiintoaine. Uudelleenkiteyttämällä asetoni:petrolieetteri-seoksessa saatiin 46 g (62:nen saanto) 2-(1-naftyylimetyyli)-1,3-pro-paanidiolin ditosylaattia.
sp. = 90-91° IR /KBr) = 1380 ja 1180 cm"1 (SC>2) , 830 ja 770 (naftyyli C-H)
Liuosta, jossa oli 10 g (19 mmoolia) yllä mainittua ditosylaattia 20 ml:ssa dioksaania lisättiin liuokseen, jossa oli 65 mmoolia natriumdietyylifosfiittia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta kuumennettiin 100°:ssa 3 h, sen jälkeen liuottimien seos poistettiin haihduttamalla ja jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken. Haihduttamalla kuivattu orgaaninen faasi saatiin viskoottinen öljy, joka puhdistettiin pallo-putkitistauksella. Tetraetyyli-2-(1-naftyylimetyyli)-1,3-propylideenidifosfaattia (5,2 g, 11,4 mmoolia) saatiin vaaleankeltaisena viskoottisena öljynä (saanto = 60 %). kp. = 195-200° (0,05 mm Hg)
Alkuaineanalyysi C22H34t:)6P2
Teor.: % C 57,89 % H 7,46 % P 13,60
Saatu: % C 57,92 % H 7,72 % P 13,40 29 : 7 9 3 2 7
IR (nestefilmi = 3060 cm ^ : aromaattinen C-H
2990 : alifaattinen C-H
1240 : P=0
1060 + 1040 : P-O-C
800 : naftyyli C-H
NMR (CDCI3): δ = 8,28, 7,83 ja 7,73 (kolme dublettia, J = 8 Hz, 3H), aromaattisia protoneja substituoidusta fenyylirenkaasta = 7,55 - 7,26 (multipletti, 4 H): aromaattisia protoneja sulkeutuneesta bentsorenkaasta = 4,10 - 3,90 (multipletti, 8 H): P-0-CH2-CH3 = 3,35 (dubletti, J = 7 Hz, 2 H) : C1()H7-CH2-CH = 2,75 - 2,58 (multipletti, 1 H) : C1()H7-CH2-CH = 2,14 (dubletin dubletin dubletti, J = 7, 16 ja 19 Hz, 2 H) diastereotooppinen Ha : -C (Ha) (H*3) -po^E^ = 1,87 (dubletin dubletin vääntynyt dubletti, 2 H) : diastereotooppinen H*5 : -C (Ha) (H^*) -P02Et2 = 1,24 ja 1,18 (kaksi triplettiä, J = 7 Hz, 12 H) : p-o-ch2-ch3
Esimerkki 12
Tetrabutyyli-2-/3-(3-pyridyyli)propyyli7-l,3-propylideenidifos-fonaatti________ ^CH2-p(0) (On-C4H9)2 ^\x<ch2)3-ch [ I \CH2-P(0) <On-C4H9) 3-(3-pyridyyli)propyylikloridihydrokloridia valmistettiin kvantitatiivisella saannolla saattamalla 3-(3-pyridyyli)propanoli reagoimaan fosforioksikloridin kanssa etyyliasetaatissa refluk-sointilämpötilassa. Vapaa emäs kehitettiin liuottamalla hydro-kloridi 10 %:seen natriumhydroksidiliuokseen ja uuttamalla orgaanisella liuottimena (tolueeni tai eetteri) .
Dietyylimalonaatti (156 g, 0,98 moolia) saatettiin reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli 66,5 g (0,98 moolia) natriumetoksidia 30 7 9 327 400 ml:ssa etanolia. 100 g (0,65 moolia) 3-(3-pyridyyli)propyy-likloridia lisättiin sen jälkeen ja reaktioseosta pidettiin 60°:ssa yön yli. Etanoli haihdutettiin ja jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken. Pallo-putkitislaamalla saatiin 90 g (50 %:nen saanto) dietyyli-3-(3-pyridyyli)propyylimalonaattia heikosti keltaisena öljynä.
kp. = 135-140° (0,05 mm Hg) IR (filmi) : 1720 cm"1 (C=0) , 1300-1150 (C-O) 20 g (72 mmoolia) yllä mainittua malonaattia lisättiin tipottain suspensioon, jossa oli 3,9 g (103 mmoolia) LiAlH^ 70 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja reaktioseosta refluksoitiin 4 h. Ylimäärä LiAlH^ tuhottiin lisäämällä 8 ml vettä ja saostuneet hydroksidiy poistettiin suodattamalla. Haihduttamalla tetrahyd-rofuraani saatiin 11,5 g oranssiväristä öljyä, joka puhdistettiin kolonnikromatografiällä (piigeeli, 8:2 kloroformi:metanoli-seos). 7,7 g (55 %:nen saanto) 2-/3-(3-pyridyyli)propyyli/-l,3-propaanidiolia saatiin.
sp. = 45-48° IR (KBr) : 3300 cm"1 (OH), 1020 (C-O) 18,4 g (96,6 mmoolia) tosyykloridia liuotettuna 30 ml:aan kuivaa pyridiiniä lisättiin liuokseen, jossa oli 6,3 g (32,3 mmoolia) yllä mainittua diolia 20 ml:ssa pyridiiniä, sen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 0°:ssa yön yli. Pyridiinihydrokloridi-kiteet poistettiin suodattamalla, sitten pyridiiniliuos kaadettiin samalla sekoittaen 500 ml:lie jäävettä. Erottunut kiintoaine uudelleenkiteytettiin asetoni:eetteriseoksessa, jolloin saatiin 9,8 g (60 %) 2-/3-(3-pyridyyli)propyyli7propaani-l,3-diolin dotosylaattia.
sp. = 85-86° IR (KBr) = 1360 ja 1170 cm"1 (-S02~)
Liuokseen, jossa oli 28,8 mmoolia natriumdibityylifosfiittia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin liuosta, jossa oli yllä mainittua ditosylaattia (3,4 g, 6,8 mmoolia) tetrahydrofuraa-nin (10 ml) ja dioksaanin (30 ml) seoksessa. Reaktioseos kuumen- 31 79327 90°:seen, jolloin natriumtosylaatti erottui. 15 h jälkeen 90°:ssa reaktioseos jaettiin veden ja kloroformin kesken. Kuivatun orgaanisen faasin haihdutusta seurasi öljyn kuumentaminen 150°:seen 0,05 mm:n Hg-tyhjössä haihtuvien ainesosien poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin johtamalla piigeelikolonnin läpi käyttäen 9:1 klorformi:metanoliseosta eluenttina. Saatiin 2,8 g (75 %:nen saanto) tetrabutyyli-2-/3-(3-pyridyyli)propyyli/- 1,3-propylideenidifosfonaattia heikosti keltaisena öljynä.
IR (nestefilmi) = 2970 cm ^ : alifaattinen C-H
1240 : P=0
1020 + 980: P-O-C
NMR (CDC13) : δ =8,46, 7,6 ja 7,3 (multipletteja, 4H) : heteroaromaattinen H = 4,05 - 3,95 (muktipletti, 8H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 2,65 (tripletti, J = 7 Hz, 2H) : C5H4N-CH2-CH2-CH2 = 2,35 - 2,0 (multipletti, 1H) : C5H4N-(CH2)3~CH-= 2,03 (dubletin dubletin dubletti, J = 7, 16 ja 19 Hz, 2H); diastereotooppinen Ha : C(Ha)(H^)-P03Bu2 = 1,84 (dubletin dubletin vääntynyt dubletti, 2H) : diastereotooppinen Hb : C (Ha) (H*3) -P03Bu2 = 1,72 - 1,60 (multipletti, 12H) : C5H4N-CH2~(CH2)2 + p-o-ch2-ch2-ch2ch3 = 1,40 (sekstetti, J = 7 Hz, 8H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,95 (tripletti, J = 7 Hz, 12H) _ P-0-CH2-CH2-CH2-CH3
Kloorivetyä johdettiin yllä olevan yhdisteen liuokseen kuivassa dietyylieetterissä. Haihduttamalla liuotin saatiin tetrabutyyli- 2-/3-(3-pyridyyli)propyyli7~l,3-propylideenidifosfonaatin hydro-kloridisuola.
IR = 2970 cm"1 : alifaattinen C-H 2500-2200 : N-H ammoniumsuola 1240 : P=0
1020 + 980: P-O-C
Esimerkki 13
Tetrapentyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaatti 32 79327 f,—Λ /CH2“P(0) (0n-C5Hll) 2 c m-(ch2)3-ch \=S NsCH2-P(0) (On-C5H11) 2
Natriumdipentyylifosfiitin liuos valmistettiin lisäämällä 80 g (0/36 moolia) di-n-pentyylifosfiittia suspensioon, jossa oli 8,6 g (0,29 moolia) 80 %:sta natriumhydridiä 150 ml:ssa tetra-hydrofuraania, minkä jälkeen seosta kuumennettiin 60°:ssa kunnes natriumhydridi oli kokonaan kulutettu. Tähän liuokseen lisättiin 40 g (0,08 moolia9 2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propaanidiolin ditosylaattia liuotettuna 150 ml:aan dioksaania ja saatua seosta kuumennettiin 80°:ssa yön yli. Reaktion jälkeen saatiin pallo-putkitislaamalla 38 g (79 %} tetrapentyyli-2-(3-fenyylipropyyli)- 1,3-propylideenidifosfonaattia.
kp. = 210 - 215° (0,05 mm Hg)
IR (nestefilmi): 3050 cm 1 : aromaattinen C-H
2960 : alifaattinen C-H
1240 : P=0
1050 + 1000 : P-O-C
NMR (CDCI3):
6 =7,3-7,15 (multipletti) : aromaattinen H
= 4,05 - 3,95 (multipletti, 8H): P-0-CH2-C4H9 = 2,60 (tripletti, J = 7 Hz, 2H) : Ph-CH2~(CH2)2
= 2,35 - 2,18 (multipletti, 1H) : Ph(CH2)3-CH
= 2,05 (dubletin dubletin dubletti, J = 7, 16 ja 19 Hz, 2H): diastereotooppinen Ha : C (Ha) (H*3) -Po3 (C^H^) 2 = 1,85 (vääntynyt dubletin dubletin dubletti, 2H): diastereotooppinen H*5 : C (Ha) (Hb) -P03 (C^H^^) 2 = 1,65 (multipletti, 12 H): Ph-CH2(CH2)2 + P-0-CH2-CH2-C3H7 = 1,35 (multipletti, 16 H): P-O-(CHj)2~(CHj)2"CH3 = 0,92 (vääntynyt tripletti, J = 7 Hz, 12 H): P-O-(CH2)4CH3
Esimerkki 14
Tetraheksyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaatti /7 λ ^CH2-P(0) (0n_C6H13) 2 \ ><“2» 3^» ''CHj-PIO) (On-C6H13) 2 33 7 9 3 2 7
Otsikon yhdiste valmistettiin saattamalla liuos, jossa oli 20 g (0,04 moolia) 2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propaanidiolin ditosy-laattia liuotettuna 80 ml:aan dioksaania reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli natriumdiheksyylifosfiittia, joka oli saatu saattamalla 4,2 g (0,14 moolia) 80 %:sta natriumhydridiä reagoimaan 40 g:n kanssa (0,16 moolia) diheksyylifosfiittia 80 ml:ssa tetrahydrofuraania. Pallo-putkitislaamalla saatiin 11 g (42 %) tetraheksyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosf inaat-tia.
kp. = 225 - 230° (0,05 mm Hg)
IR (nestefilmi): 2040 cm ^ : aromaattinen C-H
2960 : alifaattinen C-H
1240 : P=0
1050-990 : P-O-C
NMR (CDC13):
<$ =7,3-7,15 (multipletti) : aromaattinen H
= 4,05 - 3,95 (multipletti, 8H) : P-0-CH2-C5H1;l = 2,63 (tripletti, J = 7 Hz, 2H) : Ph-CH2~(CH2)2 = 2,35 - 2,20 (multipletti, 1H) : Ph-(CH2)3-CH = 2,04 (dubletin dubletin dubletti, J = 7, 16 ja 19 Hz, 2H): diastereotooppinen Ha : C (Ha) (Hb)-P03 (C^H^) 2 = 1,85 (vääntynyt dubletin tubletin dubletti, 2H): diastereotooppinen Hb : C(Ha(Hb)-P03(C6H13)2 = 1,65 (multipletti, 12H) : Ph-CH2-(¾) 2+P-P-CH2-CH2-C4H9 = 1,42 - 1,26 (leveä multipletti, 24H) : P-O- (CH2) ^¾) 3~CH3 = 0,90 (vääntynyt tripletti, J = 7 Hz, 12H) : P-0-(CH2) 3~CH3
Esimerkki 15
Tetrakis-/2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli7-2-bentsyyli-l,3-propy-lideenidifosfonaatti__ a CH2-P(0)(OCH2CH2NMe2)2 CH~-CH ά \ CH2-P(0)(OCH2CH2NMe2)2 58 g (379 mmoolia) bromitrimetyylisilaania lisättiin tipottain 25,7 g:aan (63 mmoolia) tetraetyyli-2-bentsyyli-l,3-propyli-deenidifosfonaattia vedettömissä olosuhteissa ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Ylimääräreagenssi 34 79327 poistettiin, sen jälkeen jäännös tislattiin, jolloin saatiin 23,3 g (63 %) tetrakis-(trimetyylisilyyli)-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaattia.
kp. = 168 - 175° (0,05 mm Hg)
IR (nestefilmi) = 3080 + 3040 cm ^ : aromaattinen C-H
2970 : alifaattinen C-H
1260 : P=0 + CH3-Si 1040 : P-O-Si 850 + 740 : CH3~Si
Liuosta, jossa oli 20 g (34 mmoolia) yllä olevaa yhdistettä 50 mlsssa hiilitetrakloridia lisättiin vedettömissä olosuhteissa suspensioon, jossa oli 28,7 g (137 mmoolia) fosforipentaklo-ridia 150 ml:ssa hiilitetrakloridia. Sameaa reaktioseosta kuumennettiin 60°:ssa 15 h, minkä jälkeen siitä tuli kirkas liuos. Haihtuvat aineet (klooritrimetyylisilaani ja fosforioksiklo-ridi) poistettiin tislaamalla ja jäännös puhdistettiin pallo-putkitislauksella. 10,8 g (85 %) 2-bentsyyli-l,3-propylideenidi-fosfonyylitetrakloridia saatiin.
kp. = 175° (0ä05 mm Hg)
IR (nestefilmi) = 3040 cm ^ : aromaattinen C-H
2960 : alifaattinen C-H
1270 : P=0 560 : P-Cl
Liuosta, jossa oli 20,8 g (234 mmoolia) 2-(N,N-dimetyyliamino)-etanolia 40 ml:ssa kloroformia lisättiin tipottaln liuokseen, jossa oli 10,7 g (25 mmoolia) yllä mainittua yhdistettä 70 ml:ssa kloroformia 0°C:ssa. Valkoinen sakka erottui pian. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 h. Seos laimennettiin 40 ml:11a kloroformia ja uutettiin 60 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi uutettiin kahdesti 60 ml:11a natriumkloridin kylläistä liuosta, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännöstä kuumennettiin 70°:ssa 0,05 mm Hg-tyhjössä dimetyyliaminoetanoliylimää-rän poistamiseksi.
Lisäpuhdistus suoritettiin liuottamalla raaka yhdiste 250 ml:aan dikloorimetaania ja uuttamalla se kahdella annoksella kylmää 35 79327 15 %:sta HCl-liuosta. Hapan vesifaasi neutraloitiin pH-arvoon 10 5 %:sella NaOH-liuoksella ja takaisinuutettiin kolmella annoksella 40 ml dikloorimetaania. Haihduttamalla kuivattu liuotin saatiin 5,0 g (30 %) tetrakis-/2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli/-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaattia viskoottisena öljynä.
IR (nestefilmi): 2970 cm ^ : alifaattinen C-H
2820 + 2770 : N-metyyliryhmä 1460 : CH2- 1240 : P=0
1030 + 950 : P-O-C
790 : aromaattinen C-H
NMR (CDC13):
6 =7,34-7,20 (multipletti, 5H): aromaattinen H
4,20 - 4,04 (multipletti, 8H): P-0-CH2-CH2-NMe = 2,90 (dubletti, J = 7 Hz, 2H): Ph-CH2-CH = 2,56 (tripletti, J = 7 Hz, 8H): P-0-__H2-CH2-NMe = 2,50 (osittain päällekkäinen multipletti, 1H): Ph-CH2~CH = 2,25 (singletti, 24H): -NMe2 = 2,10 (dubletin dubletin dubletti, J = 7, 16 ja 19 Hz, 2H): diastereotooppinen Ha: C (Ha) (H*5) -P03 = 1,84 dubletin dubletin vääntynyt dubletti, 2H): diastereotooppinen H*3 : C (Ha) (H*3) -PO^
Esimerkki 16
Bis(etyyli, pentyyli)-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidi-fosfonaatti_ a /CH2-P(0) (OC2H5) (On-C5Hll)
(CH2)3-CH
NCH2-P(0) (OC2H5) (On-C5H1:L) 44,1 g (0,5 moolia) pentanolia lisättiin hitaasti 103,0 g:aan (0,75 moolia) PC13 jäähdytettynä -10°C:een. Muodostunut kloori-vetykaasu poistettiin reaktioseoksesta typpivirralla ja liuosta sekoitettiin vielä tunnin huoneen lämpötilassa. Vesipumpun aikaansaamalla imulla poistettiin jäännöskaasu ja 50 g (53 %) pentyylidikloorifosfiittia tilattiin 66-70°:ssa (15 mm Hg).
36 79327
IR (nestefilmi): 2930 cm 3: alifaattinen C-H
1000 : P-O-C
39,0 g (0,21 moolia) pentyylidikloorifosfiittia 10 ml:ssa vedetöntä eetteriä lisättiin tipottain liuokseen, jossa oli 19,0 g (0,41 moolia) etanolia 90 ml:ssa eetteriä, jota pidettiin alle +5°:ssa jäähauteessa. Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Eetteriliuotin haihdutettiin ja jäännös tislattiin tyhjössä. 10,0 g (27 %) etyylipentyylifosfiittia eristettiin.
kp. = 85 - 100° (15 mm Hg)
IR (Nestefilmi): 2930 cm 1 : alifaattinen C-H
1250 : P=0
970 : P-O-C
MS : m/e = 179 (M+-l) 83 (perushuippu)
Liuokseen, jossa oli natriumetyylipentyylifosfiittia, joka oli valmistettu 5,76 g:sta (32 mmoolia) etyylipentyylifosfiittia ja 0,90 g:sta (30 mmoolia) 80 %:sta natriumhydridin dispersiota mineraaliöljyssä, 40 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania lisättiin liuosta, jossa oli 4,0 g (8 mmoolia) 2-(3-fenyylipropyyli)- 1,3-propaanidiolin ditosylaattia 40 ml:ssa vedetöntä dioksaania. 15 tunnin refluksoinnin jälkeen reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin ja jäännös fraktioitiin pallo-putkitislaamalla, jolloin saatiin 0,5 g (12 %) bis-(etyyli, pentyyli)-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
kp. = 195 - 200° (0,05 mm Hg)
IR (nestefilmi): 3040 cm aromaattinen C-H
2930 : alifaattinen C-H
1240 : P=0
1020 : P-O-C
NMR (CDC13) :
δ =7,3-7,15 (multipletti, 5H) : aromaattinen H = 4,15 - 4,05 (multipletti, 4H): P-P-CH2-CH3 = 4,05 - 3,95 (mulripletti, 4H): P-0-CH2~(CH2)3~CH3 = 2,60 (tripletti, 2H): Ph-CH2-CH2 = 2,35 - 2,20 (multipletti, 1H): Ph-(CH2)3~CH
37 79327 = 2,03 (dubletin dubletin dubletti, 2H): diastereotooppi-nen Ha: C(Ha) (Hb)-P(0) (OC2H5) (0C5Hi;l) = 1,85 (dubletin dubletin vääntynyt dubletti, 2H): diastereotooppinen Hb = C(Ha)(Hb)-P(0)(OC2H5)(OCj-H.^) = 1,65 (multipletti, 8H) = PhCH2-(CH2)2"CH+P-OCH2CH2)2CH3 = 1,35 (multipletti, 8H) = P-0-CH2CH2(CH2)2~CH3 = 1,16 (tripletti, 6H) = P-P-CH2-CH3 = 0,92 (tripletti, 6H) = P-O-(CH2)4"CH3 MS : m/e = 518 (M+) 179 (-P(O) (OC2H5) (OC5H1;l) )
Esimerkki 17
Bis(etyyli, pentyyli)-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaatti a/CH2-P(0) (OC2H5) (On-C5Hi;L) CH2-C^
XCH2-P(0) (OC2H5) (O
Liuosta, jossa oli 25,0 g (0,132 moolia) pentyylidikloorifos-fiittia 50 mltssa heksaania lisättiin tipottain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 12,2 g (0,265 moolia) etanolia ja 20,9 g (0,265 moolia) pyridiiniä 100 ml:ssa heksaania. Seosta pidettiin lisäyksen aikana alle 10°:ssa jäähauteella. Sekoitusta jatkettiin vielä 3 h huoneen lämpötilassa. Muodostui runsas pyridiini-hydrokloridisuola, joka sitten suodatettiin, pestiin heksaanilla ja suodate väkevöitiin kuiviin. Jäännös fraktioitiin lyhyellä Vigreux-kolonnilla ja 8,0 g (29 %) dietyylipentyylifosfiittia otettiin talteen.
kp. * 85 - 93° (15 mm Hg)
IR (nestefilmi): 2940 cm ^ : alifaattinen C-H
1030 : P-O-C
2-bentsyyli-l,3-dibromipropaanin valmistusta on selostettu esimerkissä 1.
Seosta, jossa oli 1,0 g (3,4 mmoolia) 2-bentsyyli-l,3-dibromi-propaania ja 3,6 g (17,0 mmoolia) dietyylipentyylifosfiittia refluksoitiin typen alla 180°:ssa 4 h. Saatu reaktioseos frak- : 38 79327 tioitiin pallo-putkitislaamalla ja 0,4 g (24 %) bis(etyyli, pentyyli)-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaattia erotettiin.
kp. = 186 - 190° (0,05 mm Hg)
IR (nestefilmi): 2960 cm 1 : alifaattinen C-H
1250 : P=0
1050 : P-O-C
NMR (CDC13):
δ =7,32-7,18 (multipletti, 5H) : aromaattinen H
4,15 - 4,00 (multipletti, 4H) : P-0-CH2-CH3 4,00 - 3,90 (multipletti, 4H) : P-0-CH2~(CH2)3"CH3
2,90 (dubletti, 2H) : Ph-CH2~CH
2,50 (multipletti, 1H) : Ph-CH2-CH
2,03 (dubletin dubletin dubletti, 2H): diastereotooppi-nen Ha: C(Ha) (Hb)-P(0) (OC2H5) (OC5Hi;l) 1,85 (dubletin dubletin vääntynyt dubletti, 2H): diastereotooppinen Hb : C(Ha)(Hb)-P(O)(OC-Hc)- (oc5hu) 1,65 (multipletti, 4H) : P-0-CH2CH2(CH2)2CH3 1,35 (multipletti, 8H) : P-0-CH2CH2(CH2)2CH3 1,30 (tripletti, 6H) : P-0-CH2-CH3 0,90 (tripletti, 6H) : P-O-(CH2)4-CH3 MS : m/e = 490 (M+)
Esimerkki 18
Bis(metyyli,vety)-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaatti asCH_-P(O)(OCH-.)(OH) /2 3 ch2-ch NS'CH2-P(0) (0CH3) (OH)
Seosta, jossa oli 1 g (2,86 mmoolia) tetrametyylibentsyyli-2- 1,3-propylideenidifosfonaattia ja 6 ml 20 %:sta NaOH (15 mmoolia) refluksoitiin 2 h. Jäähdytyksen jälkeen seos tehtiin happamaksi väkevällä HCl:llä ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös otettiin absoluuttiseen etanoliin, suodatettiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin 720 mg bis(metyyli,vety)-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaattia, saanto 78 %.
IR: 2900 + 2300 cm"1 (leveä) : PO-H
1600 : PO-H
1240 : P=0
1030 : P-O-C + P-OH
39 79327
Esimerkki 19
Bis(butyyli,etyyli)-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidi-fosfonaatti__ /T\ /CH^PfO) (OC2H5) (On-C4H9 xch2-p(o) <oc2h5) (on-c4H9
Tetrabutyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaat-tia (10 g, 18 mmoolia) liuotettuna 120 ml:aan 7 %:sta NaOH-liuosta n-butanolissa kuumennettiin 60°:ssa 2 h. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin veden ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen faasi haihdutettiin ja jäännös otettiin 15 ml:aan 20 %:sta HCl-liuosta. Hapan vesiliuos haihdutettiin, 20 ml etanolia lisättiin ja seos suodatettiin natriumkloridin poistamiseksi. Haihduttamalla liuotin saatiin 6,0 g (77 %:nen saanto) (butyyli, vety)-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfo-naattia.
IR = 2900 + 2300 (leveä) : PO-H
1600 : PO-H
1240 : P=0
1030 : P-O-C + P-OH
Yllä mainittu yhdiste (5 g, 11,5 mmoolia) liuotettiin 10 ml:aan CH2C12 ja viisinkertainen ylimäärä diatsoetaaniliuosta eetterissä lisättiin. Tunnin jälkeen huoneen lämpötilassa saatiin liuotinta haihduttamalla puhdasta (GLC) bis(butyyli, etyyli)-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia (5,6 g, 100 %:nen saanto).
kp. = 195 - 200° (0,05 mm Hg) IR (filmi) = 2960 cm-^ : alifaattinen C-H 1250 : P=0
1050 - 980: P-O-C
Kun bis(butyyli, vety)-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideeni-difosfonaatti (5 g, 11,5 moolia) saatettiin reagoimaan trietyy-liortoformiaatin kanssa esimerkissä 4 selostetun menetelmän mukaisesti saatiin 4,2 g (75 %:nen saanto) bis-(butyyli, etyyli)-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
4o 79327 kp = 195 - 200° (0,05 mm Hg)
Ohutkerros- ja kaasu-nestekromatografia osoittivat, että tämä yhdiste oli identtinen sen tuotteen kanssa, joka saatiin bis-(butyyli, vety)-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfo-naatin reagoidessa diatsoetaanin kanssa.
Esimerkki 20
Tetrabutyyli-2-/3-(2,4-dinitrofenyyli)-propyyli7-l,3-propyli-deenidifosfonaatti_ Γ-^°2 /CH2-P'°»(0n-C4H9»2
°2N\ /-(CH2)3-CH
XCH2-P(0) (On-C4H9)2
Seokseen, jossa oli 2 ml väkevää H2S04 ja 2 ml HN03 jäähdytettynä 0°:seen, lisättiin 2,5 g (4,6 mmoolia) tetrabutyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia ja seosta sekoitettiin 0°:ssa tunnin. Vettä lisättiin ja seos uutettiin bent-seeniin. Bentseenifaasin kaasu-nestekromafia-analyysi osoitti, että lähtöyhdiste oli reagoinut näiden ainesosien seokseksi. Preparatiivinen GLC (3 % Silar-kolonni, lämpätilaohjelma 120°:sta 280°:seen) antoi 1,0 g (34 %:nen saanto) pääyhdistettä, joka yhdistetyillä spektroskooppisilla mittauksilla identifioitiin tetrabutyyli-2-/3- (2,4-dinitrofenyyli) propyyli.7-1,3-propylidee-nidifosfonaatiksi.
MS : m/e = 636 (M+) IR (filmi) : 1350 + 1550 cm-1 : -N02 NMR (CDC13) : δ = 8,75, 8,36 ja 7,64 : (3H) : aromaattisia protoneja = 4,06 - 3,95 : (multipletti, 8H) P-0-CH2CH2CH2CH3 = 3,0 (tripletti, 2H) : Ph-CH2~ = 2,35 - 2,2 (multipletti, 1H) : CH-(CH2-P03Bu2), = 2,05 (dubletin dubletin dubletti, 2H): C(Ha)(Hb)-P03Bu2 = 1,85 (dubletin dubletin dubletti, 2H): C(Ha)(Hb) P03Bu2 = 1,8 - 1,6 (multipletti, 12H) : (CH2)2“CH-(CH2P03)2 + p-o-ch2-ch2-ch2-ch3 = 1,35 (sekstetti, 7Hz, 8H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,95 (tripletti, 7Hz, 12H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 41 79327
Esimerkki 21
Tetrabutyyli-2-/5-(3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-2-metyyli)pyri-dyylimetyyli/-l,3-propylideenidifosfonaatti_ Η0χ CH2 ^CH^PiO) (On-C4H9)2
H0-ns^^X/CH2“CH
I XCH2-P(0) (On-C4H9) 2
Seosta, jossa oli 50 g (0,243 moolia) pyridoksiinihydrokloridia 400 ml:ssa kuivaa asetonia ja 55 ml väkevää H2S04:ää, sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Hapan liuos neutraloitiin pH-arvoon 7 natriumhydroksidilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös otettiin CHCl^reen, kuivattiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 51,0 g (100 %:nen saanto) isopropylideenipyridoksiinia.
sp.: 90-92°
IR (KBr) : 1380 cm’1 (dubletti) : (CH3)2C
Liuosta, jossa oli tionyylikloridia (77,4 g, 0,65 moolia) 50 mlrssa bentseeniä, lisättiin yllä olevan yhdisteen (68 g, 0,325 moolia 500 ml:ssa bentseeniä) kuumaan liuokseen ja seosta refluksoitiin 15 min. Sakka suodatettiin ja uudelleenkiteytet-tiin etanoli:eetteriseoksessa. Saadun kiintoaineen suodatettu liuos tehtiin emäksiseksi 15 %:sella NaOH:lla, uutettiin CHCl^reen ja kuivattiin kaliumkarbonaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin 30 g (41 %:nen saanto) 3,4-isopropylideeni-5-(kloorimetyyli)-3-hydroksi-4-(hydroksimetyyli)-2-metyylipyridii-niä. GLC-analyysi osoitti, että yhdiste oli puhdas.
Yllä olevan kloridin (30 g, 0,132 moolia) liuos 100 ml:ssa absoluuttista etanolia saatettiin reagoimaan natriumdietyylimalo-naattiliuoksen (0,132 moolia 120 ml:ssa etanolia) kanssa 15 h. Dietyylimalonaattiylimäärän poistaminen antoi 34,3 g (74 %:nen saanto) raakaa dietyyli-5-(3,4-isopropylideeni-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-2-metyyli)pyridyylimetyylimalonaattia.
IR (filmi): 1740 cm"1 : C=0, 1200 : C-0
Substituoitu malonaatti (34,3 g, 98 mmoolia 100 mlrssa absoluuttista dietyylieetteriä) pelkistettiin suspensiolla, jossa 42 79327 oli 4,8 g (0,127 moolia) LiAlH^ 250 ml:ssa eetteriä. Sekoituksen jälkeen raakaseoksen triturointi kylmällä eetterillä antoi 9,5 g (36 %:nen saanto) 2-/5-(3,4-isopropylideeni-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-2-metyyli)pyridyylimetyyli7-l/3-propaanidiolia.
sp.; 127-128°
IR (KBr) : 3380 cm-1 : OH
1380 (dubletti) : (CH-j) 2C
Tosyloimalla yllä mainittu dioli (8,15 g, 31 mmoolia 40 ml:ssa pyridiiniä) liuoksella, jossa oli 12 g (63 mmoolia) tosyyli-kloridia 50 ml:ssa pyridiiniä, antoi vastaavan dotosylaatin ruskeana öljynä, joka puhdistettiin kromatografisesti (8/2 CHCl^/MeOH Sioilla). Saatiin 3,4 g (19 %:nen saanto).
IR (filmi): 1350 ja 1170 cm ^ : S02 Tämän ditosylaatin (2,7 g, 4,7 mmoolia) liuosta 40 ml:ssa diok-saania saatettiin reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli nat-riumdibutyylifosfiittia (18,8 mmoolia 40 mlrssa tetrahydrofu-raania) tavanomaiseen tapaan. Haihtuvien ainesosien poistamisen jälkeen pallo-putkitislaamalla puhdistettiin jäännös kolonnikro-matografiällä (95/5 CHCl3 / MeOH Sioilla). Tetrabutyyli-2-/5-(3,4-isopropylideeni-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-2-metyyli)-pyridyylimetyyli7-l/3-propylideenidifosfonaatti saatiin keltaisena öljynä (1,5 g, 52 %:nen saanto).
IR (filmi) : 2980 cm 1 : alifaattinen C-H 1380 (dubletti) : (CH3) 2C 1240 : P=0 1060 - 970 : P-O-C
MS : m/e = 619 (M+) NMR (CDC13)
6 = 7,82 (singletti, 1H) : pyridyyli H
= 4,87 (singletti, 3H) : -CH2-02-C(CH3)2~ = 4,0 (multipletti, 8H) : P-0-CH2CH2CH2CH3 = 2,76 (dubletti, J = 7 Hz, 2H) : -CH2-CH-(CH2P03Bu2)2 = 2,40 (singletti, 3H) : 2-CH3-pyridiini = 2,45 - 2,30 (multipletti, 1H) : -CH-(CH2-P03Bu2)2 = 2,10 (dubletin dubletin dubletti, 2H) : diastereotooppinen Ha: 43 7 9 3 2 7 C(Ha)(Hb)-P03Bu2 = 1,84 (dubletin dubletin dubletti, 2H) : diastereotooppinen H : C(Ha)(Hb)-P03Bu2 = 1,70 - 1,60 (multipletti, 8H) : P-0-CH2CH2-CH2-CH3 = 1,55 (singletti, 6H) : isopropylideeni H.
= 1,44 - 1,34 (multipletti, 8H) : P-0-CH2-CH2CH2CH3 = 0,95 (tripletti, J = 7 Hz, 12H) : P-0-CH2-CH2~CH2-CH3 I sopropylideenijohdannaisen suojauksen poistaminen suoritettiin lämmittämällä edellä mainittu yhdiste (0,72 g, 1,16 mmoo-lia) 55°:seen 13 ml:ssa IN HC1. Reaktioseos neutraloitiin (pH 7-8) kylläisellä natriumbikarbonaatilla ja uutettiin lämpimään bentseeniin. Puhdistamalla kolonnikromatografisesti (9:1 CHC13 : MeOH Sioilla) saatiin 0,2 g (30 %:nen saanto) tetrabu-tyyli-2-/5-(3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-2-metyylipyridyylimetyy-li7“l,3-propylideenidifosfonaattia.
sp.: 43-44°
Alkuaineanalyysi C 27H51N08P2
Teor.: % C 55,95 % H 8,87 % P 10,68
Saatu: % C 55,87 % H 8,76 % P 10,49
IR (filmi) : 3200 cm"1 : OH 2980 : C-H 1230 : P=0 1040 - 970: P-O-C
NMR (CDC13)
δ = 7,75 (singletti, 1H) : pyridyyli H
noin 5,85 (leveä signaali, vaihto D20:lla) hydroksyyli H
4,0-3,86 (multipletti, 8H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 2,8 (dubletti, J = 7 Hz, 2H) : -CH^-CH-(CH2P03Bu2) 2 2,45 (singletti, 3H) : 2-CH3~pyridiini 2,50-2,35 (multipletti, 1H) : -CH-(CH2-P03Bu2)2 2,0 (dubletin dubletin dubletti, 2H) : diastereotooppinen Ha: C(Ha)(Hb)-P03Bu2 1,76 (dubletin dubletin dubletti, 2H) : diastereotooppinen Hb: (C(Ha)(Hb)-P03Bu2 2,65-2,55 (multipletti, 8H) : P-0-CH2-CH2CH2CH3 1,27 (hajonnut sekstetti, J = 7 Hz, 8H) : P-0-CH2-CH2CH2CH3 0,94 (useita triplettejä, J = 7 Hz, 12H) : P-0-CH2-CH2CH2CH3 44 79327
Esimerkki 22
Tetrabutyyli-2-/4-(4-fenyylipiperatsinyylimetyyli)bentsyyli7~ 1,3-propylideenidifosfonaatti_ ,-x N /^<°»«VC4H9»2 chK VH?'\ \=/ ^=7 XCH2-P(0)(0n-C4H9)2 4-fenyylipiperatsiinia (41,4 g, 0,26 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 4-(bromimetyyli)bentsonitriiliä (25 g, 0,13 moolia) 60 ml:ssa etanolia ja seosta refluksoitiin tunnin. Saostuneen N-fenyylipiperatsiinibromidin suodatuksen jälkeen suodate haihdutettiin ja jäännös uudelleenkiteytettiin kloroformi:asetoni-seoksessa, jolloin saatiin 28,6 g (79 %:nen saanto) 4-(4-fenyy-lipiperatsinyylimetyyli)bentsonitriiliä.
sp.: 154-156°
IR (KBr) : 2200 cm"1 : -CN
Yllä mainittu nitriili (28,0 g, 102 mmoolia) liuotettiin 150 ml:aan kuumaa 1-propanolia, 60 ml 10N natriumhydroksidiliuosta lisättiin ja saatua seosta refluksoitiin yön yli. Jäähdytyksen jälkeen natriumkarboksylaattisakka suodatettiin, liuotettiin 60 ml:aan vettä ja 60 ml 37 %:sta kloorivetyhappoa lisättiin 0°:ssa. Sakka suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä 100°:ssa. Saatiin 24 g (62 %:nen saanto) 4-(4-fenyylipiperatsinyylimetyy-li)bentsoehappodihydrokloridia.
sp.: 250-253° (hajoaa)
IR (KBr) : 3000-2500 ja 1720 cm-1 : COOH
Suspensio, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (11,5 g, 303 mmoolia) 240 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin tipottain suspensioon, jossa oli edellä mainittua happoa (24 g, 65 mmoolia) samassa liuottimessa ja seosta refluksoitiin 5 h. Sekoituksen jälkeen saatiin 12 g (65 %:nen saanto) 4-(4-fenyylipipratsinyy-limetyyli)bentsyylialkoholia.
sp.: 109-111°
IR (KBr) : 3600 cm"1 : OH
45 79327
Fosforitribromidia (14,9 g, 55 mmoolia) lisättiin hitaasti liuokseen, jossa oli alkoholi (12 g, 42 mmoolia) 60 ml:ssa vedetöntä bentseeniä ja seosta refluksoitiin 3 h. Suodattamalla saatiin 16,6 g (92 %:nen saanto) raakaa 4-(4-fenyylipiperatsi-nyylimetyyli) bentsyylibromidihydrobromidia. Tämä yhdiste (16 g, 36 mmoolia) saatettiin reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli 100 mmoolia natriumdietyylimalenonaattia etanolissa (110 ml) 60°:ssa 5 h. Pallo-putki-(Kugelrohr)-tislaamalla saatiin 5,3 g (35 %:nen saanto) dietyyli-4-(4-fenyylipipratsinyylimetyyli)-bentsyylimalonaattia keltaisena öljynä, joka kiteytyi hitaasti.
kp.: 210° (0,05 mm Hg) IR (filmi) : 1750 ja 1730 cm-1 : C=0, 1130-1150 (C-O)
Yllä mainittu yhdiste (5,0 g, 11,8 mmoolia) pelkistettiin suspensiolla, jossa oli 0,58 g LiAlH^ (15,4 mmoolia) 60 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania. Jatkokäsittelemällä saatiin 3,0 g (75 %:nen saanto) 2-/4-(4-fenyylipiperasinyylimetyyli)bentsyyli/- 1,3-propaanidiolia.
sp.: 135-137° (asetoni/eetteri) IR (KBr) : 3250 cm-1 (OH), 1030 (C-O)
Yllä mainittu dioli (3 g, 8,8 mmoolia) saatettiin reagoimaan tosyylikloridin (4,9 g, 26 mmoolia) kanssa 20 ml:ssa pyridii-niä, jolloin saatiin 4,3 g (75 %:nen saanto) 2-/4-(4-fenyyli-piperatsinyylimetyyli)bentsyyli7~l,3-propaanidiolin ditosylaat-tia.
sp.: 153-154° (asetoni) IR (KBr) : 1350 ja 1170 cm"1 (-S02“)
Liuos, jossa oli edellä mainittua ditosylaattia (3,6 g, 5,6 mmoolia) 10 ml:ssa dioksaania lisättiin liuokseen, jossa oli 23 mmoolia natriumdibutyylifosfiittia 10 ml:ssa tetrahydrofu-raania ja saatua seosta refluksoitiin 24 h. Jatkokäsittelyn jälkeen jäännös puhdistettiin kolonnikromatografisesti (adsorbent-ti: -Si02» eluentti : 99/1 CHCl^/MeOH), jolloin saatiin 1,5 g (39 %:nen saanto) tetrabutyyli-2-/4-(4-fenyylipiperatsinyyli-metyyli) bentsyy 1.ί7~1,3-propylideenidifosfonaatin valkoista öljyä.
79327
IR (filmi): 2960 cm ^ : alifaattinen C-H 1600 : aromaattinen C-C
1240 : P=0
1060 - 970: P-O-C 690 + 750 : aromaattinen H
NMR (CDCI3) δ = 7,35 - 7,18 ja 6,90 - 6,85 (kokonais: 9H): aromaattinen H = 4,1 - 3,96 (multipletti, 8H): P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 3,56 (singletti, 2H): C^HgN2-CH2 = 3,25 ja 2,65: (kaksi vääntynyttä triplettiä, 8H) : C4HqN2 = 2,93 (dubletti, 7 Hz, 2H): CH2-CH(CH2P03)2 = 2,60 - 2,45 (multipletti, 1H) : -CH-(CH2PC>3) 2 = 2,08 (dubletin dubletin dubletti, 2H): diastereotooppinen Ha: C(Ha(Hb)P03Bu2 = 1,88 (dubletin dubletin dubletti, 2H): diastereotooppinen Hb: C(Ha)(Hb)-P03Bu2 = 1,70 - 1,60 (multipletti, 8H): P-0-CH2CH2CH2CH3 = 1,44 (sekstetti, 8H): P-0-CH2CH2CH2-CH3 = 0,98 (tripletti, 12H): P-0-CH2CH2CH2CH3
Esimerkki 23
Tetrabutyyli-2-/3-(2-metyyli-l,3-dioksolan-2-yyli)propyyli7- 1,3-propylideenidifosfonaatti____ XCH2-P(0) (On-C4H9)2 /--°\. (CH2) 3-ch 0 I NCH2-P(0) (0n-c4H9)2 CH3 2-(3-klooripropyyli)-2-metyyli-l,3-dioksolaania (27 g, 0,164 moolia) saatettiin reagoimaan yön yli refluksointilämpötilassa ekvimolaarisen määrän kanssa natriumdietyylimalonaattia 100 ml:ssa asoluuttista etanolia. Pallo-putkitislaamalla saatiin 22 g (47 %) dietyyli-3-(2-metyyli-l,3-dioksolan-2-yyli)propyylimalo-naattia.
kp.: 140° (0,05 mm Hg) IR (filmi) : 1740 cm”1 (C=0), 1200 (C-O) 47 1 79327
Liuos, jossa oli edellä mainittua yhdistettä (22 g, 76 mmoolia 30 ml:ssa dietyylieetteriä) lisättiin suspensioon, jossa oli 3,8 g (100 mmoolia) LiAlH4 150 ml:ssa dietyylieetteriä ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 h. 10 %:sta NaOH-liuosta lisättiin hydridiylimäärän tuhoamiseksi ja eetteri-liuos dekantoitiin hydroksideista. Eetteritaasin haihduttamisen jälkeen jäännöksen pallo-putkitislaus antoi 4 g (26 %:nen saanto) 2-/3-(2-metyyli-l,3-dioksolan-2-yyli)propyyli/-l,3-propaani-diolia.
kp.: 105-120° (0,05 mm Hg) IR (filmi) : 3400 cm”1 (OH), 1030 + 1050 : C-0
Tosylointi standardimenetelmällä (tosyylikloridi pyridiinissä) antoi 7 g (70 %:nen saanto) 2-/3-(2-metyyli-l,3-dioksolan-2-yyli) propyyljL/-l, 3-propaanidiolin ditosylaattia viskoottisena öljynä.
IR (filmi) : 1360, 1190 + 1170 cm”1 : -S02-
Liuos, jossa oli edellä mainittua ditosylaattia (4 g, 7,8 mmoolia) 15 ml:ssa dioksaania saatettiin reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli 20 mmoolia natriumdibutyylifosfiittia 15 mlrssa tetra-hydrofuraania refluksointilämpötilassa 16 h. Pa-lo-putkifrak-tionointi antoi 1,8 g (41 %:nen saanto) tetrabutyyli-2-/3-(2-metyyli-1,3-dicksolan-2~yyli)propyyli7-l,3-propylideenidifcsfo-naattia.
kp.: 200° (0,05 mm Hg) IR (filmi): 2980 cm 1 : alifaattinen C-H 1240 : P=0
970, 1030, 1050 : P-O-C
NMR (CDC13) δ = 4,08 - 3,96 (multipletti, 8H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 3,96 - 3,90 (multipletti, 4H) : C2H402-(CH3) = 2,33 - 2,14 (multipletti, 1H) : -CH-(CH2P03Bu2)2 = 2,14 - 1,96 (multipletti, 4H) : diastereotooppinen H : C(Ha)(Hb)-P03Bu2 + C2H402(CH3)-CH2 = 1,86 (dubletin dubletin vääntynyt dubletti, 2H) : ciastereo- tooppinen Hb (C (Ha) (Hb)-PC>3Bu2 : :::::- 48 79327 = 1,65 (osittain päällekkäinen kvinterri, 12H) : -(ch2)2-ch(ch2po3bu2)2 + p-o-ch2-ch2-ch2-ch3 = 1,42 (sekstetti, 8H) : P-0-CK2CH2CH2CH3 = 1,33 (singletti, 3H) : C2H402(CH3)-= 0,95 (tripletti, 12H) : P-0-CH2-CH2-CH2-CH3
Esimerkki 24
Tetraetyyli-2-(5-fenyyli-l,3-dioksan-2-yylimetyyli)-1,3-propy-lideenidifosfonaatti___ O ^CHj-PfOXOCjH,;^ >:h2-p(0) (oc2h5) 2
Seuraamalla Bedoukian'in (Journal of American Chemical Society, Voi. (66, s. 6 51, 1944) selostamaa menetelmää syntetisoitiin 2-bromimetyyli-5-fenyyli-l,3-dioksaania saattamalla 1,2-dibromi-etyyliasetaatti (saatu saattamalla vinyyliasetaatti reagoimaan bromidin kanssa hiilitetrakloridissa) reagoimaan 2-fenyyli-l,3-propaanidiolin kanssa (saatu pelkistämällä dietyylifenyylimalo-naatti LiAlH4:llä).
2-bromimetyyli-5-fenyyli-1,3-dioksaani kondensoitiin dietyyli-malonaatin kanssa, jolloin saatiin vastaava substituoitu malo-naatti, joka pelkistettiin 2-(5-fenyyli-l,3-dioksan-2-yyli-me-tyyli)-1,3-propaanidioloksi LiAlH^rllä dietyylieetterissä, kuten on selostettu esimerkissä 23. Tosylointi suoritettiin tavanomaisella tosyylikloridi/pyridiinimenetelmällä.
Liuos, jossa oli 2-(5-fenyyli-l,3-dioksan-2-yyli-metyyli)-1,3-propaanidiolin ditosylaattia (4,5 g, 80 mmoolia) 20 ml:ssa diok-saania saatettiin huoneen lämpötilassa 15 h reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli 20 mmoolia natriumdietyylifosfiittia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. Pallo-putkitislaus, jota seurasi kolonni-kromatografia (95/5 CHCl3/MeOH Sioissa) antoi 2,0 g (50 %:nen saanto) tetraetyyli-2-(5-fenyyli-l,3-dioksan-2-yyli-metyyli)- 1,3-propylideenidifosfonaattia.
49 79327
IR : 2980 cm ^ : alifaattinen C-H
1240 : P=0 1165 : P-O-Et
1040 : P-O-C
790 : aromaattinen C-H
so 79327
o X
« o V
0 Q_ <-> 1
— O
+J c o. -—· <u c 1 :<d c a) 0 a» - O T- c in > +J n ·* — -Q (D -M „ O ^
(D — <0 Q· | -M
1 ' (Ό ·· ri <0 S O g O - g 3 O i_ O O o CL CO ro *- in u
.—. id CM r- o> (D
— L- +“ + + ..
_ M- O O O O
c o o o o o — oj m cm o *o ^ CM T- r- T- fs.
<u XI ^ 3 w 3------- in ·_ o"··»
2 -N Λ X
c CM CM
p cc oc ε O o o ε J2 X - *> QC lie <£ > O o X X -8- C Q Q---
Z 'r' S w «O ^ CO
^ 0- Q- o 10 ® ^ cm <o m wl I ° 7 I 7 7 7 7 *0 * * q_ CO CO CM rt rf O) (DCMCM^-m lO Tf CM CO »f C X _ X r- *- i- -- r- <- 0 O- x _ O-- w 7 ** ° . x x x x x x ^ oc
~O
1 1
CM
I ^<M
I 1 fCM 1
< x- x- V I
u ϋ υ O
ό 6 6 ό ?6 0) 0)
4-» T- CM CO T}* in CO
ΙΛ , "O -C >- -:: si 79327
X
7 ^ ε c o ¢) '— c 4-i 7
o 4J CO
·“* (Ό X ,y s ’ o v “
g = o ό O
m TO a. Q. 0.
S ° ° «n o
3 CO ^ 0) W
^ a. 0) cm *- O
- <TJ CSJ t· r* *· L.
s— Μ α 4-» — 0) ό a —1- r w 3 in Λ m m m £ iom <n -g’qoPqqP o o — ötjoö όο o o J5~ | " " cc tr ^ w o £ w 10 S JP 1? Ελ ^ CO m IO ® ^ Is·
OvJ 'w' 1- 1- ^ V ^ ~ ~ O (ö g O O « ° έ <u a: tr o. ^ ® 10 10 £ S: - O O * - - ^ w w -1- /> S 2 2 υ “CL CL °~ 5 I I £ 2 x" l"-- ° υ^Ο-^υ *cc -£> x5 3?» xn xn « n « S I o o o Ö og 5 g ΐ <_____ T i li CT! , CJ rS1
" N 04 - I _T< N
— IX I 1 X I
, o o | ^S* rP ° o :ί T XM x* x* 7 7 '^όόόόδ
•M
•J s o a o ^ £! $2 3 CO *"
"O
.c >- ; 52 79327 ac •— o
E C
O 0) ^ Z -r°
o » XCNJ
£ S V V
£ ~ η ό o
o — II I I
« ω ο. ο. α.
(TJ J
' S o o o m 5 » to n § S ^ T °
CL
Φ i_ M-
C
<**». - - ί
Sm* Λ ^ S S 10 r? *° 1Λ _ χ P ®. P p P o o o o o o o © q ^ cn'' cT I " ^ " ** -SOC 0C=optomin o o | O O ^ 12 « pj £ ® £ $5 ά pi- s c £ Ξ £ S £ S S £ ·- o o E ^ s»*' " .. ' " — 1 — ......
O ^**N *"S
Ϊ O O o «CL ST °~ ^ \ I S- ~ x x--- —...........— % 'e JO χΌ τ>ο χιο x«o χ1ο cl ^ 5N o" o" o* d* o" e/4 «2 <-- U)
0 I
·- «N I
-o x _r> i 1 (J PM ΡΊ 5 -moy
M
0) 2 £ « ^ « 2 g w Ό _c >- __ 53 79327 ^ n: T <-> e.
<u c •m — «n
O w X
CM
S. S V v O » ° o o
</> — 11 | I
JO <0 CL Q. 0.
Ä
m 2 ° ° O
c ~ <# <o co 5 2 «m - o -—s Q. OJ r. ^ ω u w Μ ε <M — 0 --- <—* Λ ifl 01¾ tf> tn
=> σι £ £ O o O O
t/> x o °. · . * O O O o o o •o o—» #«> E ««. ^ ~~ ~~ ctn-tD-Eini0 cm to cm «n 1 g O S S 2 s 2 2 2 ° w ^ .P | I I I I ' (Λ /—N. O CM CO e? f"- o — ’Z.’X. cd co Tf u> m <° ¢) UL r- r- *- — — O O -x >* — -- ' —— — ' e O O o ^ s s: °~ « I I -
*0 CM CM
S x X---- o u^g^o « x«> x«> «> s” ^ ^ 31 Ϊ e" o" o"1 o” cT o” **- <-- T3
(Λ I I
- CM I
5* x” , Λ* -r»
u O « l" X
< i i 5 o υ
Hl? ό ό ö ό +j 0) 2 cm co ·ν m cc l/l CM CM CM CM CM pj Ό x: >___ 54 7 9 3 2 7 x
O X
. . I
— C <_)
I <U
EC C
u — <u ' 4-1 m c 4J X .- 4-> (0 04 4-1 O <0 O O 4-1 »*- _ T 1 2 t - ° O O £ S 10 q. i q. 2 _Q · .. .. <0 ™ 2 ° o o n ® ^ (D n o c ^ CVi r- o 05
3 ^ r- r· r- N
a ro '—* L.
- U- w* c +j C?--—-—------ o ^ -° w w g w 3 x ο ο ο !2 ό 3 o o q q o - iT <r ! ' ' - 5 ? s § § ! s s ° » i - 2 2 o 7 7 - Ξ 03 ε 4-N o iL J, I I 7 O ^ 10 S ό Λ ' tftrtra."® ω § g - o o *" - 0) w _______ •— #-s _ _ " —" >* O o o w w ~r c a. cl w 3 I I S- % IN X I--------
(0 ϋ - X Q CM
C a: x® I* χ” χΛ
° I x ο" οΝ ο1'1 o" 0N
o < ----
'H I
-O *S* ·ί/ΦΗ4 - t --1 ,,, — —. — — <Λ
“ 7 ep O) O 4- «V
v Λ CM o CO CO
x: <u >* +> x 55 79327
I X
<_> · .— o I c E TO c υ c to * x- ·- 0 <u 0^0^
TO V T TO
t ±0061
ο — II · i P
</) TO Q. UL Q. *
-D „ .. .. TO
7 o o o o ” to oo <o n 2 c o) cm o ® 3 CM r“ ^ *· N* Q.
<0 L.
— >4-
^ C
4J C?---------- -o 'g, g Λ to jo Λ 3 x . o o P o 3 o ö d ° ö
^ E
— CM CM c ^ v TOOTtre,NOlO o o Εοθ'^00σ>σ) £ 9
._ CJ '-'l /5 «- r- r- CM CM
p ^ X o 1 I I 1 * a ^ ,Γ' °w O in o m m ° CC £E J* ® ® ® 05 0) -OO ~ ' a> w w -u. —. ' >- O O o w w o c CL CL ~ — I I « 5 χ'1 x"-- i *flc x1" *> χ" ^ r® £ I a:' ow cf4 c/4 o*4 3 <-- 4-
Ό I 1 I ^<N
1 CM CO ^ , " > D» r" 'f 1~ /-\ 5 5 2 A, < 7 7' JS 1 >=< 6 ό ό5”ί5 υ
•M
O
0) CO Mf V) <0 n·
«m CO CO CO CO CO
ΙΛ
“O
£____ 56 7 9 3 2 7 - x — I x
I o I
E <_> υ c ^ <D c c ro *·> — in c O -w I —
— +J CM -M
•u nj O O *> CL ro I I ro O O O o g JS TO £L Q. Q. £ TO ·· ·· ·· ·· ro ' O O o O " c 00 ^ ® « 9 B oi cm o 0) CL CM »- *“ *“ ro
U
M- X
c o
— <D
+» ^-- 2: <D — \ T3 d-s ΙΛ |Λ 3 T O 8 o g « O d o g to «e 1 " - ^ TOQC(rt«5u> }0 * m ^ . So-»’-® 10 * cn “ O u M CM *" — ε w w λ I I 1 Ο 'Τ' "Τ' o ο o ro "OCCCq.^®^
To O O’* .3 ^ W -------.--------- ^003 g, s ε ε 2 I CL ro *j ι i m ε •M CJ CM__2 i °^0^° ff X10 χΛ χΛ χΛ g * 1 c ° υ υ u υ - o <--i M- ς > ,2 • x" > ro ^ Oi ci « - I ’ £ t/1 X. g I υ ~ ^ ^ ^ 3
•M
ro ro eo o) O *- cj *-* co cj if if <Λ
-D
s: _2=_I___ x 57 79327
I X
— <_> I
I <-> ε c.
o a) c
-— C <D
in c U 4-J X --
O CM
ω o o
+j to I I
Sr .t O o o g o - >11 I o it) (0 CL U. Q. 1- p .. .. .. .. (0 ™ O O o o " to CO rr W O o c σ> cm ** o ® 3 CM r- »"
CL
fl) L.
U- c — - ,-n w _ m m o ^ σι S o o « 5 x § 6 6 ^ « <r cr E g o o * *5 <= X X o o ^ g " ε a: a a.
O o O -* * Ϊ w ----- - *" o o 3 5 ^ CL CL °w w 5 I I « - "cm cm __ .2 *j 3Z I m— ta ^ O CC X Z — Z Zrn
<0 I CM ™ .f* . ,CM ™ O
cl trO0 υ u
O < _f-;- I
o s1 -* Μ— I — I 1 V »M c
7 ~~ ~~ ~ Ä. 5 S
5 δ 5 S> J) 3 < ° I A 5 \\ = JL > \ \ (L) . ν' m « T « ) \ <-* 0 v i"s ί s r s co 71 I I a.
o 0 w : <Λ — -M ^ ^ J2 to £ o o> 5 *** ^ ^ jc a> >- *j 58 79327 x .—. ο I e
E <D
υ c +j i-t +> O n
— (D U
4- 0 I
ο. —On
i- — ii Y
S m. 0. i ? S § o s ® ~ § 3 ^ r· Q.
03 l_ M-
C
7 'ct 2 £ « »n Λ ® X S 9 9 q o g 2 °ooo o§ 3 «ν' όΓ r ^ ^ V ^ ^ 1/1 DC DC ® ί O O O cm
| S 9 Ο T i 5 7 s S
•i £ £ r s S £ S S 5 ° O O -* _ ~ w X·* * -——----- , ,. ,, .-, ,. — , — ^ ω o 03 >- Q_ Q_ 5 1 I « CM CM_____________ £ o w X . O CM 3> J'' _> _!" •0 £E fn fn xn Xn Xn Xn ra I 1-- 9 ο υ υ υ o c I dc L i j, i · »
0 <r «=β s SS
M---—-- w 1 ° ' Il M- n I I I , —fM 1 CM CM *
XI x* l Tm Tm -P
1 υ « x I CM
γλ w X X q o X
- 100 w w a 4-» a> a) ** CO O' o CSJ ro </> «3- «r tn ^ in m
“O
-C
>* 59 79327 IE —
— !_> >~ O
i >· I
e c o. o
U 0) O
--- Cl- C
— O. <u +J 4-1 o c O' 4-)1/1 --
— TO ·— 4J
4-i m *-> cl m- m _ O ω i- ® O i g S m O n O § _a ^ CL l u
ω CL *D
2 ® S 2 Ö ö 3 CO CU 0> 10 Q. CM T- r- σ> ^ Π3 L· U- c N__ w 1 s s s s s o -2^_ d°6d d o 3 CM W p -S. "· "* 3 CC CC in «n o «J o m Q-^r«-®rs.co o» o
" - - U y ^ ^ T * CM
<TJ * o-s O · I I * I I
c 1“ ^ ® o co o - CC Q* Q. s. (C CO 00 » o ε o O " " w 0 w w - — — — - - - — 0) λ - o 03 - CL CL °w
* | I
f. CM CM
“XX----—-—- 4J 0*^21 o CM -J-^· _> _r- -J" r- r- ^ O CO o ^co CO 3-n -^rt ro I -- φ υ υ υ υ q
m I cc ' ' · ' · I
c <f v y .? V v v Q -- M-
υ> I I
° lrt , cm O
u_ Π I *·>
^ Ξ" i j4 ζ I
1 o 'cm 2 S 'cm ,-V
^ < T o υ 1 * o-r Λ < L· V JT O O V-/ «οόο6 o +j 0) 0) w m S co os tf> tfi m 40 m m
“O
SL
>- 6° 79327 >> I >- E ο α.
0 V o —· I ί- Ο α· « 7 o
O Q. W
M
u ° Ö 2 O
1 SS » g <0 " 1 +.
ro ·* o 2 2 a. ° 2 2 '"'to
— U
C
4-» _ 0) ---—- 3 2 2 o «n in 3 t o q o o o λ d o o ö d " ^ ε >» "* v >, ^ m cm ex c _ ~~ cGCCrtog « * O « 1 2 2 o ? ? ? ? 5 ° ^ ,Γ* 'L m JO O tn i ·- CE E 2 2 ~ ® 2 a) O O -* n w W ---—-—_— _ >s O O Q *0 C w W ου - « Q- CL °- * - I I s- = ^ OI OI ___ 2
2 S.X g « i- x'* x- X- I- I- O
£ “ 5 o° o° o” o” o" o” ?
s ' = i i t i ; ·; I
° < --—.. ........... ^ — 1 e "O S* e
1 υ S
I | | 1 | | o _OI M J* '(M w -* ” "(N « L ! "n m _ ?z 1 3: x z 2 H O OTL? o Jj
1 1 I x I I S
< o o o _ υ o 0_m O 0.· '"tf 1? 0.· 0" i J_ό * t/> o « S S S s s s ^ Q>
>- «M
ei 79327 x — o 1 E c
3 c O
jj o
O <-* I
— <0 ft +J <0
CL ^ O
o mi® £ <o CL. a>
" ** .. I
? o o o Π3 ® T}· N- ^ c σι cm o __ 3 CM r- --
CL
<0
U
+j Μα) _5 - ~ ---
ϊ> ^ ~ O lO tf) O
- q q q g _
<0 O O o ^ X
«ν' ^lootO O ^ |oc £ ε g § S * * * 2 ^ S 0 2 u 7 7 7 l <u ~ -Τ' °~ ® ® g ®x - cc cc ~ ^ ~ - « - c w w <n ϋ o 03 ~ W W Λ flj ^ Q. CL - 4-» — Φ I I Ol ro ro 1 1 <λ — c CM CM ) ° O CM -r* _P 0» °> O) 0» X® D> « OC Σ T T \ \ * frt o >2 I - S’ ϋ o S> s> S> 7 |
ΐ <--=Ξ-:-:-:-:-1- I
:- 1 it I 1 °
CM in I J* CM I O
X .-CM «Ν -*w « ** .-701-5 5 0 5
< 5° 5 ^ i0 z S
4rV3<3 Πτ! 1 4/> — ·Μ fN S®' O *- £^ -O 0) VO uo vovo r-. pm. **- jz a> >- w 62 79327 x — - — o
o I
— o I c
E 0) C
υ c O a) ^ — I c
m O
-M 4-» j +J
0 <0 n 4-» — 03 (Ό +·* m- O · m
Q. — w o E
I- - " co o o, ro a. o> u
«Λ ,. , iU
-Q I
05 o o o
1 00 rr N- O
5 0) CM o cn § CM 1- *- K.
Q.
<O
Μ α *-* , - _____________ ^ 'Tl co m ^ ^ x P O ° O o g « Λ p°o°d d § => CC GC fc ° £ g Ο ο ,Λ «O 0-222 2 Si cs.
• w V-» , , I , CM
'd^'^^iocmio m m Λ oc cx 2 2 2 2 5 Si e O O -* O w w - . - V» ^ ^
- o O G
- flL CL °-
^ I I
_ I in
c CM CM
«XX----— -- “ U^o-° *i x“ < x! i” S I ΐ u’ f «ί V o’ o» C <__r____-~ = = q —----—--
·+- I
in I I
° , 1 <£ -δ 1 Is* x X 1 T x* X* X* n° ~ ~ < O O 2 r I In ) ' n - lii ο-υ-u JPO ο χη όόό ό “Λ? O'" _ o
M
a> <u <-* i2 «r ΙΛ JO r-- co ΙΛ f-» Γ-- ^ f—- ^ ~o jr >- 63 7 9 3 2 7 zsz o o
I I
ε co U 0) — c 0 c
4-> +-» I C
0 4-J O ·— — flj I 4-> Μ (Ό CL +* CL Φ U O _ ΙΛ (0 ' ® o XI 0- <Ά *- α> ι ro 1 O o o
2 ro Tf S. O
3 o cm o vn Q. CV *— v h·» <T> l_ <4-
s C
w IO
*-* *71 o in m ^ tn10 " X 6 9 O 9 S o ^ o o O O ° «nr rr E O tn o O tn o ;r ^ ^ ^ m cm cm -M-
<U O U ,CM CM CM CM CM CM
C W ϋ oU 1 I I I I I
._ ^ ^ ro o «o ® o ro 1 g g S « - 5 S ” N-* N-*» "' 1 ------- --------- —-- Λ ® O O o ^ Cl. Cl °- S I 12-
— CM CM
4-> I X-- « ϋ^5^ϋ % x T x* X* I* I® 2 I o* <S* o* o* O o*
^ I rr * » 1 1 i. JL
O^, r c e s - v- ^---—— -- </> ° , I >
I I ' CM CM
TJ CM CO I X
' Hm _T* <-> | O
S 5 - irS i-f\ (f\
ό ό ° cT'r-o,, r\ V
όόό^'ο0
Jj h -* 0) Q>
* £ § S S S S
x>
JZ
>- 64 79327 x
r-, o O
I c o E a> υ c ,, c
— O CU
*-> I c M 4-> O —
O m I
(D Q. 4->
•M l+- (TJ
Q. — O " 05 u - 77 ° g o m '· oo p ιλ CL O) i= -D - .. , <0
? O O O
(0 ® rf O
c O) cm o m
3 tt «- 1- K
Cl flj u M-
^ C
^ Ä----—---- T
w O
^ ^ m m ® « ® o O 5 ^ Ο ό
3 XT' XT E "* O
^ nr nr E Ο Λ 5 *00-8 - * * c v_, w O I I ^ — *-s O o cn I a: a: a. ^ ~ φ O o * rn * o o g ^ cl cl °~ 2 c I I Q. cn
ω * w O
IN fM ti
^ X X--—---- I
05 05 05 -, O
10 ^ £E X I x T® u «o ^ 'T 't X _* cl <-* U Ο Ο *
o * X ^ i i V E
^ <--7-Ξ- O
o o M- -* -O Jr> 3
• , fM *J
m I I <D
• <&> Ö *V h Ϊ
M
*
+J
<D
0) 4-» <Λ U"> )0 m Ϊ&
._ 00 CO 00 CO
“D
JC
> x 65 :Γ 79327 — <_) o
I I
ε cu υ o) C n c — O a)
4J -M t C
o 4J O ·-
— <0 I -M
M (0 CL
Q. 14- ^ (0 u — O " 2 o — o g ΙΛ (0 ' 00 o -Q CL O) >- (D ·· .. | (0
In O O O
C CO ^ O
3 en cm o m Q. OJ r- N· Γ0 S L.
4-
___ C
•M — --—---- O w1 ^ >n m m m >c> m
=> 5* o o o o q S
S “ ° ° o o o d ~ cT ήΓ c " " " ™cc CC E ^ 2 m o Λ m
•i2 2o-77 7- S
CO O i ^ cc cc o ^ en ^ ™ ™ φ O O -S' w <w — - * — — --.-—_-
*-N
^ O o o r ^ w C5 S °- a- s: ; I I “ •U CM CM __ 2 U^X O « ιΦ χφ χφ x1 χ“ x o V O- o’ o" o” o” o" 4- I rv. I i I » « » </>' £E = = = ss 0 < -—------
1 I
T , $ n, ‘c4 i 5
> »M 2<n x" x" I
' 0 5 5 “ H ? < 5 ό 5 ± Λ
0 φ 0 φ öl- I
“ o ω °p, (Jn X i O e Ό ϊ S ° σ\ ch g* 5> x: o>
>- -M
x 66 - 79327 —' I o
— O I
' ε c ° υ m c •Ξ Ο « •M -M I —
Ο 4-> Ο +J
<υ J +j
+-» ίΟ Ο. (D
λ ~ Ο ο ε ο — π 2 ο ΙΛ (Ο _ ® 1- “» O cg
03 ·* - I
1 0 0,0·· 2 00 ·ν Ο 3 σ> cm ο ιπ CL CM *- »“ f» Π3 •· u ___ C. ΐ χ c ο
~ (U
* ~ ________ 5 <υ — --- Ύ — «n in ιη — 2 ο ο ο ο <-> D τ- · χ (Λ - ο Ο Ο Ο ·— <* ε " J5 *π- *0- Ε «η »η m ~ ctttt CM CM ο * * σ> ε 2 9 ο 7 ? 7 Ο '“'Ο Ο ο Λ m ’Τ- ^ CM CM Ο r — QCQCq.CMCMcm <Τ\ «u O O * en r s s ii e >— n ~- <D Q. Q. w ro I Cg J" ~i 7-7-7-7-< f
u- I ου O O O E
</> I e r = r i = 2 O «f .* M_ —------ - 7 . ,1 ^ I | Jr» ^
I n tM (M
M x X JN u · +J
5 - H 2 JL X tu < 1 o_o T Η υ ι - W öj ös- V % ? tn " UI S T-» 03 ^ Ό 1) w ^ σι ot ^ x ω
>- -M
67 79327 ^ <_) o
_ I
I c o E 0) u c ., c
-X U <U
4-1 I C
4-1 4J O -- O TO I 4-1 ιό a. *-> 4-> **- _ .. <0 e- - ° o i ο <o '' ao o w 0- O) >- XI " ·· | <0 <? o o o q S ^ ° C O) CNi O to 5 w - - h.
Q- ro „_s L, ___ c * — -.-.
S = X
^ o U) qj 3 r ς 3 \ in P ^ ._ CM CM C — 100:0:61¾ * · * * ^ c O O ^ ε --X ^ o. ~ ° a: a cx - o o ^ CD s—' ί ------ ------ - 2 2 o 5 ^ C a cl T 2Ϊ tt> , . CL ^ Ό -11« * - M W <o 4J X X --- m /> x r: ο» σι σ> θ)θ> >+- <o un.o-*° % X X X XI ™ c CJ X Tr tt n , , jv ^ 0 1.--00 O OO σι ti- cc « 4 i i i 3 Λ < _________________ (0
' f i j_ 0 0 I
< X /-0 sT-h 5" 5” f] fXXs o' Mi z' *' 5
X V ··· 11 11 I
0 f 0 : (Λ ·— -M o *— c\j co 2 ~0 <l) ° ° C3 O 2 JZ 0) *“ - -- ·" >- «Μ ee 79327
X
_ o ε c
Jd l o
— I
•M 4J o
O +J I
— On +J (0 £· = ° 6 o — *1 00 (fl >XI Q- Oi
m I
? O O o ru co n.
c σ> cm © 3 CM t- — Q.
ω
3 t I
„ =------i <n w ^
JL ^-n PO
a £ S « i ·- *r ce f . o 2 “ raira:5*^ « * >v c O O'' ^ •i X X o" § § 2 a: 7c ο. w cm - - Ο Ο ^ σ' <u Z, Z, ___________ σ' ^008 2 c cl cl ^ <u - I I " % t: cm CM __ ^ S 5. x £ cm x* x® x® ® x® 2 c "O'" cc %. % x- %r a o I _- o υ o o o § **- I cr - - - 1 - ° <n< “ - * -* o ......... ..—- §
• x" I
-- -° 'cm ΰ O 5 Γ il CM I I +* v H 5 b? 2 ,.s H 1 i 1 "0 ° ° : i/> 4-» IT) CO CTi "O <y σ ο ο ° o x a> — — — - — >~ 4-1 69 79327 — ‘ o _ o 5_ o m 7 - £ o 'e o £ i o n _ is — ™ O o g o O ~CM “ 05 ° o*
— I I I V
£ o o* ° O w u il S 10 Ό _ 0 x n o o o g jQ C? fs. 05 Ό X + o O W -
1 O o Z. + O
Φ CO ^ ^ O CD
c S 2 w ^ s s
g- 7 .N
— 2: o d o o d o — v+- OD oo CO CO h- f- C o 05 O Ui 05 05
— CO CM CM CM n CM
J-> ^ —--- <u m •o 3 o « ® ® ^
3 ? o o O Ο I
3 “ o O O o ” ~ ^ ε ^ ^ ^ x *0: ^α: ε o »o |£> o I * c 55 λ %. eo co _
E ^ X o 1 I Λ 1 I
o Γ r ^ « o O ® U
--gg^SSSSi 7 ® w ---c- 0} ^ c O o CM V 7 Ό c Cl Ql x 3i )7 - z I i ® V · * x- x2 δ m £ s =" „ £ «· £* S- οΛ o“ 5- η s ! »«.g-o ?„ - i 4 s. s ti. 5 o o g o <---- U— —
.— C
7 o " '„111 5 ~r. I I 3 X CM _CM CM CM CM ^ O I x I X X ti
υ O o <J o S
* (5 ö ό ό ό ό ί 1 «Λ ~ ti ο " «μ <*» ^ 1;2 -ο α> Ξ »- ·- — ·- 7 r m " — — " >- +j 7o 79327
O
O
-Τ' o I T- E * U O o — ^ o © © o o ^ o> »- Z V 2 i o Q- O O ^ rt 5 " ? 2 3" <s> CX. Q. * r- .
J3 O * O
F ° ° ° ° 2 o m © 't cm n Ύ. n
C m CM o CM W CM
3 « - - + + S- o o o I- O oo o ^ O) o, 05
^ CM CM
*j 'σ» in © Q) t; H o o ό O 6 6 3 CV CV e ^ " <n cc tr = g o o « £ S υ i 7 w S 10 e cc e ^ - 2 2 o o O -* «C O j- O) " ^ ϊτ' cm © in x -p
^0- CL CC O O X τί X
e I I . υ » CM 'cm '*3 = _ z -— —
ϊ ϋ^Ο-° Χ*° X1 2" X° X3 XOT
• | “ o" O o" o* o e M- ^ ------ 1 """ ......... ’ 1 1 ' ...........
</>
O
M— 7 *. ii p-ι i n i o n “ cm '"cm '"Vm ~tm
i” X X X X
υ υ 2 o υ ‘00 O ό Ö ΐ S 2 2 2 2 § 2 ra) — — — 3
>- -M
71 79327
Edellä selostettuja 1,3-difofonaatteja testattiin rutiininomaisessa farmakologisessa seulonta-analyysissä ja yllättäen havaittiin, että niillä oli merkittävä sydän-verisuoniaktiviteetti.
Tämän johdosta yhdisteitä 1,3-difosfonaattien laajasta ryhmästä tutkittiin sekundäärisessä seulontaohjelmassa niiden aktiviteetin määrittämiseksi erityisesti: - J_ JH7_nitrendipiinin sitoutumisen moduloinnissa aivokalvoihin - KCl:n aiheuttaman rotan henkitorven supistumisen ehkäisyssä - eristetyn sydäneteisen nopeuden vaihtelussa - hypotensiivisen aktiviteetin tuottamisessa rotissa
Tulokset näistä tutkimuksista (joita on selostettu jäljempänä) osoittivat, että 1,3-difosfonaatit ovat itse asiassa "kalsium-antagonisteja” ja että niillä on voimakas farmakologinen aktiivisuus sen johdosta, että ne kykenevät vaikuttamaan supistuvien solujen ärsytettävyyteen. Yhdisteet tästä erityisryhmästä muuttavat eukaryoottisten solukalvojen hitaan kalsiumkanavan aktiviteettia ja ne ovat osoittautuneet käyttökelpoisiksi hoidettaessa lukuisia tauteja, joita tällaisten kanavien toimintahäiriötä, so. sydäntaudit, hypertensio, angina pectoris, rytmihäiriöt, astma ja maha-suoliliikkuvuus aiheuttavat tai joihin ne liittyvät.
Rakennekaava (I), joka edustaa 1,3-difosfonaattiyhdisteitä, joilla on kalsiumantagonistinen vaikutus, eivät kemiallisesti liity mihinkään tähän saakka kehitettyyn kalsiumantagonistien neljän ryhmän yleiskaavoihin: - dihydropyridiinit: nifedipiini, nitrendipiini, nimodipiini jne...
- bentsotiatsepiini: diltiatseemi, KB-944 (fostediili) - verapamiili-tyyppi: gallopamiili, verapamiili, anipamiili, tiapamiili jne....
- fenyylialkyyliamiini; prenyyliamiini, fendiliini
Nyt on ensimmäisen kerran kuvattu 1,3-difosfonaattiestereitä, joilla on kalsiumantagonistinen vaikutus sen johdosta, että ne inhiboivat hidasta kalsiumkanavaa.
72 79327 I. 1,3-difosfonaattien mahdolliset käytöt
Esillä oleva keksintö perustuu siihen havaintoon, että kaavan I 1,3-difosfonaatit ovat j_ ^H7-nitrendipiinin kalsiumkanavan sitoutumiskohdan erityisiä modulaattoreita (inhibiittoreita ja stimulaattoreita). Tämän uuden Ca++-antagonistien ryhmän moduloiva vaikutus käsittää sen spektrin, jonka kemiallisesti erilaiset lääkkeet tänä päivänä kattavat, jotka tunnetusti ovat joko stimulaattoreita (diltiatseemi) tai inhibiittoreita (verapamiili). Biologiset ja farmakologiset testit, jotka suoritettiin in vitro ja in vivo, vahvistivat, että nämä 1,3-difosfonaatit ovat Ca++-kanava -antagonisteja ja ovat sen vuoksi mahdollisesti käyttökelpoisia hoidettaessa sellaisia sairauksia kuten: - angina: verisuonia supistava, epästabiili levossa, ja kroonisesti stabiili, - kammion yläpuolinen pikasykintä, - kammiosykinnän epäsäännöllisyys, - eteislepatus ja -värinä, - hypertensio, - aivovajavuus ja verisuonen kouristus, - keuhkohypertensio, - astma, - ennenaikainen synnytys, - primäärinen kuukautishäiriö, kohdunlihaksen liika-aktiviteetti, - sydänlihaksen verettömyys ja toiminnan vajavuus, - sydänehkäisy, - suolikouristus, - ääreisverisuonitauti, - ruokatorven motoorinen häiriö, kurojalihaksen kouristus, - solutuotteiden liikaerittyiminen johtuen rakeisiin varastoituneiden aineiden vapautumisesta ja niiden erittymisestä kalkista riippuvilla prosesseilla, - ja verihiutaleiden liiallinen aggregoituminen.
On myös huomattava, että äskettäin havaittiin erilaisten farmakologisten aktiviteettien kuten histamiinin vastaisten, neuro-leptisten, skitsofrenian vastaisten ja sympaatikusta kiihdyttä-vien vaikutusten liittyvän Ca -kanavaa inhiboivaan aktivi-teettiin kuten myös / H7-nitrendipiinin sitoutumiskohdan modu- 73 79327 lointiin (katso Murphy et ai Proc. Nat. Acad. Sei. 8JD, 860, 1983). Koska useimmat Ca++-antagonistit ovat arafifiilisia kemikaaleja tiedetään niiden olevan vuorovaikutuksessa muiden membraaniin sitoutuneiden proteiinien kanssa vaikuttaen paikallispuudutta-vasti ja inhiboivan erilaisia membraaniin sitoutuneita entsyymejä kuten Na+/K+-ATPaasia, ACATia, adenylaattia, syklaasia, fosfolipaaseja jne. Siten näitä aktiviteetteja voi myös olla kaavan (I) 1,3-difosfonaateillä.
II. Kalsiumantagonistien vaikutusmekanismi ja tässä selitykses- sä käytettyjen seulontapöytäkirjojen peruste_ + +
On yleisesti hyväksytty, että vapaan Ca -tason vaihtelut solussa säätelevät erilaisia prosesseja kuten lihassupistumista ja eritystoimintoja (Kretsinger, R.H. Adv. Cycl. Nuc. Res. 11, 1-26, 1979). Kaliumille spesifisiä tulo-, poisto- ja sekvestroin-tiprosesseja esiintyy plasmamembraaneissa ja solujen välisissä organelleissa. Nämä prosessit sekä synnyttävät Ca++-tason kohoamisen eksikaation aikana ja palauttavat sekä ylläpitävät lepotilan alhaisia solujen välisiä Ca++-tasoja.
Periaatteessa Ca++-mobilisaatiot voidaan solun supistumisen aikana käynnistää sekä solujen välisistä että ulkopuolisista lähteistä, niiden suuruuden riippuessa useista tekijöistä. Ensimmäinen lääkeryhmä, jotka kykenevät alentamaan kalsiumionin vaikutusta solutoimintoihin, kuten lihaksen supistumiseen, löydettiin ja nimitettiin kalsiumantagonisteiksi (Fleckenstein, A. Pfluegers Arch. 307, R25, 1969). Klassisia esimerkkejä näistä lääkkeistä ovat: nifedipiini, verapamiili ja diltiatseemi, joiden osoitettiin inhiboivan hyvin korkealla spesifisyydellä toimintapotentiaalin hidasta sisäänpäin suuntautuvaa virtaa.
a) Ca++-kanavan inhiboinnin vaikutus sydämen sähköiseen akti- viteettiin_____
Sydämen nopeutta säädellään ja laukaistaan tahdistinsoluilla, eteis-kammio-sinus- ja -solmukesoluilla. Johtuen niiden riippuvuudesta kalsiumista tahdistimet ovat hyvin herkkiä kalsiumia salpaaville lääkkeille. Näissä soluissa kalsiumin ajatellaan: - olevan osittain vastuussa tahdistinjännitteiden kehittymisestä, 74 79327 - vastuussa signaalin siirtymisestä, - kantavan osittain virtaa, joka aiheuttaa taso- ja ylilyönti-faasit ja - stabiloivan sydänmembraaneja ja vaimentavan tahdistinaktivi-teettia Purkinje-säikeissä.
Kaikkien Ca++-kanavaa inhiboivien lääkkeiden on havaittu synnyttävän voimakkaita negatiivisia inotrooppisia ja kronotrooppi-sia (alentavat sydämen nopeutta) vaikutuksia eristetyissä eteis-preparaateissa. Seulontamallina on tutkittu 1,-3-difosfonaat-tien kronotrooppista vaikutusta rotan eristettyyn eteiseen.
b) Ca++-kanavainhibiition vaikutus sileälihassoluihin Ca++-salpaavien lääkkeiden kyky muuttaa supistuvien kudosten toimintaa ilmenee mitä suurimmassa määrin sileässä verisuoni-lihaksessa ja sileässä sisälmyslihaksessa (henkitorven, suolen, kohdun ja virtsan johtimen lihaksistossa). Ca++-kanavan salpau-tumisen hemodynaaminen tulos sileässä verisuonilihaksessa on verisuonia laajentava, mikä joissakin tapauksissa johtaa alhaiseen verenpaineeseen. Kalsiumsalpaajien aktiivisuus sileässä valtimolihaksessa on kaikkein suurin sepelvaltimoissa, joissa ne aiheuttavat verisuonten merkittävää laajenemista.
1,3-difosfonaattien inhiboiva vaikutus sileiden lihassolujen (henkitorven) supistumiseen kuten myös niiden painetta alentava vaikutus määritettiin kvantitatiivisesti käyttäen sopivia testejä.
c) Kalsiumkanavainhibiittorien sitominen membraanireseptoreihin
Viime aikoina (1983) useat kirjoittajat ovat osoittaneet, että
Ca++-kanavan reseptorikohta voidaan merkitä käyttäen j_ ^h7“ nitrendipiiniä (Gould, R.J. et ai Proc. Nat. Acad. Sei, 79, 3656, 1982; Bellemann, P. et ai Proc. Nat. Acad. Sei. 8(), 2356, 1983). Nämä kirjoittajat sekä Murphy K.M.M. et ai (Proc. Nat.
—3 —
Acad. Sei. 80, 860, 1983) ovat osoittaneet, että j_ H/-nitrendi-piinin sitoutumisen modulaatiota sen reseptoriin tai reseptoreihin voidaan käyttää lukuisten yhdisteiden Ca++-antagonisti-aktiviteetin ennustamiseen.
—3 — 75 7 9 3 2 7 / H/-nitrendipiinin sitoutumista kalsiumkanaviin liittyviin lääkeresptorikohtiin on allosteerisesti useiden Ca++-kanava-antagonistiryhmien säätelemä. Verapamiili, D-600, TLapamiili, Lido-flatsiini, Flunaritsiini, Cinnaritsiini ja Prenylamiini vähentävät kaikki / h7 -nitrendipiinin sitoutumisaffiniteettia päinvastoin kuin diltiatseemi, joka edistää / H7~nitrendipiinin sitoutumista.
Tällä radioreseptorianalyysillä osoitettiin, että 1,3-difosfonaa- _3 tit moduloivat £ H7-nitrendipiinin sitoutumista, koska tällä uudella kalsiumantagonistien analyysillä on se etu, että se on erittäin luotettavasti toisinnettavissa ja spesifinen tälle lääkeryhmälle.
A. j_ ^H/-nitrendipiinin sitoutumisen modulointi aivomembraa-neihin 1,3-difosfonaateilla_ a) Aineet
2 1 A
£ H7~nitrendipiini (70 Ci/mmoolia, 1 Ci = 3,7-10 Bq), Flunarit-siini, Prenyyliamiinilaktaatti, Nifedipiini, TMB-8 ja Verapamiili ovat kaupallisesti saatavia. Diltiatseemihydrokloridia saatiin Goedecke A.G.:lta.
Veteen liukenemattomat yhdisteet liuotettiin absoluuttiseen etanoliin, jolloin saatiin 10 mM tai 2,5 mM varastoliuoksia. Sopivia' laimennuksia tehtiin 50 mM tris-HCl-puskuriin (pH 7,4), jossa oli 150 mM NaCl ja 1 mM CaCl2* Etanolipitoisuus ei lopul-sessa analyysissä koskaan ylittänyt 0,1 %.
Radioligandin ja testattujen erilaisten aineiden puhtaus mitattiin ohutkerroskromatorafiällä piigeelilevyillä.
b) Menetelmiä
Seuraavaa menettelytapaa sovellettiin Bellemann1 ilta et ai (Proc. Nat. Acad. Sei. 8j). 2356, 1983) ja Gould'ilta et ai (Proc. Nat. Acad. Sei. 79, 3656. 1982).
Täysikasvuisia urospuolisia Wistar-rottia, jotka painoivat 250-300 g, nukutettiin hiilidioksidilla ennen kaulan katkaise- 76 7 9 3 2 7 mistä. Aivot poistettiin ja upotettiin jääkylmään 0,32M suk-roosiin ja pestiin 2-3 kertaa tuoreella liuoksella. Aivokuori hakattiin hienoksi ja homogenoitiin (Potter-Elvehjem-homogeni-saattori) 10 tilavuuteen jääkylmää sakkaroosiliuosta. Homoge-naatti sentrifugoitiin (4°C) 1000 g:ssä 15 min. Saatu päällä oleva neste sentrifugoitiin sen jälkeen 90 000 g:ssä (30 min) ja pelletti pestiin kahdesti 20 ml :11a jääkylmää 50 mM tris-HC1 pH 7,4. Lopullinen pelletti suspendoitiin uudestaan 50 mM tris-HCl pH 7,4/150 mM NaCl/1 mM CaC^, jolloin saatiin proteiinipitoisuudeksi 4 mg/ml. Membraanisuspensiota pidettiin jäissä käyttöön asti. Sitoutumisanalyysejä suoritettiin himmennetyssä valossa dihydropyridiinin hajoamisen ehkäisemiseksi. Membraani-proteiini (400 ^ug/putkilo) inkuboitiin 50 mM tris-HCl-pusku-rissa (pH 7,4)/150 mM NaCl/1 mM CaC^ radioligandin ja testi-yhdisteiden tai tunnettujen kalsiumantagonistien annetuilla pitoisuuksilla kokonaistilavuudessa 2 ml.
Esitettyjen aikajaksojen jälkeen reaktio päätettiin suodattamalla nopeasti Whatman GF/B-lasikuitusuotimien läpi (halkaisija 2,4 cm) Millipore-suodatinpitimellä. Analyysiputkilo puhdistettiin 2 ml:11a jääkylmää 50 mM tris-HCl pH (7,4) ja sakka pestiin vielä 25 ml:11a samaa puskuria.
Suotimet kuivattiin lämpölampun alla ja uutettiin 10 ml:11a nestemäistä tuikeseosta (tolueeni/Triton X-10U, 2/1 sisältäen 4 g Omnifluoria/1) ennen tritiumin määrittämistä 48 %:n laskentateholla.
Ei-spesifjnen sitoutuminen määritettiin 1,0 ^um merkitsemättömän nifedipiinin läsnäollessa ja vähennettiin kokonaissitoutu-misesta, niin että saatiin nk. "spesifinen sitoutuminen". Analyysit suoritettiin kaksin- tai kolminkertaisina.
Arvot on ilmaistu prosentteina j_ ^H7~nitrendipiinin erityissi-toutumista todetun verrokkiarvon suhteen.
yhdisteen aktiviteetti /~^H7~nitrendipiinin sitoutumisanalyysis-sä arvioitiin käyttäen seuraavia kriteerejä: 77 79327 o 1/ / h7 -nitrendipiinin sitoutuminen yhdisteen loppuväkevyydessä 1,0 ^um oli joko alle 95 % tai yli 105 % verrokkiarvosta määritettynä ilman yhdistettä.
2/ Suhde, joka saatiin jakamalla spesifisesti sitoutuneen /_ H~f-nitrendipiinin määrä yhdisteen 1,0 yUm loppuväkevyydessä arvolla, joka saatiin 0,1 ^um testiyhdisteellä, oli pienempi kuin 0,9 tai suurempi kuin 1,1. Tämä suhde on osoituksen annosriippuvaisesta suhteesta yhdisteen testatulla pitoisuusalueella, kun arvoa eroaa merkittävästi 1,0:sta.
—3 -T
Huom.: Joissakin kokeissa käytettiin / H/-PN200 110, uutta —3 — ja kaupallisesti saatavaa spesifistä dihydropyridiiniä j_ H/- nitrendipiinin sijasta. Tulokset olivat verrattavissa niihin, —3 t jotka saatiin {_ H/-nitrendipiinillä.
c) Tulokset —3
Spesifisesti sitoutuneen J_ JH7~nitrendipiinin määrä mitattiin verrokkistandardeina käyttyjen tunnettujen kalsiumantagonis- tien 1 ,um määrän läsnäollessa. Saatiin seuraavat tulokset il- —3 — maistuna prosentteina sitoutunutta j_ H/-nitrendipiiniä: TMB-8 (95 %), Flunaritsiini(55 ), Prenyyliamiini (57 %), Vera-pamiili (44 %) ja Nifedipiini (0 %).
Nähdään selvästi (taulukosta la), että testattujen 1,3-difosfo-
_O
naattien joukossa on voimakkaita / H7-nitrendipiinin sitoutumista inhiboivia aineita (yhdisteet 38, 79, 66, 88, 68, 113, 117, 83, 73, 75) ja aktivoivia aineita (yhdisteet 55 ja 56).
_O
Käytettäessä enemmän spesifistä dihydropyridiiniä f_ h7“PN200 110 (taulukko Ib), saatiin samanlaisia tuloksia yhdisteen 79 ollessa sisäisenä standardina ja löydettiin useita uhdisteitä, jotka olivat yhtä tehokkaita kuin nifedipiini: kuten yhdisteet 90, 93, 92, 89 ja 106. On huomattava, että useat 1,3-difosfonaatit ovat aktiivisempia kuin edellä luetellut kalsiumantagonistit.
Nämä tulokset ovat suoranainen todiste 1,3-difosfonaattien vuorovaikutuksesta kalsiumkanavan ja sen säätelykohtien kanssa. Ilmeisesti nyt on ensimmäisen kerran löydetty yhdisteryhmä, 2 78 79327 joka moduloi / H7~nitrendipidin sitoutumista koko alueella. Tähän saakka / H7-nitrendipiinin sitoutumisen inhibiitio ja stimulointi on esiintynyt ydhisteissä, joiden kemiallinen rakenne vaihtelee hyvin laajasti (verapamiili ja diltiatseemi).
79 7 9 3 2 7 O r-i w, ^
rH O
(0 rg W ω m cn Φ
C SC SC Nl/lNnM^OCOOONfilOrOHONinNO^SIOOOlOeNMMsOOlfl^O
fo po -r\ OlDtr>OOOCVltO^*-)OOO^C^CMCSJO\^tOCOtf>00«TOOOOU7aO<000^0«rCM^7 [jj ooioiooOOOiOiiOOOMMNHeonnooomcocooooinNOaooi Ö 3 3 ^-•OO'-'O^-'—'O—>o<-io—·ο^*·-··-·οοαοοοοο--ι—'oocaooo H ΐ ti 1 % «
2 W CO
<3 2 i 1 -5 S u 2 a s s c 2 i -a 2 °.
•H I W rH
a I
'ä t a w —1*·^ 3 ΙΟνβιΟΗΊβΟΟΟηηΟΌνΟΟΙίΙΛΗΝΝΝΟβΟΟβΝΙΊιΟΟΌΟΟΟί ^ P TioatCiW^OOCO^O^OOvD^U^^CO^CNJir) fOO^COO^»·—'OCsJVO CSJP^ S-l 3 3 W ·—· —i —1 -- --1 ·—·
+J -P Ο -H
d o 2 2 d, i £ '3.
k| P $ U) 4-1 tg a> ω 3 -n 'ä 3. 21 >i n 3 δ ί n 0) $ <u 3 w Γ *H (vn^tino^wOONOvorsOOOUflvowifUiriO'nN^tvouirs^cocDNnrs ΓΟ TJ p-^(\j^rNNronfor)rnmnrvh.rN.^r>.coco03cocOco^ocow5·-'^^ •t 1-4 .—*·—·*—· ί—I ΐ>Η f0
rH
I ί
rH
80 79327 § Ο Η <0 *·
Vh η ο m S S f-**-»^Or^.ror^r^tn^*ooooor- E tn to <sj «-< σ> oo csj ^ n cvi esi o o o *-· esi ao Λ g g NtMcsiN^Mninoinoo^^i^^
H UH o o o o o o o O O O O O O O O O
S i i S B 3
-P -P
S % -8 φ ·Η ή tn w w s
•H
tn s s 5
O iH N
rH
rH O O
o
O <N rH
0 I
(N Z | ? lii i J ϊ1* I y 2 ^πησπο^ο>ΝΦοοοο<ο>ΛΝσί lr>( «V hhu) M^aan λ ‘-Il #&
P Ό PS
g si § S *
H *H
ΰ £ ί3 ‘d I ä (Λ £ ? m - Φ rH -MO «JOOOOOiONrHOJOf^NOrH^^· CO u ΝΛΝ^^σ»σΐΝθθοσ>σ>οο»οο
^ rn H r—I H f—♦ f·^ rH
0 S δ ei 79327 B. Määrättyjen 1,3-difosfonaattien inhiboiva vaikutus KCl:n depolarisoitumisen aiheuttamaan rotan henkitorven supistumi-seen_;.......... '_ a) Kudospreparointi Tässä tutkimuksessa käytettiin spontaanisti hypertensiivisiä urospuolisia rottia (SHR), Okamoto-Aoki-rotua, jotka painoivat 300-400 g. Ne tapettiin laskemalla veri pentobarbitaalinukuksen jälkeen (Nembutal, Abbott Co, 40 mg/kg). Koko henkitorvi poistettiin nopeasti ja leikeltiin vapaaksi rasvasta ja sidekudoksesta Krebs-Ringer-liuokseen. Liuska (4 mm x 40 mm), joka oli saatu leikkaamalla henkitorvi spiraalimaisesti, suspendoitiin välittömästi 50 ml:aan Krebs-Ringer-liuosta ja kuplitettiin jatkuvasti C^/CC^-seoksella (95/5). Hauteen lämpötila pidettiin 37 + l°C:ssa. Nghiem'in modifioiman Krebs-Ringer-liuoksen koostumus (mM) oli seuraava: NaCl, (118,9 (; KC1, (4,7); CaC^» (2,5); MgC^/ (1,18); NaHC03, (12,5); KH2P04, (1,18); glukoosi, (5,5) keksi kertaa tislatussa vedessä (pH 7,4). Kukin suikale tasapainotettiin alkuperäisessä jännityksessä (1,5-2 g) 1-2 h ja haudeliuos vaihdettiin joka 30. min. Supistumis- tai laukeamisreaktiota mitattiin isometrisestä voima-iskunpituussiirtojärjestelmällä (Ugo-Basile) ja tulostettiin polygraafille (Beckman).
b) 1,3-difosfonaattien jännitystä laukaiseva vaikutus Tasapainottamisen jälkeen hauteeseen lisättiin kaliumkloridia loppukonsentraatiossa 65 mM. Tämä pitoisuus antoi suurimman mahdollisen henkitorven supistumisen. Näissä olosuhteissa saavutettiin 30 min sisällä tasojakso, jossa esiintyi yhteäjaksoinen kouristus. Lääkkeitä lisättiin 30 min sen jälkeen kun tasojakso oli saatu (loppukonsentraatio = 1,0 ^uM). Lisättyjen lääkeaineliuok-sien tilavuus ei ylittänyt 100 ^ul. Merkintöjä henkitorven jäännössupistumisesta tehtiin 40 min lääkkeen lisäyksen jälkeen haudenesteeseen. KCl:n aiheuttama alkusupistuminen otettiin suurimmaksi KCl-reaktioksi (100 %). Tulokset on ilmaistu prosentteina suurimmasta supistumisesta. Nifedipiiniä, prenyyliamiinia, flunaritsiinia ja diltiatsemia käytettiin verrokkistandardeina tämän analyysin tekemiseksi luotettavaksi.
c) Yhdisteitä ja lääkkeitä 1,3-difosfonaatit ja lääkkeet liuotettiin suolaliuokseen (0,9 % 82 79327
NaCl) paitsi ollessaan veteen liukenemattomia, jolloin yhdisteet liuotettiin 2 ϊ:seen etanoliin. Käytetyn etanolin loppu-konsentraation ei ole osoitettu häiritsevän analyysiä.
d) Tilastollinen analyysi
Tulokset on ilmaistu keskiarvoina + SEM, Student'in t-testiä käytettiin tilastollista analyysiä varten. Katsotaan, että yhdisteet, jotka alentavat suurinta KCl-supistumista (100 %) vähintään 95 %:iin osoittavat aktiviteettia.
e) Tulokset Tässä seulontamallissa havaittiin, että yhdisteillä 25, 37, 55, 73, 40, 74, 75, 79, 83, 38, 87, 88, 117 on voimakas farmakologinen aktiviteetti. Nämä tulokset vahvistavat 1,3-difosfonaat-tien potentiaalisen käytön sileitä lihaksia laukaisevina lääkkeinä, esimerkiksi astman hoidossa.
83 79327 _ ΙΛ β ^ Otno«t^f»O^OOeP«MOirW ΌΐηΟΟΟΦίηΦΟΟίΛΟ C, £ W OCVlOOCM^^r-»O^*-<r0f-«0>»-»«ercsiCVJO»~*Oin^*C0«-H^p *jj 3 id +' +| +t +l +l +l +l +' +' +' +l +' +' +l +' +' ♦' +1 + +' +1 +> +' +* -m Ή
ζβ 0) E OOOCOOCvJOOONOO^niflOi/iONOM^nOOOO
C*H *H HMOfO^Hiono'ewooowoeootfHfioujo^o'o ,, g CUc^ ouflOMnco^owNO^nNO^voaDa»coc7irsfli)inoooff»y3 rH 3 3 ^ ”* ^ ^
Ο -P CO
* to *H (A O) 3 3 -4-1 to 3 X G •H 0) (0 >
> U O 0 4J 4-1 tO -H
<u a: g
c CU
Φ £1 -H
-P c 4-> m Γ0 4-> td o
G M
0 Ή G to td 0 (0 4-1 ε -H <0
Ό (d <U
1 to 4-> o m c to P _ _
•krti -r-ι fl) OinorsCOOCMrivor^'e-^fH^ncvjTt vo ^^OWCQfMrON
_. 12 rr3 c ^Nnn'MO^ntntfir'rsrsfHh.ooflOooooooco^ocoWfH*-·^ a; λ 3
•H Jx C
3
fN
0
X
X
3
rH
3 3 E-< 84 79327 C. Valittujen 1,3-difosfonaattien vaikutus rotan eristetyn eteisen lyönti tiheyteen__ a) Menetelmät
Spontaanisti hypertensiivisiä urospuolisia rottia (SHR) (Okamoto-Aoki-kanta) nukutettiin pentobarbitaalilla (Nembutal Abbott, 60 mg/kg, i.p.). Sydämet poistettiin nopeasti leikkaamalla ja kumpikin eteinen vapautettiin leikkelemällä viereisistä sydänkudoksista. Eteiset pantiin välittömästi 50 ml:aan Krebs-Ringer-haudetta, jolla oli seuraava koostumus (mM): NaCl, (120,0): KC1, (5,63); CaCl2, (2,0); MgCl2, (2,10); NaHCC>3, (25,0); glukoosi, (9,7) (pH 7,4). Liuosta kuplitettiin jaktuvasti 02/C02~ seoksella (95/5) ja pidettiin 37 + l°C:ssa. Eteinen kiinnitettiin optiseen iskunpituuden siirtojärjestelmään (IITC, USA) 1 g:n lepojännityksessä eteisen lyöntitiheyden mittaamiseksi. Preparaatin annettiin tasaantua 40 min, minkä jälkeen kumulatiivisia annoksesta riippuvia käyriä määritettiin kullekin testiyhdis-teelle (0,5 - 5 ^umoolia/1). Suurin vaikutus saatiin tavallisesti 30-40 minuutissa kussakin konsentraatiossa.
b) Yhdisteet 1,3-difosfonaattien varastoliuoksia valmistettiin yleensä 0,9 %: seem suolaliuokseen ja veteen liukenemattomat yhdisteet valmistettiin 50 %:sessa etanolissa. Etanolin loppukonsentraatiolla ei havaittu olevan mitään havaittavaa vaikutusta eteisen supistumiseen. Testattaessa 5,0 x 10-t>M pitoisuudessa katsottiin yli 5 %:n aleneminen eteisen supistumisessa merkittäväksi.
c) Tulokset
Kaikki arvot on esitetty alkuperäisen eteisen supistumisen prosentuaalisena vähenemisenä (keskiarvot + SEM). Voimakas negatiivinen kronotrooppinen vaikutus havaittiin kaikilla testatuilla yhdisteillä (taulukko 3). 1,3-difosfonaattien mahdollinen käyttö sydänsairauksissa ja rytmihäiriöissä ilmenee tämän analyysin osoittamassa aktiviteetissa.
es 79327
Taulukko 3 1,3-difosfonaattien syklntää säätelevä vaikutus rotan eteiseen
Yhdiste Eteisen supistumisen väheneminen (% esitesti) _5,0 x 1Q-6m_ 55 17,5 + 4,6 73 18,8 + 11,2 74 8,3 + 4,5 75 14,8 + 4,8 83 4,4 + 0,6 D. 1,3-difosfonaattien hypotensiivinen vaikutus rotassa * Intravenoottinen hypotensiivinen vaikutus a) Menetelmä
Urospuolisia Wistar-rottia nukutettiin pentobarbitaalilla (Nembutal, 60 mg/kg i.p.) ja heparinisoitijn (5 mg/kg i.p.).
Henkitorven avaamisen jälkeen kanyloitiin (kateetteri PE 50); verenpaine mitattiin paineensiirtojärjestelmällä (Statham P 23 db) ja tulostettiin polygraafilla (Beckman).
b) Yhdisteet ja lääkkeet
Eläimet saivat 0,5 ja 1,5 mg/kg testiyhdisteitä. Vähemmän kuin 100 yUl testiyhdistettä liuotettuna 0,9 %:seen suolaliuokseen ruiskutettiin kaulalaskimoon. Veteen hyvin huonosti liukenevia yhdisteitä suspendoitiin 2 %:iin Tween-80. Pelkän apuaineen ruiskuttamisella ei ollut mitään havaittavaa hypotensiivista vaikutusta.
c) Tulokset
Esiteytt tulokset on ilmaistu keskimääräisen alkuverenpaineen prosentuaalisena alenemisena (keskiarvo + SEM). Kaikilla testatuilla 1,3-difosfonaateilla oli selvä hypotensiivinen vaikutus, joka ilmeni akuutisti. On myös huomattava, että 1,3-difosfonaateilla, kuten yhdisteillä 73, 74 ja 82, on selvästi parempi hypotensiivinen vaikutus kuin klassisilla hypotensiivisilla lääkkeillä ja verrokkeina käytetyillä kalsiumantagonisteilla (taulukko 4).
es 79 327
tP
,5*
ΟΠΝΗ VO
tP «^ «-· V ΙΛ O VO
^ β +1+1 + 1 +I +1 *1 W i/i vo σ o—<
CU + ^·*-Ίη<ί \OrH
φ r-H >f'rnn —in
C
•H
td a.
c I φ — λ; m -rt
:cd Φ -P I
:<0 > Φ -H
r—I G *H φ φ •h ^ -p a -v G -H Ui -H q Φ +j φ tn φ +j
-P -P Λί <u MW
wo φ φ •rlMCtfP > ι| 0> — 0 > Φ ^ -Η ·Η < « o •h w g λ; w ° •H 3 -H OT Φ E O +i O +.
W -P S φ O co σ> c d Φ ,*<#>_;·· V M G — - ?
P -Η Φ C
0 Φ i—I φ Λ > <C q
>i -H
x: d σ> g φ ÖC ^ NONOtoosttlseinN $ φ-H CJi NONOrHoonpJrtoo ΦΦ K +1+1 +1 +1 4-1 +, +| +| +, +1 +,+1 Ή Φ
jj.^l ι/l «^-^voocTjcsjfMoajooio-H <IC
-P W + ηοιηΝφποοΟΝοο φ q O cm « c\j —iro—' cm in m cm ·-· +r G Φ G -P d 0
* g ·Η -H
μ ? -Η-ΗφΕ Λ Hoad) . Μ -H+H Ο Φ
r· ·> m -H O T3 W
§ . φ s SzJ-S
.-1 .-J u Ct| φ r-f fQ
J H £ O U >rH.
Tj ,H % -p 0. >1-P
μ Π :5 fto+JH
S ΰ 5 φ U <U-H
g ^ ^ «0-2Q
0 d IW Ai W (0 0 4-t G •Η φ
V -P
1 -P
rr ro -H
- Φ ο ή λ: φ
X -PO
λ: φ m r-f .~ι tl) iniosoionmpxtiiinw —j 'OE ΝΓΜΝηΠΠΙΛΝΝΝΟΟΟΟ d x: d Φ :* d E-i 87 79327 * Oraalinen hypotensiivinen vaikutus hypertensiivisissä rotissa Koska kalsiumantagonistit ovat osoittautuneet verenpainetta alentaviksi lääkkeiksi, spontaanisti hypertensiivistä rottaa (SHR) käytettiin eläinlisämallina 1,3-difosfonaattien oraalisen verenpainetta alentavan vaikutuksen demonstroimiseksi. Eräitä valittuja yhdisteitä annettiin suun kautta tajuissaan oleville SHR-rotille ja verenpainetta seurattiin käyttäen häntäkäänne-menetelmää. Kaikissa käsitellyissä rotissa mitattiin merkittävä ja pitkäaikainen hypotensiivinen vaikutus. Tulokset on annettu 2 h annoksen jälkeen (taulukko 5). Nämä tutkimukset osoittavat suun kautta annettujen 1,3-difosfonaattien ilmeisen potentiaalisen käytön verenpaineen kliinisessä hoidossa ihmiselle. Useiden yhdisteiden: 79, 90, 93, 92, 89 ja 91 havaittiin alentavan verenpainetta yhtä merkittävästi kuin verrokkeina käytettyjen markkinoilla olevien kalsiumantagonistien, joille on hyväksytty kliininen käyttö verenpainetta alentavina aineina.
es 79327 nj en en Φ Φ
β C
φ -h Ό (ö 44
•H β CU O
Φ Φ β >
4-> Φ Φ M
en en >4 to
•H Φ 0) -H
Ό Φ > 4J _ Λ C en E? !2iii>l.fitDn-000'2'-nN®in,,,CJoo»»-0'0 coNisn •H eej tl) 4-) roro irtTj·,— wnnuiHioT<t^H f-i in *τ cm
>! Λ C -H
y, e -h tn O 0) go >4 >4 Φ
MO) e tfP
Q) > Φ ^
> H
e >< (0 O)
•n -H
4J β 4-)
<D O H M 4J
4-) β (0 φ <0 4-> β tn O -h 44 > tn -h 0 -h 44 tn -H β n o 1 44 n >4 - 0) r4 d<
*H
C£ 0) -d β Φ -M O g-d-d-d •n tn tn >4 Φ^β-Η d 3 -h Φ _ Φ -d-d tn π n ,e η^ιηο\οβΝΝηοΝΐοοβο^ΠΝοΐΗθ tO -d-d 44
, “L *3 5 οθΝΜχα)ΐΛιηΓ-*ί-ι^ο3ΐΰα)αισι«ί,σισ*(οθ'<—· 44 £ £4i-H
-)-)3 .£ β (tJ 3--7)4 -h >; >4 β -h qjö Φ r4 -H 44 (ti® β
£ £ -H flförH
^ > Q>2fe
O
.M
λ: β I—j β nj E4 89 79327
Edullinen antotapa 1,3-difosfonaatteja voidaan edullisesti antaa kapseleina, tabletteina tai rakeina, mikä voidaan toteuttaa sekoittamalla aktiivista ainesosaa, farmaseuttista kantajaa ja farmaseuttisiin valmistetiin tavallisesti käytettyjä erilaisia ainesosia.
Tässä yhteydessä sanonta "farmaseuttinen kantaja" tarkoittaa kiinteää tai nestemäistä täyteainelaimennusainetta tai kapse-lointiainetta. Eräitä esimerkkejä aineista, jotka voivat toimia farmaseuttisina kantajina ovat sokerit kuten laktoosi, glukoosi ja sakkaroosi, tärkkelykset kuten maissitärkkelys ja perunatärkkelys, selluloosa ja sen johdannaiset, kuten natriumkarboksi-metyyliselluloosa, etyyliselluloosa, asetaatti, jauhettu tra-gantti, maltaat, gelatiini, talkki, steariinihappo, magnesium-stearaatti, kalsiumsulfaatti, kasvisöljyt kuten maapähkinäöljy, puuvillansiemenöljy, sesamöljy, oliiviöljy, maissiöljy ja kaa-kaoöljy, polyolit kuten propyleeniglykoli, glyseriini, sorbitoli, mannitoli ja polyetyleeniglykoli, agar, algiinihappo, pyro-geenivapaa vesi, samajännitteinen suolaliuos ja fosfaattipusku-riliuokset, kuten myös muut myrkyttömät yhteensopivat aineet, joita käytetään farmaseuttisissa valmisteissa. Läsnä voi myös olla kostutusaineita ja voiteluaineita kuten natriumlauryyli-sulfaattia, kuten myös väriaineita, makuaineita ja säilöntöai-neita. Tabletointi suoritetaan käyttäen tavanomaista tekniikkaa.
Fosfonaattien yhteydessä käytetään farmaseuttista kantajaa sellaisessa pitoisuudessa, että se riittää aikaansaamaan käytännöllisen suhteen koon ja annoksen välillä.
Farmaseuttinen kantaja muodostaa edullisesti noin 0,1 - 99 paino-% kokonaisseoksesta.
Esimerkki 1
Gelatiinikapseleita valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä:
Ainesosat mg/kapseli yhdiste 79 300 gelatiini 100 glyseriini 50 kaliumsorbaatti 0,5
Esimerkki 2
Tabletteja valmistetaan tavanomaisin menetelmin käyttäen edulli sesti 1,3-difosfonaatteja niiden kiteisessä muodossa: 9° 79327
Yhdisteet mg/tabletti yhdiste 102 100 hydroksipropyyli metyyliselluloosa 50 magnesiumstearaatti 3
Suoraa sisäänhengitysterapiaa varten voidaan käyttää aerosoli-suihketta, joka antaa 0,1 - 10 mg/kg päivässä farmaseuttisesti hyväksyttävää 1,3-difosfonaattia.
Määrättyjen sairaustilojen hoitoon voidaan farmaseuttisesti hyväksyttävää 1,3-difosfonaattia sisältävää seosta antaa liuoksena, suspensiona, emulsiona tai samanaikaisena ihinalaisena, lihaksensisäisenä, intravenööttisenä tai vatsaontelon sisäisenä ruiskeena .
Peräsuoleen 1,3-difosfonaatteja voidaan antaa sisällyttämättä aktiivista ainesosaa tavanomaisiin hyytelöperusaineisiin: gly-seriiniin, “Imhausen'iin" jne, peräpuikkojen muodostamiseksi.

Claims (25)

91 79327 Patenttivaatimukeet
1. Menetelmä farmaeeuttieeeti käyttökelpoieten 1,3-di- foefonaattijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava <I): 1 2 /ch2-p<ohor XOR ) A-CH < I ) \ 1 2 CH2-P(OXOR XOR ) 1 2 jossa R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, kaliumia, natriumia, magnesiumia tai ammo-niumia, 1-8 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä, alkenyyli-tai alkynyyliryhmiä, joissa on 2-8 hiiliatomia, sykloheksyy-liä, syklohekeyyli-metyyliä tai CH2CH2NMe2:a, ja A on ryhmä, jolla on jokin seuraavista kaavoista 92 79327 CbHab»1 · (0)m~(CH2)n'· j/~7—J~<0>m~<CHa)ii~ N-««V.- · ^-(CMA- . Prj·'0"2’"' ^τ,0ΒΛ' · ««Vni» «yc^- . ν^-^-«ον.Λ^«νι- *CNr«rH 2 ^y/^y'<CH^-01'<CM,>'· ie*,aICV.)2N-«eVi-°O‘c">' Y (Ol"<C"3‘'· . (ch3(c^„)C3n->X?N_t^" V J^j-lo>a,-<c,v,>- · T^;cM-<cvn- "OJ X j3^-i0,n-<eMJ>n- · y^-teH^k-°-<CM2)t- /(0) ,—, ί*3 tp2i · ,,£>'"-it"·' . , ,0-0· 93 79327 joissa b on kokonaisluku 3-16, m on nolla tai 1, n on kokonaisluku nolla - 8, k on kokonaisluku nolla - 4, t on kokonaisluku 1-4, X, Y ja Z ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat atomia tai ryhmää H, F, Cl, Br, I, CFg, CHF2, N02, CN, CHg, C2Hg, CH2=CH-CH2, normaali-CgHy, iso-CgH7, normaali--C4Hg, iao-C4H9, tertio-C4H9, OH, CH2OH, -O-CHg-O-, OCHg, OC2H5, 0CgH7, OC4Hg, SCHg, NH2, NMe2, NEt2, <CH2>t-NMe2, <CH2>^-NEt2, jossa t tarkoittaa samaa kuin yllä, tunnettu siitä, että a) 1,3-dibromidi, jolla on kaava V (V, Z = Br) tai 1,3-diolin ditosylaatti, jolla on kaava V, CV, Z = OTs), /CH2Z A-CH <V> ^CHgZ saatetaan reagoimaan dialkyylifosfiitin alkalimetallisuolan ylimäärän kanssa, jolla on kaava HP<0)<0R ><0R > aproottises- sa liuottimessa tai aproottisten luottimien seoksessa lämpö- 0 tilassa, joka on välillä 65 ja 110 , tai trialkyylifosfiitin ylimäärän kanssa, jolla on kaava 12 o P<0R )COR >2 lämpötilassa 110-200 ; tai b) 1,3-difosfonihappoja, joissa Rj s R2 8 H saatetaan reagoimaan trimetyyliortoformiaatin kanssa refluksointilämpötilassa, kaavan CI) tetrametyyli-l,3-difosfonaatin valmistamiseksi, 12 jossa R = R = CHg; tai c) kaavan CI) tetra-cis-C2-dimetyyliaminoetyyli)-l,3-difosfo- 1 2 naattien valmistamiseksi, joissa R = R = CH2CH2NMe2, saatetaan 2-Cdimetyyliaminoetanoli) reagoimaan 1,3-difosfonyyli-tetrakloridin kanssa, joka on saatu käsittelemällä tetraetyy-li-1,3-difosfonaatteja bromitrimetyylisiläänin kanssa, jota seuraa käsittely fosforipentakloridilla; tai d) valmistetaan kaavan CI) seka-tetra-alkyyli-l,3-difosfonaat- 1 2 teja, joissa R / R , esteröimällä bis-(alkyyli, vety)-l,3-difosfonaatteja diatsoalkaanien tai trialkyyliortoformiaatin kanssa, jossa on sopiva alkyyliryhmä; 94 79327 ja valmistettaessa kaavan <I> 1,3-difosfonihappoja, joissa R * R = H, voidaan tetraetyyli-1,3-difoefonaatteja <1, R = R = C2H5> hydrolysoida väkevällä kloorivetyhapolla refluksointilämpötilasea tai bromitrimetyylieilaanilla, minkä jälkeen seuraa vesikäsittely; ja valmistettaessa kaavan (I> bis-<alkyyli, vety>-1,3-difos- fonaatteja, joissa R = alkyyli, R = H, voidaan tetra- 1 2 alkyyli-1,3-difosfonaatteja <1, R = R = alkyyli) saattaa reagoimaan alkalisen liuoksen kanssa refluksointilämpötilassa tai natriumjodidin kanssa asetonissa refluksointilämpötilassa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että dialkyylifosfiitin aikaiimetallisuolaa valmistetaan dialkyylifosfiitin ja aikaiimetal1iatomin, kuten litiumin, natriumin, kaliumin tai siitä johdetun voimakkaan emäksen kuten litiumhydridin, natriumhydridin, kaiiumhydridin tai litiumamidin, natriumamidin tai kaliumamidin kesken.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin, jossa reaktio kaavan V yhdisteen ja dialkyylifosfiitin aikaiimetal1isuolan välillä tapahtuu, on hiilivety kuten heksaani, heptaani, bentseeni tai tolueeni tai eetteri kuten dimetoksietaani, tetrahydrofuraani tai dioksaani tai kahden edellä mainitun liuottimen seos lämpö-o tilassa 65-110
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2-(2-fenoksietyy1i)-1,3-propy-lideeni-difosf onihappoa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan tetrametyy1i-2-(2-fenokeietyy1i) -1,3-propylideenidifoef onaattia. 95 79327
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetraetyyli-2-(2-fenoksietyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetraetyyli-2-(l-naftyylimetyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetraetyyli-2-(4-bifenyylimetyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetrapropyyli-2-(2-fenoksietyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetraisopropyyli-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaattia.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu ::: siitä, että valmistetaan tetraisopropyyli-2-(2-fenoksietyyli)-1,3- propylideenidifosfonaattia.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetrabutyyli-2-(2-fenyylietyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetrabutyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
‘ 14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2-fenoksietyyli)-1,3-propylideenidi-fosfonaattia.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetrabutyyli-2-(3-fenoksipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia. 96 79327
16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetrabutyyli-2-/3-(3-pyridyyli)propyy-li7-l,3-propylideenidifosfonaattia.
17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet tu siitä, että valmistetaan tetrabutyyli-2-^2-(4—fluorifenoksi)-etyyli7~l,3-propylideenidifosfonaattia.
18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet tu siitä, että valmistetaan tetrabutyyli-2-/2-(3-trifluorimetyyli-fenoksi)-etyyli7“l,3-propylideenidifosfonaattia.
19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet tu siitä, että valmistetaan tetraisobutyyli-2-(3-fenyylipropyyli)- 1,3-propylideenidifosfonaattia.
20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3-fenyylipropyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia .
: 21 . .Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetraheksyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-1,3— : propylideenidifosfonaattia.
22. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan bis(etyyli, pentyyli)-2-(3-fenyylipropyyli) -1,3-propylideenidifosfonaattia.
23. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu : siitä, että valmistetaan bis(butyyli, etyyli)-2-(3-fenyylipro- : pyyli)-1,3-propylideenidifosfonaattia.
24. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet tu siitä, että valmistetaan bis(metyyli, vety)-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaattia.
25. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetrakis-/^-(Ν,Ν-dimetyyliamino)etyy-li/-2-bentsyyli-l,3-propylideenidifosfonaattia.
FI852806A 1984-07-18 1985-07-17 Foerfarande foer framstaellning av 2-substituerade 1,3-propylidendifosfonatderivat. FI79327C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH348884 1984-07-18
CH3488/84A CH664158A5 (fr) 1984-07-18 1984-07-18 Derives propylidenediphosphonates-1,3 substitues en position 2, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI852806A0 FI852806A0 (fi) 1985-07-17
FI852806L FI852806L (fi) 1986-01-19
FI79327B FI79327B (fi) 1989-08-31
FI79327C true FI79327C (fi) 1989-12-11

Family

ID=4257079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI852806A FI79327C (fi) 1984-07-18 1985-07-17 Foerfarande foer framstaellning av 2-substituerade 1,3-propylidendifosfonatderivat.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4696920A (fi)
EP (1) EP0173041B1 (fi)
JP (1) JPS6140294A (fi)
KR (1) KR930005390B1 (fi)
AT (1) ATE38991T1 (fi)
AU (1) AU581442B2 (fi)
CA (1) CA1284320C (fi)
CH (1) CH664158A5 (fi)
CS (1) CS262421B2 (fi)
DE (2) DE173041T1 (fi)
DK (1) DK324185A (fi)
ES (1) ES8702427A1 (fi)
FI (1) FI79327C (fi)
GR (1) GR851767B (fi)
HU (1) HU193791B (fi)
IL (1) IL75807A (fi)
NO (1) NO852822L (fi)
NZ (1) NZ212768A (fi)
PT (1) PT80820B (fi)
SU (1) SU1375141A3 (fi)
YU (1) YU117185A (fi)
ZA (1) ZA855357B (fi)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4639338A (en) * 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US5071840A (en) * 1986-12-19 1991-12-10 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism
NZ226378A (en) * 1987-10-08 1989-12-21 Colgate Palmolive Co Packaged dental cream containing polyoxyethylene/polyoxypropylene block copolymer
CH675422A5 (fi) * 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
US5332743A (en) * 1992-06-12 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Benzyl and benzhydryl alcohols
JPH08502287A (ja) * 1992-10-09 1996-03-12 ジ・アップジョン・カンパニー 抗炎症剤としてのピリミジンビスホスホン酸エステルおよび（アルコキシメチルホスフィニル）アルキルホスホン酸
DE19902924A1 (de) * 1999-01-26 2000-08-03 Hassan Jomaa Verwendung von phosphororganischen Verbindungen zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Infektionen
US7442689B2 (en) * 2000-02-29 2008-10-28 Medicure International Inc. Cardioprotective phosphonates and malonates
JP2003525303A (ja) 2000-02-29 2003-08-26 メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド 心臓保護ホスホン酸塩およびマロン酸塩
US6548519B1 (en) 2001-07-06 2003-04-15 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses
WO2002004421A2 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: cardiovascular therapeutics
US6897228B2 (en) * 2000-07-07 2005-05-24 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses
US20040186077A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Medicure International Inc. Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents
WO2006002549A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-12 Medicure International Inc. Combination therapies employing platelet aggregation drugs
US20060094749A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Medicure International Inc. Substituted pyridoxines as anti-platelet agents
US7459468B2 (en) * 2004-10-28 2008-12-02 Medicure International, Inc. Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents
AU2005304220A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-18 Medicure International Inc. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs
CA2632090A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Medicure International Inc. Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3256370A (en) * 1962-12-13 1966-06-14 Monsanto Co Process for preparing alkylene-diphosphonates
CA770642A (en) * 1965-12-02 1967-10-31 Union Carbide Corporation Phosphine oxides
DE2535685A1 (de) * 1975-08-09 1977-02-17 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von propan-1,3-bis-phosphonyl-verbindungen
DE2621604A1 (de) * 1976-05-14 1977-12-01 Bayer Ag Substituierte propan-1,3-diphosphonsaeuren und -phosphinsaeuren
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
US4416877A (en) * 1979-02-13 1983-11-22 Symphar S.A. Anti-atherosclerotic pharmaceutical compositions containing diphosphonate compounds
DE3065878D1 (en) * 1979-07-09 1984-01-19 Elf Aquitaine Diphosphonic and triphosphonic acid esters, their preparation and applications
GB2079285B (en) * 1980-07-09 1984-05-23 Symphar Sa Dipthosphonate derivatives and pahrmaceutical compositions containing them
US4639338A (en) * 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate

Also Published As

Publication number Publication date
NO852822L (no) 1986-01-20
ES8702427A1 (es) 1986-12-16
CS262421B2 (en) 1989-03-14
DE3566545D1 (en) 1989-01-05
ATE38991T1 (de) 1988-12-15
DK324185D0 (da) 1985-07-17
FI79327B (fi) 1989-08-31
ES545330A0 (es) 1986-12-16
IL75807A0 (en) 1985-11-29
CH664158A5 (fr) 1988-02-15
AU4511485A (en) 1986-01-23
EP0173041A1 (en) 1986-03-05
JPS6140294A (ja) 1986-02-26
SU1375141A3 (ru) 1988-02-15
FI852806A0 (fi) 1985-07-17
DE173041T1 (de) 1986-06-12
US4696920A (en) 1987-09-29
FI852806L (fi) 1986-01-19
KR860001117A (ko) 1986-02-22
AU581442B2 (en) 1989-02-23
PT80820A (en) 1985-08-01
IL75807A (en) 1989-09-10
EP0173041B1 (en) 1988-11-30
HU193791B (en) 1987-11-30
PT80820B (pt) 1988-04-21
HUT38950A (en) 1986-07-28
DK324185A (da) 1986-01-19
GR851767B (fi) 1985-11-26
NZ212768A (en) 1988-06-30
CA1284320C (en) 1991-05-21
CS530585A2 (en) 1988-07-15
YU117185A (en) 1987-10-31
KR930005390B1 (ko) 1993-06-19
ZA855357B (en) 1986-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79327C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-substituerade 1,3-propylidendifosfonatderivat.
DE68904104T2 (de) Phenol-substituierte gem-diphosphonat-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
NZ201066A (en) Imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines
CN102731574B (zh) 噻吩并吡啶类α-胺基苄基膦酸酯、其制备方法及用途
EP0559079B1 (en) Substituted aminophosphonate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI87927C (fi) Foerfarande foer framstaellining av nya fosforhaltiga hmg-coa-reduktasinhibitorer och nya mellanprodukter
JPH08502287A (ja) 抗炎症剤としてのピリミジンビスホスホン酸エステルおよび（アルコキシメチルホスフィニル）アルキルホスホン酸
US20070249837A1 (en) Process for the Preparation of Pyridine Derivatives
US5656617A (en) Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation
TW201751B (fi)
EP0595635A1 (en) Alpha-phosphorous substituted sulfonate derivatives as squalene synthetase inhibitors
HUT54151A (en) Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
Shamma et al. The position of the phenolic function in tiliacorine and related alkaloids
EP0344979B1 (en) Alfa-adrenergic receptor antagonists
McKenna et al. . alpha.-Halo [(phenylphosphinyl) methyl] phosphonates as specific inhibitors of Na+-gradient-dependent Na+-phosphate cotransport across renal brush border membrane
AU627729B2 (en) Substituted-2-ethenyl-3,4,5,6-tetrahydrofuro(4,3,2-ef)(3) benzazepine
FI83224B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade oxider av inre salter av hydroxiheterocyklylalkoxifosfinyloxitrialkylaminiumhydroxid.
Witt et al. REACTIVITY OF THE ACIDS OF TRIVALENT PHOSPHORUS AND THEIR DERIVATIVES. PART VI. THE REACTION OF THE> P—O− ANIONS WITH BENZYL BROMIDES para-SUBSTITUTED IN THE PHENYL RING
CA1320485C (en) .alpha. -adrenergic receptor antagonists
PT95943B (pt) Processo para a preparacao de derivados de selenofeno
WO2004026242A2 (en) Substituted ketophosphonate inhibitors of tumor cell proliferation
AU3741589A (en) Alpha-adrenergic receptor antagonists
MXPA06005704A (es) Derivados de acido fosfinico.
MXPA06007401A (es) Proceso para la preparacion de derivados de piridina

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SYMPHAR S.A.