CH681079A5

CH681079A5 -

Info

Publication number: CH681079A5
Application number: CH3628/90A
Authority: CH
Inventors: Pierre Braquet; Colette Broquet
Original assignee: Scras
Priority date: 1989-11-22
Filing date: 1990-11-15
Publication date: 1993-01-15
Also published as: BE1004607A3; NO177568B; FI89599B; IN175709B; JP2686364B2; CA2029776A1; NL9002433A; SE9003704D0; NZ235971A; FI89599C; IT1243921B; NO905047D0; SE505908C2; GB2238310A; JPH03170479A; KR910009689A; US5075322A; IT9022115A1; CA2029776C; MA22001A1

Description

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CH 681 079 A5

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du sélénophène, de formules:

et leurs sels thérapeutiquement acceptables.

L'invention concerne aussi un procédé de préparation desdits composés, et des compositions thérapeutiques contenant au moins un de ces composés comme ingrédient actif.

Ces composés et le compose de départ: la dihydro-9,10-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] sélénophè-ne-one-4 (VI), peuvent être préparés selon la succession de réactions suivantes:

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CB2-»*3Br

(X

002^3

O-1-

Se

II

I + II MeONa, DMF v 7

III

III OH

>

IV

aCH2-CH2V/Se\

\i

PO H

IV Na, Hg

CO-H

V

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P.P.A.

NBS

VI

Br Br

VII

1) MeOH, A

2) KOH

OCH

VIII

4

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VIII Me—>-MgCl

» IX

IX

XI

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Plus précisément, le procédé de préparation des composés selon l'invention consiste à bramer le dihydro-9,10-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] sélénophène one-4 (VI), dans un solvant inerte aprotique, sous reflux, en présence de péroxyde de dibenzoyle, par un large excès stœchiométrique de N-bromo-succinimide,

à soumettre ensuite le dibromo-9,10-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] sélénophène one-4 (VII) ainsi obtenu, au reflux dans du méthanol, puis à l'addition d'un large excès stœchiométrique d'oxyde de potassium, à une température comprise entre 60 et 90°C,

puis à faire réagir doucement le mélange méthoxy-9 et -10-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] sélénophène one-4 (VIII), à une température comprise entre 20 et 25°C dans un solvant aprotique, sur un large excès stœchiométrique de chlorure de [(méthyl-1) pipéridinyl-4] magnésium,

et enfin à traiter l hydroxy-4 [(méthyl-1) pipéridinyl-4]-4 méthoxy-9 et -10 benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] sélénophène obtenu (IX), par de l'acide chlorhydrique, à une température de l'ordre de 100°C, et à séparer les composés X et XI par Chromatographie.

Ces composés sont plus particulièrement intéressants pour leur activité anti-allergique, qui a été trouvée comme étant beaucoup plus importante que celle des composés voisins tels que décrits dans le brevet français 2 085 695.

Cette invention sera mieux comprise à travers la description des exemples suivants. Les exemples successifs correspondent aux différentes étapes apparaissant dans le schéma réactionnel ci-dessus.

EXEMPLE 1:

bromure de triphénvl iïméthoxvcarbonvl-2 benzvll-phosphonium I

Ce composé est obtenu à partir de la triphenylphosphine et du bromure de 2-(méthoxycarbonyl)benzyl.

EXEMPLE 2:

formvl-2 sélénophène II

Ce composé est préparé selon la réaction de Vilsmeier-Haack, à partir du sélénophène, de l'oxychlo-rure de phosphore et du DMF - E10 = 88°C (rendement = 82%).

EXEMPLE 3:

(Z + EHo-fméthoxvcarbonvnstvrvH-2 sélénophène III

Du méthoxyde de sodium (7 g, 0,13 mol) fraîchement préparé est ajouté, à -4°C, à une suspension de bromure de triphényl-[(méthoxycarbonyl)-2 benzyl]-phosphonium (I) (39 g, 75 mmol) dans 150 ml de DMF anhydre. La solution rouge est agitée pendant une demi-heure à la même température, et le formyl-2 sélénophène (12 g, 75 mmol) dans 35 ml de DMF, est additionné goutte à goutte à -4°C. La solution est alors agitée pendant une heure et demie à température ambiante. On y ajoute de la glace et de l'acide chlorhydrique dilué (15%), puis le mélange est extrait avec de l'éther. Après élimination partielle de l'éther, l'oxyde de triphénylphosphine est filtré. Le filtrat est évaporé et le résidu obtenu est extrait plusieurs fois à l'hexane. L'élimination de Phexane nous donne 17,5 g d'un produit visqueux, mélange (Z + E) du composé III, (rendement = 80%).

IR (cm-1): 1720 (C=0); 1620 (C=C); 1600 (0); 1570 (sélénophène)

1HRMN (CDCIs) (60 MHz) TMS

8:7-8,1 (m, 9H); 3,95 (d, 3H, CH3 Z/E = 2,5)

CCM rf: 0,76 (CHCl3/MeOH, 95:5 V/V)

EXEMPLE 4:

(Z+EWo-carboxvstvrvlV2 sélénophène IV

10 g (36 mmol) du composé III sont mélangés avec 150 ml d'une solution aqueuse de soude (0,5 N) et agités toute la nuit à 80-100°C. Après acidification et extraction à l'éther, l'évaporation nous donne le composé IV (mélange Z + E).

(6,8 g, rendement = 71%). Point de fusion: 134°C.

CCM rf: 0,33 (CHCIs/MeOH; 95:5; V/V).

IR (cm-1): 3500-3000 (OH) (chelate); 1690 (C=0); 1620 (C=0); 1600 (0); 1570 (sélénophène)

1HRMN 60 MHz, CDCIs

8:11,65 (1 H, OH); 7-8,1 (m, 9H)

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EXEMPLE 5:

(o-carboxv-phénéthvn-2 sélénophène V

On fait fondre 4,7 g de sodium dans 20 ml de toluène anhydre puis on ajoute lentement, sans agitation, 225 g de mercure, et le mélange est ainsi chauffé a 120°C pendant 30 mn. Après élimination du toluène, l'amalgame de sodium est chauffé à 60°C et on ajoute alors une solution du composé IV (12 g) dans Pétha-nol 95 (130 ml). Une agitation vigoureuse est maintenue pendant une heure à la même température. Le mercure est décanté puis lavé deux fois à Péthanol. La solution est diluée avec de l'eau (600 ml) puis filtrée sur charbon actif. Le filtrat est alors acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré et le solide est filtré, lavé avec de Peau puis séché (8,5 g, rendement 70%).

Point de fusion = 118°C - CCM rf: 0,36 (CHCIs/MeOH 95:5)

IR (cm-1): 3100-2900 (OH) (chelate); 1690 (C=0); 1600 (0); 1570 (sélénophène)

1HRMN 60 MHz, CDCIs (TMS)

8:11,95 (1 H, COOH); 7-8,2 (m, 7H); 3,3 (larg. sing., 4H, CH2-CH2)

EXEMPLE 6:

dihvdro-9.10-4H-benzo F4.51 cyclohepta M ,2-bl sélénophène one-4 VI

On chauffe, à 90°C, un mélange de 30 g d'acide polyphosphorique et 30 ml de xylène, et on ajoute 8 g du composé V. L'agitation est maintenue une heure à 90°C, puis le mélange est versé sur de la glace. Après extraction avec du toluène et lavage avec une solution aqueuse de soude (30%) puis avec de l'eau, la phase organique est séchée (Na2S04) et évaporée. Le résidu marron obtenu est chromatogra-phié sur colonne de gel de silice (éluant: éther de pétrole/éther (EP:E) 95:5, puis 90:10) pour recueillir 5 g (67%) du composé VI.

CCM rf: 0,42 (EP/E: 70:30)

IR (cm-1): 1630 (C=0); 1600 (C=C(0)); 1530 (sélénophène)

1HRMN 60 MHz, CDCI3 (TMS)

8:7,2-8,1 (m, 6H); 3,2 (larg. sing., 4H, CH2-CH2)

EXEMPLE 7:

dibromo-9.10-4H-benzo F4.51 cyclohepta F1,2-bl sélénophène one-4 VII

Un mélange du composé VI (4,6 g, 17,4 mmol), de 57 ml de tétrachlorure de carbone anhydre, de N-bromo-succinimide (6,6 g, 36 mmol) et de péroxyde de dibenzoyle (0,3 g), est porté au reflux pendant 3 heures, sans agitation. La succinimide est filtrée puis lavée avec du tétrachlorure de carbone, et le filtrat est évaporé. Le produit brut obtenu (VII) est traité sans purification.

IR (cm-1): 1640 (C=0); 1595 (0); 1540 (sélénophène)

1HRMN 60 Mz, CDCI3 (TMS)

8:7-8 (m, 6H); 6,05 (q, 1 H, CHBr); 5,6 (q, 1 H, CHBr)

EXEMPLE 8:

mélange du méthoxv-9 et -10 du 4H-benzo [4.51 cvcloheota H ,2-bl sélénophène one-4 VIII

Une solution du produit brut VII dans 80 ml de méthanol, est portée au reflux, sans agitation, pendant 6 heures. Puis on ajoute 3,3 g de potasse et le mélange est ainsi chauffé pendant 6 heures. Le solide est filtré à température ambiante, et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant EP/E 98:2 puis 95:5) pour donner 2,52 g du composé VIII (50% sur les 2 étapes).

Point de fusion: 191°C (MeOH)

CCM: 0,22 (EP/E 70:30) ratio 10/9 = 1,75

IR (cm-1): 1580 (C=0); 1600 (C=C); 1540 (sélénophène)

1HRMN 60 MHz, CDCI3 (TMS)

8: 8,65 (d. 1H, HaSe); 8,25 (m, 1H, HßSe); 7,6 (m, 4H, (0); 6,5 (large sing, 1H, H-C=C-OMe); 4 (large sing., 3H, OMe)

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EXEMPLE 9:

méthoxv-9 et-10 de l'hvdroxv-4 (méthvl-ltoipéridvl-41-4 benzo T4.51 cyclohepta H ,2-bl sélénophène IX

Une solution de chloro-4 méthyl-1 pipéridine (4 g) dans du THF anhydre (10 ml), est ajoutée goutte à goutte à des copeaux de magnésium couverts de THF. La réaction est initiée avec une goutte de brome, puis le mélange est chauffé à 70°C pendant 2 heures. Après refroidissement, le mélange est dilué avec 40 ml de THF, puis on ajoute goutte à goutte à température ambiante une solution du composé VIII (2,2 g) dans 20 ml de THF. Le mélange est ainsi agité pendant 2 heures, puis versé dans de la glace et du chlorure d'ammonium, et enfin extrait avec du trichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, sé-chée (Na2S04) puis évaporée. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant CHCI3, CHCl3/MeOH 95:5 puis 90:10) pour donner 1,6 g (54%) du composé IX (rendement 54%).

CCM rf: 0,22 (CHCIs/MeOH, 80:20)

IR (cm-1): 3400 (OH)

1HRMN 60 MH3CDCI3

8: 7-8.1 (6H); 6,2 (sing, large, 1H, CH=C-OMe); 4,1 (1H, OH); 3,9 (2 pics, 3H, OCH3); 2,2 (sing, 3H, NCHs); 1,8-2,7 (m, 9H)

EXEMPLE 10:

iïméthvl-11 pjpéridvlidène-41-4 dihvdro-9.10-4H-benzo T4.51 cyclohepta M ,2-bl sélénophène one-9 X et one-10 XI

1,2 g du composé IX sont dissous dans 10 ml d'acide chlorhydrique 3N, et le mélange est chauffé pendant une heure à 100°C, sous agitation. Après refroidissement, la solution est basifiée avec de la soude puis extraite avec du trichlorométhane. La phase organique est séchée puis 1 évaporée. Une Chromatographie flash du résidu obtenu révèle 2 produits.

X élué avec CHCl3/MeOH 99:1

XI élué avec CHCIs/MeOH 98:2

CCM (éluant CHCIs/MeOH 80:20): (rf X: 0,61; rf XL 0,51)

IR (cm-1): 1645 (C=0); 1580 (0); 1530 (sélénophène)

1HRMN

Produit X: 60 MHz CDCI3

8:7,2 (m, 6H); 3,7 et 4,2 (2d, 2H, CH2-C=0); 2,3 (sing., 3H, NCH3); 2-2,8 (m, 8H, pipéridine)

Produit XI: 500 MHz CDCI3

8: 8,25 (d, 1H, HaSc); 7,25 (m, 5H); 4,25 et 3,8 (2 doublets, 2H, CH2-C=0); 2,3 (sing, 3H, NCH3); 2,8 et 2,7 (2m, 2H, H équatorial en a de N); 2,6 et 2,4 (2m, 4H, H en a de C=C); 2,2 et 2,1 (2m, 2H, H axial en a de N)

LES SELS:

FUMARATES Fumarate du composé XI

Le composé XI est dissous dans de l'éthanol absolu, puis on ajoute de l'acide fumarique. Le mélange est alors chauffé pendant quelques minutes et laissé cristallisé. Après filtration, lavage avec de l'éthanol et séchage, on obtient du fumarate du composé XI, pur.

Point de fusion: 210-212°C

Fumarate du composé X

En procédant de la même façon avec le composé XI, le fumarate de ce composé X pur est obtenu.

Point de fusion: 225°C

TOXICITE

La toxicité des composés selon l'invention a été déterminée per os, par des méthodes classiques sur les souris. Leurs LD50 sont de l'ordre de 300 mg/kg.

PHARMACOLOGIE

Les composés de l'invention apparaissent comme des agents anti-allergiques. Cependant le composé

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XI a montré une activité plus grande que le composé X; ce composé XI est un anti-allergique pour voie orale avec des propriétés histaminolytiques et antianaphylactique.

li empêche l'asthme bronchique. C'est un antagoniste très puissant de Povalbumine et de l'histamine et il a été comparé au kétotifène dans différents tests pharmaceutiques résumés comme suit:

1°) Inhibition sur l'immum-bronchospasme d'ovalbumine

Sur le bronchospasme induit par l'ovalbumine sur des cochons d'Inde sensibilisés passivement et anesthésiés, le composé XI et le kétotifène, administrés une heure avant l'injection d'ovalbumine, inhibent la bronchoconstriction (> 90%) d'une façon dépendante de la dose, avec respectivement les DE50 suivantes (P.O.).

Composé XI: 5,72.10"8 M/kg Kétotifène: 9,41.10-8 M/kg

Aux doses de 0,1 mg/kg et 0,05 mg/kg (P.O.), l'étude cinétique montre que le composé XI inhibe de manière significative la bronchoconstriction, quand il est administré 1 à 18 heures avant l'injection d'ovalbumine. Le kétotifène inhibe de façon significative la bronchoconstriction quand il est administré 1 à 3 heures avant l'injection d'ovalbumine; son activité décroît pour une administration effectuée 6 à 15 heures avant l'injection. Pour les 2 produits, l'activité disparaît 24 heures.

Les résultats de cinétique, après administration par voie orale desdits composés aux doses de 0,1 mg/kg et 0,05 mg/kg (P.O.) et effectuée une à quelques heures avant l'injection d'ovalbumine (1 mg/kg), sont reportés respectivement dans les tableaux 1 et 2.

Les différents symboles NS, *, ** et *** qui peuvent être trouves dans les différents tableaux, signifient que le résultat est respectivement non significatif, significatif, très significatif et hautement significatif.

Les mêmes résultats sont obtenus sur des cochons d'Inde sensibilisés activement, après administration par voie orale de 0,1 mg/kg (P.O.), 1 à 21 heures avant l'injection d'ovalbumine (1 mg/kg); ces résultats sont reportés dans le tableau 3.

Dans le cas de rats sensibilisés passivement, le composé XI inhibe la bronchoconstriction d'une façon dépendant de la dose, tandis que le kétotifène n'a aucun effet sur ce modèle. Les résultats sont reportés dans le tableau 4.

2°) Inhibition de l'immum-bronchospasme d'histamine

Sur le bronchospasme induit par l'histamine sur un cochon d'Inde anesthésié et ventilé artificiellement, le composé XI et le kétotifène, administrés 1 heure avant l'injection d'histamine, inhibent de manière significative la bronchoconstriction d'une façon dépendante de la dose, avec respectivement les DE50 suivantes (P.O.).

Composé XI: 1.69.10-8 M/Kg Kétotifène: 6,35.10~8 M/kg

Mais l'étude cinétique montre que le composé (XI) inhibe totalement le bronchospasme durant les 9 premières heures, puis l'inhibition décroît régulièrement et atteint un plateau entre 15 et 24 heures. Le kétotifène montre un effet maximum durant seulement les 3 premières heures.

Les résultats cinétiques de l'administration du composé XI et du kétotifène par voie orale, à 0,1 mg/kg (P. O.), 1 à 27 heures avant l'injection d'histamine (15 mg IV), sont reportés dans le tableau 5.

3<^ Immune léthalité induite par le B.S.A. sur les souris

Le composé XI montre un effet protecteur à 0,275 mg/kg (P.O.). A la même dose, le kétotifène n'a aucun effet.

Les résultats du choc anaphylactique, sur une souris sensibilisée activement, sont reportés dans le tableau 6.

4°) Activité antagoniste contre les effets du PAF

In vitro: les effets de l'aggrégation (IC50) induite par le PAF (5.10-10 M) sur les plaquettes de rat lavées, sont:

IC50 (composé XI): 2.10-6 m IC50 (kétotifène): 16-5 M

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In vivo: sur le bronchospasme induit par le PAF sur un cochon d'Inde anesthésié et ventilé artificielle-

menîi le composé M administré 1 heure avant ilnjeotion du PAF, infiiDe de manière significative le Dran»

chospasme à 0,1 mg/kg. Le kétotifène est moins actif.

L'effet dose sur la bronchoconstriction induite par le PAF (60 mg/kg IV), est reporté dans le tableau 7.

PRESENTATION - POSOLOGIE

Pour une administration orale en thérapie humaine, les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme de gélules ou d'ampoules contenant de 0,05 à 0,1 mg d'ingrédient actif par unité de dose. La posologie usuelle est de 0,05 à 0,4 mg par jour.

Tableau I

Période de

Témoins

Composé XI (0.1 mg/kg PO)

kétotifène (0.1 mg/kg PO)

Pré-traitement

% de broncho

%

% de broncho

%

constriction constriction d'effet constriction d'effet

1 h

84.5 ±6.0

6.9 ± 1 ,Ô

-91.5 ±1.3

8.3 ±3.2

-90.2 ±3.8

(n = 31)

(n = 13)***

(n = 12)***

3 h

62.3 + 11.1

3.9 ±1.1

-93.7 ±1.7

7.3 ±3.0

-88.3 ±4.8

(n = 16)

(n = 5)***

6 h

62.3 ±11.1

15.0 ±11.5

-75.9 ±18.4

31.9 ±17.9

-48.8 ±28.8

(n = 16)

(n = 6)

(n = 6) NS

9 h

77.1 ±12.2

35.7 ±18.8

-60.1 ±21.1

66.9 ±19.7

-25.1 ±22.0

(1 = 6)

(n = 6)*

(n = 6) NS

15 h

78.8 ±10.2

38.9 ±13.7

-50.7 ±17.3

77.5 ±10.6

-5.9 ±13.3

(n = 11)

(n = 10)*

(n = 10) NS

18 h

96.8 ±1.7

36.8 ±17.5

-62.0 ±18.1

54.0 ±18.6

-44.3 ±19.2

(n = 10)

(n = 6)**

(n = 6)*

21 h

96.8 ±1.7

73.3 ±14.2

-24.3 ±14.7

88.3 ±7.6

-8.8 ±7.9

(n = 10)

(n = 6) Lim*

en z »»»—•, CO

11

24 h

62.3 ±11.1

45.4 ±15.2

-27.1 ±24.4

• 67.3 ±15.0

+8.3 ±24.0

(n = 16)

(n = 6) NS

Tableau II

Période de

Témoins

Composé XI (0.05 mg/kg PQ)

kétotifène (0.05 mg/kg PO)

Pré-traitement

% de broncho

%

% de broncho

%

constriction constriction d'effet constriction d'effet

1 h

88.4 ±6.9

13.2 ±5.4

-85.1%

44.9 ±15.9

-49.2%

(n = 17)

(n = 6)***

(n = 6)**

3 h

89.6 ±6.2

17.7 ±7.0

-80.5%

5.7 ±1.7

-93.6%

(n = 19)

(n = 7)***

(n = 6)***

6 h

96.7 ±1.9

38.3 ±16.5

-60.4%

82.9 ±14.0

-14.3% NS

(n = 11)

(n = 7)***

(n = 5) NS

9 h

96.8 ±3.2

49.2 ±16.7

—49.2%

80.3 ±19.7

-17.1%

(n = 6)

*

CD

II

(n = 5) NS

15 h

65.9 ± 19.0

61.6 ±18.7

-6.5% NS

64.3 ±18.3

-2.4% NS

(n = 6)

18 h

98.0 ±1.4

50.7 ±20.4

—48.3%.

100±0

+2.0% NS

(n = 9)

(n = 6)*

(n =5) NS

21 h

98.0 ±1.4

94.6 ±4.4

-3.5% NS

94.4 ±3.2

-3.2% NS

(n = 9)

(n =5)

10

5

10

15

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25

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45

50

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Tableau III

Période de

Témoins

Composé XI (0.1 mg/kg PO)

kétotifène (0.1 mg/kg PO)

Pré-traitement

% de broncho

%

% de broncho

%

constriction constriction d'effet constriction d'effet

1 h

86.1 ±10.5

3.5 ±1.1

-96.1 ±1.3

3.6 ±1.2

-95.8 ±1.4

(n = 8)

(n = 6)***

3 h

75.0 ±11.7

5.0 ± 1.6

-93.4 ±2.1

3.3 ±0.5

-95.6 ±0.7

(n = 12)

(n = 6)***

6 h

75.0 ±11.7

2.1 ±0.6

-97.3 ± 0.8

42.1 ±19.3

-43.9 ±25.8

(n = 12)

(n = 6)***

(n = 6) NS

9 h

91.2 ±8.8

35.5 ±15.9

-61.1 ±22.2

83.2 ±16.1

-8.8 ±17.6

(n = 5)

(n = 5)*

(n = 6) NS

15 h

85.2 ±14.8

42.2 ±16.6

-50.6 ±19.5

77.5 ±14.8

-9.0 ±17.4

(n = 5)

(n = 6)

(n = 6) NS

18 h

54.7 ±13.6

67.1 ±19.0

+22.7 ±34.8

64.5 ±19.5

+17.9 ±35.7

(n = 10)

(n = 6) NS

21 h

54.7 ±13.6

50.1 ±21.6

-8.3 ±39.5

73.6 ±15.5

+34.4 ±28.5

(n = 10)

(n = 5) NS

(n = 6) NS

Tableau W

Composés Dose mg/kg PO n Pourcentage de bronchoconstriction Pourcentage d'effet

Témoins

—

15

38.5 ±5.5

-

Composé XI

0.1

8

18.1 ±6.3*

-49.4%

1

6

11.2 ±2.7*

-68.7%

Kétotifène

0.1

6

24.7 ±5.1 NS

-31.0%

1

6

46.3 ±11.0 NS

+29.3%

Astémizole

5

8.6 ±2.5**

-76.0%

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 681 079 A5

Tableau V

Temps

Témoins

Composé XI

kétotifène

% de broncho

%

% de broncho

%

constriction constriction d'effet constriction d'effet

1 h

79.4 ±5.2

2.0 ±0.8

-97.5 ±1.0

2.1 ±0.8

-97.4 ±1.0

(n = 18)

(n = 8)***

(n = 9)***

3 h

79.4 ±5.2

1.0±1.0

-98.8 ±1.2

0

-100 ±0

(n = 18)

(n = 3)***

6 h

82.3 ±8.1

5.4 ±3.2

-93.5 ±3.8

18.2 ±13.3

-77.8 ±16.2

(n =5)

(n = 6)***

9 h

75.5 ±10.6

4.9 ±1.7

-93.6 ±2.3

22.1 ±14.1

-71.5 ±14.1

(n = 6)

(n = 6)***

(n = 5)"

15 h

70.7 ±7.6

36.6 ±8.4

-48.2 ±11.8

51.4 ±16.7

-26.9 ±16.7

(n = 12)

(n = 10)

(n = 10) NS

18 h

91.0 ±3.4

34.9 ±18.1

61.7 ±19.9

54.6 ±13.3

-39.8 ±14.8

(n = 7)

(n = 5)**

(n = 5)*

21 h

87.9 ±4.5

52.9 ±9.7

37.6 ±11.5

46.6 ±14.9

-44.9 ±17.6

(n=6)

(n = 6)*

(n = 6)**

24 h

65.7 ±7.8

37.9 + 9.9

-42.3 + 15.0

63.7 ±15.1

-3.0 ±23.1

(n = 11)

(n = 10)*

(n = 6) NS

27 h

72.3 ±10.8

76.8 ±10.2

+6.3 ±14.1

83.4 ±5.9

+15.4 ±8.1

(n = 5)

(n = 5) NS

(n = 6) NS

Tableau VI

Composés Doses mg/kg PO Mortalité à 24 heures

Nombre de tués % de mortalité % de variation

Témoins

-

16/26

61.5

-

Kétotifène

0.250

5/10

50

-18.7 NS

0.500

4/10

40

-35 NS

Composé XI

0.275

2/10

20

-67.5**

0.550

1/10

10' .

-83.7***

Méquitazine

2.5

3/10

30

-51.2*

10

3/10

30

-51.2*

Tableau VII

Composés Dose mg/kg PO n Pourcentage de brochoconstriction Pourcentage d'effet

Témoins

-

18

78.3 ±5.7

-

Composé XI

0.1

11

29.4 ±7.9***

-62.5

1

6

23.0 ±9.7***

-70.6

Kétotifène

0.1

11

63.5 ±9.6 NS

-18.9

1

6

26.2 ±14.8***

-66.5

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 681 079 A5

Claims

Revendications

1 - Des dérivés du sélénophène de formules:

O

O

ô

N

1

CH,

3

{x )

N

I

CH.

'3

2 - Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, qui consiste à bromer le di-hydro-9,10-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] sélénophène one-4, dans un solvant inerte aprotique, sous reflux, en présence de péroxyde de dibenzoyle, par un large excès stœchiométrique de N-bromo-succinimide, à soumettre ensuite le dibromo-9,10-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] sélénophène one-4 ainsi obtenu, au reflux dans du méthanol, puis à l'addition d'un large excès stœchiométrique d'oxyde de potassium, à une température comprise entre 60 et 90°C, puis à faire réagir doucement le mélange méthoxy-9 et -10 4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] sélénophène one-4, à une température comprise entre 20 et 25°C dans un solvant aprotique, sur un large excès stœchiométrique de chlorure de [(méthyl-1) pi-péredinyl-4] magnésium, et enfin à traiter l'hydroxy-4 [(méthyl-1) pipéridinyl-4]-4 méthoxy-9 et -10 benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] sélénophène obtenu par de l'acide chlorhydrique, à une température de l'ordre de 100°C, et à séparer les composés X et XI par Chromatographie.

3 - Une composition thérapeutique contenant de 0,05 mg à 0,4 mg d'au moins un composé selon la revendication 1, associé à des diluants et/ou supports appropriés.

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