CZ292670B6

CZ292670B6 - Terapeutický prostředek s antiastmatickým účinkem

Info

Publication number: CZ292670B6
Application number: CZ19982356A
Authority: CZ
Inventors: Yoshiyuki Uchida; Akira Akashi
Original assignee: A. Nattermann & Cie. Gmbh
Priority date: 1996-01-26
Filing date: 1997-01-27
Publication date: 2003-11-12
Also published as: CZ235698A3; IL124006A; ES2165034T3; TR199801398T2; NO983217L; NO983217D0; DE59705183D1; EA001066B1; CN1116876C; EA199800658A1; AU2149797A; CA2244085C; PT876144E; WO1997026968A3; HUP9901639A1; HK1019862A1; EP0876144A2; CN1219127A; ATE207746T1; PL187620B1

Abstract

Použití 2-fenyl-1,2-benzoizoselenazol-3(2H)-onu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření bronchiálního astmatu, obzvláště pro potlačení pozdních astmatických reakcí.ŕ

Description

Terapeutický prostředek s antiastmatickým účinkem

Oblast techniky

Vynález se týká terapeutického prostředku proti astmatu, který účinně potlačuje astmatické reakce, zvláště pak pozdní astmatické reakce při bronchiálním astmatu.

Dosavadní stav techniky

Všeobecně je známo, že bronchiální astma je onemocnění, které je způsobováno kontrakcí hladkých svalů na základě anafylaxe typu I v dýchacích cestách. Přesto nejnovější poznatky v této oblasti výzkumu ukazují, že část astmatické patogeneze je způsobena tím, že jako následek chronického zánětu vzniká zúžení dýchacích cest, záněty dýchacích cest, hypersekrece hlenu a vznik nových struktur v dýchacích cestách. Proto by měla farmakologická terapie pochopit tyto patogeneze a vzít na ně odpovídajícím způsobem ohled.

Lékové formy, které jsou v současné době pro léčbu astmatu k dispozici, jsou prostředky proti zužování dýchacích cest, jako např. B-agonisty a kontrolní látky jako např. kortizonové inhalační látky k omezení symptomů potlačením zánětů dýchacích cest. B-Agonista účinkuje rychle se zřetelem na zúžení průdušek a s tím související doprovodné projevy, jako např. kašel, tlak na prsou a lapání po dechu. Aby byla zajištěna stálá kontrola při chronickém astmatu, musí být inhalovaný kortikosteroid trvale a denně užíván.

Přesto má B-agonista nevýhodné vedlejší účinky, jako např. stimulaci srdečních cév, cukání svalu, hypokaliemii a dráždění. Rovněž inhalovaný kortikosteroid candidiasis (orofagyngální candidióza) zesiluje dysfonii a příležitostný kašel drážděním horních cest dýchacích, takže riziko systemických efektů inhalačního prostředkuje nižší než u systemických kortikosteroidů. Dlouhé použití orálně nebo parentálně aplikovaných kortikosteroidů může vést k závažným vedlejším účinkům jako např. osteoporóza, vysoký krevní tlak, diabetes, onemocnění hypofýzy, šedý zákal, otylost, svalovou slabost a ztenčování pokožky, které vede ke kožnímu onemocnění (kutánní strie) způsobujícímu lehkou citlivost na dotek. Omezující látky jsou podávány po dlouhý čas, a proto by bylo žádoucí vyvarovat se nebo omezit systemické vedlejší účinky těchto látek.

Z pojetí, že kontrolní látky vykazují minimální vedlejší účinky s výjimkou hlavních účinků, jako je rozšiřování průdušek nebo potlačení zánětů, byly vyvinuty protialergické látky, jako např. antagonisté histaminového receptoru, antagonisté leukotrienového receptoru, antagonisté tromboxan-syntetázových inhibitorů receptorů. Avšak není dostatek údajů, které se vztahují k jejich klinickým přednostem v dlouhodobé léčbě astmatu, a proto se očekává vývoj a další klinické zkoušky účinnějších látek potlačujících záněty.

Lze předpokládat, že pozdní astmatické reakce vyskytující se po podráždění imunitního systému jsou doprovázeny záněty dýchacích cest. Dva druhy astmatických reakcí byly pozorovány bezprostředně po podráždění antigenů a několik hodin poté. Prvotní reakce je označena jako bezprostřední astmatické podráždění (IAR) a poté následující jevy, jako pozdní astmatické podráždění (LAR). Bezprostřední astmatické podráždění patrné zúžením dýchacích cest pochází z akutního zúžení průdušek, je vyvoláno rázovým účinkem alergenů, přičemž pozdní astmatické podráždění zakládá záněty v dýchacích cestách. Záněty dýchacích cest, které se běžně vyznačují extenzivní infiltrací kosinofilních buněk a jednotlivých buněk, způsobují otok stěn dýchacích cest s anebo bez lehké svalové kontrakce. Takové patologické změny nejsou samotné uvedeny jenom ve spojení s pozdními astmatickými změnami, ale také s hyperaktivitou dýchacích cest a zhoršováním astmatu (Metzger, W. J., Hunnighake, G. W. a Richardson, Η. B., Latě Asthmatic Responses, Inguiry into Mechanism and Significance, Clin. Rev. Allergy, 3, 145 (1985)). Mechanismus takových patologických jevů není doposud plně prozkoumán.

-1 CZ 292670 B6

Tomu odpovídá snaha vyvinout prostředek k léčbě bronchiálního astmatu, který vykazuje výbornou účinnost podobnou adrenalním hormonům nadledvinek, který ale současně potlačuje jak bezprostřední, tak i pozdní astmatické reakce a který je bezpečný.

Je známo, že 2-fenyl-l,2-benzoizoselenazol-3(2//)-on, běžně označovaný jako ebselen, který v předloženém vynálezu představuje obvykle používanou sloučeninu, vykazuje zřetelný inhibiční účinek na lipoxygenázu (Peter Kuhl a kol., Prostaglandins, 31, 1029-1048 (1986)). Přesto však není nikde uvedeno, že by byl ebselen účinný při léčbě astmatu.

Podstata vynálezu

Za výše uvedených okolností byly provedeny důkladné studie a bylo zjištěno, že ebselen, tedy 2-fenyl-l,2-benzoizoselenazol-3(2//)-on nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli vykazují vysokou účinnost při bronchiálním astmatu v souvislosti s potlačením astmatických reakcí a zvláště pak s potlačením pozdních astmatických reakcí.

Předmětem předloženého vynálezu tedy je použití 2-fenyl-l,2-benzoizoselenazol-3(2//)-onu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření bronchiálního astmatu, obzvláště použití tedy 2-fenyl-l,2-benzoizoselenazol-3(277)-onu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro potlačení pozdních astmatických reakcí.

Uvedená sloučenina je znázorněna následujícím vzorce

Příslušně ktomu dává předložený vynález k dispozici lékovou formu k léčbě astmatu, která obsahuje jako účinnou substanci uvedenou sloučeninu.

Obr. 1 znázorňuje účinnost potlačovacího účinku ebselenu při astmatických reakcích u morčat, která onemocněla po podání antigenu vyvolávajícího astma.

V předloženém vynálezu zahrnují prostředky k léčbě astmatu také takové účinné látky, které se používají k léčbě astmatu s očekávaným zlepšením astmatických podmínek a k preventivní léčbě.

Sloučeniny, které jsou zobrazeny následujícími vzorci, lze zahrnout jako aktivní metabolity tedy 2-fenyl-l,2-benzoizoselenazol-3(277)-onu.

(-S-G označuje -S-glutathionovou skupinu)

Mimoto mohou být podle předloženého vynálezu použity farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.

Výše popsané sloučeniny jsou již známy. Mohou být např. vyrobeny ve shodě s postupy, tak, jak byly popsány v japonském zveřejněném spisu (kokai) č. 59-42373, 57-67568, 59-39894, 60-226868, 61-50963, nebo vBiochemical Pharmacology, 3, 20, 3235-3239 a 3241-3245 (1984).

Uvedené sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají vynikající účinnost v souvislosti s potlačením bezprostředních nebo pozdních astmatických reakcí u bronchiálního astmatu, zvláště pak při pozdních astmatických reakcích, jak je doloženo v následujících příkladech provedení.

Mimoto bylo shledáno, že jsou velmi bezpečné, jak je dokázáno v následující tabulce 1 uvedením hodnot LD₅₀, přičemž tyto hodnoty jsou výsledkem testu toxicity při použití myší a krys, kterým byly sloučeniny podány orálně nebo intraperitoneálně. Ani tehdy, když byly tyto sloučeniny podávány ve vysokých dávkách, se neprojevily žádné vedlejší účinky, které by způsobovaly vážné problémy.

Tabulka 1

Zvíře	Aplikační cesta	LD₅₀ (mg/kg)
myš	p.o.	>6810
	i.p.	740
krysa	p.o.	>6810
	i.p.	580

Prostředek k léčbě astmatu může být formulován v rozličných formách pro orální nebo parenterální použití, jako například tablety, kapsle, pudry, jemné granuláty, tekutiny, suspenze, emulze, suché sirupy, inhalační prostředky, injekce a čípky. Tyto prostředky se vyrábějí běžnými metodami tak, že se k účinné sloučenině nebo k její farmaceuticky přijatelné soli přidají maziva, rozpojovací přípravky, pojivá nebo nosné látky.

Dávka sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli je závislá na aplikační cestě, stavu pacienta, hmotnosti pacienta a podobných faktorech. V případě orálního podání se dávka u dospělého člověka obvykle mění mezi 100 a 2000 mg za den, přednostně mezi 200 a 1000 mg za den.

-3CZ 292670 B6

Jak je již výše popsáno, prostředek podle vynálezu potlačuje jak bezprostřední, tak také pozdní astmatické reakce u bronchiálního astmatu. Zvláště pak tyto prostředky dosahují vynikající účinky se zřetelem na pozdní astmatické reakce. Nadto mají prostředky podle vynálezu malou 5 toxicitu a jsou proto se zřetelem na člověka bezpečné.

Předložený vynález bude následně vysvětlen na základě příkladů provedení, přičemž by příklady neměly předložený vynález omezit.

Příklad testu

Účinnost ebselenu byla testována na morčatech, které mají indukované antigeny astmatu, přezkoušením funkce plic a spontánního dýchání při vědomí.

Postup

1. Zvířata

Každá ze samic morčete kmene Hartey (SLC) (stáří 4 týdny), tělesná hmotnost přibližně 250 20 a300g, byla předem ošetřena aplikací cyklofosmidu (2 mg/kg). Po dvou dnech byl intraperitoneálně injikován ovalbumin (ΘΑ, 1 mg) a aluminium želé (1 g). O tři týdny později byl opětovně intraperitoneálně injikován ovalbumin (0,1 mg) a aluminum želé (1 g). Takto připravená morčata byla použita jako senzibilizovaná zvířata. K tomuto časovému bodu testu byla morčata 11 týdnů stará a měla tělesnou hmotnost od 450 do 580 gramů.

2. Přístroje a nástroje

Tělesný presmograf, tlakový typ.

Pulmotakograf (TP-601G, Nippon Kodensha).

Diferenciální měřicí měnič (T-601, Nippon Kodensha).

Odporová trubka se zkapalněným plynem (Lilly typ, Nippon Kodensha).

Osciloskop (DS-9121, Iwasaki Tsushinki).

Počítač (Macintosh Centris 660 AV, Apple).

Software (k analýze dýchání na základě LabView pro Macintosh 3.01).

Rozprašovač (NE-U10, Tateishi Denki).

3. Postup podávání přípravků a indukce antigenů

Skupina morčat ošetřená s použitím dexamethazonu

Dexamethazon (1 mg/kg) byl rozpouštěn v 100% dimethylsulfoxidu (1 ml). Tento roztok byl během čtyř po sobě následujících dnů intraperitoneálně injikován. Poslední intraperitoneální injekce byla provedena 24 hodin před indukcí antigenů.

Skupina morčat ošetřená s použitím ebselenu

Ebselen (5 mg/kg) byl rozpuštěn v 100% dimethylsulfoxidu (1 ml). Tento roztok byl intraperitoneálně injikován 30 minut před indukcí antigenů.

Kontrolní skupina

100% dimethylsulfoxid (1 ml) byl intraperitoneálně injikován 30 minut před indukcí antigenů.

-4CZ 292670 B6

Postup k indukci antigenů

OA (40 mg) bylo rozpuštěno ve fyziologickém roztoku (4 mg/ml). Tento roztok byl za použití ultrazvukového rozprašovače inhalován po dobu 2 minut.

4. Postup k přezkoušení funkce plic

Ve shodě s postupem, který popsal Agrawal (Agrawal, K. P.; Specific Airway Conductance in Guinea Pigs: „Normál Values and Histamine Induced Fall“, Respiratoiy Physiology, 43, 23 (1981)) bylo každé morče fixováno na tělesném presmografu (tlakový typ) a byla měřena procentuální změna specifické průchodnosti dýchacích cest (sGaw). Byl zaznamenán tok vzduchu nosem a změny vnitřního tlaku v boxu. Odpovídající vlnové formy byly digitálně snímány při 1,024 Hz a body od začátku nádechu až do začátku výdechu byly zaznamenány jako ubíhající čára. Při použití spádu (tan) ubíhající čáry, byl obdržen sGaw. Hodnota sGaw byla měřena před indukcí antigenů. Poté, co byl po dobu 5 minut inhalován fyziologický roztok, byl pro ověření, zda se žádné hodnoty nezměnily, sGaw měřen ještě jednou. Hodnota, naměřená k tomuto časovému bodu, byla vzata za 100% a procentuální změny hodnoty sGaw byly určeny po indukci antigenů.

Výsledky jsou znázorněny na obr. 1. U skupiny morčat ošetřených ebselnem byly jak bezprostřední, tak i pozdní astmatické reakce účinněji potlačeny, než u morčat kontrolní skupiny.

Pokud je porovnána skupina ošetřená dexametasonem se skupinou ošetřenou ebselenem, jsou oblasti potlačení bezprostřední astmatické reakce převážně stejné. Avšak u skupiny ošetřené ebselenem byly pozdní astmatické reakce značně a plně potlačeny, zatím co u kontrolní skupiny byly pozorovány pozdní astmatické reakce mezi 180 a 420 minutami.

V této souvislosti je nutné upozornit, že dávka dexametasonu 1 mg/kg, která byla podávána morčatům po čtyři dny, přibližně odpovídá dávce 240 mg (60 mg ^x 4 dny) dexametasonu pro člověka (tělesná hmotnost 60 kg). Tato dexametasonová dávka odpovídá 2400 mg prednisolonu (0,5 mg dexametasonu je ekvivalentní 5 mg prednisolonu).

Toto množství prednisolonu (2400 mg) odpovídá množství, které se spotřebuje v jedné pulsterapii, ve které je prednisolon podáván v množství 1 g za den postupně během 3 dnů.

Výše uvedená provedení dokazují jednoznačně, že ebselen vykazuje vyšší účinnost v porovnání k těm terapiím, které byly používány v dřívějších klinických situacích.

Příklad provedení vynálezu

Příklad 1

Tablety

Při použití známého postupu byly vyrobeny tablety následujícího složení:

ebselen karboxymetylcelulóza škrob krystalická celulóza stearát hořečnatý celkem mg mg mg mg mg

122 mg

-5CZ 292670 B6

V souhrnu je nutno poznamenat, že předložený vynález popisuje bezpečný terapeutický prostředek k léčbě astmatu, který potlačuje jak bezprostřední, tak i pozdní astmatické reakce u bronchiálního astmatu.

Terapeutický prostředek podle vynálezu zahrnuje jako účinnou látku sloučeninu, která je zobrazena dále uvedenými vzorci (1) a nebo (Γ)

a/nebo zahrnuje také farmaceuticky přijatelnou sůl těchto sloučenin. Prostředek podle vynálezu vykazuje vysokou účinnost, jak se zřetelem na bezprostřední, tak i pozdní astmatické reakce a zvláště pak na pozdní astmatické reakce. Podmíněno nízkou toxicitou, může být prostředek podle vynálezu bezpečně podáván člověku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití 2-fenyl-l,2-benzoizoselenazol-3(2H)-onu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření bronchiálního astmatu.

2. Použití 2-fenyl-l,2-benzoizoselenazol-3(2/Z)-onu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro potlačení pozdních astmatických reakcí.