MXPA06010470A - Utilizacion de un derivado de pirazol para la preparacion de medicamentos utiles en la prevencion y el tratamiento de la bronquitis cronica y la bronco-neumonia cronica obstructiva - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a la utilización de un derivado de pirazol, para la preparación de medicamentosútiles en la prevención y el tratamiento de la bronquitis crónica y de la bronco-neumonía crónica obstructiva.

Description

UTILIZACIÓN DE UN DERIVADO DE PIRAZOL PARA LA PREPARACIÓN DE MEDICAMENTOS ÚTILES EN LA PREVENCIÓN Y EL TRATAMIENTO DE LA BRONQUITIS CRÓNICA Y LA BRONCO- NEUMONÍA CRÓNICA OBSTRUCTIVA La presente invención tiene por objeto la utilización de un compuesto antagonista de los receptores CBi de cannabinoides, derivado de pirazol, para la preparación de medicamentos útiles en la prevención y el tratamiento de la bronquitis crónica y de la bronco-neumonía crónica obstructiva (BPCO, COPD: del inglés chronic obstructive pulmonary disease, enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Los cannabinoides endógenos, tales como la anandamida, producen una profunda inhibición de la tos y de la contracción del músculo bronquial-. Se ha observado que el cannabis fumado muestra una actividad bronco-dilatadora y se conoce la utilización de los agonistas de los receptores de cannabinoides para tratar diferentes patologías tales como el asma bronquial (Tashkin DP, Shapiro BJ, Lee YE, Harper EC : Effects of smoked marihuana in experimentally induced asthma, Am. Rev. Respir. Dis. 1975, 1 12 :377-386 ; Tashkin DP : Bronchial effects of aerolized delta-9-tetrahydrocannabinol in healthy and asthmatic subjects, Am. Rev. Resp. Dis. 1977, 1 15:57-65 ; Vachon L. , Fitzgerald MX, Solliday NH et al. Single-dose effects of marihuana smoke; bronchial dynamics and respiratory-center sensitivity in normal subjects, N . Engl . J . Med . 1 973,288:985-989) . La existencia de receptores de cannabinoides en las vías respiratorias se describe en la solicitud de patente US 2002/0035150. Se indica en esta solicitud que el bloqueo de los receptores de cannabinoides CB -] por el SR 141 71 6A no tiene consecuencias broncomotoras per se pero aumenta significativamente la broncoconstricción y la tos provocadas por la administración de capsaicina. El bloqueo de los receptores de cannabinoides CB ^ por el SR 141 716A inhibe el efecto anti-inflamatorio de dos agonistas cannabinoides, el H U21 0 y el WI N 55212-2 producido sobre la migración de los neutrófilos en un modelo de peritonitis en el ratón (Smith SR, Denhardt G, Terminelli C : The anti-inflammatory activities of cannabinoid receptor ligands in mouse peritonitis models, Eur. J . Pharmacol. 2001 , 432 : 107-1 19). De forma sorprendente, se ha encontrado ahora que los antagonistas de los receptores CB -| , derivados de pirazol, son activos a nivel bronco-pulmonar y pueden utilizarse en el tratamiento de la bronquitis crónica. Según la presente invención , por antagonista de los receptores de cannabinoides, derivados de pirazol, se entiende N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofeniI)-4-metilpirazol-3-carboxamida, conocido con el código SR141716 y cuya denominación común internacional es rimonabant, descrito en la patente europea 656354 y N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-d¡cIorofenil)-4-etilpirazoI-3- carboxamida descrito en la patente europea 1 150961 . Estudios clínicos realizados con el rimonabant han mostrado que reduce el hambre, la ingesta calórica y el peso corporal de pacientes obesos (G. Le Fu r, 2003, 35, First European Workshop on Cannabinoid Research , Madrid , España, 4-5 abril 2003 y Drugs RD , 2002 , 3 (1 ) , 65-66) . Los resultados del estudio clínico STRATUS en tabaq uismo muestran que el rimonabant facilita el abandono del consumo de tabaco (Annual Scientific Session Am. Coll. Cardiol. , 9 marzo 2003, Nueva Orleans) . Se ha encontrado ahora que los antagonistas de los receptores CB-] de cannabinoides, derivados de pirazol, elegidos entre rimonabant y N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida, son activos a nivel bronco-pulmonar. Así, según la presente invención , un compuesto antagonista de los receptores CB -] de cannabinoides, derivados de pirazol, puede utilizarse para la preparación de medicamentos útiles para prevenir y tratar las bronqu itis crónicas y la bronco-neumonía crónica obstructiva, así como la bronq uitis crón ica asociada a la bronco-neumonía crónica pulmonar. Las composiciones farmacéuticas según la presente invención contienen una dosis eficaz de un compuesto antagonista de los receptores CBi de cannabinoides, derivado de pirazol, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se seleccionan según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la materia. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración por vía oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo se puede administrar en forma unitaria de administración, en mezcla con excipientes farmacéuticos clásicos, a animales y seres humanos para la prevención o el tratamiento de los trastornos o enfermedades arriba mencionadas. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas para vía oral tales como los comprimidos, las cápsulas blandas o duras, los polvos, los granulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.

EJEMPLO 1 : modelo animal Migración de las células en un espacio broncoalveolar después de activación por el LPS (lipopolisacárido) bacteriano. Ratones de 28 a 30 g se estimulan mediante una exposición intratraqueal de 10 µg de LPS. 24 horas después de la inyección de LPS, los animales se anestesian con pentobarbital y se realiza un lavado broncoalveolar. Se recuperan los fluidos de lavado, se les centrifuga y a continuación se ponen las células en suspensión. Se cuenta el número de células diferenciando, según los criterios morfológicos estándar, las células eosinófilas, neutrófilas y mononucleares. La inyección intratraqueal de LPS induce un aumento importante del número de células mononucleares y neutrófilas en el espacio broncoalveolar de los ratones. Se estudia el efecto del tratamiento con rimonabant sobre el reclutamiento, inducido por el LPS, de estas células. El rimonabant se administra a los animales 1 hora antes del LPS a dosis que varían de 0,3 a 30 mg/kg/i.p. La dosis eficaz 50 (DE50) que inhibe la migración de las células neutrófilas a más de 80% es 2,3 (+ 0,3) mg/kg. La inhibición de la migración celular es comparable sobre las células mononucleares : DE5o igual a 1 ,9 (+ 0,5) mg/kg . Este modelo inducido por el LPS bacteriano se utiliza clásicamente, en particular a nivel bronco-pulmonar, donde produce una infiltración de las células neutrófilas polimorfonucleares en los tejidos broncopulmonares seguido de una liberación de mediadores que entrañan lesiones tisulares. Esta infiltración de neutrófilos es la consecuencia de la activación de células mononucleares (macrófagos que constituyen la primera barrera de defensa a nivel del epitelio bronquial y linfocitos T) estimulados directamente por el LPS y que liberan mediadores (quimiocinas) que inducen una extravasación de neutrófilos y una atracción de estos últimos hacia las células mononucleares activadas. Esta secuencia de acontecimientos es del todo característica de la patogénesis de la bronco-neumonía crónica obstructiva inducida por el humo de cigarrillo y la polución atmosférica (Global Strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD, National Heart, Lung and Blood Institute, WHO, Executive Summary of April 1998 Meeting). En conclusión, el efecto inhibidor del rimonabant sobre la migración a la vez de las células mononucleares y de las células a nivel bronco-pulmonar, después de la activación inducida por el LPS bacteriano, justifica un interés terapéutico e la indicación bronquial crónica y bronco-neumonía crónica obstructiva.

Claims (3)

1. REIVINDICACIONES 1 . Utilización de un compuesto antagonista de los receptores CB-] de cannabinoides, derivado de pirazol, elegido entre rimonabant y N-p¡peridino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento y la prevención de la bronquitis crónica y la bronco-neumon ía crónica obstructiva.
2. 2. Utilización según la reivindicación 1 , en la que el compuestp antagonista de los receptores CB-j de cannabinoides es rimonabant.
3. 3. Utilización según la reivindicación 1 , en la que el compuesto antagonista de los receptores CB-| de cannabinoides es N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida.