DE4037187A1 - Neue selenophenderivate, vefahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen - Google Patents
Neue selenophenderivate, vefahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Selenophenderivate der Formeln:
und ihre therapeutisch annehmbaren Salze.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen und therapeutische Zusammensetzungen, die
wenigstens eine dieser Verbindungen als aktiven Bestandteil
enthalten.
Diese Verbindungen und das Ausgangsmaterial 9,10-Dihydro-4H-
benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]selenophen-4-on (VI) können nach
der folgenden Reaktionssequenz hergestellt werden:
Genauer gesagt umfaßt das Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen
Verbindungen
die Bromierung des 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]selenophen- 4-ons (VI) in einem inerten aprotischen Lösungsmittel unter Rückfluß in Gegenwart von Dibenzoylperoxid, vorzugsweise in Mengen von ½₀ bis ¹/₅, bezogen auf die Menge an VI, mit einem großen stöchiometrischen Überschuß, vorzugsweise 2,1 bis 2,5 Mol/Mol VI, an N-Bromsuccinimid, danach das Erhitzen des so erhaltenen 9,10- Dibrom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]selenophen-4-ons (VII) unter Rückfluß in Methanol, dann die Zugabe eines großen stöchiometrischen Überschusses an Kaliumhydroxid, vorzugsweise 2 bis 3 Mol/Mol VII, bei einer Temperatur von 60°C bis 90°C,
dann die langsame Reaktion der Mischung aus 9- und 10-Methoxy-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]selenophen-4-on (VIII) bei einer Temperatur von 20 bis 25°C in einem aprotischen Lösungsmittel mit einem großen stöchiometrischen Überschuß, vorzugsweise in einem 2,5- bis 5fachen stöchiometrischen Überschuß an [1-Methylpiperidin-4-yl]- magnesiumchlorid,
und schließlich die Behandlung des erhaltenen 4-Hydroxy-4-[1-methyl- 4-piperidyl]-9- und -10-methoxybenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]selenophens (IX) mit Salzsäure (vorzugsweise 3N) bei einer Temperatur von etwa 100°C und die Auftrennung der Verbindungen X und XI durch Chromatographie.
die Bromierung des 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]selenophen- 4-ons (VI) in einem inerten aprotischen Lösungsmittel unter Rückfluß in Gegenwart von Dibenzoylperoxid, vorzugsweise in Mengen von ½₀ bis ¹/₅, bezogen auf die Menge an VI, mit einem großen stöchiometrischen Überschuß, vorzugsweise 2,1 bis 2,5 Mol/Mol VI, an N-Bromsuccinimid, danach das Erhitzen des so erhaltenen 9,10- Dibrom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]selenophen-4-ons (VII) unter Rückfluß in Methanol, dann die Zugabe eines großen stöchiometrischen Überschusses an Kaliumhydroxid, vorzugsweise 2 bis 3 Mol/Mol VII, bei einer Temperatur von 60°C bis 90°C,
dann die langsame Reaktion der Mischung aus 9- und 10-Methoxy-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]selenophen-4-on (VIII) bei einer Temperatur von 20 bis 25°C in einem aprotischen Lösungsmittel mit einem großen stöchiometrischen Überschuß, vorzugsweise in einem 2,5- bis 5fachen stöchiometrischen Überschuß an [1-Methylpiperidin-4-yl]- magnesiumchlorid,
und schließlich die Behandlung des erhaltenen 4-Hydroxy-4-[1-methyl- 4-piperidyl]-9- und -10-methoxybenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]selenophens (IX) mit Salzsäure (vorzugsweise 3N) bei einer Temperatur von etwa 100°C und die Auftrennung der Verbindungen X und XI durch Chromatographie.
Diese Verbindungen sind insbesondere wegen ihrer antiallergischen
Wirksamkeit von Interesse, die sich als bedeutender erwiesen hat
als die von eng verwandten Verbindungen nach dem Stand der Technik,
wie sie im französischen Patent 20 85 695 beschrieben sind.
Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Die aufeinanderfolgenden Beispiele entsprechen den im vorstehenden
Reaktionsschema angegebenen verschiedenen Schritten.
Diese Verbindung wurde aus Triphenylphosphin und (o-Carboxybenzylbromid)methylester
erhalten.
Diese Verbindung wurde nach der Vilsmeier-Haak-Reaktion aus
Selenophen, Phosphoroxychlorid und DMF erhalten.
E₁₀=88°C (Ausbeute 82%).
E₁₀=88°C (Ausbeute 82%).
Zu einer Suspension von o-Carboxybenzyl-triphenylphosphoniumbromidmethylester I
(39 g, 75 mMol) in 150 ml trockenem DMF
wurde bei -4°C frisch hergestelltes Natriummethoxid (7 g;
0,13 Mol) gegeben. Die rote Lösung wurde 0,5 Stunden bei der
gleichen Temperatur gerührt und tropfenweise bei -4°C mit
2-Formylselenophen (12 g, 75 mMol) in 35 ml DMF versetzt. Die
Lösung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eis und
verdünnte HCl (15%) wurden hinzugefügt und die Mischung mit
Diethylether extrahiert. Auf die partielle Eliminierung von
Diethylether folgte das Abfiltrieren von Φ₃PO. Das Filtrat
wurde eingedampft und der Rückstand mehrere Male mit Hexan
extrahiert. Die Eliminierung des Hexans ergab III als viskoses
Produkt, eine Z- und E-Mischung (17,5 g, Ausbeute 80%).
IR (cm-1): 1720 (C=O); 1620 (C=C); 1600 (Φ); 1570 (Selenophen);
¹HNMR (CDCl₃) (60 MHz) TMS;
δ: 7-8,1 (m, 9 H); 3,95 (d, 3 H, CH₃ Z/E=2,5);
DSC rf: 0,76 (CHCl₃/MeOH, 95: 5 V/V).
δ: 7-8,1 (m, 9 H); 3,95 (d, 3 H, CH₃ Z/E=2,5);
DSC rf: 0,76 (CHCl₃/MeOH, 95: 5 V/V).
10 g (36 mMol) III wurden mit 150 ml wäßriger NaOH (0,5 N)
bei 80 bis 100°C über Nacht gerührt.
Ansäuern und Extraktion mit Diethylether sowie Eindampfen ergab
IV als Z- und E-Mischung (6,8 g, Ausbeute 71%).
Fp. 134°C - DSC rf: 0,33 (CHCl₃/MeOH; 95 : 5; V/V);
IR (cm-1): 3500-3000 (OH) (Chelat); 1690 (C=O); 1620 (C=O);
1600 (Φ); 1570 (Selenophen);
¹HNMR 60 MHz, CDCl₃;
δ: 11,65 (1 H, OH); 7-8,1 (m, 9 H).
¹HNMR 60 MHz, CDCl₃;
δ: 11,65 (1 H, OH); 7-8,1 (m, 9 H).
Natrium (4,7 g) wurde in trockenem Toluol (20 ml) geschmolzen
und dann langsam unter Rühren mit Quecksilber (225 g) versetzt
und 30 Min. auf 120°C erhitzt. Nach der Entfernung des Toluols
wurde das Natriumamalgam auf 60°C erhitzt und mit einer Lösung
von IV (12 g) in Ethanol 95 (130 ml) versetzt. Bei der gleichen
Temperatur wurde eine Stunde fortgesetzt heftig gerührt.
Das Quecksilber wurde dekantiert und zweimal mit Ethanol gewaschen.
Die Lösung wurde mit Wasser (600 ml) verdünnt und danach
durch aktivierte Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wurde
mit konzentrierter HCl angesäuert und der Feststoff abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet (8,5 g, Ausbeute 70%).
Fp. 118°C - DSC rf: 0,36 (CHCl₃/MeOH 95 : 5);
IR (cm-1): 3100-2900 (OH) (Chelat); 1690 (C=O); 1600 (Φ);
1570 (Selenophen);
¹HNMR 60 MHz CDCl₃ (TMS);
δ: 11,95 (1 H, COOH); 7-8,2 (m, 7 H); 3,3 (großes Sing., 4 H, CH₂-CH₂).
1570 (Selenophen);
¹HNMR 60 MHz CDCl₃ (TMS);
δ: 11,95 (1 H, COOH); 7-8,2 (m, 7 H); 3,3 (großes Sing., 4 H, CH₂-CH₂).
Eine Mischung aus 30 g Polyphosphorsäure (PPA) und 30 ml Xylol
wurde auf 90°C erhitzt und mit V (8 g) versetzt. Es wurde bei
90°C 1 Stunde fortgesetzt gerührt und die Mischung danach auf
Eis gegossen. Nach der Extraktion mit Toluol und der Wäsche
mit wäßriger NaOH (30%), danach mit Wasser, wurde die organische
Phase getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der braune
Rückstand wurde durch eine Kieselgelsäule chromatographiert
(Elutionsmittel Petrolether/Diethylether (PE/E) 95 : 5, danach
90 : 10) und ergab VI (5 g, Ausbeute 67%).
DSC rf: 0,42 (PE/E: 70 : 30);
IR (cm-1): 1630 (C=O); 1600 (C=C (Φ); 1530 (Selenophen);
¹HNMR 60 MHz CDCl₃ (TMS);
δ: 7,2-8,1 (m, 6 H); 3,2 (großes Sing., 4 H, CH₂-CH₂).
¹HNMR 60 MHz CDCl₃ (TMS);
δ: 7,2-8,1 (m, 6 H); 3,2 (großes Sing., 4 H, CH₂-CH₂).
Eine Mischung aus VI (4,6 g, 17,4 mMol), 57 ml trockenem CCl₄,
N-Bromsuccinimid (6,6 g, 36 mMol) und Dibenzoylperoxid (0,3 g)
wurde 3 Stunden unter Rühren refluxiert. Das Succinimid wurde
abfiltriert und mit CCl₄ gewaschen und das Filtrat eingeengt.
Das als Produkt erhaltene rohe VII wurde ohne weitere Reinigung
aufgearbeitet.
IR (cm-1): 1640 (C=O); 1595 (Φ); 1540 (Selenophen);
¹HNMR 60 MHz CDCl₃ (TMS);
δ: 7-8 (m, 6 H); 6,05 (q, 1 H, CHBr); 5,6 (q, 1 H, CHBr).
δ: 7-8 (m, 6 H); 6,05 (q, 1 H, CHBr); 5,6 (q, 1 H, CHBr).
Eine Lösung des rohen Produkts VII in Methanol (80 ml) wurde
unter Rühren 6 h refluxiert. Danach wurde KOH (3,3 g) hinzugefügt
und die Mischung 6 h erhitzt. Der Feststoff wurde bei
Raumtemperatur abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand
wurde durch eine Kieselgelsäule chromatographiert (Elutionsmittel
PE/E 98 : 2, danach 95 : 5) und ergab 2,52 g VIII
(50% in den beiden Schritten).
Fp. 191°C (MeOH);
DSC: 0,22 (PE/E 70 : 30) Verhältnis 10/9 = 175;
IR (cm-1): 1580 (C=O); 1600 (C=C); 1540 (Selenophen);
¹HNMR 60 MHz CDCl₃ (TMS);
δ: 8,65 (d, 1 H, HαSe); 8,25 (m, 1 H, HβSe); 7,6 (m, 4 H, Φ); 6,5 (großes Sing., 1 H, H-C=C-OMe); 4 (großes Sing., 3 H, OMe).
DSC: 0,22 (PE/E 70 : 30) Verhältnis 10/9 = 175;
IR (cm-1): 1580 (C=O); 1600 (C=C); 1540 (Selenophen);
¹HNMR 60 MHz CDCl₃ (TMS);
δ: 8,65 (d, 1 H, HαSe); 8,25 (m, 1 H, HβSe); 7,6 (m, 4 H, Φ); 6,5 (großes Sing., 1 H, H-C=C-OMe); 4 (großes Sing., 3 H, OMe).
Eine Lösung von 4-Chlor-1-methylpiperidin (4 g) in trockenem
THF (10 ml) wurde tropfenweise zu mit THF bedeckten Magnesiumdrehspänen
gegeben. Die Reaktion wurde mit einem Tropfen Brom
initiiert und dann die Mischung 2 Stunden auf 70°C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 40 ml THF verdünnt,
dann tropfenweise bei Raumtemperatur mit einer Lösung von
VIII (2,2 g) in 20 ml THF versetzt und die Mischung 2 Stunden
gerührt, danach auf Eis und NH₄Cl gegossen und mit CHCl₃ extrahiert.
Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen,
getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch
eine Kieselgelsäule chromatographiert (Elutionsmittel CHCl₃,
CHCl₃/MeOH 95 : 5, danach 90 : 10) und ergab IX (1,6 g, Ausbeute
54%).
DSC rf: 0,22 (CHCl₃/MeOH, 80 : 20);
IR (cm-1): 3400 (OH);
¹HNMR 60 MHz CDCl₃;
δ: 7-8,1 (6 H); 6,2 (Sing. groß, 1 H, CH=C-OMe); 4,1 (1 H, OH); 3,9 (2 Signale, 3 H, OCH₃); 2,2 (Sing. 3 H, NCH₃); 1,8-2,7 (m, 9 H).
¹HNMR 60 MHz CDCl₃;
δ: 7-8,1 (6 H); 6,2 (Sing. groß, 1 H, CH=C-OMe); 4,1 (1 H, OH); 3,9 (2 Signale, 3 H, OCH₃); 2,2 (Sing. 3 H, NCH₃); 1,8-2,7 (m, 9 H).
1,2 g IX wurden in 10 ml HCl (3 N) gelöst und unter Rühren
eine Stunde auf 100°C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit NaOH basisch gemacht
und mit CHCl₃ extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet
und eingeengt. Flash-Chromatographie des Rückstands ergab
zwei Produkte.
X eluierte mit CHCl₃/MeOH 99 : 1;
XI eluierte mit CHCl₃/MeOH 98 : 2.
X eluierte mit CHCl₃/MeOH 99 : 1;
XI eluierte mit CHCl₃/MeOH 98 : 2.
DSC (Elutionsmittel CHCl₃/MeOH 80 : 20): (rf X: 0,61; rf XI: 0,51);
IR (cm-1): 1645 (C=O); 1580 (Φ; 1530 (Selenophen);
¹HNMR;
Produkt X: 60 MHz CDCl₃;
δ: 7,2 (m, 6 H); 3,7 und 4,2 (2 d, 2 H, CH₂-C=O); 2,3 (Sing., 3 H, NCH₃); 2-2,8 (m, 8 H, Piperidin);
Produkt X: 60 MHz CDCl₃;
δ: 7,2 (m, 6 H); 3,7 und 4,2 (2 d, 2 H, CH₂-C=O); 2,3 (Sing., 3 H, NCH₃); 2-2,8 (m, 8 H, Piperidin);
Produkt XI: 500 MHz CDCl₃;
δ: 8,25 (d, 1 H, HαSc); 7,25 (m, 5 H); 4,25 und 3,8 (2 Dublets, 2 H, CH₂-C=O); 2,3 (Sing., 3 H, NCH₃); 2,8 und 2,7 (2 m, 2 H, äquatoriales Hα zu N); 2,6 und 2,4 (2 m, 4 H, α zu C=C); 2,2 und 2,1 (2 m, 2 H, axiales Hα zu N).
δ: 8,25 (d, 1 H, HαSc); 7,25 (m, 5 H); 4,25 und 3,8 (2 Dublets, 2 H, CH₂-C=O); 2,3 (Sing., 3 H, NCH₃); 2,8 und 2,7 (2 m, 2 H, äquatoriales Hα zu N); 2,6 und 2,4 (2 m, 4 H, α zu C=C); 2,2 und 2,1 (2 m, 2 H, axiales Hα zu N).
XI wurde in absolutem Ethanol gelöst und mit Fumarsäure versetzt.
Die Mischung wurde einige Minuten erhitzt und kristallisieren
gelassen. Nach der Filtration, Wäsche mit Ethanol
und Trocknung wurde reines Fumarat erhalten, Fp. 210-212°C.
Unter ähnlichem Vorgehen wie bei XI wurde das reine entsprechende
Fumarat erhalten, Fp. 225°C.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde per
os mit üblichen Verfahren an Mäusen bestimmt. Ihre LD₅₀-
Werte betragen etwa 300 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erscheinen als antiallergische
Mittel. Gleichwohl zeigte die Verbindung XI eine höhere
Wirksamkeit als die Verbindung X. Diese Verbindung XI
ist ein antiallergisches orales Mittel mit histaminolytischen
und antianaphylaktischen Eigenschaften. Es verhindert Bronchialasthma.
Es ist ein starker Histamin- und Ovalbuminantagonist
und ist in pharmazeutischen Tests, die nachstehend zusammengefaßt
sind, mit Ketotifen verglichen worden.
Beim ovalbumin-induzierten Bronchospasmus in anästhetisierten
und passiv sensibilisierten Meerschweinchen inhibieren die
Verbindung XI und Ketotifen, eine Stunde vor der Injektion
des Ovalbumins verabreicht, jeweils die Bronchokonstriktion
(<90%) in dosis-abhängiger Weise mit folgenden ED₅₀-Werten
(P.O.):
Verbindung XI: 5,72×10-8 M/kg;
Ketotifen: 9,41×10-8 M/kg.
Verbindung XI: 5,72×10-8 M/kg;
Ketotifen: 9,41×10-8 M/kg.
Bei 0,1 mg/kg und 0,05 mg/kg (P.O.) zeigen kinetische Studien,
daß die Verbindung XI die Bronchokonstriktion signifikant inhibiert,
wenn 1 bis 18 Stunden vor der Ovalbumininjektion verabreicht.
Ketotifen inhibiert die Bronchokonstriktion signifikant,
wenn 1 bis 3 Stunden vor der Ovalbumininjektion verabreicht;
seine Aktivität nimmt dann nach 6 bis 15 Stunden
ab. Bei beiden Produkten verschwindet die Wirksamkeit nach
24 Stunden.
Die kinetischen Resultate nach der Verabreichung von 0,1 mg/kg
und 0,05 mg/kg (P.O.) der Verbindungen auf oralem Weg eine
bis mehrere Stunden vor der Ovalbumininjektion (1 mg/kg) sind
jeweils in den Tabellen 1 und 2 wiedergegeben.
Die verschiedenen Symbole NS, *, ** und ***, die in den verschiedenen
Tabellen auftreten, bedeuten, daß das Ergebnis
jeweils nicht signifikant, signifikant, sehr signifikant und
hoch signifikant ist.
Die gleichen Ergebnisse werden bei aktiv sensibilisierten Meerschweinchen
nach der Verabreichung von 0,1 mg/kg (P.O.) auf
oralem Wege 1 bis 21 Stunden vor der Ovalbumininjektion (1 mg/
kg) erhalten; diese Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3
wiedergegeben.
Im Fall von passiv sensibilisierten Ratten inhibiert die Verbindung
XI die Bronchokonstriktion in dosis-abhängiger Weise,
während Ketotifen hierbei keinen Effekt zeigt. Die Ergebnisse
sind in der folgenden Tabelle 4 wiedergegeben.
Beim histamin-induzierten Bronchospasmus (15 mg IV) in künstlich
beatmeten und anästhetisierten Meerschweinchen inhibieren
die Verbindung XI und Ketotifen, eine Stunde vor der Histamininjektion
verabreicht, in signifikanter Weise die Bronchokonstriktion
in dosis-abhängiger Weise mit den jeweils folgenden ED₅₀-Werten
(P.O.):
Verbindung XI: 1,69×10-8 M/kg;
Ketotifen: 6,35×10-8 M/kg.
Verbindung XI: 1,69×10-8 M/kg;
Ketotifen: 6,35×10-8 M/kg.
Kinetische Studien zeigen jedoch, daß die Verbindung XI den
Bronchospasmus während der ersten 9 Stunden vollständig inhibiert
und dann eine regelmäßig abnehmende Inhibierung zeigt
und ein Plateau zwischen 15 und 24 h erreicht.
Ketotifen zeigt eine maximale Wirkung nur während der ersten
3 Stunden.
Die kinetischen Ergebnisse der Verabreichung von 0,1 mg/kg
(P.O.) von Verbindung XI und Ketotifen auf oralem Weg 1 bis
27 h vor der Histamininjektion (15 mg IV) sind in Tabelle 5
wiedergegeben.
Verbindung XI zeigt eine Schutzwirkung bei 0,275 mg/kg (P.O.).
In der gleichen Dosis hat Ketotifen keine Wirkung. Die Ergebnisse
bei anaphylaktischem Schock bei aktiv sensibilisierten
Mäusen sind in Tabelle 6 wiedergegeben.
In vitro: Wirkungen auf die von PAF (5×10-10 M) induzierte
Aggregation (IC₅₀) gewaschener Plättchen der Ratte, sind wie
folgt:
IC₅₀: Verbindung XI 2×10-6 M;
IC₅₀: Ketotifen 10-5 M.
IC₅₀: Verbindung XI 2×10-6 M;
IC₅₀: Ketotifen 10-5 M.
In vivo: Beim PAF-induzierten Bronchospasmus in künstlich beatmeten
anästhetisierten Meerschweinchen inhibiert Verbindung
XI, eine Stunde vor der Injektion von PAF verabreicht, bei
0,1 mg/kg den Bronchospasmus signifikant. Ketotiven ist weniger
wirksam.
Die Dosiswirkung auf PAF-induzierte Bronchokonstriktion
(60 mg/kg IV) ist in Tabelle 7 wiedergegeben.
Bei der oralen Verabreichung in der Humantherapie können die
erfindungsgemäßen Verbindungen in Gelatinekapseln oder Phiolen
dargeboten werden, die 0,05 bis 0,1 mg wirksamen Bestandteil
pro Dosiseinheit enthalten. Die übliche Posologie reicht
von 0,05 bis 0,4 mg pro Tag.
Claims (3)
1. Selenophenderivate der Formeln:
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1,
gekennzeichnet durch Bromieren des 9,10-Dihydro-4H-
benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]selenophen-4-ons in einem inerten
aprotischen Lösungsmittel unter Rückfluß in Gegenwart
von Dibenzoylperoxid mit einem großen stöchiometrischen
Überschuß an N-Bromsuccinimid,
danach Erhitzen des so erhaltenen 9,10-Dibrom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]selenophen-
4-ons unter Rückfluß in
Methanol, dann Zugabe eines großen stöchiometrischen Überschusses
an Kaliumhydroxid bei einer Temperatur von 60°C bis
90°C,
dann langsames Reagieren der Mischung von 9- und 10-Methoxy-
4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]selenophen-4-on bei
einer Temperatur von 20 bis 25°C in einem aprotischen Lösungsmittel
mit einem großen stöchiometrischen Überschuß
an [1-Methylpiperidin-4-yl]magnesiumchlorid,
und schließlich Behandeln des erhaltenen 4-Hydroxy-4-[1-
(methyl)-4-piperidyl]-9- und -10-methoxybenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]selenophens
mit Salzsäure bei einer Temperatur
von etwa 100°C und endlich Trennen der Verbindungen
durch Chromatographie.
3. Therapeutische Substanzzusammensetzung, die 0,05 mg bis
0,4 mg wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 in
Verbindung mit geeigneten Verdünnungsmitteln und/oder
Trägern enthält.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898926392A GB8926392D0 (en) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Selenophen derivatives |
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|---|---|
| DE4037187A1 true DE4037187A1 (de) | 1991-05-23 |
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ID=10666721
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE4037187A Withdrawn DE4037187A1 (de) | 1989-11-22 | 1990-11-22 | Neue selenophenderivate, vefahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen |
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| Country | Link |
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