CN1463972A - 新的n－取代吡啶基苯并异硒唑酮化合物及其制法和其药物组合物与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的N－取代吡啶基苯并异硒唑酮化合物及其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其是作为抗缺血性心肌损伤药物的用途。

Description

新的N-取代吡啶基苯并异硒唑酮化合物及其制法 和其药物组合物与用途
技术领域
本发明涉及新的N-取代吡啶基苯并异硒唑酮化合物及其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其是作为抗缺血性心肌损伤药物的用途。
背景技术
随着社会生活水平的提高和人口老龄化，心血管疾病，特别是缺血性心肌损伤的发病日益增加，已成为影响中老年人生活质量和寿命的重要因素。现今临床应用的扩张血管的硝酸酯类药物，二氢吡啶类钙通道拮抗剂亦即β-肾上腺能阻滞剂等均伴随有不良反应，临床应用的选择余地小。
Na+-Ca2+交换蛋白是可兴奋细胞膜上一种重要的双向离子转运蛋白，它的主要功能是排出细胞兴奋过程中进入细胞内的Ca2+，使细胞内Ca2+恢复到静息状态水平。在每排出1个Ca2+的同时，转入细胞内3个Na+，因此有一个净电荷的跨膜移动，产生跨膜电流。心肌缺血再灌的初期，细胞膜的损伤导致膜电位异常，膜通透性改变，使大量的Na+进入细胞，此时Na+-Ca2+交换反向转运被激活。钠-钙交换是个双向过程，为了排出过多的Na+，引起细胞内Ca2+超载，从而加重细胞的损伤及死亡。这种情况下的反向转运，在病理状态下，会引起严重的不良后果。因而Na+-Ca2+交换反向转运被认为是缺血/再灌引起严重不良后果的重要机制。国内外至今尚无特异性阻断Na+-Ca2+交换反向转运的药物。因此，创制对钠-钙交换系统具有特异性阻断作用的药物对治疗缺血性心肌损伤(冠心病)，保护心脏具有重要的临床价值。
本发明在研究对Na+-Ca2+交换阻断剂的过程中发现N-取代的吡啶苯并异硒唑酮具有明显的阻滞作用。苯并异硒唑酮是一组模拟谷胱甘肽过氧化物还原酶的合成化合物，有代表性的依布硒啉(Ebselen)具有抗炎作用，并于临床上用作治疗蛛网膜下出血药物(Hashizume T and Kato Y.JP 1988027431；Tanaka et bal.JP1989131113；Maruyama I et al.WO 9808511)，但未见关于阻止Na+-Ca2+交换系统的报道。
发明内容
为了填补现有技术的空白，本发明的目的在于提供一种新的作用于钠-钙交换系统的N-取代吡啶基苯并异硒唑酮化合物；
本发明的另一目的在于提供一种新的N-取代吡啶基苯并异硒唑酮化合物的制备方法；
本发明的另一目的在于提供一种新的新的N-取代吡啶基苯并异硒唑酮化合物及其组合物作为抗缺血性心肌损伤药物的应用。
本发明一方面涉及药物组合物，其包括作为活性成份的通式(I)的化合物及其异构体及制药领域中常用的载体。
本发明再一方面涉及的是通式(I)化合物或含有它的药物组合物在预防和/或治疗缺血性心肌损伤的用途。
本发明再一方面涉及的是预防和/或治疗缺血性心肌损伤的方法，其包括将通式(I)化合物或含有它的药物组合物给药于需预防和/或治疗的宿主。
具体讲，本发明涉及如通式(I)所示的化合物。
其中，R1选自氢，卤素，C1-C4的直链或支链烷基或烷氧基；R1的取代位置是3-、4-、5-或6-位。
R2选自氢，卤素，C1-C4的直链或支链烷基或烷氧基；R2的取代位置是2-位吡啶环上任一碳原子。
X代表氮原子，其取代位置是2-，3-或4-位。再具体讲，本发明涉及但不限定如通式(I)的典型代表化合物包括(Ia)所示的化合物，
Figure A0212266400071
R1和R2的定义同上。通式(Ib)所示的化合物，R1和R2的定义同上。以及通式(Ic)所示的化合物，R1和R2的定义同上。
为制备本发明通式I所述的化合物，本发明方法包括，取代的邻氨基苯甲酸经重氮化得到的重氮盐与二硒化钠反应，生成的2，2’-二硒化双苯甲酸经酰氯化，与氨基吡啶缩合而得。
具体地讲，制备通式I所述的化合物的方法，包括入下步骤：
(A)将取代的邻氨基苯甲酸在酸性介质中与亚硝酸盐反应，得到取代的苯甲酸重氮盐；
(B)得到的取代的苯甲酸重氮盐与二硒化钠反应，酸化得到2，2’-二硒化双苯甲酸；(C)得到的2，2’-二硒化双苯甲酸与二氯亚砜反应，生成取代的2-氯硒代苯甲酰氯；(D)得到的取代的2-氯硒代苯甲酰氯在不同溶剂介质中与各种氨基吡啶缩合，得到取代的2-吡啶基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮。
Figure A0212266400081
本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种通式(I)化合物和/或其立体异构体以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-90重量％的通式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐。
药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将通式(I)化合物和/或立体异构体与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的通式(I)化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等，可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分通式(I)化合物或其立体异构体与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分通式(I)化合物或其立体异构体制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明通式(I)化合物或其立体异构体的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。通常对体重约75公斤患者，所给通式(I)化合物的日剂量为0.001mg/kg体重-100mg/kg体重，优选0.01mg/kg体重-20mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
本发明的化合物经过药理研究：可见心肌细胞的电生理研究表明本发明化合物对外向Na-Ca交换的抑制作用强于内向抑制，具有特异性。抑制率大于40％，最强的接近60％。
在离体心脏缺血再灌实验中，以心律失常的持续时间，室早，室速和室颤的发生率作为心肌损伤的指标，观察化合物的心肌保护作用。结果表明本发明的化合物在浓度为10-6时，有显著心肌保护作用。
静脉注射本发明化合物，发现能显著性延长麻醉大鼠缺血-再灌注心律失常的潜伏期，降低VT和VF的发生率，缩短VT和VF的持续时间。说明本发明化合物对冠状动脉缺血再灌注损伤有明显的保护作用。
口服本发明化合物，以心脏损伤后出现心律失常的程度作为评价指标来观察发现口服30mg/Kg，可显著性缩短缺血-再灌注心律失常(P＜0.01)的持续时间，降低VT(P＜0.01)和VF(P＜0.05)的发生率，缩短VT(P＜0.01)的持续时间。口服100mg/Kg，可显著性缩短缺血-再灌注心律失常(P＜0.05)的持续时间，降低VT(P＜0.05)的发生率，缩短VT(P＜0.01)的持续时间。说明本发明化合物对冠状动脉缺血再灌注损伤有明显的保护作用。
再对本发明化合物的急性毒性实验中各剂量组均未见动物死亡，半数致死量LD50＞5g/kg，提示此类化合物毒性较低。
具体实施方式
下面的实施例及药物活性实验用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。
在本发明中，使用的原料为已知化合物或按本领域技术人员公知的方法制备的化合物。制备虽然不生成本发明的化合物，但是合成制备本通式(I)化合物的有用中间体。步骤A、B：实施例1 2，2’-二硒化双苯甲酸的制备
硒粉17.6g溶解于含有8.8g氢氧化钠的120ml水溶液，搅拌下加入17.6g雕白粉，室温搅拌4h，得二硒化钠溶液，备用。邻氨基苯甲酸34g(0.248mol)溶解于6N盐酸100ml中，搅拌下0-5℃滴入含有18g亚硝酸钠的40ml水溶液，搅拌20分钟。过滤，得到的重氮盐溶液在搅拌下滴入上制的二硒化钠溶液，加毕，升温至60℃，搅拌2h，再于室温下搅拌3h，用稀盐酸将反应液酸化，滤集得到的红色固体。该粗品溶解于碳酸钠溶液，煮沸后滤除不溶物，滤液用稀盐酸调节pH＜1，水洗，干燥，得到2，2’-二硒化双苯甲酸46g(92％)，mp：294-296℃(文献295℃)。实施例2 4，4’-二氯-2，2’-二硒化双苯甲酸的制备
实施例1所述的方法进行，不同在于用4-氯邻氨基苯甲酸3.43g(20mmol)，硒粉1.72g(21.77mmol)代替上述的邻氨基苯甲酸，得到本标题化合物3.17g，收率67.6％，mp：295-297℃。实施例3 5，5’-二羟基-2，2’-二硒化双苯甲酸的制备
实施例1所述的方法进行，不同在于用5-羟基邻氨基苯甲酸3.06g(20mmol)，硒粉1.72g(21.77mmol)代替上述的邻氨基苯甲酸，得到本标题化合物2.48g，收率57.4％，mp：230-233℃。实施例4 4，4’-二氟-2，2’-二硒化双苯甲酸的制备
实施例1所述的方法进行，不同在于用4-氟邻氨基苯甲酸2.33g(15mmol)，硒粉1.5g(38.0mmol)代替上述的邻氨基苯甲酸，得到本标题化合物3.00g，收率45.9％，mp：286-288℃。实施例5 5，5’-二氟-2，2’-二硒化双苯甲酸的制备
实施例1所述的方法进行，不同在于用5-氟邻氨基苯甲酸4.65g(30mmol)，硒粉5.97g(76.0mmol)代替上述的邻氨基苯甲酸，得到本标题化合物5.00g，收率38.2％，mp：285-287℃。实施例6 5，5’-二氯-2，2’-二硒化双苯甲酸的制备
实施例1所述的方法进行，不同在于用5-氯邻氨基苯甲酸10.30g(60mmol)，硒粉5.21g(76.0mmol)代替邻氨基苯甲酸和硒粉用量，得到本标题化合物11.68g，收率41.5％，mp：295-297℃。步骤C：实施例7 2，2’-氯硒苯甲酰氯的制备2，2’-二硒化双苯甲酸25.3g(63.25mmol)与二氯亚砜120ml混合，加热回流5h，减压蒸除二氯亚砜，剩余物用石油醚750ml加热溶解，活性炭脱色，滤液减压浓缩，得到橘红色固体20g，收率62.0％，mp：65℃，为本标题化合物。实施例8 4-氯-2-氯硒苯甲酰氯的制备实施例7所述的方法进行，不同在于用4，4’-二氯-2，2’-二硒化双苯甲酸3.16g(6.74mmol)与二氯亚砜10ml代替2，2’-二硒化双苯甲酸与二氯亚砜的用量，得到本标题化合物2.8g，收率72％，mp：82-86℃。实施例9 5-羟基-2-氯硒苯甲酰氯的制备实施例7所述的方法进行，不同在于用5，5’-二羟基-2，2’-二硒化双苯甲酸2.48g(5.74mmol)与二氯亚砜10ml代替2，2’-二硒化双苯甲酸与二氯亚砜的用量，得到本标题化合物2.17g，收率70％，mp：100-103℃。实施例10 4-氟-2-氯硒苯甲酰氯的制备实施例7所述的方法进行，不同在于用4，4’-二氟-2，2’-二硒化双苯甲酸0.99g(2.27mmol)与二氯亚砜5ml代替2，2’-二硒化双苯甲酸与二氯亚砜的用量，得到本标题化合物1.19g，收率96.4％，油状物。实施例11  5-氟-2-氯硒苯甲酰氯的制备实施例7所述的方法进行，不同在于用5，5’-二氟-2，2’-二硒化双苯甲酸5.00g(11.47mmol)与二氯亚砜105ml代替2，2’-二硒化双苯甲酸与二氯亚砜的用量，得到本标题化合物6.24g，收率100％，不必分离进入下一步反应。实施例12 5-氯-2-氯硒苯甲酰氯的制备实施例7所述的方法进行，不同在于用5，5’-二氯-2，2’-二硒化双苯甲酸5.00g(10.66mmol)与二氯亚砜25ml代替2，2’-二硒化双苯甲酸与二氯亚砜的用量，得到本标题化合物4.73g，收率82.0％，不必分离进入下一步反应。步骤D：实施例13 2-(4-吡啶基)-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮的制备
4-氨基吡啶1.0g(10.64mmol)，三乙胺2.60g(25.5mmol)和四氢呋喃25ml混合，搅拌下滴加2-氯硒苯甲酰氯2.7g(10.63mmol)的50ml四氢呋喃溶液。滴毕，升温搅拌6h，滤集生成的固体，先后用四氢呋喃、水和四氢呋喃洗涤，干燥，用DMF/乙醇结晶，得到本标题化合物2.32g，收率80％，mp：258-260℃。m/z：276。实施例14 2-(3-吡啶基)-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮的制备
实施例13所述的方法进行，不同在于用3-氨基吡啶0.47g(5.0mmol)以及相应的三乙胺和四氢呋喃用量，得到本标题化合物0.88g，收率64.0％，mp：260-272℃。m/z：276。实施例15 6-氯-2-(4-吡啶基)-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮的制备
实施例13所述的方法进行，不同在于用4-氯-2-氯硒苯甲酰氯0.4g(1.39mmol)4-氨基吡啶0.13g(1.39mmol)以及相应的三乙胺和四氢呋喃用量，得到本标题化合物0.15g，收率35％，mp：278-280℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.52(dd，J＝1.8Hz，6.6Hz，1H，6H)，7.79(d，J＝6.3Hz，2H，3’H+5’H)，7.88(d，J＝7.4Hz，1H，7H)，8.1(d，J＝1.8Hz，1H，4H)，8.55(d，J＝6.3Hz，2H，2’H+6’H)。EI-MS m/z：310。实施例16 5-氯-2-(2-吡啶基)-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮的制备
实施例13所述的方法进行，不同在于用5-氯-2-氯硒苯甲酰氯6.37g(22.0mmol)2-氨基吡啶2.07g(22.0mmol)以及相应的三乙胺和四氢呋喃用量，得到本标题化合物4.40g，收率64.7％，mp：278-280℃。1HNMR(DMSO-d6)：1H NMR(DMSO-d6)：δppm 8.54(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，8.41dd，J＝4.8，1H，ArH)，8.06(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.87(m，2H’ArH)，7.71(d，d，J＝2.4Hz，J＝2.1Hz 1H ArH)，7.21(m，1H，ArH)，EI-MS m/z：309。实施例17 5-氟-2-(2-吡啶基)-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮的制备
实施例13所述的方法进行，不同在于用5-氟-2-氯硒苯甲酰氯2.70g(9.9mmol)2-氨基吡啶0.93g(9.8mmol)以及相应的三乙胺和四氢呋喃用量，得到本标题化合物1.25g，收率43.2％，mp：257-258.4℃。1HNMR(DMSO-d6)：δ8.56(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，8.42(d，J＝5.7Hz，1H，ArH)，8.08(d，d J＝3.9Hz，J＝3.9Hz 1H，ArH)，7.89(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.61(m 2H，ArH)，7.22(d，d J＝4.8Hz，J＝5.1Hz，1H，ArH)，EI-MS m/z：292。实施例18 5-氟-2-(3-吡啶基)-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮的制备
实施例13所述的方法进行，不同在于用5-氟-2-氯硒苯甲酰氯2.70g(9.9mmol)3-氨基吡啶0.93g(9.8mmol)以及相应的三乙胺和四氢呋喃用量，得到本标题化合物1.25g，收率43.2％，mp：257-258.4℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.56(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，8.42(d，J＝5.7Hz，1H，ArH)，8.08(d，d J＝3.9Hz，J＝3.9Hz 1H，ArH)，7.89(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.61(m 2H，ArH)，7.22(d，d J＝4.8Hz，J＝5.1Hz，1H，ArH)，EI-MS m/z：292。实施例19 5-氟-2-(4-吡啶基)-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮的制备
实施例13所述的方法进行，不同在于用5-氟-2-氯硒苯甲酰氯1.08g(4.0mmol)4-氨基吡啶0.38 g(4.0mmol)以及相应的三乙胺和四氢呋喃用量，得到本标题化合物0.4g，收率34.2％，mp：310-313℃。1H NMR(DMSO-d6)：δppm8.566(s，1H，ArH)，8.545(s，1H，ArH)，8.09(d，d J＝4.8Hz，J＝4.8Hz 1H，ArH)，7.814(s，1H，ArH)，7.79(s，1H，ArH)，7.63(m，2H，ArH)，实施例20 5-氯-2-(4-吡啶基)-1，2-苯并异硒唑3(2H)-酮的制备
实施例13所述的方法进行，不同在于用5-氯-2-氯硒苯甲酰氯1.73g(6.0mmol)4-氨基吡啶0.57g(6.0mmol)以及相应的三乙胺和四氢呋喃用量，得到本标题化合物1。2g，收率64。62％，mp：263-265℃。1H NMR(DMSO-d6)：δppm7.57(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.55(d，J＝1.5Hz，1H，ArH)，8.09(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.87(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，7.78(m 3H，ArH)，J＝4.8Hz，。EI-MS m/z：309。实施例21 6-氟-2-(4-吡啶基)-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮的制备
实施例13所述的方法进行，不同在于用4-氟-2-氯硒苯甲酰氯1.09g(4.0mmol)4-氨基吡啶0.38g(4.0mmol)以及相应的三乙胺和四氢呋喃用量，得到本标题化合物0.365g，收率31.0％，mp：269-270℃。1HNMR(DMSO-d6)：δ。EI-MS m/z：293。实施22 6-氯-2-(3-吡啶基)-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮的制备)
实施例13所述的方法进行，不同在于用4-氯-2-氯硒苯甲酰氯0.4g(1.39mmol)3-氨基吡啶0.13g(1.39mmol)以及相应的三乙胺和四氢呋喃用量，得到本标题化合物0.32g，收率74.4％，mp：292-294℃。1HNMR(DMSO-d6)：δ7.50(dd，J＝4.9Hz，3.3Hz，1H，5H)，7.54(dd，J＝1.8，J＝6.6Hz，1H，6H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H，7H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H，4’H)，8.13(d，J＝1.8Hz，4H)，8.45(d，J＝4.8Hz，1H，6’H)，8.85(d，J＝2.7Hz，1H，2’H)。EI-MS m/z：310。实施例23 6-氯-2-(2-吡啶基)-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮的制备
实施例13所述的方法进行，不同在于用4-氯-2-氯硒苯甲酰氯0.4g(1.39mmol)2-氨基吡啶0.13g(1.39mmol)以及相应的三乙胺和四氢呋喃用量，得到本标题化合物0.30g，收率70％，mp：278-280℃。1HNMR(DMSO-d6)：δ7.22(m，1H，4’H)，7.51(dd，J＝1.9Hz，J＝6.6，1H，3’6H)，7.88(m，2H，7H+5’H)，8.10(d，J＝1.8Hz，1H，4H)，8.41(m，1H，1H，3’H)，8.56(d，J＝7.5Hz，1H，6’H)。EI-MS m/z：310。实施例24 5-羟基-2-(4-吡啶基)-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮的制备
实施例13所述的方法进行，不同在于用5-羟基-2-氯硒苯甲酰氯0.4g(1.48mmol)4-氨基吡啶0.139g(1.48mmol)以及相应的三乙胺和四氢呋喃用量，得到本标题化合物0.087g，收率20％，mp：＞310℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.17(dd，J＝2.7Hz，6Hz，1H，5H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H，4H)，7.80(d，J＝6.3Hz，2H，3’H+5’H)，7.83(d，J＝5.7Hz，1H，7H)，8.52(d，J＝6.3Hz，2H，2’H+6’H)，9.92(s，1H，OH)。EI-MS m/z：292。实施例25 5-羟基-2-(2-吡啶基)-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮的制备
实施例13所述的方法进行，不同在于用5-羟-2-氯硒苯甲酰氯0.4g(1.48mmol)2-氨基吡啶0.139g(1.48mmol)以及相应的三乙胺和四氢呋喃用量，得到本标题化合物0.18g，收率42％，mp：270-272℃。1HNMR(DMSO-d6)：δ7.23(dd，J＝6.6Hz，J＝2.1Hz，1H，4’H)，7.61(dd，J＝2.4Hz，J＝6.3，1H，5H)，7.73(d，J＝2.7Hz，1H，3’4H)，7.89(m，1H，5’H)，8.13(d，J＝8.7Hz，1H，7H)，8.42(d，J＝5.1Hz，1H，3’H)，8.54(d，J＝8.4Hz，1H，6’H)。EI-MS m/z：292。药物试验实验例1  细胞水平实验实验动物
雄性豚鼠，体重250～280g，由中国医学科学院动物中心提供。药品配置
无钙液(Ca2+-free solution)成分(mM)：NaCl 90，KCl 10，KH2PO41.2，MgSO45，NaHCO315，taurine 30，glucose 20，用1N的NaOH调pH值至7.4
正常台氏液(normal Tyrode’s solution)成分(mM)：NaCl 150，KCl5.4，MgCl22，CaCl21.8，HEPES 5，Glucose 10，用1N NaOH调pH值至7.35
记录Na+-Ca2+交换电流的台氏液成分(mM)：NaCl 140，MgCl2 2，CaCl2 1.8，HEPES 5，Glucose 10，用1N CsOH调pH值至7.4
正常电极液(normal pipette solution)成分(mM)：KCl 140，MgCl20.5，EGTA 10，HEPES 10，1 N KOH调pH值至7.2
记录Na+-Ca2+交换电流的电极液成分(mM)：EGTA 42，CaCl229，MgCl213，Aspartic acid 42，TEA 20，HEPES 5，Na2ATP 5，1N的CsOH调pH至7.4。实验时，根据电极内液中不同的Na+浓度，分别加入NaCl 5，15和25mM，使电极液中的Na+浓度达到所要求的15，25和35mM。
所有溶液均用双蒸水配制，无钙液和台氏液每次用时新鲜配制，电极内液配好后，用0.22μm的微孔滤膜过滤，分装于Eppendorf管，冻存备用。
单个豚鼠心室肌细胞的制备：把豚鼠击昏、颈动脉放血后，迅速开胸，取出心脏，在4℃无钙液(Ca2+-free solution)中去除脂肪组织和心包膜，进行Langendorff灌流。灌流具体过程：首先用无钙液经主动脉逆行灌流6min，使心脏内的残血彻底排尽，心脏膨大，呈粉红色时再用含有链霉蛋白酶E(pronase E)0.1mg/ml，脱脂牛血清白蛋白(BSA)0.5mg/ml，Ca2+浓度为150μM的无钙液(酶液)灌流2～3min，至心脏完全膨大松软后停止灌流。去除心房，将心室肌剪碎，用酶液37℃温孵搅拌5～10min，倒出上清液，用无钙液稀释5倍，其中含有BSA 0.5mg/ml，Ca2+浓度为1.8mM，室温下(20～24℃)静置1h后开始实验。在整个灌流过程中，压力维持在70cm水柱，37℃恒温，持续通95％的O2和5％的CO2混合气。膜片钳全细胞记录：
选取杆状、横纹清晰、膜良好的细胞进行实验。细胞池体积约1ml，平放在连有微操纵器(MO-303)的倒置显微镜(Olympus IMT-2)上，细胞充分贴壁后，用台氏液(Tyrode’s solution)灌流，速度约为1～2ml/min。电极用玻璃毛细管(中科院上海脑所)经微电极拉制仪(PP-83)分两步拉制，充灌电极液后电阻为2～4MΩ。膜片钳全细胞记录过程中，刺激脉冲的产生和信号采集均由pCLAMP5.5.1软件(Axon Instrument)完成，离子通道电流通过膜片钳放大器(L/MEPC-7)放大，经AD/DA转换板(Axon TL-1)输入计算机。
记录Na+-Ca2+交换电流(INa-Ca)时，细胞钳制在-40mV，给予从+60mV复极化至-100mV、速度为80mV/s持续2s的反向斜坡脉冲(declining ramp pulse)，刺激频率为0.05Hz。由于刺激形式是缓慢复极化的斜坡脉冲，因此细胞膜电容和串联电阻无需补偿。同时，为了减少其它电流成分的干扰，实验时台氏液中加入：ouabain 20μM以阻断生电性Na+-K+.ATP酶；BaCl2 1mM和CsCl2 mM阻断钾离子通道电流；verapamil 1μM阻断L型钙电流；电极内液中20mM的TEA也可以阻断钾离子通道电流。电极内液中高浓度的EGTA(42mM)和CaCl2(29mM)根据Fabiato & Fabiato公式计算得胞内游离Ca2+浓度为153nM。生电性的双向Na+-Ca2+交换电流可被细胞外高浓度的Ni2+(2或5mM)特异性阻断，用Ni2+前后的电流相减所得的电流曲线即Na+-Ca2+交换电流(INa-Ca)。为了排除因细胞体积大小不同而对电流值造成的影响，我们用电流密度(pA/pF)来表示电流值的大小，所有实验均在31℃～32℃之间进行。统计学分析
用pCLAMP 5.5.1和pCLAMP 6.0.1软件对原始电流图进行测量分析，所有数据均为Mean±SE表示，n表示细胞数；配对和组间t检验，P＜0.05认为差异有显著性。1正常Na+-Ca2+交换电流的记录
将细胞钳制在-40mV，先去极化至+60mV，再给以持续2s速度为80mV/s的反向斜坡刺激，复极化至-100mV，刺激频率为0.05Hz。在该刺激条件下，用台氏液灌流时，记录到一个由外向到内向的电流-电压关系曲线(I-V curve)，由于其它时间依赖性的电流都被阻断，因此记录到的电流几乎呈线性[14，23，28]。在细胞外应用5mM的Ni2+时，该电流的外向成分和内向成分显著减小，用Ni2+前后记录到的两条电流-电压曲线相减，得到对Ni2+敏感的电流即生电性Na+-Ca2+交换电流(Na+-Ca2+exchange current，INa-Ca)2.Amiloride、KB-R7943和SZA对Na+-Ca2+交换电流的抑制作用的比较
电极内液中的Na+浓度是25mM时，形成全细胞记录后，通过离子交换作用使细胞内Na+增加，激活Na+-Ca2+交换体的反向转运方式，使INa-Ca的外向成份显著增加，于3min左右达到最大，持续5min未见”衰减”(run-down)现象。此时，在灌流液中加入Na+-H+交换抑制剂Amiloride 10，30和100μM，KB-R79431和10μM，SZA 0.1，1和10μM，比较三者对INa-Ca的抑制作用。
在+50mV时，Amiloride 10，30和100μM对INa-Ca的抑制率分别是15％，23％和41％，-80mV时的抑制率则分别是6％，15％和23％，说明Amiloride对外向INa-Ca的抑制作用更明显。在+50mV时，KB-R79431，和10μM对INa-Ca的抑制率分别是29％和61％，-80mV时的抑制率则分别是22％和57％，说明KB-R7943在双向离子条件下对内、外向INa-Ca无选择性。SZA 0.01，1和10μM，对外向INa-Ca的抑制率在+50mV时分别是28％，48％和66％，对内向INa-Ca的抑制率在-80mV时则分别是15％，24％和42％，说明SZA对外向INa-Ca的抑制作用明显强于其对内向INa-Ca的抑制作用。3.本发明化合物对心肌Na+-Ca2+交换电流的作用比较及筛选
因为SZA比KB-R7943和Amiloride选择性更高，抑制外向Na+-Ca2+交换电流作用更强，我所药化室以SZA为母核，合成了多个化合物，用上述膜片钳方法，建立胞内Na+负荷模型、激活INa-Ca，以SZA为阳性对照药，比较这些化合物对Na+-Ca2+交换电流的抑制作用，以期找到比SZA更好的选择性作用于外向Na+-Ca2+交换电流的化合物。结果见表1
表1.  10个本发明化合物对Na+-Ca2+交换电流的抑制作用化合物归档        n       外向INa-Ca抑         内向INa-Ca抑制率(％)号                        制率(％)实施例15          3       50*                 28实施例16          3       52*                 44实施例17          5       43*                 21实施例18          3       44*                 42实施例19          3       59*                 57*实施例20          3       44*                 14实施例22          4       电流增大5％          2实施例23          3       46                   57实施例24          3       电流增大14％         电流增大35％实施例25          4       14                   19*P＜0.05
在本发明的10个化合物中，经电生理(心肌细胞水平)筛选，找到7个活性更高的化合物，它们对外向Na-Ca交换的抑制作用强于内向抑制，具有特异性，抑制率40％以上的为作用较强化合物，作用最强的化合物活性接近60％。见下表。
化合物代号 外向INa-Ca抑制率(％) 内向INa-Ca抑制率(％)
  实施例15     50     28
  实施例16     52     44
  实施例17     43     21
  实施例18     44     42
  实施例19     59     57
  实施例20     44     14
实验例2离体心脏缺血再灌实验：
根据前期电生理细胞模型筛选的结果，从本发明化合物中，经对Na/Ca交换反向转运产生的外向电流的抑制率的比较，挑选出6个活性相对较高的化合物进行离体实验，即结构式中含氯元素的实施例15，实施例16，实施例20；结构式中含氟元素的实施例17，实施18，实施例19。实验采用大鼠离体心脏缺血再灌注(I/R)损伤模型。以心律失常的持续时间，室早，室速和室颤的发生率作为心肌损伤的指标，观察化合物的心肌保护作用。结果如表所示：
  化合物(10-6M)   n   时间(min)            发生率(％)
    AAT   VPS     VT     VF
  对照  13   28.23±1.70    62     69     77
实施例15  10   1.67±0.70**    20*     30     30*
实施例16  8   0.70±0.33**    37.5     37.5     0**
实施例17  8   19.72±4.42    50     62.5     38
实施例18  8   22.10±3.49    25     50     50
实施例19  8   23.67±3.87    37.5     75     63
实施例20  7   29.13±0.69    28.6     85.7     85.7
AAT：出现时间                         VPS：室性早博次数VT：室速                              VF：室颤*p＜0.05，**p＜0.01与对照组比较结论：实施例15和实施例16在浓度为10-6时，有显著心肌保护作用。实验例3：大鼠静脉注射给药大鼠静脉注射3mg/kg上述化合物，对冠状动脉缺血再灌注损伤有明显的保护作用。以心脏损伤后出现心律失常的程度作为评价指标，如表3。表3静脉注射N-取代吡啶基苯并异硒唑酮类化合物对麻醉大鼠心脏缺血-再灌注心律失常的保护作用
组别 n 出现时间(s) 持续时间(s)            VT         VF     VE
  发生率(％)   持续时间(s)  发生率(％)     持续时间(s)    发生率(％)
  对照   14     4.0±4.1   23.0±10.7    100   8.2±6.1   35.7     3.3±5.7     100
  维拉帕米(0.3mg/Kg)   11     29.1±29.7*   11.8±12.1*    54.5**   5.4±7.0   0*     0*     63.6*
  实施例13(3mg/Kg)   9     13.2±18.2   11.8±9.1*    66.7*   3.8±3.6*   0*     0*     88.9
  实施例16(3mg/Kg)   12     20.8±24.2*   16.1±12.1    66.7*   3.8±4.0*   0*     0*     75*
  实施例15(3mg/Kg)   8     7.0±8.2   24.0±16.5    87.5   5.9±7.5   25     2.2±4.4     100
  实施例17(3mg/Kg)   11     12.4±10.0*   18.5±8.9    72.7*   3.8±2.9*   0*     0*     100
VT：室速
VF：室颤
VE：室早
*P＜0.05，**P＜0.01与对照组比较实验例4大鼠口服给药大鼠口服给药10-30mg/kg上述化合物，对冠状动脉缺血再灌注损伤有明显的保护作用。以心脏损伤后出现心律失常的程度作为评价指标，如表4。实验例16、17的化合物溶于乙醇∶PEG(体积比)＝1∶9的溶剂中，并以该溶剂为对照组，灌胃容积均为10ml/Kg，灌胃后60min时结扎冠状动脉左前降支造成心脏缺血，15min后实现再灌注。1)实验例16
口服30mg/Kg，可显著性缩短缺血-再灌注心律失常(P＜0.01)的持续时间，降低VT(P＜0.01)和VF(P＜0.05)的发生率，缩短VT(P＜0.01)的持续时间。
口服100mg/Kg，可显著性缩短缺血-再灌注心律失常(P＜0.05)的持续时间，降低VT(P＜0.05)的发生率，缩短VT(P＜0.01)的持续时间。2)实验例17
口服10mg/Kg，可显著性缩短VT(P＜0.05)的持续时间。
口服30mg/Kg，可显著性缩短缺血-再灌注心律失常(P＜0.01)的持续时间，降低VF(P＜0.05)的发生率，缩短VT(P＜0.01)和VF(P＜0.05)的持续时间。
口服100mg/Kg，可显著性降低VT(P＜0.05)，缩短VT(P＜0.01)的持续时间。
大鼠口服给药10、30、100mg/kg上述化合物，对冠状动脉缺血再灌注损伤有明显的保护作用。以心脏损伤后出现心律失常的程度作为评价指标，如表4。表4口服实施例16和实施例17对麻醉大鼠心脏缺血—再灌心律失常的保护作用
组别(mg/Kg) n    出现时间(s)    持续时间(s)            VT     VF   VE
  发生率(％)   持续时间(s)   发生率(％)   持续时间(s)   发生率(％)
  对照   17   5.0±6.7   41.6±15.2   94.1   15.4±11.9   52.9  3.9±7.0   94.1
实施例16(10m/Kg)   9   9.3±10.0   30.2±17.6   88.9    8.8±7.4   22.2  4.7±12.9   100
实施例16(30mg/Kg)   9   19.6±24.1   17.0±12.6**   44.4**    3.3±5.7**   11.1*  0.4±1.3   66.7
实施例16(100mg/Kg)   9   16.4±25.1   22.7±19.4*   55.5*    3.9±6.8**   33.3  5.5±10.2   66.7
实施例17(10mg/Kg)   9   15.5±21.5   32.1±26.1   66.7    6.6±7.2*   22.2  2.5±6.4   100
实施例17(30mg/Kg)   9   9.6±9.2   18.0±11.4**   66.7    3.2±5.5**   11.1*  0.2±0.5*   100
实施例17(100mg/Kg)   9   9.0±19.7   31.1±21.3   44.4**    5.1±7.8*   22.2  2.2±63   88.9
结论：以上实验证明，该类化合物静脉注射和口服，对心脏缺血损伤均有保护作用。实验例5：急性毒性实验
以实施例16和实施例17化合物进行了急性毒性实验，选雄性昆明种小鼠，由中国医学科学院动物中心提供，体重19±2g。于动物房适应环境，实验前14小时禁食后随机分成2组，每组10只动物。口服给药30min后，大剂量组动物活动减少。24h后，各剂量组动物恢复正常。观察7天，结果如表5
                    表5急性毒性实验
    化合物浓度           动物死亡数
  实施例16   实施例17
    200mg/kg     --      --
    350mg/kg     --      --
    500mg/kg     --      --
    700mg/kg     --      --
    1g/kg     --      --
    2g/kg     --      --
    3g/kg     --
    5g/kg     --      7
结论：实施例16各剂量组未见动物死亡，半数致死量LD50＞5g/kg，提示此类化合物毒性较低。

Claims (7)

1、如通式(I)所示的化合物，
其特征在于，该通式中R1选自氢，卤素，C1-C4的直链或支链烷基或烷氧基；R1的取代位置是3-、4-、5-或6-位；
R2选自氢，卤素，C1-C4的直链或支链烷基或烷氧基；R2的取代位置是2-位吡啶环上任一碳原子；
X代表氮原子，其取代位置是2-，3-或4-位。
2、根据权利要求1的化合物，其特征在于，包括以下如通式(Ia)所示的化合物：
其中，R1和R2的定义同上；
通式(Ib)所示的化合物：
R1和R2的定义同上；以及通式(Ic)所示的化合物：
Figure A0212266400032
其中，R1和R2的定义同上。
3、制备如权利要求1的化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：取代的邻氨基苯甲酸经重氮化得到的重氮盐与二硒化钠反应，生成的2，2’-二硒化双苯甲酸经酰氯化，与氨基吡啶缩合而得本发明化合物。
4、如权利要求3的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(A)将取代的邻氨基苯甲酸在酸性介质中与亚硝酸盐反应，得到取代的苯甲酸重氮盐；
(B)得到的取代的苯甲酸重氮盐与二硒化钠反应，酸化得到2，2’-二硒化双苯甲酸；
(C)得到的2，2’-二硒化双苯甲酸与二氯亚砜反应，生成取代的2-氯硒代苯甲酰氯；
(D)得到的取代的2-氯硒代苯甲酰氯在溶剂介质中与各种氨基吡啶缩合，得到取代的2-吡啶基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮。
7、如权利要求1-4任一化合物在制备缺血性心肌损伤药物中的应用。
8、一种抗缺血性心肌损伤的药物组合物，其特征在于含有权利要求1-4任一化合物作为活性成分，以及药学上可接受的载体。
9、根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在所述的药物组合物可以是片剂，胶囊，丸剂或注射剂。
CN02122664A 2002-06-19 2002-06-19 新的n－取代吡啶基苯并异硒唑酮化合物及其制法和其药物组合物与用途 Pending CN1463972A (zh)

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