JPH07233056A - リポキシゲナーゼ阻害剤 - Google Patents
リポキシゲナーゼ阻害剤Info
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- JPH07233056A JPH07233056A JP20832094A JP20832094A JPH07233056A JP H07233056 A JPH07233056 A JP H07233056A JP 20832094 A JP20832094 A JP 20832094A JP 20832094 A JP20832094 A JP 20832094A JP H07233056 A JPH07233056 A JP H07233056A
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- JP
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- phenylcarbamoyl
- lipoxygenase
- selenium compound
- lipoxygenase inhibitor
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（１）〔式中、Ｒ1 は環状アルキルチ
オ基、２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ基及びこ
れから誘導される基、システイン残基を有するペプチド
若しくは蛋白質であってシステインの硫黄原子を介して
結合する基、又はＲ2 −Ｓｅ−（ここでＲ2 は有機基を
示す）で表わされる基を示す〕で表わされるセレン化合
物又はその塩を有効成分とするリポキシゲナーゼ阻害
剤。 【化１】 【効果】 セレン化合物（１）又はその塩は、強力なリ
ポキシゲナーゼ阻害活性を有し、安全性も高く、かつ水
溶性であることから経口及び非経口投与でリポキシゲナ
ーゼの代謝物が障害の発現に関与する疾患の予防又は治
療に有用である。
オ基、２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ基及びこ
れから誘導される基、システイン残基を有するペプチド
若しくは蛋白質であってシステインの硫黄原子を介して
結合する基、又はＲ2 −Ｓｅ−（ここでＲ2 は有機基を
示す）で表わされる基を示す〕で表わされるセレン化合
物又はその塩を有効成分とするリポキシゲナーゼ阻害
剤。 【化１】 【効果】 セレン化合物（１）又はその塩は、強力なリ
ポキシゲナーゼ阻害活性を有し、安全性も高く、かつ水
溶性であることから経口及び非経口投与でリポキシゲナ
ーゼの代謝物が障害の発現に関与する疾患の予防又は治
療に有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はリポキシゲナーゼ阻害剤
に関し、更に詳細には多価不飽和脂肪酸の過酸化酵素で
あるリポキシゲナーゼを阻害することにより、各種リポ
キシゲナーゼ代謝物が原因となる疾患、例えば虚血性脳
疾患、クモ膜下出血等の脳血管障害、虚血性心疾患、気
管支喘息、腫瘍、各種炎症及びエンドトキシンショック
等を予防又は治療するための医薬に関する。
に関し、更に詳細には多価不飽和脂肪酸の過酸化酵素で
あるリポキシゲナーゼを阻害することにより、各種リポ
キシゲナーゼ代謝物が原因となる疾患、例えば虚血性脳
疾患、クモ膜下出血等の脳血管障害、虚血性心疾患、気
管支喘息、腫瘍、各種炎症及びエンドトキシンショック
等を予防又は治療するための医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】リポキシゲナーゼは、リノール酸、リノ
レン酸、アラキドン酸を初めとした多価不飽和脂肪酸を
基質として、その過酸化物を生成する酵素である。そし
て、アラキドン酸を基質とした場合には、ロイコトリエ
ン類、ハイドロパーオキシテトラエン酸類等の強い生理
活性を有する酸化代謝物を生成する。これらのリポキシ
ゲナーゼ代謝物は、強い血管収縮作用、血管透過性亢進
作用、白血球遊走作用、気管平滑筋収縮作用、腫瘍のプ
ロモーション促進等を示すことが知られている〔Ｍ．
Ａ．Ｂｒａｙ，Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ
１９（１９８６）８７−８９、Ｂ．Ｓａｍｕｅｌｓｏ
ｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ２２０（１９８３）５６８−５７
５、山本慧；日本薬理学雑誌１０１（１９９３）３４９
−３６１〕。また、脳梗塞〔Ｒ．Ｊ．Ｄｅｍｐｓｙ，ｅ
ｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．８（１９８６）５
３−６３〕、クモ膜下出血〔Ｋ．Ｊ．Ｋｉｗａｋ，ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，６２（１９８
５）８６５−８６９〕等の脳血管障害、虚血性心疾患
〔Ｍ．Ｃａｒｒｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉ
ｏｎ８５（１９９２）２３０−２３６〕、喘息〔Ｊ．Ｒ
ｏｃｋａｃｈ“Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄ ｌ
ｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ”ｂｙ Ｅｌｓｉｖｉｅｒ，１
９８９〕、腫瘍のプロモーションの阻害〔山本慧；日本
薬理学雑誌１０１（１９９３）３４９−３６１〕、炎症
〔Ｂ．Ｓａｍｕｅｌｓｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ２２０（１
９８３）５６８−５７５〕及びエンドトキシンショック
〔Ｊ．Ｒ．Ｐａｒｒａｔ，Ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏ
ｆ Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ Ｖｏｌ．２，２０３−２３６
ｂｙ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８
５〕等を初めとした種々の疾病において、リポキシゲナ
ーゼが活性化され、その代謝物が上昇することにより、
種々の障害が惹起されることが明らかにされている。即
ち、このリポキシゲナーゼを阻害することによりリポキ
シゲナーゼ代謝物の上昇を抑制することは、これら疾病
での障害を改善することとなる。また、これらの疾患
は、急性期への適用がより有効であることから、投与後
速やかに有効血中濃度を達成するため、注射剤として製
剤化できる方がより有用性が高いものと考えられてい
た。そこで、注射剤を初めとした医薬製剤としての使用
に耐え得る安全で強力なリポキシゲナーゼ阻害活性を有
する化合物が望まれていた。
レン酸、アラキドン酸を初めとした多価不飽和脂肪酸を
基質として、その過酸化物を生成する酵素である。そし
て、アラキドン酸を基質とした場合には、ロイコトリエ
ン類、ハイドロパーオキシテトラエン酸類等の強い生理
活性を有する酸化代謝物を生成する。これらのリポキシ
ゲナーゼ代謝物は、強い血管収縮作用、血管透過性亢進
作用、白血球遊走作用、気管平滑筋収縮作用、腫瘍のプ
ロモーション促進等を示すことが知られている〔Ｍ．
Ａ．Ｂｒａｙ，Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ
１９（１９８６）８７−８９、Ｂ．Ｓａｍｕｅｌｓｏ
ｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ２２０（１９８３）５６８−５７
５、山本慧；日本薬理学雑誌１０１（１９９３）３４９
−３６１〕。また、脳梗塞〔Ｒ．Ｊ．Ｄｅｍｐｓｙ，ｅ
ｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．８（１９８６）５
３−６３〕、クモ膜下出血〔Ｋ．Ｊ．Ｋｉｗａｋ，ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，６２（１９８
５）８６５−８６９〕等の脳血管障害、虚血性心疾患
〔Ｍ．Ｃａｒｒｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉ
ｏｎ８５（１９９２）２３０−２３６〕、喘息〔Ｊ．Ｒ
ｏｃｋａｃｈ“Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄ ｌ
ｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ”ｂｙ Ｅｌｓｉｖｉｅｒ，１
９８９〕、腫瘍のプロモーションの阻害〔山本慧；日本
薬理学雑誌１０１（１９９３）３４９−３６１〕、炎症
〔Ｂ．Ｓａｍｕｅｌｓｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ２２０（１
９８３）５６８−５７５〕及びエンドトキシンショック
〔Ｊ．Ｒ．Ｐａｒｒａｔ，Ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏ
ｆ Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ Ｖｏｌ．２，２０３−２３６
ｂｙ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８
５〕等を初めとした種々の疾病において、リポキシゲナ
ーゼが活性化され、その代謝物が上昇することにより、
種々の障害が惹起されることが明らかにされている。即
ち、このリポキシゲナーゼを阻害することによりリポキ
シゲナーゼ代謝物の上昇を抑制することは、これら疾病
での障害を改善することとなる。また、これらの疾患
は、急性期への適用がより有効であることから、投与後
速やかに有効血中濃度を達成するため、注射剤として製
剤化できる方がより有用性が高いものと考えられてい
た。そこで、注射剤を初めとした医薬製剤としての使用
に耐え得る安全で強力なリポキシゲナーゼ阻害活性を有
する化合物が望まれていた。
【０００３】かかる観点からリポキシゲナーゼ阻害剤の
探索が広く行われており、強いリポキシゲナーゼ阻害活
性を有する化合物として、２−フェニル−１，２−ベン
ズイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン（一般名：エブ
セレン）が開発され、臨床応用されている〔Ｐｅｔｅｒ
Ｋｕｈｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉ
ｎｓ ３１（１９８６）１０２９−１０４８〕。しか
し、この化合物は、水に対する溶解度が約２０μＭと難
溶性であり、注射剤として用いることはできず、経口剤
としてのみ用いられている。
探索が広く行われており、強いリポキシゲナーゼ阻害活
性を有する化合物として、２−フェニル−１，２−ベン
ズイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン（一般名：エブ
セレン）が開発され、臨床応用されている〔Ｐｅｔｅｒ
Ｋｕｈｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉ
ｎｓ ３１（１９８６）１０２９−１０４８〕。しか
し、この化合物は、水に対する溶解度が約２０μＭと難
溶性であり、注射剤として用いることはできず、経口剤
としてのみ用いられている。
【０００４】また、従来、リポキシゲナーゼ阻害薬とし
て開発された他の化合物についても、メトヘモグロビン
を生成する等の安全性の点に問題が残されているか、あ
るいは、物性に問題があった。それに伴い経口投与した
場合、そのバイオアベイラビリティーが低い、あるい
は、注射剤にできない等の欠点を有しており、安全性が
高く、水溶性で強いリポキシゲナーゼ阻害活性を有する
リポキシゲナーゼ阻害剤はほとんどなかった〔Ｒ．Ｍ．
ＭｃＭｉｌｌａｎ ｅｔ ａｌ．，ＴＩＰＳ，１３（１
９９２）３２２−３３０〕。
て開発された他の化合物についても、メトヘモグロビン
を生成する等の安全性の点に問題が残されているか、あ
るいは、物性に問題があった。それに伴い経口投与した
場合、そのバイオアベイラビリティーが低い、あるい
は、注射剤にできない等の欠点を有しており、安全性が
高く、水溶性で強いリポキシゲナーゼ阻害活性を有する
リポキシゲナーゼ阻害剤はほとんどなかった〔Ｒ．Ｍ．
ＭｃＭｉｌｌａｎ ｅｔ ａｌ．，ＴＩＰＳ，１３（１
９９２）３２２−３３０〕。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は優れたリポキシゲナーゼ阻害活性を有し、水に対する
溶解性が良好で、かつ安全性の高いリポキシゲナーゼ阻
害剤を提供することにある。
は優れたリポキシゲナーゼ阻害活性を有し、水に対する
溶解性が良好で、かつ安全性の高いリポキシゲナーゼ阻
害剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは薬
理活性、安全性及び水への溶解性等を指標にして検討し
た結果、後記式（１）で表わされるセレン化合物又はそ
の塩が前記エブセレンに比べて強いリポキシゲナーゼ阻
害活性を有し、水溶性で、かつ安全性も高いことを見出
し、本発明を完成するに至った。
理活性、安全性及び水への溶解性等を指標にして検討し
た結果、後記式（１）で表わされるセレン化合物又はそ
の塩が前記エブセレンに比べて強いリポキシゲナーゼ阻
害活性を有し、水溶性で、かつ安全性も高いことを見出
し、本発明を完成するに至った。
【０００７】すなわち、本発明は次の一般式（１）
【０００８】
【化２】
【０００９】〔式中、Ｒ1 は環状アルキルチオ基、２−
アミノ−２−カルボキシエチルチオ基及びこれから誘導
される基、システイン残基を有するペプチド若しくは蛋
白質であってシステインの硫黄原子を介して結合する
基、又はＲ2−Ｓｅ−（ここでＲ2 は有機基を示す）で表
わされる基を示す〕で表わされるセレン化合物又はその
塩を有効成分とするリポキシゲナーゼ阻害剤を提供する
ものである。
アミノ−２−カルボキシエチルチオ基及びこれから誘導
される基、システイン残基を有するペプチド若しくは蛋
白質であってシステインの硫黄原子を介して結合する
基、又はＲ2−Ｓｅ−（ここでＲ2 は有機基を示す）で表
わされる基を示す〕で表わされるセレン化合物又はその
塩を有効成分とするリポキシゲナーゼ阻害剤を提供する
ものである。
【００１０】本発明リポキシゲナーゼ阻害剤の有効成分
であるセレン化合物を示す一般式（１）中、Ｒ1 で示さ
れる環状アルキルチオ基としては炭素数３〜８の環状ア
ルキル基が挙げられ、具体例としてはシクロプロピルチ
オ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シ
クロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオ
クチルチオ基等が挙げられる。２−アミノ−２−カルボ
キシエチルチオ基及びこれから誘導される基としては、
システインのチオール基が結合に関与したもの、２−ア
ミノ−２−アルコキシカルボニルエチルチオ基（この基
の中のアルコキシ基としては炭素数１〜８のアルコキシ
基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブ
トキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙
げられる）、２−アシルアミド−２−カルボキシエチル
チオ基（この基の中のアシル基としては炭素数１〜８の
アシル基、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニ
ル基、ブチリル基、ベンゾイル基等が挙げられる）及び
２−アシルアミド−２−アルコキシカルボニルエチルチ
オ基（この基の中のアルコキシ基及びアシル基としては
上記のものが挙げられる）が挙げられる。また、システ
イン残基を有するペプチドとしては、Ｌ−システイニル
グリシン、グルタチオン、カルシトニン、コエンザイム
Ａ等が挙げられる。システイン残基を有する蛋白質とし
ては、種々の水溶性蛋白質、例えばグルタチオンパーオ
キシダーゼ、ラクテートデヒドロゲナーゼ、グルコース
−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、アルブミン等が挙げら
れる。アルブミンとしては、ヒト、ウシ等のアルブミン
が挙げられ、好ましくはヒト血清アルブミンが挙げられ
る。Ｒ2−Ｓｅ−で示される基（Ｒ2 は有機基を示し、
ここで言う有機基とは有機化合物から導かれた置換基を
示す。）としては、２−フェニルカルバモイル−フェニ
ルセレニル基、２−ピリジン−３−イル−カルバモイル
−フェニルセレニル基、２−フェニルカルバモイル−ベ
ンジルセレニル基、２−ピリジン−３−イル−カルバモ
イル−ベンジルセレニル基、３−フェニルカルバモイル
−フェニルセレニル基、３−ピリジン−３−イル−カル
バモイル−フェニルセレニル基、３−フェニルカルバモ
イル−ベンジルセレニル基、３−ピリジン−３−イル−
カルバモイル−ベンジルセレニル基、４−フェニルカル
バモイル−フェニルセレニル基、４−ピリジン−３−イ
ル−カルバモイル−フェニルセレニル基、４−フェニル
カルバモイル−ベンジルセレニル基、４−ピリジン−３
−イル−カルバモイル−ベンジルセレニル基等が挙げら
れる。以上に挙げた、フェニルカルバモイル基中のフェ
ニル基は種々の置換基で置換されていてもよい。この置
換基として、炭素数１〜８のアルキル基、水酸基、炭素
数１〜８のアルコキシ基（例えばメトキシ基）アミノ
基、ニトロ基、カルボキシル基等が挙げられる。
であるセレン化合物を示す一般式（１）中、Ｒ1 で示さ
れる環状アルキルチオ基としては炭素数３〜８の環状ア
ルキル基が挙げられ、具体例としてはシクロプロピルチ
オ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シ
クロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオ
クチルチオ基等が挙げられる。２−アミノ−２−カルボ
キシエチルチオ基及びこれから誘導される基としては、
システインのチオール基が結合に関与したもの、２−ア
ミノ−２−アルコキシカルボニルエチルチオ基（この基
の中のアルコキシ基としては炭素数１〜８のアルコキシ
基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブ
トキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙
げられる）、２−アシルアミド−２−カルボキシエチル
チオ基（この基の中のアシル基としては炭素数１〜８の
アシル基、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニ
ル基、ブチリル基、ベンゾイル基等が挙げられる）及び
２−アシルアミド−２−アルコキシカルボニルエチルチ
オ基（この基の中のアルコキシ基及びアシル基としては
上記のものが挙げられる）が挙げられる。また、システ
イン残基を有するペプチドとしては、Ｌ−システイニル
グリシン、グルタチオン、カルシトニン、コエンザイム
Ａ等が挙げられる。システイン残基を有する蛋白質とし
ては、種々の水溶性蛋白質、例えばグルタチオンパーオ
キシダーゼ、ラクテートデヒドロゲナーゼ、グルコース
−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、アルブミン等が挙げら
れる。アルブミンとしては、ヒト、ウシ等のアルブミン
が挙げられ、好ましくはヒト血清アルブミンが挙げられ
る。Ｒ2−Ｓｅ−で示される基（Ｒ2 は有機基を示し、
ここで言う有機基とは有機化合物から導かれた置換基を
示す。）としては、２−フェニルカルバモイル−フェニ
ルセレニル基、２−ピリジン−３−イル−カルバモイル
−フェニルセレニル基、２−フェニルカルバモイル−ベ
ンジルセレニル基、２−ピリジン−３−イル−カルバモ
イル−ベンジルセレニル基、３−フェニルカルバモイル
−フェニルセレニル基、３−ピリジン−３−イル−カル
バモイル−フェニルセレニル基、３−フェニルカルバモ
イル−ベンジルセレニル基、３−ピリジン−３−イル−
カルバモイル−ベンジルセレニル基、４−フェニルカル
バモイル−フェニルセレニル基、４−ピリジン−３−イ
ル−カルバモイル−フェニルセレニル基、４−フェニル
カルバモイル−ベンジルセレニル基、４−ピリジン−３
−イル−カルバモイル−ベンジルセレニル基等が挙げら
れる。以上に挙げた、フェニルカルバモイル基中のフェ
ニル基は種々の置換基で置換されていてもよい。この置
換基として、炭素数１〜８のアルキル基、水酸基、炭素
数１〜８のアルコキシ基（例えばメトキシ基）アミノ
基、ニトロ基、カルボキシル基等が挙げられる。
【００１１】また、セレン化合物（１）の塩としては、
生理学的に許容される塩であれば特に制限されないが、
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩等の酸付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、アルミニウム塩、鉄塩
等の金属塩等が挙げられる。
生理学的に許容される塩であれば特に制限されないが、
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩等の酸付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、アルミニウム塩、鉄塩
等の金属塩等が挙げられる。
【００１２】セレン化合物（１）又はその塩はいずれも
既知の化合物であり、例えばＨ．Ｆｉｓｃｈｅｒ ａｎ
ｄ Ｎ．Ｄｅｒｅｕ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂ
ｅｌｇ．，９６，（１９８７）７５７−７６８に記載の
方法に準じて合成することができる。
既知の化合物であり、例えばＨ．Ｆｉｓｃｈｅｒ ａｎ
ｄ Ｎ．Ｄｅｒｅｕ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂ
ｅｌｇ．，９６，（１９８７）７５７−７６８に記載の
方法に準じて合成することができる。
【００１３】またセレン化合物（１）又はその塩のう
ち、Ｒ1 がＳ−アルブミンである化合物、Ｒ1 がＳ−グ
ルタチオニル基である化合物及びＲ1 が２−フェニルカ
ルバモイル−フェニルセレニル基である化合物は前記エ
ブセレンの代謝産物として知られている〔Ｈ．Ｆｉｓｃ
ｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ １８
（１９８８）１３４７−１３５９．Ｈ．Ｎｏｍｕｒａ
ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｌｅｎｉｕｍ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇ
ｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９８９）１４５−１
５１〕。しかし、これらの化合物のリポキシゲナーゼ阻
害活性については、従来全く知られていない。
ち、Ｒ1 がＳ−アルブミンである化合物、Ｒ1 がＳ−グ
ルタチオニル基である化合物及びＲ1 が２−フェニルカ
ルバモイル−フェニルセレニル基である化合物は前記エ
ブセレンの代謝産物として知られている〔Ｈ．Ｆｉｓｃ
ｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ １８
（１９８８）１３４７−１３５９．Ｈ．Ｎｏｍｕｒａ
ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｌｅｎｉｕｍ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇ
ｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９８９）１４５−１
５１〕。しかし、これらの化合物のリポキシゲナーゼ阻
害活性については、従来全く知られていない。
【００１４】これらのセレン化合物（１）又はその塩は
優れたリポキシゲナーゼ阻害活性を有し、しかもその作
用はエブセレン（ＩＣ50＝２０〜３０μＭ）〔Ｐｅｔｅ
ｒＫｕｈｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉ
ｎｓ ３１（１９８６）１０２９−１０４８〕に比べて
強いものである。就中、Ｒ1 がＳ−アルブミンである化
合物（１）は、特に優れたリポキシゲナーゼ阻害活性を
有する。薬物が蛋白との結合形になった場合には薬理作
用は消滅するか又は減弱するのが一般的であることから
〔北川晴雄、野口照久、伊藤隆太編、「くすりの代謝」
（南江堂）（１９７１年）ｐ８１−１０７；村田敏郎、
有田隆一編「生理薬剤学」（南江堂）（１９７５年）ｐ
２４２−２５０；青木幸一郎、高木俊夫、寺田弘編、
「血清アルブミン−生体におけるその役割」（講談社サ
イエンティフィック）（１９８４年）ｐ１３１−１６
０〕、この化合物がエブレセンよりも強いリポキシゲナ
ーゼ阻害作用を有することは全く驚くべきことである。
また、セレン化合物（１）又はその塩は、安全性も高
く、かつ水溶性であり、吸収性も良好である。
優れたリポキシゲナーゼ阻害活性を有し、しかもその作
用はエブセレン（ＩＣ50＝２０〜３０μＭ）〔Ｐｅｔｅ
ｒＫｕｈｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉ
ｎｓ ３１（１９８６）１０２９−１０４８〕に比べて
強いものである。就中、Ｒ1 がＳ−アルブミンである化
合物（１）は、特に優れたリポキシゲナーゼ阻害活性を
有する。薬物が蛋白との結合形になった場合には薬理作
用は消滅するか又は減弱するのが一般的であることから
〔北川晴雄、野口照久、伊藤隆太編、「くすりの代謝」
（南江堂）（１９７１年）ｐ８１−１０７；村田敏郎、
有田隆一編「生理薬剤学」（南江堂）（１９７５年）ｐ
２４２−２５０；青木幸一郎、高木俊夫、寺田弘編、
「血清アルブミン−生体におけるその役割」（講談社サ
イエンティフィック）（１９８４年）ｐ１３１−１６
０〕、この化合物がエブレセンよりも強いリポキシゲナ
ーゼ阻害作用を有することは全く驚くべきことである。
また、セレン化合物（１）又はその塩は、安全性も高
く、かつ水溶性であり、吸収性も良好である。
【００１５】本発明のリポキシゲナーゼ阻害剤の具体的
な適用疾患としては、脳梗塞等の虚血性脳疾患、クモ膜
下出血、虚血性心疾患、気管支喘息、腫瘍、各種炎症性
疾患及びエンドトキシンショック等が挙げられる。
な適用疾患としては、脳梗塞等の虚血性脳疾患、クモ膜
下出血、虚血性心疾患、気管支喘息、腫瘍、各種炎症性
疾患及びエンドトキシンショック等が挙げられる。
【００１６】本発明リポキシゲナーゼ阻害剤は、前記の
ように水溶性、吸収性ともに良好であるため、経口投
与、非経口投与のいずれでも投与可能であるが、静脈内
投与が特に好ましい。またその剤型としては錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤等が挙げら
れる。これらの製剤の調製にあたっては、賦形剤、結合
剤、崩壊剤、溶解剤等の添加剤を使用することができ
る。
ように水溶性、吸収性ともに良好であるため、経口投
与、非経口投与のいずれでも投与可能であるが、静脈内
投与が特に好ましい。またその剤型としては錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤等が挙げら
れる。これらの製剤の調製にあたっては、賦形剤、結合
剤、崩壊剤、溶解剤等の添加剤を使用することができ
る。
【００１７】本発明リポキシゲナーゼ阻害剤の投与量は
症状、体重等によって異なるが、経口投与、更に注射等
の非経口投与の場合通常成人１人当たり０．０５〜１０
００mg／日であり、好ましくは経口投与で３０〜３００
mgであり、非経口投与では１０〜１００mgである。単一
投与、持続投与又はいくつかの分割投与、好ましくは１
日につき２〜３回に分割して投与されうる。
症状、体重等によって異なるが、経口投与、更に注射等
の非経口投与の場合通常成人１人当たり０．０５〜１０
００mg／日であり、好ましくは経口投与で３０〜３００
mgであり、非経口投与では１０〜１００mgである。単一
投与、持続投与又はいくつかの分割投与、好ましくは１
日につき２〜３回に分割して投与されうる。
【００１８】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれにより何ら限定されるものではな
い。
するが、本発明はこれにより何ら限定されるものではな
い。
【００１９】実施例１ Ｓ−（２−フェニルカルバモイル−フェニルセレノ）ウ
シ血清アルブミンの合成：２．４ｇのウシ血清アルブミ
ン（フラクション Ｖ）を６０mlの蒸留水に溶解し、４
％ｗ／ｖの溶液を調製する。これに２０．１mgの２−フ
ェニル−１，２−ベンズイソセレナゾール−３（２Ｈ）
−オンを１mlのジメチルホルムアミドに溶解したものを
徐々に加え、攪拌する。最初溶液は白濁するが、すぐに
透明となる。反応溶液は室温で１５分放置した後、蒸留
水で平衡化したセファデックスＧ−２５ゲル濾過カラム
（５７．２ｇ、内径４．５cm、高さ１５cm）にアプライ
する。溶出溶媒として蒸留水をカラムに流し、蛋白分画
を集める。この蛋白分画の一部をとり、エールマン反応
によるチオール基の定量（Ｅｌｌｍａｎ，Ａｒｃｈ．Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，８２，（１９５９）
７０−７７．）を行うとチオール基は検出限界以下であ
る。蛋白分画を真空凍結乾燥し、白色フレーク状固体と
して目的物を得る。収量：２．２２ｇ（収率 ９２
％）。この固体の一部をとり、蒸留水に溶解した後、上
記と同様にチオール基の定量を行うと、チオール基は検
出限界以下である。上記で得られた固体を４％ｗ／ｖと
なるようにリン酸緩衝液（pH７．４、０．１Ｍ）に溶解
し、これにジチオスレイトールを５mMになるように加
え、３７℃で１０分間インキュベーションする。反応液
の一部をリン酸緩衝液で平衡化したセファデックスＧ−
２５ゲル濾過カラムにアプライし、溶出溶媒としてリン
酸緩衝液をカラムに流し、蛋白分画を集める。この蛋白
分画の一部をとり、エールマン反応によるチオールの定
量を行うと、同濃度のアルブミンについて同様の処理を
行ったときとほぼ同量のチオール基が確認できる。これ
はＳ−（フェニルカルバモイル−フェニルセレノ）アル
ブミンのセレノスルフィド結合がジチオスレイトールに
よって還元的に切断されて蛋白のチオール基が回復した
ことによるものである。アニリン部分を14Ｃで放射標識
した２−14Ｃ−フェニル−１，２−ベンツイソセレナゾ
ール−３（２Ｈ）−オンを用いて、上記と同様にしてＳ
−（２−14Ｃ−フェニルカルバモイル−フェニルセレ
ノ）ウシ血清アルブミンを調製する。これを４％ｗ／ｖ
となるようにリン酸緩衝液に溶解し、これにジチオスレ
イトールを１０mMになるように加え、３７℃で１時間イ
ンキュベーションする。反応液を室温に冷却後、その
１．０mlを取り、デキストラン炭末（デキストランＴ７
０、１００mgと活性炭粉末、１．０ｇをリン酸緩衝液１
００mlに懸濁させたもの）、１．０mlを加え、攪拌後、
室温で１．５時間放置する。これにより、ジチオスレイ
トール処理で遊離した化合物（２−14Ｃ−フェニルカル
バモイル−フェニルセレノールに相当）を活性炭に吸着
させる。反応液を遠心分離した後の上清の蛋白溶液中に
は放射能はほとんど存在しない。ジチオスレイトールを
加えないで上記と同様の操作を行うと、放射能はほとん
ど活性炭に吸着されず、ほぼ定量的に蛋白溶液中に残存
する。これらの事実はエブセレンとウシ血清アルブミン
との反応において、２−フェニルカルバモイル−フェニ
ルセレノ基がアルブミンのチオール基とセレノスルフィ
ド結合を介して結合していることを示す。
シ血清アルブミンの合成：２．４ｇのウシ血清アルブミ
ン（フラクション Ｖ）を６０mlの蒸留水に溶解し、４
％ｗ／ｖの溶液を調製する。これに２０．１mgの２−フ
ェニル−１，２−ベンズイソセレナゾール−３（２Ｈ）
−オンを１mlのジメチルホルムアミドに溶解したものを
徐々に加え、攪拌する。最初溶液は白濁するが、すぐに
透明となる。反応溶液は室温で１５分放置した後、蒸留
水で平衡化したセファデックスＧ−２５ゲル濾過カラム
（５７．２ｇ、内径４．５cm、高さ１５cm）にアプライ
する。溶出溶媒として蒸留水をカラムに流し、蛋白分画
を集める。この蛋白分画の一部をとり、エールマン反応
によるチオール基の定量（Ｅｌｌｍａｎ，Ａｒｃｈ．Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，８２，（１９５９）
７０−７７．）を行うとチオール基は検出限界以下であ
る。蛋白分画を真空凍結乾燥し、白色フレーク状固体と
して目的物を得る。収量：２．２２ｇ（収率 ９２
％）。この固体の一部をとり、蒸留水に溶解した後、上
記と同様にチオール基の定量を行うと、チオール基は検
出限界以下である。上記で得られた固体を４％ｗ／ｖと
なるようにリン酸緩衝液（pH７．４、０．１Ｍ）に溶解
し、これにジチオスレイトールを５mMになるように加
え、３７℃で１０分間インキュベーションする。反応液
の一部をリン酸緩衝液で平衡化したセファデックスＧ−
２５ゲル濾過カラムにアプライし、溶出溶媒としてリン
酸緩衝液をカラムに流し、蛋白分画を集める。この蛋白
分画の一部をとり、エールマン反応によるチオールの定
量を行うと、同濃度のアルブミンについて同様の処理を
行ったときとほぼ同量のチオール基が確認できる。これ
はＳ−（フェニルカルバモイル−フェニルセレノ）アル
ブミンのセレノスルフィド結合がジチオスレイトールに
よって還元的に切断されて蛋白のチオール基が回復した
ことによるものである。アニリン部分を14Ｃで放射標識
した２−14Ｃ−フェニル−１，２−ベンツイソセレナゾ
ール−３（２Ｈ）−オンを用いて、上記と同様にしてＳ
−（２−14Ｃ−フェニルカルバモイル−フェニルセレ
ノ）ウシ血清アルブミンを調製する。これを４％ｗ／ｖ
となるようにリン酸緩衝液に溶解し、これにジチオスレ
イトールを１０mMになるように加え、３７℃で１時間イ
ンキュベーションする。反応液を室温に冷却後、その
１．０mlを取り、デキストラン炭末（デキストランＴ７
０、１００mgと活性炭粉末、１．０ｇをリン酸緩衝液１
００mlに懸濁させたもの）、１．０mlを加え、攪拌後、
室温で１．５時間放置する。これにより、ジチオスレイ
トール処理で遊離した化合物（２−14Ｃ−フェニルカル
バモイル−フェニルセレノールに相当）を活性炭に吸着
させる。反応液を遠心分離した後の上清の蛋白溶液中に
は放射能はほとんど存在しない。ジチオスレイトールを
加えないで上記と同様の操作を行うと、放射能はほとん
ど活性炭に吸着されず、ほぼ定量的に蛋白溶液中に残存
する。これらの事実はエブセレンとウシ血清アルブミン
との反応において、２−フェニルカルバモイル−フェニ
ルセレノ基がアルブミンのチオール基とセレノスルフィ
ド結合を介して結合していることを示す。
【００２０】実施例２ リポキシゲナーゼ阻害活性の測定：リポキシゲナーゼ阻
害活性の測定は、ホルマン，アール．ティー．（Ｈｏｌ
ｍａｎ，Ｒ．Ｔ．）の方法（メソッズ オブ バイオケ
ミカル アナリシス；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｖｏｌ．II，１１
３（１９５８））にほぼ準拠した。即ち、一定濃度（最
終濃度５００単位／３．０ml）のリポキシゲナーゼを含
む０．２Ｍのホウ酸緩衝液に最終濃度が０．１から２０
０μＭとなる様に被検化合物を加えた。更に、基質とし
て、一定量のリノール酸を加え、酵素反応を開始した。
酵素反応開始より１分から３分までの間に、リポキシゲ
ナーゼにより生成するリノール酸の過酸化物に由来する
２３４nmの吸光度の上昇の抑制を測定することにより、
各被検化合物のリポキシゲナーゼ阻害活性を測定した。
対照群としては、被検化合物を加えない反応群を使用し
た。また、リポキシゲナーゼの代わりにその溶媒のみを
加えた反応群を負の対照群として使用した。更に、Ｓ−
（２−フェニルカルバモイル−フェニルセレノ）ウシ血
清アルブミンの対照群として同濃度のウシ血清アルブミ
ンも測定した。更に、リポキシゲナーゼ阻害活性を有す
ることが知られている３，４−ジヒドロキシケイ皮酸
〔Ｊ．Ｒｏｃｋａｃｈ“Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａ
ｎｄ Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ”ｂｙ Ｅｌｓｉｖｉ
ｅｒ，１９８９〕を同様に測定し、その活性を比較し
た。なお、統計学的有意性の評価は、Ｓｔｕｄｅｎｔ／
Ｗｅｌｃｈのｔ−検定を用い実施した。結果を表１に示
した。なお、数値は平均値±ＳＥＭで示した。
害活性の測定は、ホルマン，アール．ティー．（Ｈｏｌ
ｍａｎ，Ｒ．Ｔ．）の方法（メソッズ オブ バイオケ
ミカル アナリシス；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｖｏｌ．II，１１
３（１９５８））にほぼ準拠した。即ち、一定濃度（最
終濃度５００単位／３．０ml）のリポキシゲナーゼを含
む０．２Ｍのホウ酸緩衝液に最終濃度が０．１から２０
０μＭとなる様に被検化合物を加えた。更に、基質とし
て、一定量のリノール酸を加え、酵素反応を開始した。
酵素反応開始より１分から３分までの間に、リポキシゲ
ナーゼにより生成するリノール酸の過酸化物に由来する
２３４nmの吸光度の上昇の抑制を測定することにより、
各被検化合物のリポキシゲナーゼ阻害活性を測定した。
対照群としては、被検化合物を加えない反応群を使用し
た。また、リポキシゲナーゼの代わりにその溶媒のみを
加えた反応群を負の対照群として使用した。更に、Ｓ−
（２−フェニルカルバモイル−フェニルセレノ）ウシ血
清アルブミンの対照群として同濃度のウシ血清アルブミ
ンも測定した。更に、リポキシゲナーゼ阻害活性を有す
ることが知られている３，４−ジヒドロキシケイ皮酸
〔Ｊ．Ｒｏｃｋａｃｈ“Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａ
ｎｄ Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ”ｂｙ Ｅｌｓｉｖｉ
ｅｒ，１９８９〕を同様に測定し、その活性を比較し
た。なお、統計学的有意性の評価は、Ｓｔｕｄｅｎｔ／
Ｗｅｌｃｈのｔ−検定を用い実施した。結果を表１に示
した。なお、数値は平均値±ＳＥＭで示した。
【００２１】
【表１】
【００２２】実施例３ Ｓ−（２−フェニルカルバモイル−フェニルセレノ）ヒ
ト血清アルブミンの合成：ウシ血清アルブミンに代えて
ヒト血清アルブミン（シグマ社製，フラクションＶ）を
用いる以外は実施例１と同様にしてＳ−（２−フェニル
カルバモイル−フェニルセレノ）ヒト血清アルブミンを
合成した。
ト血清アルブミンの合成：ウシ血清アルブミンに代えて
ヒト血清アルブミン（シグマ社製，フラクションＶ）を
用いる以外は実施例１と同様にしてＳ−（２−フェニル
カルバモイル−フェニルセレノ）ヒト血清アルブミンを
合成した。
【００２３】実施例４ リポキシゲナーゼ阻害活性の測定：実施例２とほぼ同様
にして、Ｓ−（２−フェニルカルバモイル−フェニルセ
レノ）ヒト血清アルブミンのリポキシゲナーゼ阻害活性
を評価した結果を表２に示す。表２から明らかなよう
に、濃度依存的なリポキシゲナーゼ阻害活性が認めら
れ、０．１μM 以下の濃度においても著明なリポキシゲ
ナーゼ活性を示した。
にして、Ｓ−（２−フェニルカルバモイル−フェニルセ
レノ）ヒト血清アルブミンのリポキシゲナーゼ阻害活性
を評価した結果を表２に示す。表２から明らかなよう
に、濃度依存的なリポキシゲナーゼ阻害活性が認めら
れ、０．１μM 以下の濃度においても著明なリポキシゲ
ナーゼ活性を示した。
【００２４】
【表２】
【００２５】実施例５ 急性毒性の評価： （１） ８週齢のウィスター系雄性ラット４匹に、１ｇ
／kg／３mlのＳ−（２−フェニルカルバモイル−フェニ
ルセレノ）ウシ血清アルブミンの生理食塩水溶液を静脈
内に投与し、その後２４時間まで観察した。全例特記す
べき副作用と思われる症状は認められず、２４時間後ま
で全例生存した。
／kg／３mlのＳ−（２−フェニルカルバモイル−フェニ
ルセレノ）ウシ血清アルブミンの生理食塩水溶液を静脈
内に投与し、その後２４時間まで観察した。全例特記す
べき副作用と思われる症状は認められず、２４時間後ま
で全例生存した。
【００２６】（２）ｄｄＹ系雄性マウス５匹（体重３
６．２〜４６．９ｇ）に、１ｇ／kg／３mlのＳ−（２−
フェニルカルバモイル−フェニルセレノ）ヒト血清アル
ブミンの生理食塩水溶液を静脈内に投与し、その後４８
時間まで観察した。全例特記すべき副作用と思われる症
状は認められず、投与後４８時間まで全例生存した。
６．２〜４６．９ｇ）に、１ｇ／kg／３mlのＳ−（２−
フェニルカルバモイル−フェニルセレノ）ヒト血清アル
ブミンの生理食塩水溶液を静脈内に投与し、その後４８
時間まで観察した。全例特記すべき副作用と思われる症
状は認められず、投与後４８時間まで全例生存した。
【００２７】
【発明の効果】セレン化合物（１）又はその塩は、強力
なリポキシゲナーゼ阻害活性を有し、安全性も高く、か
つ水溶性であることから経口及び非経口投与でリポキシ
ゲナーゼの代謝物が障害の発現に関与する疾患、例えば
虚血性脳疾患、クモ膜下出血等の脳血管障害、虚血性心
疾患、気管支喘息、腫瘍、各種炎症及びエンドトキシン
ショック等の予防又は治療に有用である。
なリポキシゲナーゼ阻害活性を有し、安全性も高く、か
つ水溶性であることから経口及び非経口投与でリポキシ
ゲナーゼの代謝物が障害の発現に関与する疾患、例えば
虚血性脳疾患、クモ膜下出血等の脳血管障害、虚血性心
疾患、気管支喘息、腫瘍、各種炎症及びエンドトキシン
ショック等の予防又は治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＤＵ // Ｃ０７Ｃ 391/02 7106−4Ｈ
Claims (8)
- 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は環状アルキルチオ基、２−アミノ−２−
カルボキシエチルチオ基及びこれから誘導される基、シ
ステイン残基を有するペプチド若しくは蛋白質であって
システインの硫黄原子を介して結合する基、又はＲ2−
Ｓｅ−（ここでＲ2 は有機基を示す）で表わされる基を
示す〕で表わされるセレン化合物又はその塩を有効成分
とするリポキシゲナーゼ阻害剤。 - 【請求項２】 Ｒ2 −Ｓｅ−で表わされる基が、次の群
より選ばれる基である請求項１記載のセレン化合物又は
その塩を有効成分とするリポキシゲナーゼ阻害剤。２−
フェニルカルバモイル−フェニルセレニル基、２−ピリ
ジン−３−イル−カルバモイル−フェニルセレニル基、
２−フェニルカルバモイル−ベンジルセレニル基、２−
ピリジン−３−イル−カルバモイル−ベンジルセレニル
基、３−フェニルカルバモイル−フェニルセレニル基、
３−ピリジン−３−イル−カルバモイル−フェニルセレ
ニル基、３−フェニルカルバモイル−ベンジルセレニル
基、３−ピリジン−３−イル−カルバモイル−ベンジル
セレニル基、４−フェニルカルバモイル−フェニルセレ
ニル基、４−ピリジン−３−イル−カルバモイル−フェ
ニルセレニル基、４−フェニルカルバモイル−ベンジル
セレニル基、４−ピリジン−３−イル−カルバモイル−
ベンジルセレニル基（これらの基のフェニルカルバモイ
ル基中のフェニル基は置換基を有していてもよい。） - 【請求項３】 セレン化合物が、Ｓ−（２−フェニルカ
ルバモイル−フェニルセレノ）アルブミンである請求項
１記載のリポキシゲナーゼ阻害剤。 - 【請求項４】 セレン化合物が、Ｓ−（２−フェニルカ
ルバモイル−フェニルセレノ）ヒトアルブミンである請
求項１記載のリポキシゲナーゼ阻害剤。 - 【請求項５】 セレン化合物が、Ｓ−（２−フェニルカ
ルバモイル−フェニルセレノ）ヒト血清アルブミンであ
る請求項１記載のリポキシゲナーゼ阻害剤。 - 【請求項６】 セレン化合物が、２−（２−フェニルカ
ルバモイル−フェニルセレニル）セレノ−Ｎ−フェニル
ベンズアミドである請求項１記載のリポキシゲナーゼ阻
害剤。 - 【請求項７】 セレン化合物が、Ｓ−（２−フェニルカ
ルバモイル−フェニルセレノ）システインである請求項
１記載のリポキシゲナーゼ阻害剤。 - 【請求項８】 セレン化合物が、Ｓ−（２−フェニルカ
ルバモイル−フェニルセレノ）グルタチオンである請求
項１記載のリポキシゲナーゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20832094A JPH07233056A (ja) | 1993-09-03 | 1994-09-01 | リポキシゲナーゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21985493 | 1993-09-03 | ||
| JP5-219854 | 1993-12-27 | ||
| JP5-332338 | 1993-12-27 | ||
| JP33233893 | 1993-12-27 | ||
| JP20832094A JPH07233056A (ja) | 1993-09-03 | 1994-09-01 | リポキシゲナーゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07233056A true JPH07233056A (ja) | 1995-09-05 |
Family
ID=27328865
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20832094A Pending JPH07233056A (ja) | 1993-09-03 | 1994-09-01 | リポキシゲナーゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07233056A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997026968A3 (de) * | 1996-01-26 | 1997-09-25 | Nattermann A & Cie | Therapeutische mittel, enthaltend organische selenverbindungen gengen asthma |
| WO1998008831A1 (fr) * | 1996-08-27 | 1998-03-05 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Traitement preventif ou curatif de la maladie d'alzheimer |
| WO2000001380A1 (de) * | 1998-07-01 | 2000-01-13 | A. Nattermann & Cie. Gmbh | Cyclooxygenaseinhibitor |
| WO2005023274A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Treatment and prevention of inflammatory disease and mitochondrial dysfunction with high dose selenium |
| US7671211B1 (en) | 1999-03-31 | 2010-03-02 | Arne Holmgren | Substrates for thioredoxin reductase |
| CN109627198A (zh) * | 2019-02-01 | 2019-04-16 | 河南科技大学 | 一种2-丙酮基硒基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用 |
-
1994
- 1994-09-01 JP JP20832094A patent/JPH07233056A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997026968A3 (de) * | 1996-01-26 | 1997-09-25 | Nattermann A & Cie | Therapeutische mittel, enthaltend organische selenverbindungen gengen asthma |
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| EP0972515A3 (de) * | 1998-07-01 | 2000-01-26 | A. Nattermann & Cie. GmbH | Cyclooxygenase-Inhibitor |
| US6495517B2 (en) | 1998-07-01 | 2002-12-17 | A. Natterman & Cie. Gmbh | Cyclooxygenase inhibitor |
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| CN109627198A (zh) * | 2019-02-01 | 2019-04-16 | 河南科技大学 | 一种2-丙酮基硒基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用 |
| CN109627198B (zh) * | 2019-02-01 | 2020-11-10 | 河南科技大学 | 一种2-丙酮基硒基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用 |
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| A02 | Decision of refusal |
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