JP2000016935A - シクロオキシゲナーゼ阻害剤 - Google Patents
シクロオキシゲナーゼ阻害剤Info
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 シクロオキシゲナーゼ２阻害作用を有し、毒
性、副作用の少ない化合物提供することである。 【解決手段】 イン ビトロ試験にてシクロオキシゲナ
ーゼ２阻害作用を測定し、 種々の化合物の中からシク
ロオキシゲナーゼ２阻害作用の強い化合物を選択する。 【効果】 本発明の代表化合物である、２−フェニル−
１，２−ベンズイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、
その塩又はその水和物は、低い毒性で、強いシクロオキ
シゲナーゼ２阻害作用を示した。
性、副作用の少ない化合物提供することである。 【解決手段】 イン ビトロ試験にてシクロオキシゲナ
ーゼ２阻害作用を測定し、 種々の化合物の中からシク
ロオキシゲナーゼ２阻害作用の強い化合物を選択する。 【効果】 本発明の代表化合物である、２−フェニル−
１，２−ベンズイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、
その塩又はその水和物は、低い毒性で、強いシクロオキ
シゲナーゼ２阻害作用を示した。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、シクロオキシゲナ
ーゼ２阻害剤に関するもので、プロスタグランヂンＨ、
Ｉ、又はそれに続くトロンボキサン代謝物の合成を阻害
することにより、医薬としての具体的な適用疾患とし
て、虚血性疾患、老人性痴呆症、ガン、喘息、動脈硬化
症、各種炎症性疾患等への治療薬又は予防薬をあげるこ
とができる。
ーゼ２阻害剤に関するもので、プロスタグランヂンＨ、
Ｉ、又はそれに続くトロンボキサン代謝物の合成を阻害
することにより、医薬としての具体的な適用疾患とし
て、虚血性疾患、老人性痴呆症、ガン、喘息、動脈硬化
症、各種炎症性疾患等への治療薬又は予防薬をあげるこ
とができる。
【０００２】
【従来の技術】シクロオキシゲナーゼ（プロスタグラン
ディン・エンドペルオキシド合成酵素）は、生体内にお
いてアラキドン酸を基質として強い生理活性を有するプ
ロスタグランディンH2を産生する酵素で、プロスタグラ
ンディンＨ２は生体内で、さらにプロスタグランディン
Ｄ２、Ｅ２、Ｆ２やトロンボキサンＡ２、Ｂ２等の強い
生理活性を有する代謝物を生成する。
ディン・エンドペルオキシド合成酵素）は、生体内にお
いてアラキドン酸を基質として強い生理活性を有するプ
ロスタグランディンH2を産生する酵素で、プロスタグラ
ンディンＨ２は生体内で、さらにプロスタグランディン
Ｄ２、Ｅ２、Ｆ２やトロンボキサンＡ２、Ｂ２等の強い
生理活性を有する代謝物を生成する。
【０００３】即ち、シクロオキシゲナーゼを阻害すれば
プロスタグランディンH2のみならずプロスタグランディ
ンＤ２、Ｅ２、Ｆ２やトロンボキサンＡ２、Ｂ２等の強
い生理活性を有する化合物の生成を阻害することができ
る。
プロスタグランディンH2のみならずプロスタグランディ
ンＤ２、Ｅ２、Ｆ２やトロンボキサンＡ２、Ｂ２等の強
い生理活性を有する化合物の生成を阻害することができ
る。
【０００４】本酵素が炎症反応に関連することは良く知
られ、アスピリンやインドメタシンを初めとしたシクロ
オキシゲナーゼ阻害剤が抗炎症剤として既に広く使用さ
れている。これらの抗炎症剤が見いだされた当時、シク
ロオキシゲナーゼは、生体内に常在するシクロオキシゲ
ナーゼしか知られていなかった。
られ、アスピリンやインドメタシンを初めとしたシクロ
オキシゲナーゼ阻害剤が抗炎症剤として既に広く使用さ
れている。これらの抗炎症剤が見いだされた当時、シク
ロオキシゲナーゼは、生体内に常在するシクロオキシゲ
ナーゼしか知られていなかった。
【０００５】しかし、最近、この常在型のシクロオキシ
ゲナーゼの他に、通常は生体内に存在しないが、各種刺
激で新たに誘導、生成される誘導型シクロオキシゲナー
ゼが発見され、従来より知られる常在型シクロオキシゲ
ナーゼをシクロオキシゲナーゼ1 、新たに発見された誘
導型シクロオキシゲナーゼをシクロオキシゲナーゼ２と
命名された。さらに、このシクロオキシゲナーゼ２が虚
血性疾患、老人性痴呆症、ガン、喘息、動脈硬化症、各
種炎症性疾患等の疾患に深く関与することが最近明らか
にされ、このシクロオキシゲナーゼ２を阻害する薬剤が
これら疾病の治療薬となる可能性が示唆されている（G.
Cirino, Biochem. Pharmacol. 55:105-111,1998)。
ゲナーゼの他に、通常は生体内に存在しないが、各種刺
激で新たに誘導、生成される誘導型シクロオキシゲナー
ゼが発見され、従来より知られる常在型シクロオキシゲ
ナーゼをシクロオキシゲナーゼ1 、新たに発見された誘
導型シクロオキシゲナーゼをシクロオキシゲナーゼ２と
命名された。さらに、このシクロオキシゲナーゼ２が虚
血性疾患、老人性痴呆症、ガン、喘息、動脈硬化症、各
種炎症性疾患等の疾患に深く関与することが最近明らか
にされ、このシクロオキシゲナーゼ２を阻害する薬剤が
これら疾病の治療薬となる可能性が示唆されている（G.
Cirino, Biochem. Pharmacol. 55:105-111,1998)。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、上記疾病
の治療薬として優れたシクロオキシゲナーゼ２阻害剤で
あって、毒性及び副作用の少ない臨床適用可能な化合物
を有効成分とする医薬を提供することにある。
の治療薬として優れたシクロオキシゲナーゼ２阻害剤で
あって、毒性及び副作用の少ない臨床適用可能な化合物
を有効成分とする医薬を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】（１）本発明は、以下に
示す式（１）又は（１’）
示す式（１）又は（１’）
【０００８】
【化２】 （ここで、Ｒ1は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル
基、Ｒ2は、分子中のチオール基を介して結合する蛋
白、ペプチド、又は、Ｒ2とＲ1が、一緒になって形成す
る単結合を意味し、Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ
ル基、トリフルオロメチル基又はニトロ基を意味す
る。）で表される化合物、それらの塩、それらの水和物
を有効成分とするシクロオキシゲナーゼ２の阻害剤に関
する。
基、Ｒ2は、分子中のチオール基を介して結合する蛋
白、ペプチド、又は、Ｒ2とＲ1が、一緒になって形成す
る単結合を意味し、Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ
ル基、トリフルオロメチル基又はニトロ基を意味す
る。）で表される化合物、それらの塩、それらの水和物
を有効成分とするシクロオキシゲナーゼ２の阻害剤に関
する。
【０００９】（２）また、本発明は、２−フェニル−
１，２−ベンズイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン
（以下、本化合物を化合物Ａとする。）、その塩又はそ
の水和物を有効成分とするシクロオキシゲナーゼ２の阻
害剤に関する。
１，２−ベンズイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン
（以下、本化合物を化合物Ａとする。）、その塩又はそ
の水和物を有効成分とするシクロオキシゲナーゼ２の阻
害剤に関する。
【００１０】更に、本発明は、式（２）
【００１１】
【化３】 （ここで、Ｒ2は、分子中のチオール基を介して結合す
る蛋白又はペプチドを意味する。）で表される化合物、
その塩、又はその水和物を有効成分とするシクロオキシ
ゲナーゼ２阻害剤に関する。
る蛋白又はペプチドを意味する。）で表される化合物、
その塩、又はその水和物を有効成分とするシクロオキシ
ゲナーゼ２阻害剤に関する。
【００１２】また、本発明は、Ｓ−（２−フェニルカル
バモイルーフェニルセレニル） −アルブミン（以下、
本化合物を化合物Ｂとする。）、その塩、又はその水和
物を有効成分とする、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤に
関する。
バモイルーフェニルセレニル） −アルブミン（以下、
本化合物を化合物Ｂとする。）、その塩、又はその水和
物を有効成分とする、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤に
関する。
【００１３】本発明に係る化合物について説明する。
【００１４】本発明は、式（１）で表される化合物を有
効成分とするシクロオキシゲナーゼ阻害剤に関するもの
であるが、式（１）で表される化合物の置換基について
説明する。Ｒ1は、水素原子、又は炭素数１〜３のアル
キル基であり、好ましくは、水素原子である。Ｒ2は、
分子中のチオール基を介して結合する蛋白、ペプチド、
又は、Ｒ2とＲ1が、脱離して形成する単結合を意味す
る。Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の
アルキル基、炭素数１〜３のアルコキシル基、トリフル
オロメチル基又はニトロ基を意味するが、これらの中
で、好ましいものは、水素原子である。
効成分とするシクロオキシゲナーゼ阻害剤に関するもの
であるが、式（１）で表される化合物の置換基について
説明する。Ｒ1は、水素原子、又は炭素数１〜３のアル
キル基であり、好ましくは、水素原子である。Ｒ2は、
分子中のチオール基を介して結合する蛋白、ペプチド、
又は、Ｒ2とＲ1が、脱離して形成する単結合を意味す
る。Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の
アルキル基、炭素数１〜３のアルコキシル基、トリフル
オロメチル基又はニトロ基を意味するが、これらの中
で、好ましいものは、水素原子である。
【００１５】また、本発明は式（２）で表される化合物
を有効成分とするシクロオキシゲナーゼ阻害剤に関する
ものであるが、式（２）で表される化合物の置換基につ
いて説明する。
を有効成分とするシクロオキシゲナーゼ阻害剤に関する
ものであるが、式（２）で表される化合物の置換基につ
いて説明する。
【００１６】式（２）中のＲ2は、分子中のチオール基
を介して結合する蛋白又はペプチドを意味する。この蛋
白又はペプチドについては、生理的に許容される蛋白で
あれば、種類を問わないが、これらの中で好ましいもの
は、アルブミン、グロブリン等の血清中の蛋白である。
これらの血清中の蛋白の中で好ましいものは、アルブミ
ンである。アルブミンの中では、ヒト アルブミンが好
ましい。
を介して結合する蛋白又はペプチドを意味する。この蛋
白又はペプチドについては、生理的に許容される蛋白で
あれば、種類を問わないが、これらの中で好ましいもの
は、アルブミン、グロブリン等の血清中の蛋白である。
これらの血清中の蛋白の中で好ましいものは、アルブミ
ンである。アルブミンの中では、ヒト アルブミンが好
ましい。
【００１７】本発明で用いた化合物Ａの合成方法につい
ては、特公平２−３８５９１号（特開昭５７−６７５６
８号）に既に開示されている。また、化合物Ｂの合成に
ついては、特開平７−２３３０５６号に既に開示されて
いる。
ては、特公平２−３８５９１号（特開昭５７−６７５６
８号）に既に開示されている。また、化合物Ｂの合成に
ついては、特開平７−２３３０５６号に既に開示されて
いる。
【００１８】本発明に係る化合物Ａは、賦形剤、結合
剤、崩壊剤、溶解剤等の添加剤と共に公知の製剤技術に
より、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、
注射剤等の剤型とすることができる。
剤、崩壊剤、溶解剤等の添加剤と共に公知の製剤技術に
より、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、
注射剤等の剤型とすることができる。
【００１９】製剤の具体例を以下に示す。
【００２０】錠剤を例に挙げるとその処方例は以下であ
る。
る。
【００２１】 ［錠剤］ 化合物Ａ ５０ｍｇ カルボキシメチルセルロース ２５ｍｇ でんぷん ５ｍｇ 結晶セルロース ４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ ──────────────────── 計 １２２ｍｇ
【００２２】化合物Ａは通常経口投与においても、ま
た、注射等の非経口的な経路による投与においても、各
々期待する主薬効を発現できる。
た、注射等の非経口的な経路による投与においても、各
々期待する主薬効を発現できる。
【００２３】化合物Ａの投与量は、経口投与の場合、成
人一人あたり１００〜２０００ｍｇ／日であり、好まし
くは、２００〜１０００ｍｇ／日の範囲であり、患者の
症状に応じて、適宜増減することができる。
人一人あたり１００〜２０００ｍｇ／日であり、好まし
くは、２００〜１０００ｍｇ／日の範囲であり、患者の
症状に応じて、適宜増減することができる。
【００２４】本発明にかかわる2-フェニルカルバモイル
ーフェニルセレニル誘導体及びその生理学的許容塩は通
常経口又は非経口投与することができ、 その投与量は経
口投与の場合、 通常成人1 人当たり０．０５〜１０００
ｍｇ／日の範囲である。
ーフェニルセレニル誘導体及びその生理学的許容塩は通
常経口又は非経口投与することができ、 その投与量は経
口投与の場合、 通常成人1 人当たり０．０５〜１０００
ｍｇ／日の範囲である。
【００２５】［毒性］ 化合物Ａ及び化合物Ｂの毒性に
ついては、マウス及びラットにおけるＬＤ５０値を求め
ることにより検討したところ、マウスにおけるＬＤ５０
値は経口投与で６８１０（ｍｇ／ｋｇ）以上、腹腔内投
与では（７４０ｍｇ／ｋｇ）であった。またラットにお
いて得られたＬＤ５０値は、高用量であり、安全性の高
い化合物であるという結果を示した。当該化合物である
2-フェニルカルバモイルーフェニルセレニルアルブミン
の生理食塩水溶液をマウスに５ｇ／ｋｇとなるように静
脈内投与して急性毒性を検討したところ、ＬＤ５０＞＞
１ｇ／ｋｇと安全性の高いものであることが確認され
た。
ついては、マウス及びラットにおけるＬＤ５０値を求め
ることにより検討したところ、マウスにおけるＬＤ５０
値は経口投与で６８１０（ｍｇ／ｋｇ）以上、腹腔内投
与では（７４０ｍｇ／ｋｇ）であった。またラットにお
いて得られたＬＤ５０値は、高用量であり、安全性の高
い化合物であるという結果を示した。当該化合物である
2-フェニルカルバモイルーフェニルセレニルアルブミン
の生理食塩水溶液をマウスに５ｇ／ｋｇとなるように静
脈内投与して急性毒性を検討したところ、ＬＤ５０＞＞
１ｇ／ｋｇと安全性の高いものであることが確認され
た。
【００２６】［急性毒性］ ８週齢のWistar系雄性ラッ
ト４匹に、１ｇ／ｋｇ／３ｍｌのＳ−（２−フェニルカ
ルバモイルーフェニルセレニル) アルブミンの生理食塩
水溶液を静脈内に投与し、その後２４時間まで観察し
た。全例特記すべき副作用と思われる症状は認められ
ず、 ２４時間後まで、 全例生存した。 また、マウス又
はラットに高用量を投与したときの所見としても、副作
用として問題となるような症状は認められていない。
ト４匹に、１ｇ／ｋｇ／３ｍｌのＳ−（２−フェニルカ
ルバモイルーフェニルセレニル) アルブミンの生理食塩
水溶液を静脈内に投与し、その後２４時間まで観察し
た。全例特記すべき副作用と思われる症状は認められ
ず、 ２４時間後まで、 全例生存した。 また、マウス又
はラットに高用量を投与したときの所見としても、副作
用として問題となるような症状は認められていない。
【００２７】これらの中でも、Ｓ−（２−フェニルカル
バモイル−フェニルセレニル) −アルブミンについては
最も好ましい効果を期待することができる。 本発明にか
かわるシクロオキシゲナーゼ２の生成物プロスタグラン
ディンＨ２及び更に、プロスタグランディンＨ２が代謝
されたプロスタグランディンＤ２、Ｅ２、Ｆ２やトロン
ボキサンＡ２、Ｂ２等のアラキドン酸カスケード下流の
化合物が障害の発現に関与する具体的疾患としては、 前
述の理由より、 虚血性疾患、老人性痴呆症、ガン、喘
息、動脈硬化症、各種炎症性疾患をあげることができ
る。これらの疾患について、 2-フェニルカルバモイル−
フェニルセレニル誘導体又はその生理学的許容塩の投与
により好ましい後遺症の改善効果を期待することができ
る。
バモイル−フェニルセレニル) −アルブミンについては
最も好ましい効果を期待することができる。 本発明にか
かわるシクロオキシゲナーゼ２の生成物プロスタグラン
ディンＨ２及び更に、プロスタグランディンＨ２が代謝
されたプロスタグランディンＤ２、Ｅ２、Ｆ２やトロン
ボキサンＡ２、Ｂ２等のアラキドン酸カスケード下流の
化合物が障害の発現に関与する具体的疾患としては、 前
述の理由より、 虚血性疾患、老人性痴呆症、ガン、喘
息、動脈硬化症、各種炎症性疾患をあげることができ
る。これらの疾患について、 2-フェニルカルバモイル−
フェニルセレニル誘導体又はその生理学的許容塩の投与
により好ましい後遺症の改善効果を期待することができ
る。
【００２８】ここで、２−フェニルカルバモイル−フェ
ニルセレニル誘導体としては、化合物Ａ及び化合物Ｂを
含むものとする。
ニルセレニル誘導体としては、化合物Ａ及び化合物Ｂを
含むものとする。
【００２９】本発明にかかわる２−フェニルカルバモイ
ル−フェニルセレニル誘導体及び生理学的許容塩は、 賦
形剤、 結合剤、 崩壊剤、溶解剤等の添加剤と共に公知の
製剤技術により錠剤 、カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 シロ
ップ剤、 注射剤等の剤型とすることができる。
ル−フェニルセレニル誘導体及び生理学的許容塩は、 賦
形剤、 結合剤、 崩壊剤、溶解剤等の添加剤と共に公知の
製剤技術により錠剤 、カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 シロ
ップ剤、 注射剤等の剤型とすることができる。
【００３０】［発明の効果] 本発明にかかわる２−フ
ェニル−１，２−ベンズイソセレナゾール−３（２Ｈ）
−オン誘導体及び２−フェニルカルバモイルーフェニル
セレニル誘導体は、 シクロオキシゲナーゼ２によるアラ
キドン酸からプロスタグランディンＨ２の生成に対する
試験管内実験において、 著明な阻害活性を認めた。 本阻
害活性はインドメタシンの阻害活性よりも強いものであ
った。
ェニル−１，２−ベンズイソセレナゾール−３（２Ｈ）
−オン誘導体及び２−フェニルカルバモイルーフェニル
セレニル誘導体は、 シクロオキシゲナーゼ２によるアラ
キドン酸からプロスタグランディンＨ２の生成に対する
試験管内実験において、 著明な阻害活性を認めた。 本阻
害活性はインドメタシンの阻害活性よりも強いものであ
った。
【００３１】従って、 本発明にかかわる２−フェニル−
１，２−ベンズイソセレナゾール -３（２Ｈ）−オン誘
導体及び２−フェニルカルバモイル−フェニルセレニル
誘導体はシクロオキシゲナーゼ２の代謝物プロスタグラ
ンディンＨ２が障害の惹起に関与する上述の疾病の治療
に優れたものである。 以下、 本発明を実施例により説明
するが、 本発明はこれに限定されるものではない。
１，２−ベンズイソセレナゾール -３（２Ｈ）−オン誘
導体及び２−フェニルカルバモイル−フェニルセレニル
誘導体はシクロオキシゲナーゼ２の代謝物プロスタグラ
ンディンＨ２が障害の惹起に関与する上述の疾病の治療
に優れたものである。 以下、 本発明を実施例により説明
するが、 本発明はこれに限定されるものではない。
【００３２】以下に実施例を挙げて説明するが、本発明
は、実施例にのみ限定されるものではない。
は、実施例にのみ限定されるものではない。
【００３３】
【実施例】実施例１ アラキドン酸を１０ｍｇ／１．０ｍｌとなるようにメタ
ノールに溶解し、その１０μｌを試験管にとり、１４Ｃ
標識アラキドン酸 ５μＣｉを添加した。室温・窒素気
流下、溶媒を留去、乾固させた後、５０μｌのＤＭＳＯ
で溶解した。２ｍＭのフェノールを含む５ｍＭトリス塩
酸緩衝液（ｐＨ８．０）１０ｍｌを加え、超音波処理に
より溶解した。別途最終濃度が０．１〜１０μＭとなる
ように溶解した被験化合物の溶液５μｌ（ＨＳＡ結合体
は上記緩衝液に溶解、その他はＤＭＳＯに溶解）に、こ
の基質溶液を ０．５ｍｌずつ加え、３５℃下、約１０
分間プレインキュベーションした。シクロオキシゲナー
ゼ２（ヒツジ胎盤由来酵素；Cayman Chem.社製）のそれ
ぞれの酵素溶液を上記緩衝液で１０倍希釈し、その２０
μｌを上記アラキドン酸溶液に加え、酵素反応を開始
し、３５℃にてインキュベーションした。酵素反応開始
後３０分に反応液に０．５ｍｌの氷冷メタノールを加
え、酵素反応を停止した。この溶液０．９ｍｌに２．０
ｍｌの２％酢酸水溶液を加えた後、３．０ｍｌの酢酸エ
チルでアラキドン酸及びその代謝物を抽出した。酢酸エ
チル（２．０ｍｌ）を別の試験管にとり、減圧下、溶媒
を留去、乾固させた。１００μｌのメタノールを加え溶
解後、その５μｌを高分解能薄層クロマトグラフにスポ
ットし、クロロホルム／酢酸エチル／メタノール／酢酸
／水＝７０／３０／８／１／０．５（ｖ／ｖ）にて展
開、アラキドン酸とその代謝物を分離した。富士フィル
ム製イメージングプレートに高分解能薄層クロマトグラ
フプレートを14Ｃ標準線源と共に暴露し、富士フイルム
製バイオイメージアナライザーＢＡＳー２０００にてオ
ートラジオグラムを作製した。画像解析装置にて、14Ｃ
標準線源の黒化度より標準曲線を作成し、アラキドン酸
及びその代謝物プロスタグランディン Ｈ２の黒化度よ
り、それぞれの放射能量を算出した。インドメタシンは
シグマ社製を用い、ＰＺ２５は、ローンプーラン社より
譲受したものを用いた。
ノールに溶解し、その１０μｌを試験管にとり、１４Ｃ
標識アラキドン酸 ５μＣｉを添加した。室温・窒素気
流下、溶媒を留去、乾固させた後、５０μｌのＤＭＳＯ
で溶解した。２ｍＭのフェノールを含む５ｍＭトリス塩
酸緩衝液（ｐＨ８．０）１０ｍｌを加え、超音波処理に
より溶解した。別途最終濃度が０．１〜１０μＭとなる
ように溶解した被験化合物の溶液５μｌ（ＨＳＡ結合体
は上記緩衝液に溶解、その他はＤＭＳＯに溶解）に、こ
の基質溶液を ０．５ｍｌずつ加え、３５℃下、約１０
分間プレインキュベーションした。シクロオキシゲナー
ゼ２（ヒツジ胎盤由来酵素；Cayman Chem.社製）のそれ
ぞれの酵素溶液を上記緩衝液で１０倍希釈し、その２０
μｌを上記アラキドン酸溶液に加え、酵素反応を開始
し、３５℃にてインキュベーションした。酵素反応開始
後３０分に反応液に０．５ｍｌの氷冷メタノールを加
え、酵素反応を停止した。この溶液０．９ｍｌに２．０
ｍｌの２％酢酸水溶液を加えた後、３．０ｍｌの酢酸エ
チルでアラキドン酸及びその代謝物を抽出した。酢酸エ
チル（２．０ｍｌ）を別の試験管にとり、減圧下、溶媒
を留去、乾固させた。１００μｌのメタノールを加え溶
解後、その５μｌを高分解能薄層クロマトグラフにスポ
ットし、クロロホルム／酢酸エチル／メタノール／酢酸
／水＝７０／３０／８／１／０．５（ｖ／ｖ）にて展
開、アラキドン酸とその代謝物を分離した。富士フィル
ム製イメージングプレートに高分解能薄層クロマトグラ
フプレートを14Ｃ標準線源と共に暴露し、富士フイルム
製バイオイメージアナライザーＢＡＳー２０００にてオ
ートラジオグラムを作製した。画像解析装置にて、14Ｃ
標準線源の黒化度より標準曲線を作成し、アラキドン酸
及びその代謝物プロスタグランディン Ｈ２の黒化度よ
り、それぞれの放射能量を算出した。インドメタシンは
シグマ社製を用い、ＰＺ２５は、ローンプーラン社より
譲受したものを用いた。
【００３４】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＥＤ // Ｃ０７Ｄ 293/12 Ｃ０７Ｄ 293/12
Claims (5)
- 【請求項１】 次の一般式（１）又は（１’） 【化１】 （ここで、Ｒ1は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル
基、Ｒ2 は、水素原子、水酸基、分子中のチオール基を
介して結合する有機基、又は、Ｒ1 とＲ2 が、一緒にな
って形成する単結合を意味し、Ｒ3 は、水素原子、ハロ
ゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３の
アルコキシル基、トリフルオロメチル基又はニトロ基を
意味し、Ｒ4 及びＲ5 は、同一又は異なり、水素原子、
ハロゲン原子、炭素数Ｃ１〜４のアルコキシル基、トリ
フルオロメチル基、又は、Ｒ4 とＲ5 が一緒になって形
成するメチレンジオキシ基を意味し、セレン原子は、酸
化されていてもよい。）で表される化合物、それらの
塩、それらの水和物を有効成分とするシクロオキシゲナ
ーゼ２阻害剤。 - 【請求項２】 Ｒ2 が、分子中のチオール基を介して結
合するペプチド、蛋白、又は糖蛋白、である請求項１記
載のシクロオキシゲナーゼ２阻害剤。 - 【請求項３】 Ｒ2 が、分子中のチオール基を介して結
合するアルブミン、グルタチオン基、又は、α−アミノ
酸基、である請求項１又は２記載のシクロオキシゲナー
ゼ２阻害剤。 - 【請求項４】 ２−フェニル−１，２−ベンズイソセレ
ナゾール−３（２Ｈ）−オン、その塩又はその水和物を
有効成分とするシクロオキシゲナーゼ２阻害剤。 - 【請求項５】 Ｓ−（２−フェニルカルバモイル−フェ
ニルセレニル）−アルブミン、その塩、又はその水和物
を有効成分とする、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤。
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