CN1219127A - 含有机硒化合物的抗哮喘治疗性药物 - Google Patents

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Abstract

本发明说明了一种治疗性药物,它含有作为活性物质的以下式(1)和/或式(1′)所表示的化合物,和/或其药理学上可以接受的盐。本发明的药物对直接和晚期的哮喘反应,尤其是对晚期的哮喘反应具有高效作用。本发明药物因其毒性小可以安全可靠地应用于人类。

Description

含有机硒化合物的抗哮喘治疗性药物
本发明涉及一种抗哮喘的治疗性药物，它能有效地抑制哮喘反应，尤其是支气管哮喘的晚期哮喘反应。
众所周知，支气管哮喘是由于Ⅰ型过敏反应导致呼吸道内的平滑肌收缩所引起的一种疾病。但是该研究领域新近认识到：哮喘的发病机理中部分原因是：由于慢性炎症所形成的反气流受限、呼吸道炎症、粘液分泌过多和呼吸道结构的重构。因此，基于该发病机理的认识，应该考虑相应的药理学治疗方法。
目前可供应用的治疗哮喘药物有：针对反气流受限的缓减药物例如β-增效药，和调节药例如可的松吸入剂，它们通过抑制呼吸道炎症而解除症状。β-增效药能迅速地针对支气管狭窄及其相关的伴随症状如咳嗽、胸闷和喘息起作用。吸入用皮质甾类必须每日持续应用，才能确保在治疗慢性哮喘时的持续调节作用。
但是β-增效药有一些不利的副作用，例如刺激心血管、肌收缩和低钾血症和刺激。此外，吸入用皮质甾类药物能加重念珠菌病(口咽部念珠菌病)、发音困难和有时因上呼吸道受刺激出现的咳嗽，这样吸入剂的全身性作用较全身性皮质甾类药物的危险性小。长期地口服或者经胃肠外应用皮质甾类药物可能会出现严重的副作用，例如骨质疏松症、高血压、糖尿病、垂体疾病、白内障、肥满症、肌无力和皮肤变薄，后者能引起皮肤疾病(皮纹)和轻度压痛觉。调节药物的应用时间长，所以应避免或者减少这些药物的全身性副作用。
调节药物具有最小副作用，但涉及主要支气管扩张作用或炎症抑制作用时则例外，基于这一概念研制出了抗变态反应药物，例如组胺-受体-拮抗剂、白三烯类-受体-拮抗剂、促凝血素-合成酶-抑制剂/受体-拮抗剂。然而尚缺乏足够的数据说明在长期治疗哮喘时其临床上的优点，因此有待于研制更有效的炎症抑制药物和进一步的临床试验。
据信，刺激免疫系统后所出现的晚期哮喘反应伴有呼吸道炎症。据观察有二种哮喘反应在抗原刺激后立即出现和几小时后出现。较早的反应被称为直接哮喘刺激(IAR)，其后出现的现象被称为晚期哮喘刺激(LAR)。直接哮喘刺激见于呼吸道受限，它起因于变应原排出(Allergenausstoβ)所引起的急性支气管狭窄。晚期哮喘刺激的原因是呼吸道内的呼吸道炎症。呼吸道炎症的特征通常是Cosinophilen细胞和单细胞细胞的广泛浸润，它导致呼吸道管壁的肿胀，伴有或者不伴有轻度的肌收缩。这样的病理学改变不仅与晚期哮喘性改变有关，还与呼吸道过度反应和哮喘加重有关(Metzger,W.J.,Hunninghake,G.W.和Richardson,H.B.：晚期哮喘反应；研究机理和意义，变态反应临床综述(Late Asthmatic Responses；Inquiry intoMechanism and Significance,Clin.ReV.Allergy)，3期：145页，1985年)。这样一些病理现象的机理至今尚未被充分阐述。
与此相应地，希望研制出一种治疗支气管哮喘的药物，它具有类似于肾上腺皮质激素的良好作用，能同时抑制直接哮喘反应和晚期哮喘反应并且安全可靠。
已知，2-苯基-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮(通常也被称为Ebselen，是一种典型的在本发明中应用的化合物)具有明显地抑制脂氧合酶的作用(PeterKuhl等，前列腺素(Prostaglandins),31期(1986年),1029-1048页)。但从未见有关报道说明Ebselen在治疗哮喘中起作用。
在以上所列举的情况下，发明者进行了详细的研究后确定：以下用式(1)和/或式(1′)表征的化合物对支气管哮喘的哮喘反应，尤其是对晚期哮喘反应具有较强的抑制作用。
相应地本发明提供了治疗哮喘的一种治疗性药物，它含有下式(1)和/或式(1′)所表示的化合物和/或其药理学上可以接受的盐作为活性物质。
Figure A9719188600051
在式(1)和(1′)中R1和R2相互独立地为一个氢原子、一个卤素原子、一个三氟甲基、一个硝基、一个C1-C6-烷基或者一个C1-C6-烷氧基，其中R1和R2可以相互连接形成亚甲二氧基；R3为一个芳基、一个芳香杂环基团、一个5至7元环烷基、一个5至7元的环烯基，其中芳基、芳香杂环基、环烷基和/或环烯基可以被取代；R4为一个氢原子、一个羟基、一个-S-谷胱甘肽基、一个-S-α-氨基酸基或者一个芳烷基，它可以在芳基残基上被取代。R5为一个氢原子或者一个C1-C6-烷基，其中R4和R5可相互连接形成一个单一键；Y为一个氧原子或者一个硫原子n为0和5(包括5)之间的一个整数，其中硒原子可以被氧化。
图1表示Ebselen在豚鼠经抗原诱发的哮喘中对哮喘反应的抑制效应。
本发明中治疗哮喘的药物还包括这样一些活性物质，它们用以治疗哮喘以期能改善哮喘状态和预防治疗。
在治疗哮喘的药物中作为活性物质应用的化合物用上述式(1)和(1′)表示。R1为所列举的C1-C6-烷基时的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲丁基和戊基。C1-C6-烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。
R3为所列举的芳基时的例子包括苯基；环烷基的例子包括环戊基、环己基和环庚基；环烯基的例子包括1-环戊烯基、1-环己烯基和1-环庚烯基；芳香杂环基的例子包括5元-或6元-芳香杂环基，例如吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和呋喃基，其中这些基团可以被取代。取代基的例子包括C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、羰基和羟基。取代基的数目优选为1至3个。在R4基团中，-S-谷胱甘肽基为由谷胱甘肽的硫羟基去除一个氢原子后所形成的基团，而-S-α-氨基酸基为由含有硫羟基的α-氨基酸的硫羟基去除一个氢原子后所形成的基团。芳烷基的例子包括苄基。R4和R5优选形成一个单一键。本发明尤其包括化合物2-苯基-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮，它可以通过以下通式表示：
同样地优选以下通式所表示的化合物，它们被理解为前面所述化合物的活性代谢产物。
Figure A9719188600072
(-S-G为一个-S-谷胱甘肽基)
Figure A9719188600073
此外在本发明中可以应用药理学上可以接受的来源于以上列举的化合物的盐。
以上说明的化合物(1)或(1′)为已知的。它们例如可以按照日本公开说明书(kokai)Nr.59-42373、57-67568、59-39894、60-226868、61-50963号或者生化药理学(Biochemical Pharmacology)第3卷第20期，3235-3239页和3241-3245页(1984)中说明的方法进行制备。
化合物(1)或(1′)及其药理学上可以接受的盐具有极佳的抑制支气管哮喘的直接或晚期哮喘反应(尤其是晚期哮喘反应)的作用，正如后面说明的实施例所证明的那样。
此外还发现，这些化合物非常安全可靠，正如后面表1中说明的LD50值所证明的那样，其中这些数值说明应用小鼠和大鼠经口或腹膜内应用这些化合物进行毒性试验的结果。即使应用高剂量的化合物，也未见引起严重后果的副作用。
表1动物    用药途径    LD50(mg/kg)----------------------------------------小鼠    口服        ＞6810
    腹膜内        740大鼠    口服        ＞6810
    腹膜内        580
本发明用以治疗哮喘的药物可以配制成各种形式制剂以适于口服或者经胃肠外用药，例如片剂、胶囊、粉末、微小粒剂、液体、悬浮液、乳剂、干糖浆、吸入剂、注射液和栓剂。制备这些制剂时按照通常的方法在化合物(1)或(1′)或者其药理学上可接受的盐中添加润滑剂、崩解剂、粘合剂或者载体物质。
化合物(1)或(1′)或者其药理学上可接受的盐的剂量与用药途径、病人状态、病人的体重等类似因素有关。在口服用药的情况下成人的剂量一般在100至2000mg/日之间，优选在200至1000mg/日之间。
正如前面所说明的，本发明的药物抑制支气管哮喘的直接哮喘反应和晚期哮喘反应。该药物尤其对晚期哮喘反应具有优异的作用。此外本发明的药物毒性小，因此对人类安全。
以下实施例能进一步说明本发明，但本发明的实施方式并非仅限于此。
检测实施例
应用有抗原引起哮喘的豚鼠，通过检测清醒和自发呼吸状态下的肺功能，测试Ebselen的作用。方法：1．动物
对每只雌性Hartley豚鼠(SLC)(4周龄，体重约250至300g)用环磷酰胺(Cyclophosmid)(2mg/kg)预先处理。2天后腹膜内注射卵清蛋白(OA,1mg)和铝凝胶(1g)。3周后再次腹膜内注射卵清蛋白(0.1mg)和铝凝胶(1g)。这样处理过的豚鼠可作为致敏动物应用。在这时豚鼠已有11周龄，体重已有450至580g。2．仪器和用具机体压力描记器(Koerper-Pressmograph)，压力型呼吸血流速度描记器(Pulmotacograph)(TP-601G,Nippon Kodensha)差示换能器(Differentialmeβwandler)(T-601,Nippon Kodensha)气流阻力管(Lilly型，Nippon Kodensha)示波器(DS-9121,Iwasaki Tsushinki)计算机(Macintosh Centris 660AV,Apple)软件(用以分析呼吸，以Macintosh3.01的LabView为基础)喷雾器(NE-U10,Tateishi Denki)3．药物应用和抗原诱导的方法
用地塞米松预处理过的豚鼠组
将地塞米松(1mg/kg)溶于100％DMSO(1ml)中。于随后连续4天内腹膜内注射该溶液。最后一次腹膜内注射在抗原诱导前24小时进行。
用Ebselen预处理过的豚鼠组
将Ebselen(5mg/kg)溶于100％DMSO(1ml)中。在抗原诱导前30分钟腹膜内注射该溶液。
对照组
将100％DMSO(1ml)在抗原诱导前30分钟腹膜内注射。
抗原诱导方法
将卵清蛋白(40mg)溶于生理盐水(4mg/ml)中。应用超声喷雾器吸入该溶液2分钟。4．肺功能检测方法
按照Agrawal的方法(Agrawal,K.P.；豚鼠的特异性呼吸道导气性：“正常值和组胺诱导情况下”，呼吸生理学43期：23页，1981年(SDecificAirway Conductance in Guinea Pigs:″Normal Values and HistamineInduced Fall″,Respiratory Physiology 43:23,1981))将每一只豚鼠固定于压力型机体压力描记器上，并且测定特异性呼吸道导气性(sGaw)的百分数变化。描记通过鼻的气流量和盒匣内压的变化。以数字收集1.024Hz时的相应波形，记录呼气结束至吸气开始的点作回归线。应用回归线的斜度得出sGaw值。在抗原诱导前测量sGaw值。吸入生理盐水2分钟后再次测量sGaw值，以确定未发生数值变化。在这一时刻所测量的数值计为百分数，在抗原诱导后测定sGaw值的百分数变化。
结果在图1中显示。用Ebselen预处理过的豚鼠组比较对照组豚鼠其直接和晚期哮喘反应被更加有效地抑制。
如果将用Ebselen预先处理过的豚鼠组与用地塞米松预先处理过的豚鼠组相比较，可见直接哮喘反应的抑制范围基本相同。但是在用Ebselen预先处理过的豚鼠组其晚期哮喘反应被明显地完全抑制，而对照组晚期哮喘反应在180和420分钟之间被观察到。
在这方面，给豚鼠给药4天的1mg/kg的地塞米松剂量大约相当于对人类(60kg体重)的地塞米松剂量240mg(60mg×4天)。该地塞米松剂量相当于2.400mg去氢氢化可的松(0.5mg地塞米松与5mg去氢氢化可的松等当量)。
去氢氢化可的松的这一剂量(2.400mg)相当于在一个脉冲式治疗中所用剂量，即将1g/日的去氢氢化可的松连续3天给药。
以上实施例表明，与当前临床情况下所应用的治疗剂相比较，Ebselen具有更高的活性。
                        实施例1片剂
应用已知的方法制备以下组成的片剂：Ebselen           50mg羧基甲基纤维素    25mg淀粉              5mg结晶纤维素        40mg硬脂酸镁          2mg总量              122mg
总之可以明确地说明：本发明说明了一种治疗哮喘的安全可靠的治疗性药物，它既能抑制支气管哮喘的直接哮喘反应，又能抑制其晚期哮喘反应。
本发明治疗性药物作为活性物质包含以下式(1)和/或(1′)所表示的化合物，
Figure A9719188600111
Figure A9719188600112
和/或该化合物的药理学上可以接受的盐。本发明的药物对直接和晚期的哮喘反应尤其是对晚期的哮喘反应具有高效作用。本发明药物因其毒性小可以安全可靠地应用于人类。

Claims (6)

1．治疗哮喘的一种治疗性药物，其特征为：它含有的活性物质为以下式(1)和/或式(1′)所表示的化合物和/或其药理学上可以接受的盐。
Figure A9719188600022
在式(1)和(1′)中R1和R2相互独立地为一个氢原子、一个卤素原子、一个三氟甲基、一个硝基、一个C1-C6-烷基或者一个C1-C6-烷氧基，其中R1和R2可以相互连接形成亚甲二氧基；R3为一个芳基、一个芳香杂环基团、一个5至7元环烷基、一个5至7元的环烯基，其中芳基、芳香杂环基、环烷基和环烯基可以被取代；R4为一个氢原子、一个羟基、一个-S-谷胱甘肽基、一个-S-α-氨基酸基或者一个芳烷基，它可以在芳基残基上被取代。R5为一个氢原子或者一个C1-C6-烷基，或者其中R4和R5相互连接形成一个单一键；Y为一个氧原子或者一个硫原子n为0和包括5之间的一个整数，其中硒原子可以被氧化。
2．按照权利要求1的治疗性药物，其特征为：其作为活性物质含有2-苯基-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮或者其药理学上可以接受的盐。
3．按照权利要求1的治疗性药物，用以治疗支气管哮喘。
4．按照权利要求2的治疗性药物，用以治疗支气管哮喘。
5．按照权利要求1的治疗性药物，其特征为：它能抑制晚期哮喘反应。
6．按照权利要求2的治疗性药物，其特征为：它能抑制晚期哮喘反应。
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