SE505908C2 - Nya selenofenderivat, ett förfarande för framställning därav samt terapeutiska kompositioner innehållande dem - Google Patents
Nya selenofenderivat, ett förfarande för framställning därav samt terapeutiska kompositioner innehållande demInfo
- Publication number
- SE505908C2 SE505908C2 SE9003704A SE9003704A SE505908C2 SE 505908 C2 SE505908 C2 SE 505908C2 SE 9003704 A SE9003704 A SE 9003704A SE 9003704 A SE9003704 A SE 9003704A SE 505908 C2 SE505908 C2 SE 505908C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- benzo
- selenofen
- cyclohepta
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D345/00—Heterocyclic compounds containing rings having selenium or tellurium atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D421/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms
- C07D421/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D421/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
505 908 2 + cH2-Po3 sr cozcns I o l \ u c-H Se II . ca = ca se I + 11 neoua, Dura \ / co2ca3 III cn = ca se III ou' \ I co2H Iv se _ CHZ-CHZ IV Na , Hg --+ VI VII 505 908 se P.P.A. a | | o vI Br Br se Nßs a | | o VII ocn3 se 1) MeomA | | -- 2) Kon u _VIII + ocH3 / se \ | | | _- 505 908 VIII Se IX IX on N I C113 o se N I ca XI 505 908 Mer exakt innefattar framställningsförfarandet för föreningarna enligt uppfinningen att 9,10-dihydro-4H-benso[Ä,§7-cyklohepta- [ï,2-Q?-selenofen-4-on bromeras i ett inert aprotiskt lösnings- medel under återloppskokning i närvaro av dibensoylperoxid med ett stort stökiometriskt överskott av N-bromo-succinimid, därefter utsattes den erhållna föreningen 9,10-dibromo-4H-benso-[4,5]-cyklohepta- -[1 ,2-b]-selenofen-4-on för återloppskolming i metanol, vareñer ett stort stökio- metriskt överskott av kaliumoxid tillsättes vid en temperatur av från 60°C till 90°C, sedan omsåttes blandningen av 9- och 10-metoxi-4H-benso-[4,5]-cyklohepta- -[1 ,2-b]-selenofen-4-on långsamt vid en temperatur av från 20 till 25°C i ett apro- tiskt lösningsmedel, med ett stort stökiometnskt överskott av [1 -metylpiperidin-4- -yH-magnesiumklorid, varefier de erhållna föreningarna 4-hydroxi-4-[l-(metyl)-4-piperidyl]-9- och -10-metoxibenso-[4,S]-eyklohepta-[1 ,2-b]-selenofen behandlas med saltsyra, vid en temperatur av ungefär 100°C och slutligen separeras föreningarna genom kromatografi.
Dessa föreningar är i synnerhet intressanta för sina anti- allergiska aktiviteter, vilka har befunnits vara viktigare än den för de närbesläktade föreningarna på omrâdet såsom be- skrivs i franska patentet 2 085 695.
Denna uppfinning beskrivas närmare genom följande exempel.
De på varandra följande exemplen motsvarar de olika stegen som finns i reaktionsschemat ovan. 505 908 Exempel 1 (o-karboxibensyl-trifenyl1fosfoniumbromid)-metgl-ester I Denna förening erhölls från trifenylfosfin och (o-karboxi- bensylbromid)-metyl-ester Exemgel 2 2-formgl-selenofen Il Denna förening framställdes genom Vilsmeier-Haack-reaktionen från selenofen, fosforoxiklorid och DMT.
E10 = 88°c (utbyte 82%) Exemgel 3 [Z+E)-2-[o-(metoxikarbonyl)sty;gl]selenofen III .Till en suspension av o-karboxibensyltrifenylfosfonium- bromidmetylester I (39 g, 75 mmol) i 150 ml torr DM! vid -4°C sattes nyberedd natriummetoxid (7 g; 0,13 mol). Den röda lösningen omrördes i 0,5 timme vid sama temperatur och 2- -formylselenofen (12 g, 75 mmol) i 35 ml DMI tillsattes droppvis vid -4°C. Lösningen omrördes i 1,5 timmar vid rums- temperatur.
Is och utspädd HCl (15%) tillsattes och blandningen extra- herades med dietyleter. Partiell eliminering av dietyleter följdes av filtrering av 03P0._Filtratet indunstades och resten extraherades flera gånger med hexan. Eliminering av hexan gav III som en viskös produkt, en (Z+E)-blandning (17,5 g, utbyte 80%). in (cm'1)= 1720 (c=o); 1620 (c=c); 1600 (ø); 1s1o (selenofen) -Ia (cm' 505 908 lnun (cnc13) (60 umz) rus 6 7-8.1 (m, 9H); 3,95 (d, an, CH3, z/E = 2,5) TLC rf: o,7s (cHc13/neon, 9s=5 v/v) Exempel 4 (Z+E)-2-(o-karboxistgggl)selenofen IV g (36 mmol) av III omrördes med 150 ml vattenhaltig NaOH (o,sn) vid so-1oo°c över natt.
Surgörning och extraktion med dietyleter och indunstning gav IV som en (2+E)-blandning (6,8 g, utbyte 71%). smälupunkt 134°c - Tnc rf: 0,33 (cnc13/neon; 9s=s; v/v). 1): asoo-aooo (on) (ke1at); 1690 (c=o); 1620 (c=o); 1600 ($); 1570 (selenofen) lnmum so M2, cnc13 6: 11,65 (IH, 0H); 7-8,1 (m, 9H) Exempel 5 2-(o-karboxifenetgl)selenofen 2 Natrium (4,7 g) smältes i torr toluen (20 ml) varefter kvick- silver (225 g) långsamt tillsattes med omrörning och bland- ningen upphettades vid 120°C i 30 min. Efter eliminering av toluen, uppvärmdes natriumamalgamet vid 60°C och en lösning av IV (12 g) i etanol 95 (130 ml) tillsattes. Kraftig am- rörning fortskred i 1 timme vid samma temperatur. Kvicksilver dekanterades, tvättat tva gånger med etanol. Lösningen späddes ut med vatten (600 ml) och filtrerades sedan genom aktivt kol. Filtratet surgjordes med koncentrerad HC1 och det fasta materialet filtrerades, tvättades med vatten och torka- des (8,5 g, utbyte 70%). smälcpunkc 11e°c - TLC rf: 0,36 (CHC13/neon 9s=5) 505 908 In (cm'1)= 3100-2900 (on) (ke1an); 1690 (c=o); 1600 ($); 1570 (selenofen) lnnnn 60 Mmz cDc13 (mus) 6: 11,95 (1H, COOH); 7-8,2 (m, 7H); 3,3 (stor sing., 4H (CH2-CH2) Exemgel 6 9.10-dihvdro-4H-bgggp-[4.51-cvklohepta-[1,2-b]-selenofen- -4-on 2; En blandning av 30 g polyfosforsyra (PPA) och 30 ml xylen uppvärmdes vid 90°C och V (8 g) tillsattes. Omrörningen fortskred i 1 timme vid 90°C, sedan hälldes blandningen på is. Efter extrahering med toluen och tvättning med vatten- haltig NaOH (30%) och sedan med vatten, torkades organfasen (Na2S04) och indunstades. Den bruna resten kromatograferades på silikagelkolonn (elueringsmedel petroleumeter/dietyleter (PE/E) 95:5, sedan 90:10) och gav VI (5 g, utbyte 67%).
TLC rf: 0,42 (PE/E: 70:30) IR (cm-1): 1630 (C=0); 1600 (C=C ($)); 1530 (selenofen) lunnn 60 nn: cnc13 (rus) 6: 7,2-8,1 (m, 6H); 3,2 (stor sing., 4H, CH2-CH2) Exempel 7 9,10-dibromo-4H-benso-[4,§]-cyklohegta-[1,2-b]-selenofen- -4-on VII En blandning av VI (4,6 g, 17,4 mmol), 57 ml torr CCI4, N-bromo-succinimid (6,6 g, 36 mmol) och dibensoylperoxid (0,3 g) återloppskokades i 3 timar med omrörning. Succinimid filtrerades av och tvättades med CCI4 och filtratet elimine- rades.
Den råa produkten erhållen som VII upparbetades utan rening. 505 908" IR (cm-1): 1640 (C=O); 1595 ($); 1540 (selenofen) lunnm so uz cnc13 (rus) 6: 7-8 (m, 6H); 6,05 (q, lH, CHBr); 5,6 (q, lH,CHBr) Exempel 8 9- och 10-metoxi-4H-benso-[4,§]-cyklohegta-[l,2-b]-selegofen- -4-on VIII (som en blandning) En lösning av rå produkt VII i metanol (80 ml) återlopps- kokades med omrörning i 6 timmar. Sedan tillsattes KOH (3,3 g) och blandningen uppvärmdes i 6 timmar. Det fasta materialet filtrerades av vid rumstemperatur och filtratet eliminerades. Återstoden kromatograferades på silikagelkolonn (elueringsmedel PE/E 98:2 sedan 95:5) och gav 2,52 g av VIII ,(50% på de tvâ stegen). sma1:punkt= 191°c (neon) TLC: 0,22 (PE/E 70: 30) förhållande 10/9 = 1,75 In (cm'1)= lsao (c=o); 1soo (c=c); 1540 (aelenofen) lamm 60 un: cnc13 (rus) 6: 8,65 (d. lH, HaSe); 8,25 (m, 18, HßSe); 7,6 (m, 4H, $); 6,5 (stor sing, IH, H-C=C-OMe); 4 (stor sing., 3H, 0He) [4,5]-cgklohegta-[1,2-b]-selenofen I; En lösning av 4-kloro-1-metylpiperidin (4 g) i torr THF (10 ml) sattes droppvis till magnesiumspân täckta med THF.
Reaktionen initierades med en droppe brom varefter bland- ningen uppvärmdes vid 70°C i 2 timmar. Efter kylning späddes blandningen ut med 40 ml THF, sedan tillsattes droppvis en lösning av VIII (2,2 g) i 20 ml THF vid rumstemperatur och blandningen omrördes i 2 timmar, hälldes sedan på is och NH4Cl och extraherade med CHCI3. Organfasen tvättades med 505 908 vatten, torkades (Na2SO4) och indunstades. Återstoden kroma- tograferades på silikagelkolonn (elueringsmedel CHCI3, CHCI3/Me0H 95:5 sedan 90:10) och gav IX (1,6 g, utbyte 54%).
TLC rf: 0,22 (CHCI3/Me0H, 80:20) IR (cm'l)= 3400 (on) lnunn 60 M3 cnc13 : 7-8,1 (6H); 6,2 (stor sing, IH, CH=C-0Me); 4,1 (IH, 0H); 3,9 (2 toppar, 3H, OCH3); 2,2 (sing, 3H, NCH3); 1,8-2,7 (m, 9H) -cgklohepta-[1,2-b]-selenofen-2-on g och -lg-on Ä; (1,2 g av IX löstes upp i 10 ml HCI (3N) och uppvärmdes i 1 time vid 100°C med omrörning. Efter kylning gjordes lös- ningen basisk med Na0H och extraherades med CHCI3. Organfasen torkades och eliminerades. Snabbkromatografering av åter- stoden gav 2 produkter.
X eluerad med CHCI3/Me0H 99:1 XI eluerad med CHCl3/Me0H 98:2 TLC (elueringsmedel CHCI3/Me0H 80:20): (rf §: 0,61; rf §;: 0,51) In (cm'1)= 1645 (c=o); lsao (ø); 1s3o (selenofen) IHMR Produkt Ä 60 MHz CDCI3 6: 7,2 (m, 6H); 3,7 och 4,2 (2d, 2H, CH2-C=0); 2,3 (sing. 3H, NCH3); 2-2,8 (m, 8H, piperidin) Produkt ål: 500 MHz CDCl3 6: 8,25 (d, 1H, HaSc); 7,25 (m, 5H); 4,25 och 3,8 (2 dub1et:er, zu, cnz-c=o)} 2,3 (sing. sa, ncn3); 2,8 och 2,7 (2m, 2H, ekvatoriellt H i a av N); 2,6 och 2,4 (2m, 4H, H in a of C=C); 2,2 och 2,1 (2m, 2H, axial H i a av N) 505 908 11 §alter: Fumarater Fumarat av XI XI löstes upp i absolut etanol och fumarsyra tillsattes.
Blandningen värmdes upp i fem minuter och fick kristallisera.
Efter filtrering, tvättning med etanol och torkning erhölls rent fumarat, smältpunkt: 210-212°C.
Fumarat av X Genom att förfara på sama sätt med XI, erhölls motsvarande rena fumarat, smältpunkt: 225°C.
Toxicitet Toxiciteten hos föreningarna enligt uppfinningen har bestämts per os genom vanliga förfaranden på möss. Deras LDSO-värden är från ungefär 300 mg/kg.
Farmakologi Föreningarna enligt uppfinningen uppträder som anti-aller- giska medel. Föreningen XI har emellertid visat högre akti- vitet än föreningen X; denna förening XI är ett anti- allergiskt oralt läkemedel med histaminolytiska och anti- anafylaktiska egenskaper. Det förhindrar bronkialastma. Det är en kraftig histamin- och ovalbuminantagonist och har jämförts med ketotifen i läkemedelstester vilka finns samman- ställda nedan. 1) Inhiberigg på ovalbgmin-immun-bronkospasm I den ovalbumin-inducerade bronkospasmen hos bedövade passivt sensibiliserade marsvin inhiberar förening XI respektive ketotifen, vilka administrerats 1 timme innan injicering av 505 908 12 ovalbumin, bronkkonstriktionen (>90%) på ett dosberoende sätt med följande EDSO (P.O.).
Förening XI: 5,72x10-8 M/kg Ketotifen: 9,41xl0'8 M/kg Vid 0,1 mg/kg och 0,05 mg/kg (P.0.) visar kinetikstudierna att föreningen XI väsentligt inhiberar bronkkonstriktionen då den administreras 1 till 18 timmar innan ovalbumininjektion.
Ketotifen inhiberar bronkkonstriktionen väsentligt då det administreras 1 till 3 timar innan ovalbumininjektion; dess aktivitet minskar sedan från 6 till 15 timar. För båda produkterna försvinner aktiviteten vid 24 timmar.
Kinetikresultaten efter administrering av nämnda föreningar den orala vägen, vid 0,1 mg/kg och 0,05 mg/kg (P.0.) i 1 till flera timmar innan ovalbumininjektion (1 mg/kg) anges vardera i tabell 1 och 2.
De olika symbolerna NS, *, ** och *** vilka kan ses i de olika tabellerna, betyder att resultaten är icke signi- fikativa, signifikativa, mycket signifikativa resp. starkt signifikativa.
Samma resultat erhålls för aktivt sensibiliserade marsvin efter administrering den orala vägen vid 0,1 mg/kg (P.0.), 1 till 21 timar före ovalbumininjektion (1 mg/kg); dessa resultat visas i tabell 3 nedan.
I fallet med passivt sensibiliserad råtta, inhiberar förening XI bronkkonstriktionen på ett dosberoende sätt medan keto- tifen ej har någon effekt i denna typ. Resultaten anges i tabell 4 nedan. 505 908 .. 13 2) Inhiberigg på histgmin-imun-bronkospasm I den histamininducerade (15 mg IV) bronkospasmen hos bedöva- de marsvin som luftades på konstgjord väg, inhiberar förening XI resp. ketotifen som administrerats 1 time innan anti- histamininjektionen, bronkkonstriktionen väsentligt på ett dosberoende sätt med följande ED50 (P.0.): förening XI 1,69x10'8 M/kg xetoçlfen s,3sx1o'° n/kg Men kinetikstudien visar att förening XI inhiberar bronko- spasmen fullständigt under de första 9 timmarna och därefter uppvisar en regelbundet avtagande inhibering och når en platå mellan 15 och 24 timmar.
Ketotifen uppvisar en maximal effekt endast under de 3 första Aitimmarna.
Kinetikresultaten för administreringen av förening XI och ketotifen genom oral tillförsel vid 0,1 mg/kg (P.0.), 1- 27 timmar före histamininjektion (15 mg IV) anges i tabell 5. 3) B. . .-inducerad u dödl het hos öss Förening 11 uppvisar en skyddande effekt vid 0,275 mg/kg (P.O.). Vid samma dos har ketotifen ingen effekt.
Resultaten av anafylaktisk chock hos aktivt sensibiliserade möss anges i tabell 6. 4) Antagonisgisk aktivitet mot PAF-effekter In vitgoz Effekter på aggregation (IC50) inducerat genom PAF (5x10'1°M), av tvättade trombocyter från råtta är såsom följer: ICSO Förening XI 2xl0'6 M Icso xetotifen 10'5 n. 505 908 14 ;g_g¿gg: I den PAF-inducerade bronkospasmen hos artificiellt luftade bedövade marsvin, inhiberar förening XI som admini- strerats 1 time innan injektion av PAF bronkospasmen väsent- ligt vid 0,1 mg/kg. Ketotifen är mindre aktivt.
Doseffekten på PAF-inducerad bronkkonstriktion (60 mg/kg IV) anges i tabell 7.
Doseringsangivelse För oral administrering i human terapi kan föreningarna enligt uppfinningen förekomma i gelatinkapslar eller ampuller, innehållande 0,05 till 0,1 mg aktiv beståndsdel per dosenhet. Vanlig dosering är från 0,05 till 0,4 mg per diem.
Tabell I lFörbehand- Förening XI kerozifen ílingsperiod Kanaler (0.1 mg/kg Po) (o.1 :hg/kg Po) 1 % av bfonk-*š av bforzk- % av % av bronk- % av '1 *lfenstrlk- konstrflc- effekt konstrik- effekt ngn -O--inn ' 1 h 815160 6.911.0 -91.s11.3 s.313.2 -9o.213.s (n = 31) (n-13)"' (n=12)”' 3 h 62.3111.1 3.911.1 -93.711.7 7.313.0 413.3 14.3 I (n = 16) (n = 5)”' (11-5) *” e h 6291111 1s.o111.s -1s.911a.4 3191119 -4s.s1zs.s f. (n = 16) (n - 6)' (n - 6) NS 1 j 9 h 17.1.1122 35311183 -60.1121.1 6691197 -25.1122.0 1 (n-6) (n-6)' (n-6)NS h 78.8110.2 38.9113.7 -50.7117.3 77.5110.6 -5.9113.3 ' (n n ll) (n - 10) ' (n-10)NS ï 18 h 96.8 11.7 36.8 117.5 -62.01 18.1 54.0118.6 -44.3 119.2 (n-IO) (n-6)“ (n-6)' 21 h 96.811] 73.3114.2 -24.3114.7 88.3 1 7.6 -8.817.9 (n - 10) (n-6) Lim' (n-ó) NS ' 24 h 62.3111.l 45.4115.2 -27.1124.4 67.31l5.0 +8.3124.0 (n I 16) (n n 6) NS (n 1 6) NS Tabell 'II .. Förening XI kexoxifen Forbeharxd- lingsperiod mntnoller (0,05 :ng/kg P0) (0.05 ms/ks P0) ß av bfmzk- % av bfmlc- % av t av bronk- g av ceuårsltrlk- lâzaàstrlk- effekt läxfntralc- effekt E 1 h 814109 1s.21s.4 -as.1% 4491199 49.291» (h - 11) (h-er" (11-61” 1 3 h 89616,: 111110 -so.s% 5.111,1 -9s.6% (h - 19) (h-W” (n-6)“' 6 h 961119 33.3.1165 -60.4% a2.9114.o -|4.3% j (h - 111 (h- vy" (n-S) NS NS i E 9 h 96.813.2 49.2116.7 -49.2% 80.31 19.7 -l7.l% 1 (h=6) (h-6)' (n-5)NS i 15 h 65.9119.0 61.6118.7 -6.5% 64.3118.3 -2.4% (h = o) (h - a) NS (n-ó) NS la h 9s.o11.4 5011204 -4s.3% 10010 +2.0% (h .. 9) (h- s) ° (n-SWS NS :1 h 980114 948144 -3.5% 94.413: -3.2% (n = 9) (n = S) NS (f|'5) NS 505 908 16 Tabell III XI ketflfifen lingeperied “nudlar (0,1 ng/kg m) (0-1 ms/ks PO) I % av bronk- % av bronk- % av % av bronk- % av mmm' ffgfltrlk' effekt 'éfgffrlk' effekt 1 h 86.1110.5 3.511,1 -96.111.3 3.611.2 -95.811.4 , (n = 8) (n = 6)"' (n = 6)"° 3 h 75.01ll.7 5.011.6 -93.412.1 3.310.5 -95.610.7 (n = 12) (n = 6)"* (n = 6)'” 6 h 75.0111.7 2.110.6 -97.310.8 42.l119.3 -43.9125.8 (n = 12) (n = 6)'“ (n = 6) NS 9 h 91.218.8 35.5115.9 -61.l122.2 83.2116.l -8.8117.6 (n=5) (n=5)' (n=6) NS h 85.2 114.8 42.2 116.6 -50.6 119.5 77.5 114.8 -9.0 117.4 (n = 5) (n=6) (n-ó) NS 18 h 54.7 113.6 67.11l9.0 +22.7 1 34.8 64.5 119.5 +17.91 35.7 (n = 10) (n= 6) NS (n-6) NS 21 h 54.7113.6 50.1121.6 -8.3139.5 73.6115.5 +34.4128.5 (n = 10) (n= 5) NS (n =6) NS Tabell IV .. . D” “ % av brermkensfrix- æ ev effekt Kgntrgller --- 15 38.5 i 5.5 "' o.1 s 16.1 1 6.3 * 49.416 förening XI | 6 11.2 1 2.1 f -6a.7% 0.1 6 24.7 1 5.1 Ns -s1.o% *Kewtifen 1 6 46.3 1 11.o Ns +29.3% As .zol 5 5 8.6 1 2.5 “ -76.0% 505 9-08 '17 Tabell V + Tid t av bronk- av bronk- % av % av bronk- % av onstrik- - k ' - m. . ffftrjk effekt .fftrß effekt 1 79 4 i 5.2 2.0 i 0.8 -97.5 i 1.0 2.1 i 0.8 -97.4i1.0 (n = 18) (n = sync magyar 3 79.4 i 5.2 1.0 i 1.0 -98.8 i 1.2 0 -100 i 0 (n = 18) (n g ”oss (n g ”nos 6 82.3 i 8.1 5.4 i 3.2 -93.5 i 3.8 l8.2i13.3 -77.8i16.2 (n = (n i 6)ÛOU (n B 6)ÛII 9 75.5i10.6 4.9 i 1.7 -93.6 i 2.3 22.1il4.1 -71.5i14.1 (n = 6) (n - 61"' (n - 5)” 70.7 i 7.6 36.6 i 8.4 -48.2i 11.8 51.4i16.7 -26.9i16.7 (n = 12) (n = 10) ' (n= 10) NS 18 91.0 i 3.4 34.9i 18.1 6l.7i 19.9 54.6i 13.3 -39.8i 14.8 (n = 7) (n = 5)" (n-S) ' 21 87.9 i 4.5 52.9 i 9.7 37.6i 11.5 46.61 14.9 -44.9i17.6 (n = 6) (n - 6) ' (n = 6)" 24 65.7 i 7.8 37.9 i 9 9 -42.3i 15.0 63.7il5.1 -3.0i23.1 (n=11) (n-=10)° (n-ó) NS 27 72.3i 10.8 76.8i 10.2 +6.3i14.1 83.4 i 5.9 +l5.4i8.1 (n = 5) (n = S) NS (n-ó) NS 505 908 18 Tabell VI lvbrtalitet vid 24 timmar * Doser Proc tu ll Proc f ll JF" ' ms/ks en e en-ue orenmgar pQ san Inortalitet variation KOHf-rqller - 16/26 61 .s - 0.250 5/10 50 -l8.7 NS Kebotifen 0.500 4/10 40 -35 NS 0.275 2/10 20 -67.5 “ Förening XI 0.550 l/l0 10 -83.7 "" 2.5 3/10 30 -5l.2 ' Mequitazin 3/l0 30 -51.2 ' Tabell VII .. . D” “ æ av bronk- % av effekt.
FOI-gungar 'ng/kg PO kozrxstríktim - 5.7 _ Förening n 0.1 11 29.4 _ 7.9 ”° -62-5 1 6 23.0 :_ 9.7 'fl -70.6 0.1 ll 63.5 i 9.6 NS -18-9 Ketotifen 1 6 26.2 1 14.8 '” -66-5
Claims (3)
1. . Selenofendeiivat med fonnl erna 0 o N N - a CH3 3
2. Förfarande för framställning av föreningama enligt krav 1, kännetecknat av att 9, l 0-dihydro-4H-benso-[4,5]-cyldohepta-[l ,2-b]-selenofen-4-on bromeras i ett inert aprotiskt lösningsmedel under återloppskoloiing i närvaro av dibensoylperoxid med ett stort stökiometriskt överskott av N-bromo-succinimid, därefter .utsattes den erhållna föreningen 9,10-dibromo-4H-benso-[4,5]-cyklohepta- -[1 ,2-b]-selenofen-4-on för återloppskokning i metanol, varefter ett stort stökio- metrlskt överskott av kaliumoxid tillsättes vid en temperatur av fiån 60°C till 90°C, sedan omsättes blandningen av 9- och 10-metoxi-4H-benso-[4,5]-cyklohepta- -[1,2-b]-selenofen-4-on långsamt vid en temperatur av från 20 till 25°C i ett apro- tiskt lösningsmedel, med ett stort stökiometriskt överskott av [1-metylpiperidin-4- -yU-magnesiurnldorid, sus äns 20 varefter de erhållna föreningarna 4-hydroxi-4-[1-(metyl)-4-pipe1idyl]-9- och -10-metoxibenso-M,5]-cyklohepta-[1,2-b]-selenofen behandlas med saltsyra, vid en temperatur av ungefär l00°C och slutligen separeras föreningarna genom kromatografi.
3. Terapeutisk komposition, kännetecknad av att den innehåller från 0,05 mg till 0,4 mg»av minst en förening enligt krav 1, tillsammans med lämpliga utspädnings- medel och/eller bärare.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898926392A GB8926392D0 (en) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Selenophen derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9003704D0 SE9003704D0 (sv) | 1990-11-21 |
| SE9003704L SE9003704L (sv) | 1991-05-23 |
| SE505908C2 true SE505908C2 (sv) | 1997-10-20 |
Family
ID=10666721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9003704A SE505908C2 (sv) | 1989-11-22 | 1990-11-21 | Nya selenofenderivat, ett förfarande för framställning därav samt terapeutiska kompositioner innehållande dem |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5075322A (sv) |
| JP (1) | JP2686364B2 (sv) |
| KR (1) | KR910009689A (sv) |
| AT (1) | AT398570B (sv) |
| AU (1) | AU624309B2 (sv) |
| BE (1) | BE1004607A3 (sv) |
| CA (1) | CA2029776C (sv) |
| CH (1) | CH681079A5 (sv) |
| DE (1) | DE4037187A1 (sv) |
| DK (1) | DK276690A (sv) |
| DZ (1) | DZ1460A1 (sv) |
| ES (1) | ES2027507A6 (sv) |
| FI (1) | FI89599C (sv) |
| FR (2) | FR2654730B1 (sv) |
| GB (2) | GB8926392D0 (sv) |
| GR (1) | GR1000883B (sv) |
| HK (1) | HK92793A (sv) |
| IE (1) | IE64402B1 (sv) |
| IN (1) | IN175709B (sv) |
| IT (1) | IT1243921B (sv) |
| LU (1) | LU87847A1 (sv) |
| MA (1) | MA22001A1 (sv) |
| MY (1) | MY104529A (sv) |
| NL (1) | NL9002433A (sv) |
| NO (1) | NO177568C (sv) |
| NZ (1) | NZ235971A (sv) |
| OA (1) | OA09330A (sv) |
| PT (1) | PT95943B (sv) |
| SE (1) | SE505908C2 (sv) |
| TN (1) | TNSN90138A1 (sv) |
| ZA (1) | ZA909026B (sv) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59705183D1 (de) * | 1996-01-26 | 2001-12-06 | Nattermann A & Cie | Therapeutische mittel, enthaltend ebselen gegen asthma |
| US20120071516A1 (en) * | 2010-09-22 | 2012-03-22 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH531000A (de) * | 1970-03-11 | 1972-11-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophene |
-
1989
- 1989-11-20 DZ DZ890207A patent/DZ1460A1/fr active
- 1989-11-22 GB GB898926392A patent/GB8926392D0/en active Pending
-
1990
- 1990-10-30 GR GR900100781A patent/GR1000883B/el unknown
- 1990-11-06 NZ NZ235971A patent/NZ235971A/en unknown
- 1990-11-07 IN IN1105DE1990 patent/IN175709B/en unknown
- 1990-11-08 NL NL9002433A patent/NL9002433A/nl not_active Application Discontinuation
- 1990-11-09 ZA ZA909026A patent/ZA909026B/xx unknown
- 1990-11-12 GB GB9024589A patent/GB2238310B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 CA CA002029776A patent/CA2029776C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 US US07/613,149 patent/US5075322A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-15 CH CH3628/90A patent/CH681079A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 BE BE9001083A patent/BE1004607A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-11-20 MY MYPI90002041A patent/MY104529A/en unknown
- 1990-11-20 LU LU87847A patent/LU87847A1/fr unknown
- 1990-11-20 ES ES9002941A patent/ES2027507A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-20 MA MA22275A patent/MA22001A1/fr unknown
- 1990-11-20 IT IT02211590A patent/IT1243921B/it active IP Right Grant
- 1990-11-20 FI FI905717A patent/FI89599C/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-11-21 AT AT0236490A patent/AT398570B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-21 JP JP2314507A patent/JP2686364B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-21 NO NO905047A patent/NO177568C/no unknown
- 1990-11-21 KR KR1019900018880A patent/KR910009689A/ko active IP Right Grant
- 1990-11-21 DK DK276690A patent/DK276690A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-11-21 AU AU66781/90A patent/AU624309B2/en not_active Ceased
- 1990-11-21 IE IE420790A patent/IE64402B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-21 SE SE9003704A patent/SE505908C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-11-21 PT PT95943A patent/PT95943B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-21 TN TNTNSN90138A patent/TNSN90138A1/fr unknown
- 1990-11-22 FR FR9014566A patent/FR2654730B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-22 FR FR9014565A patent/FR2654622B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-22 OA OA59899A patent/OA09330A/xx unknown
- 1990-11-22 DE DE4037187A patent/DE4037187A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-09-09 HK HK927/93A patent/HK92793A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Vedejs et al. | Ring expansion by [2, 3] sigmatropic shift: conversion of five-membered into eight-membered heterocycles | |
| HRP970425A2 (en) | Substituted pyridines and biphenyls | |
| EP0694530B1 (de) | Verfahren zur Kreuzkupplung von aromatischen Borverbindungen mit aromatischen Halogenverbindungen oder Perfluoralkylsulfonaten | |
| Schweizer et al. | Reactions of phosphorus compounds. XIII. Preparations and reactions of cyclopropyltriphenylphosphonium bromide | |
| KR20170129811A (ko) | Tnf의 억제제로서 유용한 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물 | |
| KR900001183B1 (ko) | 치환된 2,3,4,9-테트라히드로-1h-카바졸-1-아세트산의 제조방법 | |
| NZ228614A (en) | Furo (3,4-c) pyridine enantiomers; preparation by stereospecific process and therapeutic compositions | |
| SE505908C2 (sv) | Nya selenofenderivat, ett förfarande för framställning därav samt terapeutiska kompositioner innehållande dem | |
| US3878219A (en) | 5H-{8 1{9 benzopyrano{8 3,4-d{9 pyridines | |
| US4888337A (en) | 5-oxy derivatives of tetrahydrofuran | |
| Mosslemin et al. | An efficient synthesis of functionalized tetrahydro-1H-indeno [2, 1-c] pyridine derivatives by a PPh3-promoted condensation reaction between acetylene esters and 1, 3-dioxo-N-aryl-2, 3-dihydro-1H-indene-2-carboxamides | |
| Tilley et al. | Biphenylcarboxamide derivatives as antagonists of platelet-activating factor | |
| WO2008003424A1 (de) | Substituierte benzoxepino-isoxazole und ihre verwendung | |
| Voskressensky et al. | Tandem enlargement of the tetrahydropyridine ring in 1-aryl-tetrahydroisoquinolines using activated alkynes—a new and effective synthesis of benzoazocines | |
| US4336192A (en) | 5,6-Dihydro-11-alkylene-morphanthridin-6-ones | |
| EP0090275B1 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
| EP0021368B1 (en) | Piperazinylalkoxyindanes and acid addition salts thereof | |
| Johnson et al. | The Preparation and Reactions of Dihalotetraalkylditin Compounds1 | |
| US4927842A (en) | 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole acetic acid derivatives, composition and use as anti-inflammatories | |
| EP0100046B1 (en) | Cis-4a-aryl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-benzofuro(3,2-c)pyridines, a process for preparing the same, and their use as medicaments | |
| Yamato et al. | Metacyclophanes and related compounds. 18. Preparation of anti-5, 14-di-tert-butyl-8, 17-dimethyl [2.3] metacyclophan-1-ene and anti-5, 15-di-tert-butyl-8, 18-dimethyl [2.4] metacyclophan-1-enes with dichlorocarbene | |
| Esmaeili et al. | A Facile One‐Pot Synthesis of Functionalized 1, 5‐Dihydro‐2H‐[1] benzopyrano [2, 3‐b] pyridin‐5‐ones | |
| Chignell et al. | Structures Related to Morphine. XXVIII. 1 Alternative Syntheses of α-and β-2, 9-Dimethyl-2'-hydroxy-5-propyl-6, 7-benzomorphan | |
| CA1048022A (en) | 2-pyridylmethyl-3h, 7h-quino (8,1-cd) (1,5) benzoxazepin-3-one compounds | |
| Papageorgiou et al. | Reactions of Acenaphthylene‐1, 2‐quinone Monoxime with Some Phosphorus Ylides.‐Synthesis of Acenaphtho [1, 2‐x]‐Fused Compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 9003704-5 Format of ref document f/p: F |