PT95943B

PT95943B - Processo para a preparacao de derivados de selenofeno

Info

Publication number: PT95943B
Application number: PT95943A
Authority: PT
Inventors: Pierre Braquet; Colette Broquet
Original assignee: Scras
Priority date: 1989-11-22
Filing date: 1990-11-21
Publication date: 1998-01-30
Also published as: BE1004607A3; DK276690A; LU87847A1; NO905047L; FR2654730A1; NL9002433A; SE9003704D0; AU6678190A; DE4037187A1; IE64402B1; TNSN90138A1; NO177568C; GB2238310A; DZ1460A1; GB8926392D0; HK92793A; DK276690D0; ES2027507A6; PT95943A; NO905047D0

Description

Descrição

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de selenofeno com as fórmulas :

J.M.

-, e dos seus sais terapeuticamente aceitáveis.

Estes compostos e o material de partida :

9,1O-dihidro-^H-benzo-t¹!, 5]-ciclohepta-[ 1 ,2-b]-selenofen-4-ona (VI), podem ser preparados pela seguinte sucessão de reacções:

Se

II

IV

= 3 =

VIII

Me-N

Mais precisamente, o processo para a preparação dos referidos compostos de acordo com a invenção, compreende efectuar-se a bromação do 9,10-dihidro-4H-benzo-[4,5]-ciclohepta-[1,2-b]-selenofen 4-ona (VI), num solvente inerte apro tico sob refluxo, na presença de perôxido de dibenzoilo, utilizando um grande excesso estequiométrico de N-bromo-succinimida, e em seguida submeter o composto assim obtido 9,10-dibromo-4H-benzo [4,5] ciclohepta [1,2-b] selenofen 4-ona (VII), sob refluxo em metanol , e em seguida adicionar um grande excesso estequiométrico de óxido de potássio, a uma temperatura compreendida entre cerca de 60° C e 90°C, e em seguida fazer-se reagir lentamente a mistura de 9-and 10-metoxi-4H a uma temperatura de 20 a 25° C num solvente apróti_ co, num grande excesso estequiométrico de cloreto de [1-metilpiperidin-4-il] magnésio, e finalmente tratar-se o composto 4-hidroxi-4-[1-metil-4-piperidil] selenofeno 1- e 10-metoxibenzo [4,5] ciclohepta [1,2-b] selenofeno (IX) assim obtido, com ácido clorídrico, a uma temperatura de cerca de 100° C e separem-se por cromatografia os compostos X e XI.

Estes compostos são mais particularmente interessahtes devido à sua actividade anti-alérgica, que se verificou ser mais importante do que as dos compostos muito parecidos da técnica anterior tal como descritos na patente francesa 2 085 695.

Esta invenção será ainda melhor compreendida através da descrição dos seguintes exemplos. Os exemplos seguintes correspondem às várias fases que aparecem no esquema reaccional acima referido.

EXEMPLO 1

Éster de metilo do brometo de (o-carboxilbenzil-trifenilfosfónio) I

Este composto foi obtido a partir de trifenil fosfina e éster de metilo do brometo de (o-carboxibenzilo).

EXEMPLO 2

2-formil-selenofeno II

Este composto foi preparado por meio da reac ção de Vilsraeier-Haack a partir de selenofeno, oxicloreto de fósforo e DMF (dimetilformamida).

Ε^θ = 88° C (rendimento de 82 %).

EXEMPLO 3 (Z+E)-2-[o-(metoxicarbonil)estiril]selenofeno III

A uma suspensão de éster de metilo do brome to de o-carboxibenzil trifenil fosfónio I (39 g, 75 mmol) em 150 ml de dimetilformamida (DMF) anidra, a -4° C, foi adicionado metóxido de sódio reoentemente preparado (7 g; 0,13 mol). A solução vermelha foi agitada durante 0,5 horas à mesma temperatura e foi adicionado gota a gota a -4° C 2-formil-selenofeno (12 g, 75 mmol) em 35 ml de DMF. A solução foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Foram adicionados gelo e ácido clorídrico (15 e a mistura foi extraída com éter dietílico. A eliminação parcial do éter dietílico foi seguida por filtração de tf^PO. θ filtrado foi evaporado e o resíduo foi extraído por várias vezes com hexano. A eliminação de hexano produziu o composto III sob a forma de um produto viscoso. Uma mistura de Ζ + E (17.5 g, rendimento 80%).

IV (cm^-1 ): 1720 (C+0); 1620 (C=C); 1600 (tf); 1570 (selenofeno) ¹HRMN (CDC1 ) (60 MHz) TMS £: 7-8.1 (m, 9H); 3-95 (d, 3H, CH₃ Z/E = 2.5)

TLC rf: 0.76 (CHC^/MeOH, 95: 5 V/V)

EXEMPLO 4 (Z+E)-2-(o-carboxiestiril)selenofeno IV

Foram agitadas 10 g (36 mmol) de III com 150 ml de NaOH aquoso (0,5 N) a 80-100° C durante toda a noite.

A acidificação e extracção com éter dietílico e a evaporação produziu IV sob a forma de uma mistura de = 6 =

Ζ + Ε (6,8 g, rendimento de 71 $).Pf 134° C - TLC rf: 0.33 (CHCl^/MeOH; 95: 5; V/V).

IV (Cm^-1): 3500 - 3000 (OH) (quelato); 1690 (C = O); 1620 (C = 0); 1600 (cí); 1570 (selenofeno) ¹HRMN 60 MHz, CDC1₃

11.65 (1H, OH); 7-8.1 (m, 9H)

EXEMPLO 5

2-(o-carboxifenetil)selenofeno V

Foi fundido sódio (4,7 g) em tolueno anidro (20 ml) e em seguida foi adicionado lentamente mercúrio (225 g) oom agitação e a mistura foi aquecida a 120° C durante 30 min. Após a eliminação do tolueno, a amálgama de sódio foi de novo aquecida a 60° C e foi adicionada uma solução de IV (12 g) em etanol a 95$ (130 ml). A agitação vigorosa foi continuada duran te 1 hora à mesma temperatura. Decantou-se o mercúrio, lavou-se duas vezes com etanol. A solução foi diluída com água (600 ml) e em seguida filtrada com carvão activado. 0 filtrado foi acidificado com ácido clorídrico concentrado e o sólido foi filtra do, lavado com água e seco. (8,5 g, rendimento 70$).

p.f. 118° C - TLC rf: 0.36 (CHC^/MeOH 95: 5)

IV (cm^-1): 3100 - 2900 (0H) (quelato); 1690 (C = 0);

1600 (ó); 1570 (selenofeno) ¹HRMN 60 MHz CDC1₃ (TMS) £:11.95 (1H, COOH); 7-8.2 (m, 7H); 3.3 (larg. sing., 4H, ch₂-ch₂)

EXEMPLO 6

9,10-dihidro 4H-benzo [4,5] ciolohepta [1,2-b] selenofeno-4-ona

VI

Foi aquecida a 90° C uma mistura de 30 g de ácido polifosfórico (PPA) e 30 ml de xileno e foi adicionado

V (8 g).

= 7 =

A agitação continuou durante mais 1 hora a 90° C, e em seguida a mistura foi deitada em gelo. Após extracção com tolueno e lavagem com solução aquosa de NaOH (30 %) em seguida com água, a fase orgânica foi seca Na^SO^) e evaporada. 0 resíduo castanho foi cromatográfada em coluna de gel de sílica (eluente de petróleo éter/éter dietílico (PE/E) 95: 5, depois 90: 10) e deu VI (5 g, yield 67%).

TLC rf: 0.42 (PE/E: 70: 30)

IV (om^-1 ): 1630 (C = 0); 1600 (C = C (cQ); 1530 (selenofeno) ¹HRMN 60 MHz CDC1_ (TMS) o £: 7.2 - 8.1 (m, 6H); 3,2 (larg. sing., 4H, CH₂-CH₂)

EXEMPLO 7:

9,10-dibromo-4H-benzo [4,5] ciclohepta [1,2-b] selenofeno-4-ona VII

Foi refluxada durante 3 horas com agitação uma mistura de VI (4,6 g, 17,4 mmol), 57 ml de CC14 anidro, N-bromosuccinimida (6,6 g, 36 mmol) e peróxido de dibenzilo (0,3 g). Separou-se a succinimida por filtração e lavou-se com CC14 e eliminou-se o resíduo.

produto bruto obtido VII foi processado sem purificação.

IV (cm^-1): 1640 (C = 0); 1595(6); 1540 (selenofeno) ¹HRMN 60 Mz CDClg (TMS) í : 7-8 (m, 6H); 6.05 (q, 1H, CHBr); 5.6 (q, 1H, CHBr)

EXEMPLO 8:

9- e 10-metoxi-4H-benzo [4,5] ciclohepta [1,2-b] selenofeno-4-ona VIII (sob a forma de uma mistura)

Foi refluxada uma solução do produto bruto VII em metanol (80 ml) com agitação durante 6 horas. Em seguida foi adicionada KOH (3,3 g) e a mistura foi aquecida durante 6 horas. Separou-se o sólido por filtração à temperatura ambiente e eliminou-se o filtrado. Cromatografou-se o resíduo em cromato grafia em gel de sílica (eluente PE/E 98: 2 e em seguida 95:5) = 8 =

e obtiveram-se 2,52 g de VIII (50% nas duas fases)

m.p.: 191° c (MeOH)

TLC: 0.22 (PE/E 70: 30) proporção 10/9 = 1.75

IV (cm^-1): 1580 (C = 0); 1600 (C = C); 1540 (selenofeno) ¹HRMN 60 MHz CDC1₃ (TMS) £·. 8.65 (d. 1H, H Se); 8.25 (m, 1H, H Se); 7.6 (m, 4H, d);

6.5 (largo sing, 1H, H-C=C-0Me); 4 (largo sing., 3H, OMe)

EXEMPLO 9

4-hidroxi-4-Çmetil-4-piperidinil] 9- e 10-metoxi-benzo [4,5] ciclohepta [1,2-b] selenofeno IX

Foi adicionada gota a gota uma solução de

4-cloro-1-metil piperidina (4 g) em tetrahidrofurano THF anidro (10 ml) a aparas de magnésio cobertas com THF. A reacção foi indicada com uma gota de bromo, e em seguida a mistura foi aquecida a 70° C durante 2 horas. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com 40 ml de THF, e em seguida foi adicionada gota a gota uma solução de VIII (2,2 g) em 20 ml de THF à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2 horas, e em seguida va zada em gelo e NH^Cl, e em seguida extraída com CHCl^. A fase orgânica foi lavada com água, seca (Ma^SO^) e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado em coluna de gel de sílica (eluente CHC1₃, CHClg/MeOH 95: 5 depois 90: 10) e deu IX (1.6 g, rendimento 54%).

TLC rf: 0.22 (CHC^/MeOH, 80: 20)

IV (em^-1): 3400 (OH) ¹HRMN 60 MH„ CDC1 3 3 ξ : 7-8.1 (6H); 6.2 (sing. largo, 1H, CH=C-0Me); 4.1 (1H,

0H); 3,9 (2 picos, 3H, OCH ); 2.2 (sing, 3H, NCH^; 1. 8 2.7 (m, 9H)

EXEMPLO 10

4-(1-metil-4-piperidiliden)-9,10-dihidro-4H-benzo [4,5] ciolohepta [1,2-b] selenofen-9-ona X e 10-ona XI

Dissolveram-se 1,2 g de IX em 10 ml de HCl (3 N) e aqueceu-se durante 1 hora a 100° C com agitação.

= 9 =

Após arrefecimento, a solução foi basificada com NaOH e extraída com CHCl^. A fase orgânica foi seca e eliminada. A cromatografia rápida do resíduo produziu 2 produtos.

X eluido com CHCl^/MeOH 99s 1

XI eluido com CHClg/MeOH 98: 2

TLC (eluente CHCl^MeOH 80: 20): (rf X: 0.61; rf XI: 0.51)

IV (om“¹): 1645 (C=O); 1580 (d); 1530 (selenofeno) ¹HRMN

Produto X 60 MHz CDC1₃ £ : 7.2 (m, 6H); 3.7 e 4.2 (2d, 2H, CH₂-C=O); 2.3 (sing.,

3H, ΝΟΗ^); 2-2.8 (m, 8H, piperidina)

Produto XI: 500 MHz CDC1₃

X : 8.25 (d, 1H, H^c); 7.25 (m, 5H); 4.25 e 3.8 dobletos, 2H, CH₂-C=0); 2.3 (sing, 3H, NCH₃); 2.8 e

2.7 (2m, 2H, equatorial H em ofde N); 2.6 e 2.4 (2m, 4H,

H em «f de C=C); 2.2 e 2.1 (2m, 2H, axial H em de N)

SAIS:

FUMARATOS

Fumarato de XI

Dissolveu-se o composto XI em etanol absoluto e foi adicionado ácido fumárico. A mistura foi aquecida durante alguns minutos e deixada cristalizar. Após filtração, lavagem com etanol e secagem, foi obtido um fumarato puro, p.f. : 210-212° C.

Fumarato de X

Procedendo de forma semelhante com XI, foi obtido o fumarato puro correspondente, p.f. : 225° C.

TOXICIDADE

A toxicidade dos compostos da invenção foi determinasda por os, por métodos habituais em ratos. Os seus valores de LD^q são de cerca de 300 mg/kg.

FARMACOLOGIA

Os compostos da invenção são agentes anti-alérgicos. Contudo, o composto XI apresentou maior actividade do que o composto X; este composto XI é um medicamento anti-alérgico oral com propriedades histaminolíticas e antianafiláti^ cas. Ele evita a asma brônquica. É um antagonista da histamina e ovalbumina poderoso, e foi comparado com cetotifeno em ensaios farmacêuticos que se resumem da forma seguinte.

1°) Inibição da broncoplasma da ovalbumina imune

No broncoplasma induzido pela ovalbumina em cobaias sensibilizadas passivamente anestesiadas, o composto XI e cetotifeno, administrado 1 hora antes da injeeção de ovalbumina, inibem a broncoconstrição ( >90 %) de modo dependendo da dose, respectivamente, com os seguintes valores de Εϋ^θ (P.O.) — fi composto XI: 5.72.10 M/kg — fi cetotifeno: 9.41.10” M/kg

Para 0,1 mg/kg e 0,05 mg/kg (P.O.), o estudo cinético mostra que o composto XI inibe signifieativamente a broncoconstrição quando administrado 1 a 18 horas antes da injecção de ovalbumina. 0 cetotifeno inibe significativamente a broncoconstrição quando administrado 1 a 3 horas antes da injecção de ovalbumina; a sua actividade diminui depois de 6 a 15 horas. Para ambos os produtos, a actividade desaparece ao fim de 24 horas.

Os resultados cinéticos, após administração por via oral dos compostos referidos a 0,1 mg/kg e 0,05 mg/kg (P.O.), durante 1 a várias horas antes da injeeção de ovalbumina (1 mg/kg), são referidas respectivamente nas tabelas 1 e 2.

Os diferentes símbolos NS, *, ** e *** que podem ser encontrados nas diferentes tabelas, significam que o resultado é respectivamente não significativo, significativo, muito significativo e altamente significativo.

aotivamente sensibilizadas, após administração, por via oral, a 0,1 mg/kg (P.O.), 1 a 21 horas antes da injecção de ovalbumina (1 mg/kg); estes resultados são referidos na seguinte tabela 3·

No caso de um rato passivamente sensibilizado, o composto XI inibe a broncoconstrição de modo dependente da dose enquanto que o cetotifeno não tem efeito neste modelo.

Os resultados são referidos na seguinte tabela 4.

2°) Inibição do broncoespasmo imune da histamina

No broncoespasmo induzida pela histamina (15 mg IV) em cobaias anestesiadas artificialmente ventiladas, o composto XI e o cetotifeno administrados 1 hora antes da injecção de histamina, inibem significatrivamente a broncoconstrição de uma forma dependente da dose, respectivamente com os seguintes valores

ED 50 (P.O.): composto XI 1.69 10^-8 M/kg cetotifeno 6.35 10“⁸ M/kg

Mas o estudo cinético mostra que o composto XI inibe totalmente o broncoespasmo durante as primeiras 9 horas e em seguida mostra uma inibição regularmente decrescente que atinge o patamar entre 15 a 24 horas.

O cetotifeno mostra um efeito máximo durante apenas as primeiras 3 horas.

Os resultados cinéticos da administração do composto XI e do cetotifeno por via oral a 0,1 mg/kg (P.O.), 1 a 27 horas antes da injecção da histamina (15 mg IV), são referidos na tabela 5.

3°) Letalidade imune induzida por B.S.A. em ratos composto XI mostra um efeito protector a 0,275 mg/kg (P.O.). Na mesma dose o cetotifeno não tem efeito.

Os resultados do choque anafilático em ratos aotivamente sensibilizados, são referidos na tabela 6.

4°) Actividade antagonista contra os efeitos de PAF

In vitro : efeitos na agregação (10™) induzidos por PAF (5 x -10 x 10 Μ), de plaquetas derato lavadas de forma seguinte:

IC_cn Composto XI 2 x 10^-6 M pu

IC™ Cetotifeno 10 M 50

In vivo : no broneoespasmo induzido por PAF em cobaias anestesiadas artificialmente ventiladas, o composto XI administrado 1 hora antes da injecção de PAF, inibe significativamente o broneoespasmo a 0,1 mg/kg. 0 cetotifeno é menos activo.

Os efeitos de dose na broneoeonstrição induzida por PAF (60 mg/kg IV), são referidos na tabela 7. APRESENTAÇÃO - POSOLOGIA

Para administração oral, em terapia humana os compostos da invenção podem ser apresentados em cápsulas de gelatina ou frascos, contendo 0,05 a 0,01 mg do ingrediente ac tivo por dose unitária. A posologia habitual é de cerca de 0,05 a cerca de 0,4 mg por unidade.

= 13 =

TABELA

ο ρ

φ cp

Η

-Ρ

Ο

-Ρ φ

ο bo oc bO a

						CO		o
		OO		OO		•		•		ΓΩ
		•		•		00		CM		•
		ΓΩ				CM		CM		ΓΩ
	O	+ l		+ 1		+ 1		+ 1		V-
	40	CM		ΓΩ		00				+ \|
CD	•H	•		•		•		•		cr»
Ό	Φ	o		oo		00		LO		•
		cr»		00		•=r		CM		LO
V4	Φ	1		1		1		1		1
ol			*								W
o	o		*		*		w		co		S
tí	w		*		*	cr»	!2!	tr-	S	MD
o	o		z~\		*	•		•		•	z—s
tí	•H	CM	CM	o	Z“-\		z~x	σ>	Z“X	o	co
o	tí	•	x—	•	LO	τ—	MD	r-	MD	V—	s—
	40	ΓΩ		ΓΩ		+ 1		+ 1		+ \|
Φ	W	+ 1	II	+ 1	II	cr»	II	cn	II	LO	II
Ό	tí	ΓΩ		ΓΩ		9				•
	O	•	tí	•	tí	T“	tí	MO	tí	c-	tí
ΪΑ	O	oo		t-		ΓΩ		MD		tr-
								v-		ΓΩ
		ro		r-		•		•		•
		•		•		00
		v—		t—		t—		CM		r—
	O	+ 1		+ 1		+1		+ 1		+ 1
	40	LO		IT-		cr»				tr-
Φ	•H	•		•		•		•		•
Ό	CD	r*“		ΓΩ		LO		o		o
	<P	cr»		cr»		tr-		MO		LO
-6¾	Φ	¹		1		1		1		1

X ο

-Ρ κι

Ο α

S ο

co ο

(tí bO oc χ

bO

S ι

ο ο

tí

Ο tí

JO

Φ

Ό

6¾

Ο

W

Φ>

•Η tí

-Ρ

CQ β

Ο

Ο *

Ο * • ΠίΛ-Τ*.

<- γω + 1 cr» μο *

* *

— ζ—.

• ΙΟ + | II οί • tí γω

ΙΟ * *

* !>

• ζ~-\

ΓΩ Ο τ- ΜΟ +1 ο ιι •

ιο d + 1 t•

LO

ΓΩ >40

II tí +1 cr» •

οο

ΓΩ

I I

Kl	tí	•H
o	O	tí
ι—1	tí	40
O	40	W
tí		tí
40	(D	O
tí	TJ	o	o
0		o	ω
CO	6¾	O	O

ο <Ω ζ—s + | ΓΩ ιη ιι tí- tí οο '-ζ +1

ΠΩ •

CM

Μ0

CO

V“

II tí +1 ΓΩ •

CM

MO

II tí

CM

C—

C— »40

II tí

CM

O + 1 00 rII tí

	o
	40
	tí
	Cl)
φ	a
Ό	φ
	40
O	tí
Ό	tí
O	40
'•H	1
tí	'Φ
Φ	tí
(tí	(tí

rtí

ΓΩ

Λ

MO cr» ϋ

LT» = 14 =

TABELA I (Continuação)

		CM cn	1- cn	ο •
					τ—		•		=Τ
			o		+ 1				CM
			P		cn		+ 1		+ \|
	Z—S	(D	•rd		•		co		cn
0	o	Ό	Φ		p-		•		•
d	PU		«η		p-		co		Ρ
0)		va.	0)		1		1		+
P	60
•rl	Pá
P	\
o	bO	1
P	ε	o
ω		o	O					00		ϋθ
o	V—	£	W		MD	*		S	ο	s
	•	o	o>		•		P		•
	o	β	•rd		co		•	z~s	ΙΡ	_s
		P	β		V—	MD	m-	MD	Χ“	P
			P		+ 1		+1		+ \|
		(D	ra		o	II	cn	II	cn	II
		Ό	β		•		•		•
			0		p*	β	co	β	t-	β
		Vi	o		IP		co		Ρ
									jzt
					γ—		•		•
					•				Ρ
					OO		—		CM
					τ—		+ 1		+ 1
			o		+ 1		cn
			P		o		•		•
	/->	0)	•H		•				b-
	o	T3	ω		C\l		CM		CM
	PU		Sh		P		1		1
H		Vi	ω		I
N	bO
	Pá
O -P	bQ
Ώ	ε	\|
o		o						*
CU	X—	o	o					ε		σο
ε	•	β	w		LP	*	CM	•Η	CM	3
o	o	o	O		•	*	•	Ρ	•
o	'x—'	β	•rd		t-	Z-S	íd^-	\	Ln
		P	β		5—	P	x—	Ρ	V-	P
			P		+1		+ 1		+ 1
		(D	ra		co	II	cn	II		II
		T>	β		•		•		•
			o			α	cn	β	IP	β
		Vi	o		cn		r-	ν—ζ	=t
CQ		1 β	•rd
O		o	β				t-	Ζ-\	•
H		β	P		•	o	•	ο	v—	P
o		P	ra		Y—	X—	V“	V”	v~	γ—
β			β		+ 1		+ \|		+ \|
P		o	o		co	II	CO	II	cn	II
β		P	o	o	•		•
o			o	w	P	β	P	β	Cd	β
O			o	O	cn		cn		P
	o
	P
	0
	(D
ω	ε
Ό	CO
	-P
o	cti
P	su
O	P				P		P		p
'•H	1
Sh	Ό				co		—
ω	SU				Y—		CM		C\J
Cl,	PU

TABELA II

cetotifeno (0.05 mg/kg PO)	de efeito	V*. OJ • cn ^r 1	Vi MO • co cn 1	vs. oq CO 2 • •=t 1	Vi. r~“ • Ο- Ι
1 o o o c w Ο θ’ £-i «H 40 β +3 o ra Ό £ O Vi o	cn * • * LO r- MO i¹ » tí	* * * t- z~x • MO +1 ii t- • β LO x-z	co O s • Jzj- v— LO + 1 cn ii • CJ β OO x-z	CQ t- S • Cn z~x 1- LO + 1 CO II Ο β OO x-z
o H Pl, X bO 0 íd +3 ra bo o S cl S ιο o o o o	O +3 CD -H ό ω Q-, Vi (D	Vt τ^- IO OO 1	in • o co	Vi. xr co MO 1	Vi. cu cn xr
o !ctí I Ol β -r) O β β 43 o ra β (D o Ό O O Vi O	# * xl * • Z—\ m <o +1 CU II • m o v—·	* * o * • z**\ t- fr+1 C— II t- β	LO . * MO * v- * + 1 z—' co t— . II 00 β co -x-z	t— * MO <z-' <- MO +1 CU II cn β xr -xz-
Controlos	1 0 o o d ω o o Sh ·γ4 X) Sh 43 (D m Ό β o w o	cn z-x • tv MO r+ 1 xl- 11 co d co	cu z-x • cn MO s- + 1 MO II • cn β co x_z	cn τ— v— + 1 u • MO β cn χ-z	cu CO MO + 1 00 II • M0 β cn x_z
Período de Pré-tratamento	41	41 co	41 MO	41 cn

TABELA II (Continuação)

	CD O tss.	efeito	00 ts^a =Γ CD	cn a ο • CD +	cn a Ol co 1
	z—\
		1
o		O
6	60	CD	o
Φ	X	β	w	co	cn
		O	o>	• Χ-χ	a	CL1 —
•H	60	Sh	•rd	00 LO		• LO
P	ε	O	β	V”	LO	CO
o			-P	+1 ιι	O	+ 1II
•P	in	CD	ω	co	+ 1 ii	zr
0)	O	Ό	β	• β	o	• β
o	•		ο	ζΤ χζ	CD β	zr
	o	V5.	ο	LO	v— s-z	cn

				00		cn
			ο	a	V5.	a
			Ρ	V5.	CO
		CD	•id	ιη	•	LO
		Ό	φ	•	00	•
			Q-)	ΟΟ	zr	co
		ÍÂ	CD	1	1	1
	Z->
	o
H	Oh		Ο
X!			ω
	60	1	θ’
O	DC	c	•Η	C—	zr *
-P	\	0	β	• ζ—\	•	zr
K?	60	Sh	-Ρ	00 lo	O s-'	• LO
o	ε	O	W	Έ—	C\l LO	zr
o,			β	+ 1 II	+ 1	+ 1II
ε	LO	CD	ο	LO	t- II	LO
o	o	O	CD	• β	•	• β
o	•		Ο	V” Χ_Ζ	CD β	zr
	o	TsS.	CD	MD	LO	cn
	\^z
		1 o
		o	Ο
w		β	W	ο
o		o	ο>	• Ζ~Χ	Zt- Z~X	ZT z-s
rd		β	•Η	CnLO	• cn	• cn
o		o	β		τ—	r—
			Ρ	+ 1 ιι	+ 1 ιι	+ 1II
-P		CD	Ώ	cn	CD	o
β		o	β	• β	• β	• β
o			Ο		CO H-H	00
o		VL	Ο	lo	cn	cn
	0
	-P
	β
	(D
CD	ε
o	ctí
	-P
O	d
Ό	Sh			Λ	a	a
O	-P
LH	1			LO	oo	r-
Sh	'CD			V—	V-	CD
(D	Sh
Oh	Oh

TABELA III

TABELA III (Continuação)

			t- •	LO •
				•		LO		00
				t—		CO		CM
			0	γ—		+ 1		+ 1
			43	+1		cn		=r
		Φ	•H	ο		•		•
		d	Φ	•		I?-		-=r
			(β	cn		V—		co
		VL	Φ	1		+		+
	0
o	CL,
£
0)	bO
	lá
•H	\	1
43	bO	0
0	B	0	o				w		OQ
43		β	w	co	w	LO	s	LO	S
ω	Γ—	o	o>	•	s	•		•
o	•	β	♦H	=1		cn	z-~s	LO	S'·''
	0	43	β	—	vo		LO	Y“	vo
			43	+1		+ 1		+1
		Φ	ω	LO	II	LO	II	LO	II
		d	β	•		•		•
			0	¢-	β	•=r	β	co	β
		VL	ο	t~-		LO		t—
				LO		00
				•		•		LO
				cn		íd		•
				V—		co		Cl
			ο	+ 1		+ 1		co
			43	LO		t-		+1
		Φ	•Η	•		«		co
		Ό	φ	0		CM		•
			£β	10		CM		co
H M	0 CL,	VL	Φ	1		+		1

0	bO	1
43		0
w	\	0	Ο				OT		w
0	bO	β	!β	LO		O	S	LO	3
a	S	O	Ο	•		•		•
S		β	•Η	VO		Oi	✓—s	Y~	/-~-s
0	y—	43	β	V“	vo	γ—	LO	CM	LO
0	•		43	+ 1		+ 1		+ 1
	0	Φ	Φ	CM	II	r—	II		II
	0	Ό	β	•		•		•
			Ο	CM	β	>-	β	0	β
		ÍÃ	ο	xr		LO		LO	___’
		O
		Φ	ο
m		β	ίβ	co		vo		vo
0		O	ο>	•		•		•
Γ—I		β	•Η	=t	/“s	co	0	co	0
0		43	β	Y^-·	LO	V^-	χ—	V—
β			43	+ 1		+ 1		+ 1
43		Φ	Φ	CM	II	t~-	II		II
β		d	β	•		•		•
0			0	LO	β	xr	β	=t	β
o		&5L	Ο	CO		LO		10
	0
	43
	β
	Φ
Φ	s
d	β
	43
O	CÚ
d	β			d		d		4d
O	43
'rl	1			LO		CO		γ—
β	'(D			V^-		7“		CM
O	β
CL,	CL,

TABELA IV

Percentagem de efeito	!	V5. • cn •3· 1	BS. o- • OO LO 1	BS O 1	BS. cn V cn Cl +	BS. O • LO t- 1
Percentagem de broncoconstrição	LO • LO + 1 LC OO cn	* cn • LO + 1 00	* t- • OU + 1 cu • V“”	09 s T^- • LC + 1 >- • CM	09 S O • T“ + 1 on • <o -=T	* # LC OU + 1 LO • CO
fi	LC	00	LO	LO	LO	LC
ι- Dose mg/kg PO	1 1 1	• o	-	O	-	LO
Compostos	o 1—1 o fi -P β 0 o	H X! o •P w o o. s o o	0 β 0 <P •H -P O •P 0 o	0 H O N Ή s 0 -P w <=n

TABELA V

0 -Ρ

ο • +1

ο + 1

8+16.2

• -=Τ + 1 LT»

9+16.7

Θ

•Η

•

ο

•

Ό

Φ

t-

ο

C-

Έ—

U0

<ρ

σο

ν—

£—

t—

CU

•&S.

φ

1

|

I

1

ο

β

(D

•Η

•Ρ

1

0

Ο

OQ

Ρ

ο

0

*

S

0)

β

w

*

οο

*

Τ—

*

ΙΟ-

ο

ο>

5Κ

*

•

*

•

*

•

Z—s

β

•Η

ΟΟ

ζχ

s~\

00

ζ—%

•St-

ζ—S.

U0

o

η

β

•

σ>

οο

S—

<Ο

V—

η

V^-

T—

-Ρ

ο

+1

+ 1

+ |

0)

W

+ 1

II

OJ

II

Γ—

II

Ό

β

•

0

•

β

00

β

0U

β

V—

β

ο

C\l

Χ-Ζ

0U

s^z

η

\^z

00

Ο

CU

00

οο

•

*

•

V—

Γ-

X”

00

0U

Γ—

ο

+ 1

+1

-Ρ

LO

οθ

LO

C\1

Φ

•Η

•

Ό

φ

ο-

00

οο

00

Cp

σ\

σο

σ\

-j.

TSS.

φ

ι

1

Η

X!

0

-Ρ

Μ

1

Ο

ο

β,

ο

*

S

β

W

#

*

Ο

ο

Οι

#

*

=r

Z—s

Ο

β

•Η

οθ

ζ~S

ο

X—S

ΪΜ

ζ-χ

c—

ζ—Ν

•

o

η

β

•

00

»

οο

•

uo

•

U0

00

C““

Ρ

ο

V—

οο

ν—

+ 1

φ

cú

+ 1

II

+ 1

II

+ 1

II

+ 1

II

Ό

β

ο

σο

•

ο

•

β

«

β

•

β

•

β

uo

β

ο

CU

ΙΓι

co

I ο

ο

W

β

w

U0

ο

Οι

C\l

ζ—X

0U

z—S

Έ““

•

uo

Z~x

γΗ

β

•Η

•

C0

•

CO

«

Ζ^\

ο

ζ-'ν

cu

0

β

LO

V—

η

τ—

00

LÍ0

Τ—

U0

IO-

β

-Ρ

+ 1

+1

+ 1

+ |

-Ρ

φ

Μ

•ζΤ

II

-=3

II

οο

II

ιη

II

t—

II

β

Ό

β

•

ο

Ολ

β

σ\

β

CU

β

η

β

o

ο

6¾

ο

Ο-

ν_ζ

00

κ_ζ

t-

ν-ζ

ο

XJ

η

Λ

S

LO

Φ

γ—

οο

uo

σ>

Ε-ι

TABELA V (Continuação)

		CQ	LO •	X—	V·
			-=t		c-		•		•
			t—		r—		co		co
		O	+ 1		+ \|		Ol		+ 1
		-P	00		cn		+ 1
	(D	•rl	•		•		o		•
o	n	Φ	cn				•		LO
β		<P	ro				co		V~
(D	VL	Φ	1		1		\|		+
<w
•ri
-P
0
-P	1
o	o
o	o	o
	β	w	cn	5fc	cn	SK	Έ—
	o	o>			•	*	•	cn	cn	Ui
	β	•rl	co	z~x		z~x	LO	Eíh	•	S
	X3	β	V—	LO	t—	VO	r—		LO
		•P	+1		+ 1		+ 1	Z“X	+ 1	z~x
	Φ	w	LO	II	LO	II	t—	LO	=)-	LO
	Ό	β	•		•		•	II	•	II
		0	=r	β	LO	β	co	β	co	β
	Vi	o	LO		-=4“		LO		oo
			cn		LO		o
			•		•		•		τ—
			cn		V—		lo		•
		o	τ—		\—		K—
		•P	+ 1		+ 1		+ 1		V“
	ω	•rl	t-				co		+ 1
	Ό	Φ	•		•		•		co
		O-l	r—		c-		Ol		•
	158.	Φ	LO		co		Zl		LO
H							1		+
X
o
-P
K>
o	1
a	o
S	0	O
o	β	w	r—	*				*	Ol
o	o	o	•	*	c-	*	cn	ζ-'χ	•	Ui
	β	•ri	co	z~x	•	S~\	•	o	o	S
	O	β	r—	LO	cn	LO	cn	r—	T—
		P	+ 1		+ 1		+1		+ 1	Z-X
	Φ	w	cn	II	cn	II	cn	II	co	LO
	Ό	β	•		•		•		•	II
		o		β	Ol	β	t-	β	LO	β
	SÃ	o	cn		Lf)		cn		E>-
W	ό
O	o	o
rH	β	w							co
o	o	o		z~x	LO	Z~X	co	Z-X	•	z~x
β	β	•ri	•	t-	•	LO	•	V—	o	LO
P		β	co				t-	T—	τ—
β		•P	+ 1	II	+1	II	+ 1		+1	II
0	Φ	00	o		cn		b-	II	co
o	Ό	β	•	β	•	β	•		•	β
		o			l>-	x_z	LO	β	Ol	x_z
	^8.	Φ	cn		co		LO		t—
	O		Λ		Λ		o;		Λ
	α
	a		co		r-“				t-
	φ		τ—		ClI		Ol		CLI
	H

TABELA VI

Mortalidade a 24 horas	o W o> ω ·η Ό S-. ό >		ω a IS- • 00 1	w a LO co 1	* # LO • b- LD 1	* * * s- • co co 1	* CM • LO 1	* OJ • LO 1
% de mortalidade 1	in LO	o LO	O ^J·	20	o	O co	O co
	Número de mortos	16/26	O X LO	o \	2/1 0	1/10	o \ co	3/10
Doses mg/kg PO		O LO OJ e o	0.500	0.275	o LO LO « o	LO • Ol	o
Compostos	Controlos	Cetotifeno	Composto XI	Mequitazina

TABELA VII

Percentagem de	efeito	1	LO CM CO	-70.6	-18.9	LO • CO CO 1
	o
	w					*
cd	o>		*	*	w	*
Ό	•H		*	*	's	*
	β		*	#		00
S	P	e-	OA	c—	MO	•
CD	Kl	•	•	•	•
60	β	LO	c-	cr>	cn	r—
Cti	o
P	o	+1	+ 1	+ 1	+ l	+ 1
β	o
CD	o	co	=r	o	LO	Cd
0	β	•	•	•	•	•
β	o	OO	Oc	on	co	MO
CD	β	t-	Cd	Cd	CO	Cd
PL,	d
		oo	V“	MO		MO
β			r~
	o
	Pd
	&0
CD	Pd
Kl	\	1	τ—		τ—
O	&0		•	T“	•
Q	g		o		o
			H
			X		O
W		w			β
O		o	O		CD
-P		r—1	-P		cp
ω		o	ra		♦H
o		β	o		-P
a		•P	CL		o
g		β	g		-P
o		o	o		CD
o		o	o		O

Processo para a preparação de derivados de selenofeno com as fórmulas:

**·«—HHRSV

“Justabja^

Claims

REIVINDICAÇÃO caracterizado por se efectuar a bromação da 9.10-dihidro-4H-ben zo[4,5]-ciclohepta[1, 2-b]-selenofen-4-ona, num solvente aprótico inerte sob refluxo, na presença de peróxido de dibenzoilo, com um grande excesso estequiométrico de N-bromo-succinimida, e em seguida se submeter a 9,10-dibromo-4H-benzo[4,5]-ciclohepta[1,2-b]selenofen-4~ona assim obtida a refluxo em metanol, e em seguida adicionar-se um grande excesso estequiométrico de óxido de potássio, a uma temperatura de cerca de 60° C a 90° C, e eia seguida se fazer reagir lcntamcnte a mistura de 9- e 10-raetoxi-4H-benzo[4,5]-clclohepta[1,2-b]-selenofen-4-ona a uma temperatura de 20° C a 25° C num solvente aprótico, num grande excesso estequiométrico de cloreto de [1-metilpiperidin-4~il] magnésio, e finalmente tratar-se o 4-hidroxi-4-[1-(metil)-4-piperidil]-9~ e 10-metoxi-benzo[4,5]-ciclohepta[1,2-b]-selenofeno obtido com ácido clorídrico, a uma temperatura de cerca de 100° C, e finalmente separarem-se os compostos por cromatografia.

A requerente reivindica a prioridade do pe= 25 = dido britânico apresentado em 22 de Novembro de 1989, sob o ns. 8926392.5.

Lisboa, 21 de Novembro de 1990.

= 26 f

A invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de selenofeno com as fórmulas:

que compreende efectuar-se a bromação de 9-10-dihidro-4H-benzo[4,5]-ciclohepta[1,2-b]-selenofen-4-ona, num solvente aprótico inerte sob refluxo, na presença de peróxido de dibenzoilo, com um grande excesso estequiométrico de N-bromo-succinimida, e em seguida de submeter a 9,10-dibromo-4H-benzo[4,53-cicloheptaE1,2-b]-selenofen-4-ona assim obtida a refluxo em metanol, e em seguida adicionar-se um grande excesso estequiométrico de potássio, a uma temperatura de cerca de 60° C a 90° C, e em seguida reagir lentamente a mistura de 9- e 10-metoxi-4H-benzo[4,5l-ciclohepta[1,2-b]-selenofen-4-ona a uma temperatura de 20° c a 25° C num solvente aprótico, num grande excesso estequiométrico de cloreto de [1-metilpiperidin-4-il] magnésio, e finalmente tratar-se o 4-hidroxi-4-[1-(metil)-4-piperidil]-9-, e 10-metoxi-benzo[4,5]-ciclohepta[1,2-b]-seleno’ feno obtido com ácido clorídrico, a uma temperatura de cerca • de 100 C, e finalmente separem-se os compostos por cromatografia.