FI89599C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksam 9,10-dihydro-4h-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/selenofen-9-on och -10-on - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksam 9,10-dihydro-4h-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/selenofen-9-on och -10-on Download PDFInfo
- Publication number
- FI89599C FI89599C FI905717A FI905717A FI89599C FI 89599 C FI89599 C FI 89599C FI 905717 A FI905717 A FI 905717A FI 905717 A FI905717 A FI 905717A FI 89599 C FI89599 C FI 89599C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cyclohepta
- benzo
- selenophen
- dihydro
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D345/00—Heterocyclic compounds containing rings having selenium or tellurium atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D421/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms
- C07D421/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D421/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 89599
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa 9,10-dihydro-4H-bentso[4,5]sykiohepta[1,2-b]seienofen-9-onia ja -10-onia. Förfarande för framstäl1ning av terapeutiskt verksam 9,10-di-hydro-4H-benso[4,5]cyklohepta[1,2-b]se 1enofen-9-on och -10-on.
Esillä olevan keksinnön kohteena on valmistusmenetelmä, jolla valmistetaan uusia seienofeenijohdoksia, joilla on kaava: dp ap
I I
CH3 CH3 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Nämä yhdisteet ja lähtöaineena toimiva 9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]sykiohepta[1,2-b]seienofen-4-oni (VI) voidaan valmistaa seuraavilla peräkkäisillä reaktioilla: aCH2-P„3 Br- C02CH3 OL.
II
2 89599
aCH = CH^V
^_IJ
C02CH3
III
= 0c“' "'ö
Vks-/^n'co2h
IV
\^-co2h
V
• ^ οζΟ 0
VI
3 89599
Br Br vi ^ 0
VII
OCH3 VII 1) MeOH, λ I if I |) _
2) KOH
0
_ VIII
+
OCH
- 0 VIII Me—^-MgCl
---> IX
4 89599
OCH
v OCH
(m · orp ? ?
CH I
3 CH3
IX
Ψ ctp 0±i I »
CH I
3 CH3
X
XI
Tarkemmin sanottuna keksinnön mukaisessa mainittujen yhdisteiden valmistusmenetelmässä bromataan 9,10-dihydro-4H-bentso[4,5]syklohepta[1,2-b]selenofen-4-oni (VI) refluksoi-tuvassa inertissä aproottisessa liuottimessa dibentsoyyli-peroksidin läsnäollessa ja käyttämällä suurta stökiömetristä 5 89599 ylimäärää N-bromi-sukkinimidiä, minkä jälkeen näin saatua 9,10-dibromi-4H-bentso[4,5]sykio-hepta[l,2-b]selenofen-4-onia (VII) refluksoidaan metanolissa ja lisätään tämän jälkeen suuri stökiömetrinen ylimäärä kalium-oksidia 1ämpöti1aväli11ä 60 - 90°C, tämän jälkeen saatetaan 9- ja 10-metoksi-4H-bentso[4,5]syklo-hepta[1,2-b]selenofen-4-onien (VIII) seos reagoimaan hitaasti 20 - 25°C lämpötilassa aproottisessa liuottimessa suuren stö-kiömetrisen [1-metyy1ipiperidin-4-yyli]magnesiumkloridi-yli-määrän kanssa, ja lopuksi käsitellään saatu 4-hydroksi 3-[ 1-metyyli-4-pipe-ridyyli] ja 9- ja 10-metoksibentso[4,5]sykiohepta[1,2-b]sele-nofeeni (X) suolahapolla noin 100°C lämpötilassa ja yhdisteet X ja XI erotetaan kromatograafisesti.
Nämä yhdisteet ovat erityisesti mielenkiintoisia allergian vastaisen aktiivisuutensa vuoksi, minkä on havaittu olevan tärkeämpi kuin tekniikan tason mukaisilla lähisukuisilla yhdisteillä, joita on kuvattu esimerkiksi ranskalaisessa patentissa 2.085.695.
Tämä keksintö on helpompi ymmärtää seuraavien esimerkkien kuvauksesta. Peräkkäiset esimerkit vastaavat edellä annetussa reaktiokaaviossa esitettyjä eri vaiheita.
SUOLAT:
FUMARAATIT
Yhdisteen XI. fumaraatti
Yhdiste ΧΊ liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja lisättiin fumaarihappoa. Seosta kuumennettiin muutama minuutti ja annettiin kiteytyä. Suodattamisen jälkeen pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin puhdasta fumaraattia, sp. 210-212°C.
6 89599
Yhdisteen X fumaraatti
Toimittiin samalla tavoin kuin yhdisteen X tapauksessa, jolloin saatiin puhdas vastaava fumaraatti, sp.: 225°C.
TOKSISUUS
Keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuus on määritetty per os hiirillä käyttämällä tavanomaisia menetelmiä. Niiden LDso-arvot ovat noin 300 mg/kg.
FARMAKOLOGIA
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat allergian vastaisia aineita. Yhdisteellä XI on kuitenkin suurempi aktiivisuus kuin yhdisteellä X; tämä yhdiste XI on allergian vastainen oraalinen lääke, jolla on histaminolyyttisiä ja antianafylaktisia ominaisuuksia. Se estää bronkiaalisastmaa. Se on tehokas histamiinin ja ovalbumiinin antagonisti, ja sitä on verrattu ketotifeeniin farmakologisissa testeissä, jotka on koottu jäljempänä yhteen.
1) Ovalbumiini-immunobronkospasman inhibitio
Anestetisoiduissa passiivisesti herkistetyissä marsuissa yhdiste XI ja ketotifeeni estävät ovalbumiinilla indusoidussa bronkospasmissa bronkokonstriktion (>90-prosenttisesti) annoksesta riippuvalla tavalla, kun ne annetaan yksi tunti ennen ovalbumiiniruisketta. Niillä on vastaavasti seuraavat EDso-arvoilla (P.O.)
Yhdiste XI: 5.72.10-8 M/kg Ketotifeeni: 9.41.10'8 M/kg
Kineettinen tutkimus osoittaa annoksilla 0,1 mg/kg ja 0,05 mg/kg (P.O.), että yhdiste XI estää merkittävästi bronkokonstriktion, kun se annetaan 1-18 tuntia ennen ovalbumiini- 7 89599 ruisketta. Ketotifeeni estää merkittävästi bronkokonstriktion, kun se annetaan 1-3 tuntia ennen ovalbumiiniruisketta; sen jälkeen sen aktiivisuus laskee 6 tunnista 15 tuntiin. Molemmilla tuotteilla aktiivisuus häviää 24 tunnissa.
Seuraavissa taulukoissa I ja II on vastaavasti raportoitu kineettiset tulokset, jotka on saatu antamalla mainittuja yhdisteitä oraalisesti 0,1 mg/kg ja 0,05 mg/kg (P.O.) 1 tunti - useita tunteja ennen oval burniini ruisketta (1 mg/kg).
Eri taulukoissa mahdollisesti olevat eri symbolit NS, *, ** ja *** tarkoittavat, että tulos on vastaavasti ei-merkitsevä, merkitsevä, hyvin merkitsevä ja erittäin merkitsevä.
Samat tulokset saadaan aktiivisesti herkistetyissä marsuissa sen jälkeen, kun oraalisesti on annettu niitä 0,1 mg/kg (P.O.), 1-21 tuntia ennen ovalbumiiniruisketta (1 mg/kg); nämä tulokset on raportoitu seuraavassa taulukossa III.
Passiivisesti herkistetyn rotan tapauksessa yhdsite XI estää bronkokonstriktion annoksesta riippuvalla tavalla, kun taas ketotifeeni11ä ei tässä mallissa ole mitään vaikutusta. Tulokset on raportoitu seuraavassa taulukossa IV.
2) Histamiini-immunobronkospasmin inhibitio
Histamiinilla (15 mg IV) indusoidussa bronkospasmissa keinotekoisesti venti1oidussa anestetisoidussa marsussa estävät yhdiste XI ja ketotifeeni, kun ne annetaan 1 tunti ennen histamiiniruisketta, merkitsevästi bronkokonstriktion annoksesta riippuvalla tavalla, vastaavasti seuraavilla: EDso (P.O.): yhdiste XI 1.69 10"8 M/kg ketotifeeni 6.35 10-8 M/kg 8 89599
Kineettinen tutkimus osoittaa kuitenkin, että yhdiste XI estää bronkospasmin täydellisesti ensimmäisen 9 tunnin aikana, minkä jälkeen inhibitio vähenee säännöllisesti ja saavuttaa tasanteen 15 ja 24 tunnin välillä. Ketotifeenilla on maksimaalinen vaikutus vain ensimmäisen 3 tunnin aikana.
Taulukossa V on raportoitu kineettiset tulokset, kun yhdistettä XI ja ketotifeeniä annettiin oraalisesti 0,1 mg/kg (P.O.), 1-27 tuntia ennen histamiiniruisketta (15 mg IV).
3) B.S.A.:lla indusoitu immunokuolleisuus hiirellä
Yhdisteellä XI on suojavaikutus annoksella 0,275 mg/kg (P.O.). Ketatifeeni11ä ei ole samalla annoksella mitään vaikutusta. Taulukossa VI on raportoitu anafylaktisen shokin tulokset aktiivisesti herkistetyllä hiirellä.
4) Antagonistinen aktiivisuus PAF-vaikutuksia vastaan
In vitro: vaikutukset PAFrlla (5 x 10-10 M) indusoituun kasautumiseen (IC50) rotan pestyillä verihiutaleilla ovat seuraavat:
IC50 yhdiste XI 2 x 10-6 M IC50 ketotifeeni 10-5 M
In vivo: PAFtlla indusoidussa bronkospasmissa keinotekoisesti ventiloidussa anestetisoidussa marsussa estää yhdiste XI, joka annetaan yksi tunti ennen PAF-ruisketta, merkitsevästi bronko-spasmia annoksella 0,1 mg/kg. Ketotifeeni ei ole yhtä aktiivinen .
Taulukossa VII on raportoitui annoksen vaikutus PAF:lla indusoituun bronkokonstriktioon (60 mg/kg IV).
9 89599
ΑΝΤΆΜΤ SMUOTO-ANNOSTMS
Ihmisten hoidossa oraalisessa antamisessa voivat keksinnön mukaiset yhdisteet olla gelatiinikapseleissa tai 1ääkepul1oissa, jotka sisältävät aktiivista ainesosaa 0,05 - 0,1 mg annosyk-sikköä kohti. Tavallinen annostus on 0,05 - 0,4 mg/päivä.
ESIMERKKI 1: (o-karboksibentsyy1i-trifenvvli fosfoniumbromidi)-metvvli-esteri i Tämä yhdiste saatiin trifenyylifosfiinista ja (o-karboksibent-syy1ibromidi)-metyyli-esteristä.
ESIMERKKI 2:
2-formyyli-seienofeeni II
Tämä yhdiste valmistettiin Vilsmeier'in ja Haack'in reaktiolla selenofeenista, fosforioksikloridista ja DMFrsta.
Eio = 88°C (saanto 82 %).
ESIMERKKI 3:
(Z+El-2-Γo-(metoksikarbonvyliIstvrvvli1 seienofeeni III
Juuri valmistettua natriummetoksidia (7 g; 0,13 moolia) lisättiin suspensioon, joka sisälsi o-karboksibentsyylitrifenyyli-fosfoniumbromidi-metyyliesteriä I (39 g, 75 millimoolia) 150 ml:ssa kuivaa dimetyy1 iformamidia -4°C:ssa. Punaista liuosta sekoitettiin 0,5 tuntia samassa lämpötilassa ja -4°C:ssa lisättiin tipottain 2-formyyli-selenofeeniä (12 g, 75 millimoolia) 35 ml:ssa dimetyyliformamidia. Liuosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin jäitä ja laimeaa suolahappoa (15 %) ja seos uutettiin dietyy1ieetteri1lä. Osa dietyylieetteristä poistettiin ja sen jälkeen Ö3P0 suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännös uutettiin useita kertoja 10 89599 heksaani11 a. Poistamalla heksaani saatiin III viskoosisena tuotteena, Z + E-seos (17,5 g, saanto 80 %).
IR (cm-i: 1720 (C 0); 1620 (C C) ; 1600 (j6; 1570 (selenof eeni) 1HNMR (CDCl3) (60 MHz) TMS
δ: 7-8,1 (m, 9H), 3,95 (d, 3H, CH3 Z/E = 2,5) TLC rf: 0,76 (CHCU/MeOH, 95: 5 V/V) ESIMERKKI 4:
(Z+E)-2-f o-karboksistyrvyli) seienofeeni IV
19 g (36 millimoolia) yhdistettä III sekoitettiin 150 ml:n kanssa vesipitoista natriumhydroksidia (0,5N) 80 - 100°C:ssa yön yli. Tekemällä happameksi ja uuttamalla dietyylieetteri1lä ja haihduttamalla saatiin yhdiste IV. Z + E-seoksena (6,8 g, saanto 71 %) . sp. 134°C - TLC rf: 0,33 (CHCU/MeOH; 95; 5; V/V).
IR (cm-i): 3500 - 3000 (OH) (kelaatti); 1690 (C O); 1620 (C O); 1600 (φ); 1570 (seienofeeni) 1HNMR 60 MHz, CDCls δ: 11,65 (1H, OH); 7-8,1 (m, 9H) ESIMERKKI 5:
2-(o-karboksifenetvvli)selenofeeni V
Natriumia (4,7 g) sulatettiin kuivaan tolueeniin (20 ml), minkä jälkeen lisättiin hitaasti ja sekoittaen elohopeaa (225 g) ja seosta kuumennettiin 30 minuuttia 120°C:ssa. Tolueenin poistamisen jälkeen natriumamalgaama kuumennettiin 60°C:een ja lisättiin yhdisteen IV. (12 g) liuos etanolissa (95 %, 130 ml). Voimakasta sekoittamista jatkettiin yksi tunti samassa lämpötilassa. Elohopea dekantoitiin ja pestiin kaksi kertaa etanolilla. Liuos laimennettiin vedellä (600 ml), minkä jälkeen se n 89599 suodatettiin aktiivihiilen läpi. Suodos tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin (8,5 g, saanto 70 %). sp. 118°C - TLC rf: 0,36 (CHCla/MeOH 95: 5) IR (cm-i): 3100 - 2900 (OH) (kelaatti); 1690 (C O); 1600 (tf); 1570 (seienofeeni) 1HNMR 60 MHz CDCl3 (TMS) δ: 11,95 (1H, COOH); 7-8,2 (m, 7H); 3,3 (suuri, sing., 4H, CH2-CH2) ESIMERKKI 6:
9,10-dihvdro-4H-bentsor 4,5lsvkloheptar1.2-blseienofen-4-oni VI
Seosta, joka sisälsi 30 g polyfosforihappoa (PPA) ja 30 ml ksyleeniä, kuumennettiin 90°C:ssa ja lisättiin yhdistettä V (8 g). Sekoittamista jatkettiin 1 tunti 90°C:ssa, minkä jälkeen seos kaadettiin jäiden päälle. Uutettiin tolueenilla ja pestiin vesipitoisella natriumhydroksidilla (30 %) ja sen jälkeen vedellä, minkä jälkeen orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Ruskea jäännös kromatografoitiin si 1ikageelipy1 -väässä (eluentti: petrolieetteri/dietyy1ieetteri (PE/E) 95:5, sitten 90:10), jolloin saatiin yhdiste νχ (5 g, saanto 67 %), TLC rf: 0,42 (PE/E: 70:30) IR (cm-1) : 1630 (C O); 1600 (C C (j6); 1530 (sei enof eeni) 1HNMR 60 MHz CDCl3, (TMS) δ: 7,2 - 8,1 (m, 6H); 3,2 (suuri sing., 4H, CH2 CH2) ESIMERKKI 7:
9 .mlO-dibromi-4H-bentsor 4.51 syki oheptaQ , 2-blsel enof en-4-oni VII
Yhdisteen V_I (4,6 g, 17,4 mil 1 imoolia), kuivan hiilitetraklo-ridin (57 ml), N-bromisukkinimidin (6,6 g, 36 millimoolia) ja dibentsoyy1iperoksidin (0,3 g) seosta refluksoitiin 3 tuntia sekoittaen. Sukkinimidi poistettiin suodattamalla ja pestiin 12 89599 hiilitetrakloridilla ja suodos haihduytettiin. Raakana tuotteena saatu yhdiste VII jatkokäsiteltiin sitä enempää puhdistamatta .
IR (cm-1): 1640 (C 0); 1595 (t)‘, 1540 (sei enof eeni) iHNMR 60 Mz CDCl3 (TMS) 8: 7-8 (m, 6H); 6,05 (g, 1H, CHBr); 5,6 (g, 1H, CHBr) ESIMERKKI 8: 9- ia 10-metoksi-4H-bentsor 4.51svkloheptaΓ1,2-bIselenofen-4-oni VIII (seoksena)
Puhdistamattoman tuotteen VII liuosta metanolissa (80 ml) refluksoitiin sekoittaen 6 tuntia. Sen jälkeen lisättiin ka-1iumhydroksidia (3,3 g) ja seosta kuumennettiin 6 tuntia. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla huoneen lämpötilassa ja suodos haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageeli-pylväässä (eluentti: PE/E 98:2, sitten 95:5), jolloin saatiin 2,52 g yhdistettä VIII (kahden vaiheen saanto 50 %). sp.: 191°C (MeOH) TLC: 0,22 (PE/E 70:30) suhde 10/9 = 1,75 IR (cm-1): 1580 (C 0); 1600 (C C); 1540 (seienofeeni) iHNMR 60 MHz CDCl3 (TMS) δ: 8,65 (d, 1H, HaSe); 8,25 (m, 1H, HflSe); 7,6 (m, 4H, 6); 6,5 (suuri sing. 1H, H C C OMe); 4 (suuri sing., 3H, OMe).
ESIMERKKI 9:
4-hvdroksi. 4-Γ1-metvvli-4-pjperidyyli1 9- ia 10-metoksi-bentsof 4.51svkloheptaΓ1.2-blseienofeeni IX
4-kloori 1-metyylipiperidiininin (4 g) liuos kuivassa tetra-hydrofuraanissa (10 ml) lisättiin tipottain tetrahydrofuraanilla peitetyille magnesiumlastui 11 e. Reaktio käynnistettiin bromitipan avulla ja sen jälkeen seosta kuumennettiin 2 tuntia 70°C:ssa. Seoksen jäähdyttämisen jälkeen se laimennettiin 40 ml :11a tetrahydrofuraania ja tämän jälkeen lisättiin huoneen 13 89599 lämpötilassa tipottain yhdisteen VIII (2,2 g) liuos 20 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin 2 tuntia, kaadettiin jäihin ja ammoniumkloridiin ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä (eluentti: CHCl3, CHCl3/MeOH 95:5 ja sitten 90:10), jolloin saatiin IX (1,6 g, saanto 54 %).
TLC rf: 0,22 (CHCl3/MeOH, 80:20) IR (cm-1): 3400 (OH) 1HNMR 60 MH3 CDC13 δ: 7-8,1 (6H); 6,2 (suuri sing., 1H CH C OMe); 4,1 (1H, OH); 3,9 (2 piikkiä, 3H, 0CH3); 2,2 (sing, 3H, NCH3); 1,8-2,7 (m, 9H) ESIMERKKI 10:
4-(1-metyyli-4-pjperidvlideeni) 9.10-dihvdro-4H-bentsor 4,51-sykloheptaf1,2-blseienofen-9-oni X ia 10-oni XI
1,2 g yhdistettä XX liuotettiin 10 ml:aan suolahappoa (3N) ja kuumennettiin 1 tunti 100°C:ssa sekoittaen.
Jäähdyttämisen jälkeen liuos tehtiin emäksiseksi natriumhyd-roksidilla ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin f 1ash-kromato-graafisesti, jolloin saatiin kahta tuotetta.
X eluoitiin CHCl3/MeOH 99:1:11a XI eluoitiin CHCl3/MeOH 98:2:11a TLC (eluentti: CHCl3/MeOH 80:20): (rf X: 0,61; rf χχ: 0,51) IR (cm-i): 1645 (C O); 1580 (^); 1530 (seienofeeni)
1HNMR
Tuote X 60 MHz CDCl3 6: 7,2 (m, 6H); 3,7 ja 4,2 (2d, 2H, CH2 C O); 2,3 (sing., 3H, NCH3); 2-2,8 (m, 8H, piperidiini) 14 89599
Tuote ΧΙ_: 500 MHz CDCl 3 δ: 8,25 (d, 1H, HQSc); 7,25 (m, 5H); 4,25 ja 3,8 (2 dublettiä, 2H, CH2 C 0);2,3 (sing, 3H, NCH3); 2,8 ja 2,7 (2m, 2H, ekvat.-H N:n a:ssa); 2,6 ja 2,4 (2m, 4H, H C C:n a:ssa); 2,2 ja 2,1 (2m, 2H, aksiaalinen H N:n a:sssa) is 89599
_TAULUKKO I
Esikäsit- Kont- ! Yhdisti ketotifeenl telyaika rollit (O.i mg/kg PO) (0.1 mg/kg PO)
Bronko- Bronko- ~ i, bronko- ~ “ konstrik- konstrik·· Vaiku- , konstnk·1 Vaiku-tio, % . tio, % tus, % | tio, % tus, % j 1 h 84,5 1 6.0 6.911.0 -91.5*1.3! 3.3 1 3.2 -90.31:3.3 (n - 31) (n - 13) ··· j (n - 1Z) ··· j 3 li 62.31.11.1 3.91.1.1 -93.7 *1.7 7.3 1 3.0 -88.3 1.4.3 I (n - 16) (a = 5)*** (n - 5) *** 6 h j 62.3 1! LI 15.0 1. 11.5 1 -75,9 1. 13.4 3 1..9 1 1 7,9 j -48.3 * ZS,3 i | (n = 16) (n = 6) * | (n = o) NS j 1 h j -7.1 * IZ.2 ! 35.7 H I 3.3 ! -60.1 121.1 ' 66.9l 19.7 ! -25.1 1 22.0 ! ! a = 6) | (n = 6) * j n = 5) NS 1 , 15 h ; '3.3* 10.2 ! 33.9 1 13.7 I -50.7 1. 1'.3 '".5 110.3 -5.9 113.3; , in = 1 1) j (n '= 10) * j ; (n =* 10) NS j 13 h ! 96.3 11.7 36.3 1 17,5 -62.0 113.li 54.0 1 13.6 ! -44.3 1 ! 9.2 j : 1 n = 10) (n = 6) *" j in = 6) * j :: h ! 96.3 1 1.7 73.3 1 14.2 I -24.3 1 14.7 j 33.3 1 7.6 · -3.3 1 ’.9 j | = 10) (n * 6) Lim* I (a =* ό'ι NS j ί Z4 h 62.3 111.1 45.4 1 15.2 | -27.1 1 24.4 . 67.3 115.0 | -8.3 124.0 j (n = 16) (n = 6) NS I j (n = 6) NS j
TAULUKKO II
j Kont- j I
Esikäsit- j rollit (0.05 mg/kg PO) ! 0.05 mg/kg PO' ten/aika ' Bronko- i Bronko- i BronKO--' “ “ konstrikT konstriki- Vaiku- konstrik- Vaiku- t tio, % ! tio, % tus, % tio, % tus, % ; 1 h 33.415.9 j 13,215.4 -35.1’b 44.9115.9 -4<J.2% ! (n = 17) | (n = o)*** i (n = 5) ** ; : I 3 h 39.6 1 6.2 17.7 1 7,0 -80.5% 5.711,7 -93.6% (n =19) (n = 7)*·· (n’ = 5)*** 6 h | 96.7 11.9 I 38.3 116.5 -60.4% | 32.9 114.0, -14.3% | m = ΙΠ ! (n = n**· : (n = 5) NS 1 NS : 9 h 96.3 1 3.2 49.2 116.' -49.2% j 30.3 119.': -i',1% j i n = 5) (n = 6) * ! in = 5) NS ! j 15 h j 65.9 1 19.0 61.6 113.7 -6.5% > 64.3 113.51 -2.4% j ; (n = 6) (n = 6) NS 1 (n = o' i NS j 13 h | 93.0 11.4 I 50.7 1 20.4 -43.3% 100 10 | -2.0% | ; j (n = 9) | (n = 6) ’* (n = 5) NS | NS j I --~ ! 21 h 98.0 11,4 94,6 1 4.4 -3.5% 94.4 13.2 -3.2%
j_ (n * 9) (n = 5) NS (n = 5) NS
1« 89599
TAULUKKO III
Esikäsit- Kont- Yhdisteet ketotifeeni telyaika rollit (0.1 mg/kg PO) (0.1 mg/kg PO) 'Bronko- Bronko- : Bronko- konstrik- konstrik- Vaiku- konstrik- Vaiku-_ tio/ % tio, % tus, % tio, % , tus, % j 1 h 36.1 + 10.5 3,5 + 1,1 -96.1 + 1.3 3.6 2 1,2 -95,3 + 1,4 I (n = S) (n - 6)*** (n => 6)*~ 3 h I 75.0 2.1 1.7 I 5.0 2. 1.6 I -93.4 2 2.1 I 3.3 20.5 ! -95.5 2 0.7 j j (a =» 12) J (a = 6)*“* | | (n = όΊ*** j | ό h 75.0 2 11.7! 2.120.5 -97.3 2 0.3 j 42.1 2 19,3 : -43,9 2 25.3 { (a =* 12) j (n = 6)**· | (n « 6) N'S | 9 h 91.2 2 3.S 35,5 2 15.9 -61.,1 2 22.2 83.2 215.1 | -8.8217.6 ! (n = 5) (n =» 5) * (a = 6) NS j ! 15 h 85.2 2 14.3 42.2 2 16.6 -50.6 2 19.5 1 77.5 2 14,3 j -9,0 2 17.4
j (n = 5) (ti =· 6) I (n = 6) NS I
IS h 54,7 2 13,6 67,1 + 19,0 +22.7 2 34.3 64,5 + 19,.5 +17.9 2 35.7
(a - 10) (n - 6) NS (a - 6) NS
21 h 54.7 2 13.5 50.12 21.6 -8.3 2 39.5 73.6 2 15.5 | +34.4 2 23.5 (n = 10) (a = 5) NS (n = 6) NS | |___1 |
TAULUKKO IV
Yhriit.tpp2 Annos n Bronkokons- mg/kg po triktio, % Vaikutus, % ! Kontrollit | ... | 15 j 38.5 2 5.5 j — j
Yhdiste XI ^ S j 13.1 2 6.3 * j -49.4% ! 1 Ιό 11.2 2 2.7 « | -63, "% i Ketoti- o.t 6 24.' 2 5.1 NS j -3l.0Jb i feeni __!_ I 1 6 46.3 2 11.0 NS j +29:3% j
Astemitsolij_5 5 s.6 2 2.5 ·· -76.0% it 89599
TAULUKKO V
Kontrol Yhdiste XI Ketotifeeni
Aika 1_
Bronko- Eronko- v | Bronko- j v iku_ konstrik- konstrik-l 0 | kc>nstrik-i a _tio. % tio. % .. tus, ^ i tio, % I tUj' ° ! h ! 79.4 2 5.2 j 2.0 2 0.3 j -97.5 2 1.01 2.1 2 0.3 · -97.4 2 1.0 ' a = IS) J in = 31*** ; j m = 9)«** j , 3 h I 79.4 2 5.2 I 1.0 2 1.0 j -93.3 2 1.2! 0 , -100 2 0 j | (a = 13) ! (n = 3)*** | | (n = 3)*** ; ! --1-j-j 1 6 h ! 32.3 2 3.1 5.4 2 3.2 -93.5 2 3.3! 13.22 13.3 j -77,3 2 16.2 (n =5) (n = 6)··* ! in = 6)*** j 9 h i 75.5 2 10.6 4.9 2 1.7 -93.5 2 2.3! 22.12 14.! j -71.5 2 14.1 ' j (n = 6) (n = 6)*** j (n = 5';*' j ] 15 h j 70.7 2 7.5 j 36.6 2 3.4: -43.2 211.3 51.4 216," -26.9 216.7!
j I (n = 12) (n - 10) * j (n - 10) NS
' 13 h ! 91.Ο23.4! 34.9 213.1 j 61.72 19.9 ! 54.6 2 13,3 i -39.3 2 ! 4,3 n = 7") ! 1'n = 5)** ! · n = 5 :· * 2! h 37.9 2 4.5 ! 52.9 29.~j 37.6 2 11,5 4o.5 2 14.4 -44. o 2 1 '.n m = 6)j(n = 6)*j i n = o 1 * * 24 h o5.7 2 7.3 1 37.9 2 9.9 ! -42.3 2 15.0 63.7 2 i 5.1 -3.. 2 2 23.1 ;α=ίΓι|(η=10)*| i n = n) N S j 2" h 72.3 2 10.3 76.3 2 10.2 +6.3 2 14.1 33,4 2 5.9, -15.4 2 3,1 (n = 5) (n = 5) NS (n = 6) NS j la 89599
TAULUKKO VI
" " ' ’ 1 " Γ* ' ' ..... — * — -
Kuolleisuus 24 tunnissa ,, ,. ^ Annostus ___ yhdisteet . , mg/Kg Kuolleiden Kuollei- Vaihtelu.
määrä suus, % %
j I
Kontrollit * 16/26 61.5 - j
' I 0.250 j 5/10 j 50 | -13.7 NS
Ketofeeni : :-
; 0.500 ; 4/10 j 40 j -35 NS
Yhdiste ΧΓ 0._.5 j 2/10 20 j -67.5 ** i ! 0.550 1/10 J 10 j -33.7 **“ j
Mekvital- j 2.5 j 3/ 10 30 -5 1.2 * ! 10 j 3/10 30 -51.2 * j
TAULUKKO VII
i Annos ; n Bronkokons- j Vaikutus, ;
Yhdisteet ! mg/kg triktio, % ' %
PO
Kontrollit * j j — 5." i I 0.1 j 11 I 29.4 i 7.9 *** | -62.5 I Yhdiste XI ; j I 6 23.0 ± 9.7 *** -70.6 | ! ' 0.1 j 1 1 63.5 £ 9.6 NS I -13.9 !
Ketoti- !_1__!_1 ; fseni j i 6 26.2 £ 14.3 *** j -66.5
!_i_!_S
Claims (1)
1, 89599 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa 9,10-dihydro-4H-bentso[4,5]-sykiohepta[1,2-b]selenofen-9-onia ja -10-onia, joilla on kaavat: I I ch3 ch3 A B tunnettu siitä, että bromataan 9,10-dihydro-4H-bentso- [4.5] syklohepta[l,2-b]selenofen-4-oni refluksoi tuvassa inertissä aproottisessa liuottimessa dibentsoyy1iperoksidin läsnäollessa käyttämällä suuri stökiömetrinen ylimäärä N-bromi-sukkinimidiä, sen jälkeen refluksoidaan näin saatua 9,10-dibromi-4H-bentso- [4.5] sykloheptaf1,2-b]selenofen-4-onia metanolissa, minkä jälkeen lisätään suuri stökiömetrinen ylimäärä kaiiumoksidia 1ämpötilaväli11ä 60 - 90°C, tämän jälkeen saatetaan 9- ja 10-metoksi-4H-bentso[4,5]syklo-hepta[l,2-b]selenofen-4-onien seos reagoimaan hitaasti 20 -25°C lämpötilassa aproottisessa liuottimessa suuren stokiö-metrisen [1-metyy1ipiperidin-4-yyli]magnesiumkloridi-ylimäärän kanssa, 20 89599 ja lopuksi käsitellään saatu 4-hydroksi 4-[1-(metyy1i)-4-piperidyyli] 9- ja 10-metoksibentso[4,5]sykiohepta[1,2-b]-selenofeeni suolahapolla noin 100°C lämpötilassa ja lopuksi yhdisteet erotetaan kromatograafisesti. 2i 8 9 5 99 Förfarande för framstäl1ning av terapeutiskt verksam 9,10-dihydro-4H-benso[4,5]cyklohepta[1,2-b]seienofen-9-on och -10-on med formeln: ctp ζφ o o I I CH3 CH3 A B kännetecknat därav, att 9,10-dihydro-4H-benso[4,5]-cyklohepta[1,2-b]seienofen-4-on bromeras i ett refluxerbart inert aprotiskt 1ösningsmedel i närvaro av dibensoylperoxid och genom användning av ett stort stökiömetriskt överskott av N-brom-sukkinimid, därefter refluxeras den sä erhällna 9,10-dibrom-4H-benso-[4,5]cyklohepta[1,2-b]se 1enofen-4-onen i meta-nol, varefter tillsätts ett stort stökiömetriskt överskott av kaliumoxid inom temperaturinterval1 en 60 - 90°C, därefter omsätts 9- och 10-metoxi-4H-benso[4,5]cyklo-hepta[1,2-b]selenofen-4-onernas blandning längsmat vid 20 - 25°C i ett aprotiskt 1ösningsmedel med ett stort stökiömetriskt överskott av [1-mety1piperidin-4-yl]magnesiumklorid, och slutligen behandlas den erhällna 4-hydroxi 4-[1-(metyl)-4-piperidy1] 9- och 10-metoxibentso[4,5]cyklohepta[1,2-b]-selenofenen med saltsyra vid en temperatur av ca 100°C och tili slut separeras föreningarna kromatografiskt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898926392A GB8926392D0 (en) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Selenophen derivatives |
| GB8926392 | 1989-11-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905717A0 FI905717A0 (fi) | 1990-11-20 |
| FI905717A FI905717A (fi) | 1991-05-23 |
| FI89599B FI89599B (fi) | 1993-07-15 |
| FI89599C true FI89599C (fi) | 1993-10-25 |
Family
ID=10666721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905717A FI89599C (fi) | 1989-11-22 | 1990-11-20 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksam 9,10-dihydro-4h-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/selenofen-9-on och -10-on |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5075322A (fi) |
| JP (1) | JP2686364B2 (fi) |
| KR (1) | KR910009689A (fi) |
| AT (1) | AT398570B (fi) |
| AU (1) | AU624309B2 (fi) |
| BE (1) | BE1004607A3 (fi) |
| CA (1) | CA2029776C (fi) |
| CH (1) | CH681079A5 (fi) |
| DE (1) | DE4037187A1 (fi) |
| DK (1) | DK276690A (fi) |
| DZ (1) | DZ1460A1 (fi) |
| ES (1) | ES2027507A6 (fi) |
| FI (1) | FI89599C (fi) |
| FR (2) | FR2654730B1 (fi) |
| GB (2) | GB8926392D0 (fi) |
| GR (1) | GR1000883B (fi) |
| HK (1) | HK92793A (fi) |
| IE (1) | IE64402B1 (fi) |
| IN (1) | IN175709B (fi) |
| IT (1) | IT1243921B (fi) |
| LU (1) | LU87847A1 (fi) |
| MA (1) | MA22001A1 (fi) |
| MY (1) | MY104529A (fi) |
| NL (1) | NL9002433A (fi) |
| NO (1) | NO177568C (fi) |
| NZ (1) | NZ235971A (fi) |
| OA (1) | OA09330A (fi) |
| PT (1) | PT95943B (fi) |
| SE (1) | SE505908C2 (fi) |
| TN (1) | TNSN90138A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA909026B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0876144T3 (da) * | 1996-01-26 | 2002-02-25 | Nattermann A & Cie | Terapeutiske anti-astmamidler indeholdende organiske selenforbindelser |
| WO2012040511A2 (en) * | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH531000A (de) * | 1970-03-11 | 1972-11-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophene |
-
1989
- 1989-11-20 DZ DZ890207A patent/DZ1460A1/fr active
- 1989-11-22 GB GB898926392A patent/GB8926392D0/en active Pending
-
1990
- 1990-10-30 GR GR900100781A patent/GR1000883B/el unknown
- 1990-11-06 NZ NZ235971A patent/NZ235971A/en unknown
- 1990-11-07 IN IN1105DE1990 patent/IN175709B/en unknown
- 1990-11-08 NL NL9002433A patent/NL9002433A/nl not_active Application Discontinuation
- 1990-11-09 ZA ZA909026A patent/ZA909026B/xx unknown
- 1990-11-12 GB GB9024589A patent/GB2238310B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 CA CA002029776A patent/CA2029776C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 US US07/613,149 patent/US5075322A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-15 CH CH3628/90A patent/CH681079A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 BE BE9001083A patent/BE1004607A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-11-20 MA MA22275A patent/MA22001A1/fr unknown
- 1990-11-20 FI FI905717A patent/FI89599C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-20 MY MYPI90002041A patent/MY104529A/en unknown
- 1990-11-20 LU LU87847A patent/LU87847A1/fr unknown
- 1990-11-20 ES ES9002941A patent/ES2027507A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-20 IT IT02211590A patent/IT1243921B/it active IP Right Grant
- 1990-11-21 SE SE9003704A patent/SE505908C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-11-21 TN TNTNSN90138A patent/TNSN90138A1/fr unknown
- 1990-11-21 NO NO905047A patent/NO177568C/no unknown
- 1990-11-21 PT PT95943A patent/PT95943B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-21 AT AT0236490A patent/AT398570B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-21 AU AU66781/90A patent/AU624309B2/en not_active Ceased
- 1990-11-21 JP JP2314507A patent/JP2686364B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-21 KR KR1019900018880A patent/KR910009689A/ko active IP Right Grant
- 1990-11-21 IE IE420790A patent/IE64402B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-21 DK DK276690A patent/DK276690A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-11-22 FR FR9014566A patent/FR2654730B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-22 OA OA59899A patent/OA09330A/xx unknown
- 1990-11-22 DE DE4037187A patent/DE4037187A1/de not_active Withdrawn
- 1990-11-22 FR FR9014565A patent/FR2654622B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-09-09 HK HK927/93A patent/HK92793A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3758528A (en) | Tricyclic compounds | |
| EP0047226B1 (en) | Piperidylidene derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1996002537A1 (en) | Benzocondensed five membered heterocycle carboxamides as 5ht2b/2c receptor antagonists | |
| JPS623153B2 (fi) | ||
| KR0167553B1 (ko) | 점액조절 및 항허혈 성질을 갖는 산화방지 약제로서 유용한 2,3-디히드로-5-옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸란 2-(rs)-치환체 | |
| DK149816B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinderivater | |
| FI89599C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksam 9,10-dihydro-4h-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/selenofen-9-on och -10-on | |
| CA2656633A1 (en) | Substituted benzoxepinoisoxazoles and the use thereof | |
| JPH04364165A (ja) | ピペリジン脂肪酸誘導体 | |
| WO1998039300A1 (fr) | DERIVES DE CYCLOALCA[b]PYRIDINE-3-CARBONYLGUANIDINE, LEUR PROCEDE DE PRODUCTION ET MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| US3795681A (en) | Aminothiophene-carboxylic acid esters | |
| EP0053949B1 (fr) | Procédé nouveau de préparation des tétrahydro-5,6,7,7a-4H-thiéno(3,2-c)pyridinones-2 | |
| NZ224775A (en) | Tetra hydro furans and tetra hydro thiophene derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPS62289582A (ja) | 置換チアシクロアルケノ〔３，２−ｂ〕ピリジン類 | |
| CZ177892A3 (en) | AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS | |
| US3487085A (en) | Dihydrothieno benzothiepene | |
| DK159110B (da) | 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne | |
| PL90057B1 (en) | Piperdine derivatives[au6900774a] | |
| DK150541B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-bromisoxazol-5-yl)-2-tert.-butyl-aminoethanol eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf | |
| FI77850B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-bensyloxi- eller 4-naftylmetoxipiperidinderivat, vilka har antidepressiv verkan. | |
| CA1166258A (en) | Derivatives of 8-alkyl-9-oxo-thieno ¬3',2':5,6| cycloheptal¬l,2-b|-pyrrole-7-alkanoic acid | |
| JPH0633279B2 (ja) | ４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンおよび４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕チエノ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンのアミノアシル誘導体、これらの製造およびこれらを含む薬剤組成物 | |
| JPS5824587A (ja) | オキソチエノベンゾオキセピンおよびその製法 | |
| NZ237591A (en) | Pyrrolo(1,2-a)thieno(2,3-f)(1,4)diazepine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| EP0189080A2 (en) | (1,2,4-Oxadiazol-3-YL)-arylmethanones, a process for their preparation and their use as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |