JPS58103387A - エブルナモニン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 すなわち、本発明は 次の一般式ｌ： （式中、ＲＩは０１９６アルキル基である）で表わされ
るエプルナモニン誘導体並びにそれらの光学および幾何
異性体の新規な製造方法であって、この方法は 次の一般式■＝ （式中　１１は式Ｉで定義された意味であシ、Ｒ１はａ
ｌ　と同じであるか又はＪＩ−）ておυＣＩ〜６Ｃ１〜
６アルキル基、又は水素原子である）で表わされるヒド
ロキシイミノ−オクタヒドロ−インドロ［２，３−１］
キノリジン誘導体又はそれらの酸付加塩を、有機プロト
ン性溶又は混合溶剤中、６０＠〜２００℃の温度で、所
望により水もしくは水性鉱酸の添加のもと、無機塩基と
反応させることを特徴とする。

本発明の方法は、又、一般式■（式中８１は先に定義し
た同じ意味を有し、Ｒ１はＲ１と同じであるか又は異っ
ておシＣ１〜６アルキル基を表わす）で褒わされるヒド
ロキシイオノオクタヒドロ−インド”　（２ａ　３−　
ａ　）キノリジン誘導体又はそれらの酸付加塩を、θ℃
〜４０℃の温度で塩基性加水分解に委ね、次いでこの様
にして得られた一般式Ｉ（式中Ｒ１は先に伸べた意味を
有し、Ｒ″は水素を表わす）で表わされるヒドロキシイ
ミノ−オクタヒドロ−インドロ（２，３−１）キノリジ
ン誘導体を有機プロトン性溶媒もしくは混合溶媒中、６
０℃〜２００℃の温度で、所望により水もしくは水性鉱
酸の添加のもと、無機環基と反応させる事によっても行
なうことが出来る。

一般式ｍｌＣ式中Ｒ’Ｆｉ先に述べた意味でａｎ、Ｒ″
は水素を表わす）で表わされる化合物、それらの壊、及
びそれらの光学及び幾何異性体は生物学的に活性な新規
化合物である。本発明の範囲は、これらの化合物及びそ
れらの製造方法を包含するものである。

先の一般式において、Ｒ１及びＲ３はＣ３〜６を有する
直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基（たとえは、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプ四ビル、第ニブチル、第
三ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル
等。）を表わす。

右旋性エブルナモニンー植物ハンテリアエプルネア（Ｈ
ｕｎｔｅｒｌａ　ｅｂｕｒｎｅａ　）アルカロイドであ
る−及び左旋性エプルナモニン並びＫそれらから得られ
る誘導体゛（たとえば右旋性エプルナモニン；又リンカ
ノールと呼ばれる）は著しい降圧効果作用及び大脳血管
拡張作用を有する医薬的に貴重な物質である（　（’ｈ
ｉｍｉｃａ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ　６．２２１頁
（１９７１年）〕；　　ハンガリー特許３５７１６８７
：　Ｍ。

Ｆ、バトレット及びＷ、１．ティラー：Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　８２巻５９４】頁（１９６０年
）〕、最近の薬理学的試験結果によれば、エプルナモニ
ンはビンカオンより４脳に対する酸素の量に関し好まし
い作用を示す事が判明している〔Ｐ、ラクロキシイー、
Ｍ、Ｊ、クニチイー、　ｐｈ、リネー、Ｊ。

Ｂ、ｖポオｖ　−：　１ｒｘｎ、　Ｆｏｒｓｃｈ、　２
９巻（８）。

１０９４頁（１９７９年）〕。

エプルナモニンの全合成に対しいくつかの方法が知られ
ている。

４１　、　ｆ　、　バー　）レフト及びＷ、１テイラー
の文献（Ｊ、Ａｉｎ、　Ｃｈ＠ｍ、　ｇｏｃ、　８２巻
、　５９４１頁（１９６０年）〕によればラセ２エプル
ナモニンは、２−ヒドロキシ−３−エチル−３１−（β
−カルボキシ−エチル）−７ランー５−オン（この化合
物はｐ−エチルフェノールから複雑な方決によりて製造
できる）とトリプタミンとを反応させ、得られた化合物
を水素化アルミニウムリチウムで還元し、次いでこの様
にして得られたエプルナミンをヨ酸化クロムで酸化しラ
セミエブルナモニンとすることによる、８工程において
合成される。

Ｅ、ウェンケルト及びＢ、ヴイックベルクの方法（Ｊ　
、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　９ｏｃ、　８７巻、１５８０
ページ（１９６５年）〕の方法によれば、ｌ−エチル−
１゜２、３．４．６．７−へキサヒドロ−インドロ〔２
゜３−ａ〕キノリジニウムパークロレートヲ、ヨード酢
酸エステルにより付加反応に委ね、得られた生成物を還
元しさらに得られた生成物をアルカリ処理してラセミエ
プルナミニンに変換する。

フランス特許出願番号７ｌ−００２０４（Ｊ、マーチル
、Ｑ、：ｆｆｊＣテｏ−セ：　Ｃ，Ａ、７７．１５２，
４３２Ｖ）によれば、ラセミエブルナモニンが次の様に
して得られるニトリブタミンをエチルプロモパレラート
と反応させ、得られた生成物を三塩化燐で処理すること
Ｋより閉環に委ね：　１＃　２１３ｔ　４ｔ　６ｅ７−
ヘキサ［）９０−１２Ｈ−インドロ（２，３−ａ〕キノ
リジンをジベンゾイルペルオキシドで酸化ししかるのち
水素化ナトリウム及びトリエチルホスホノアセテートを
用いて処理しｌ、　２．３．４゜６．７．３２，１２ｂ
−オクタヒドロ−インドロ〔２゜３−ａ〕キノリジデー
ン−１−アセテートを得、これをクリニアル試薬により
エブルナミニンＫｍ換する。

上記に三手順の共通の特ｔは以下の点に６る：即ちそれ
らはラセミエプルナモニンのみの製造に対し適当であシ
、分割が行なわれ得る工程が存在せずそしてすべての立
体異性体が常に共に存在する、と言うことである１、パ
ートレット−テーラ−及びゲニンケルと−ビックペルク
の別の欠点は、以下の事実にある：即ちラセミエプルナ
モニンがｗＩ−な方法で得られそして立体異性の副成生
物が得られ、これは一方では収率な減少させそして他方
では所望の中間物及び目的物の分離及び生成を困難にし
ている、と言うことである。上記の理由の為に、該方法
は工業的スケールの製造に対し不適当である。マーテル
ーコステローセの方法の他の欠点は以下の点にある：即
ち多工程の複雑な合成が、非常な困難の基でのみ工業的
スケールの製造で行うことが出来る２つの工程−即ち水
素化ナトリウムによる処理及びグリニアル反応、を含ん
でなる、と言う仁とである。

トロジャネック等によれば（Ｃｏｌ　１．　Ｃｚむｃｈ
。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｃｏ、　２９巻、４３３頁（１９６４年
）〕ビンカミンがまず加水分解され、ついで得られたビ
ンカミン酸を三酸化クロムでエブルナモニンに酸化し、
収率１０．８％を得る。同じ文献に於いて、水素化アル
ミニウムリチウムによるビンカミンの還元的分裂も又記
載せれておシ；エプルナモニンの収率け１０．２％に達
している。上記２つの方法の最大の欠点は、非常な低収
率にある。

ハンガリー特許１５１．２９５によれば、左旋性ニブル
ナそ二ンが得られている。右旋性ビンカ建ンの１４−カ
ルボメトキシ基をヒドラジノと反応させ、得られたヒド
ラゾンを亜硝酸を用いて処理し対応する酸に変換しつい
で得られた酸をクルチウス分解に委だねエプルナモニン
を得る。この方法の欠点は以下の点にある：エプルナモ
ニンを多くの工程で得、そしてその合成は不安定な酸ア
ジドの形成を含んで成シ、より後の工程Ｆｉ爆発の高い
危険性を伴いそして高い熟練度を要求する、と言うこと
にある。

ハンガリー特許１６６．４７５によれば、光学活性の左
旋性もしくは右旋性又はラセずビンカミン酸が炭酸銀及
び／又は二酸化マンガンに依シ高温で酸化され、それぞ
れ光学的に活性な左旋性もしくは右旋性又はラセミエプ
ルナモニンを与える。

上記の酸方法の共通の欠点は、以下の点ＫＴｏる：即ち
それらのすべてはそれ自身貴重な薬理作用を有する複雑
な三環式化合物の製法−即ちビンカミンの合成−を含み
更に該化合物は引き続き分解され、その結果必要な化学
工程の数は非常に高い物となる。

ハンガリー特許１６６　、７６６によればハンガリー特
許１６３，１４３に記載されたシス−１−エチル−１−
（２’−ヒドロキシ−２′−カルボキシ−エチル）−１
，２，’３．４．６．７．１２．１２ｂ−オクタヒドロ
−インドロ（２，３−ａ）キノリジンから、エブルナミ
ン及びエプルナモニンの混合物が、更にシス−１−エチ
ル−１−（２’−ヒドロキシ−２′−アルコキシカルボ
ニル−エチル）　−１，２，３，４゜６、７．１２．１
２ｂ−オクタヒドロ−インドロ〔２゜３−ａ〕キノリジ
ンかシエブルナモニンが酸化に依り得られる。その酸化
反応に於いて、まず三環式ビンカミン酸が得られ、しか
しこの化合物は単離される事なく酸化分解に委ねられエ
プルナモニンを与える。酸化は炭酸銀及び／又は二酸化
マンガンを用いて高温で行なわれる。

ドイツ公開公法３，７５３，７３０　（ＢＡＳＦ）によ
れば、トリプタミン及びホルミル−エチル−シクロボロ
パンジカルボン酸ジエステルから複雑な多工程合成に依
り、エプルナモニンが得られている。この方法は全く特
許の反応剤を使用する事を必要としてお夛、従って工業
的規模の製造に対し不適当である。

フランス特許用１１１７７−２２７４７に於いて、左旋
性ニブルナ主三ンが開示されている。右旋性１４−オキ
ソ−１５−ヒドロキシイミノ−３α、１７α。

−Ｅ−ホモエブルナンがまず水酸化ナトリウム及びエト
キシ−エタノールと共に島温で、最適には加圧下で、長
時間まず反応させ、次いで目的化合物を直接又は酸性化
後書る。この方決はいくやかの欠点をともなりている；
ルｊな欠点は非常に反応時間が長いことであシ、さらＫ
ｍ雑な三環式出発化合物をあらかじめ合成しなければな
らずそしてこれが後に分解されることである。

本発明の目的は、以下のごときエブルナモニン誘導体の
製造方法を提供することにある：すなわちその方法は経
済的かつ単純に工業的規模で行なうととが出来、又簡単
でかつ経済的な工業的規模の方法によ）入手出来る出発
物質を用いる事を必要としさらにその方法は純粋な形態
でかつ良好な収率で所期の立体異性もしくは幾何異性の
選択的形成をそれぞれ生せしめる。

一般式■で表わされる出発化合物は、上記の要求に特に
合致していることが見い出された。ハンガリー特許出１
１１１７５３／８１によれば、一般式■で表わされる出
発物質はそれぞれ所望の立体異性もしくは幾何異性の形
で単純か方法により直接高収率で得ることが出来る。

本発明方法によれに一般式１で表わされるラセミ及び光
学活性化合物の双方が製造でき、とζにおいて３位の水
素原子及び１６位の置換基Ｒ１は（α、α）、（β、β
）、（α、β）又け（β。

α）配置をとることが出来る。一般式Ｉで表わされる化
合物の立体異性もしくは幾何異性及び光学活性は、一般
式■で表わされる出発物質のそれらによって決定されか
つそれらと同一である。従りてもしも一般式田で表わさ
れるラセミ化合物を用いるならば、一般式Ｉで表わされ
るラセミ化合物が偕らする。一般式■で表わされる光学
的に活性な出発物質からは一般式１で表わされる光学活
性化合物が得られる。もしも一般式■で表わされる出発
化学物において３位の水素原子及び１６位の置換基１１
が、それぞれ（α、α〕、（β、β）。

（α、β）又は（β、α）配置であるならは、対応する
原子及び基は得られた最終生成物においても同じ配置を
とる。

本発明方法によれば、有機プロトン性溶剤として一過も
しくは多価アルコール、高沸点を有するグリコールもし
くはグリコールエーテル（たとえばエチレングリコール
、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノア
ルキルエーテル）又はそれらの混合物（たとえばエチレ
ングリコール及びジエチレングリコールの混合物）が使
用出来る。無機塩基としてアルカリ金属水酸化物（たと
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムりが好ましく適
用出来る。水性鉱酸として適当な鉱酸（たとえ′は塩酸
、硫酸、リン酸等）の水溶液が使用出来る。

反応時間は、使用温度に依存し３５分ないし３時間の間
である。

出発物質として、一般式１　（Ｒ”はＣ８〜６アルキ＾
であ’ｐ”−ｎ”は先にのべた意味を有する］で表わさ
れるエステル及び一般式ｎ　（Ｒ’は上記の意味であり
、Ｒ３は水素である）で表わされる遊離酸の双方が使用
出来る。一般式■で表わされる化合物の酸付加塩は同様
に出発物質として役立ちうる。酸付加塩として、有機も
しくは無機酸で形成されたその様表塩は適応出来る（好
ましくは塩酸塩）。　　　　　　“ 本発明の一態様によれば、一般式…で表わされるエステ
ルが出発物質として用いられ、これは壕すアルカリ媒体
中で加水分解され次いでこの様にして得られた式ｎの酸
が本発明方法に委ねられる。

アルカリ加水分解はＣ８〜６のアルカノールもしくはグ
リコール中又は水中で行表われる。無機塩基として好ま
しくはアルカリ金属水酸化物（たとえは水酸化ナトリウ
ムもしくは水酸化カリウム）が使用できる。一般式Ｉ（
式中Ｒ１は先に定義した意味でありそしてＲ１は水素で
ある）で表わされる酸は、所望によシ中性化した彼単離
できる。混合物は有機吃しくは無機酸（たとえばクエン
酸、酢酸など）Ｋより中性にすることができる。本発明
方決の有利表点は次に要約されるニ ー人手する事が困難でかつ不確定である様な植物起源の
物質を用いる事がカく、又出発物質は容易に入手できる
物質から合成方法によシ高収率をもって容易にかつただ
ちに得られることニー出発物質がさらに転移のために適
当な所望の立体異性体もしくは幾化異性体の形態で入手
できることニ ー反応条件がよシ好ましくかつよ１温和であシ：すなわ
ち反応時間がよシ短かく、反応温度がより低く、大気圧
下簡単な操作を含む反応工程である事ニ ープロセスが工業的スケールで容易に実施でき経済的で
ありかつ高収率を与える仁と８ −所望の成生物が純粋な形態で、異性体を含有せず得ら
れること。

出発物質が、それぞれ対応する立体異性体又は幾何異性
体の形で純粋な状態で得られる事は非常に好都合である
。このことは目的生成物の純度及び異性体が存在し力い
ことを確保している。別の利点は次の事実にある：すな
わち付随的な合成方法により所望の化合物に引き続き分
解されるべき出発物質を製造する必要がなく、仁の出発
物質は所望の最終生成物よりもよシ複雑であシそしてそ
れ自身価値ある薬理作用を有するものでおる。本発明方
決で使用される出発物質は、所望の最終生成物よりもよ
シ簡単な構造を有している。

本発明の方法に従って得られるラセミ化合物は、それ自
身公知の分割方法、たとえｄＤ−酒石酸り一ジベンゾイ
ルｆｍ石酸、Ｄ　−１ｙ　ン：ｙニレ（ｃａｍｐｂｅｒ
ｅ　）　−スルホン酸、Ｄ−ジ−ｐ−トルエン酒石酸と
のたとえばジアステレオマー塩を形成する事によシ光学
活性対象体に分離できる。

本発明をさらに次の例により非制限的に説明する。

例１ １８．４７９　（０，０５七ル）の山−シスー１−エチ
ル−（２’−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキシイ
ミノ−エチル）　−１，２，３，４，６，７，１２，１
２ｂ−オクタヒドロ−インドロ（２，３−ａ）キノリジ
ン、１００−のエチレングリコール、５．０ｍの水及び
６ｆ（０，１モル）の同体水酸化ナトリウムの混合物を
、１５５ないし１６０℃で３時間撹拌する。

反応混合物に、水２００ｍｇを４０℃で添加し、次いで
沈澱した粗製表題化合物を０℃で濾別する。この様にし
て得られた粗製生成物（１４９）を、５０−のジクロロ
メタンに溶解し、得られた溶液を活性炭で処理し、濾過
し次いで濾液を大気圧で蒸発させる。残留物に４０ｍの
メタノールを添加し、混合物を０℃で濾過し、次いで生
成物を全量がｌＯ−の冷メタノールを用いて部分的にフ
ィルター上で洗浄する。この様にして１３．２　ｔの表
題化合物をうる。収率９０％、融点！　１９９−２００
ｔｌ：　。

例２ ラセミ　シスーエプルナモニン ２１Ｆ（０，０５モル）の（±）−シス−１−エチル−
（２′−エトキクカルボニル−グーヒドロキシイミノ−
エチル）　−１９２ｅ　３．４．６．７．１２．１２ｂ
　−オクタヒドロ−インドロ（２，３−ａ’ｌキノリジ
ン−塩酸塩を、１００−のエチレングリコール、５．０
−の水及び８ｆ（０，２モル）の固体水酸化ナトリウム
の混合物ＩＱＯｓｇＫ溶解し、次いで例１でのべたごと
く手順を行なう。かくして１３．２５　ｆの表題化合物
を得る。収率９０．２％、融点１９９−２００℃。

２０．３ｆ　（０，０５モル）の（＋）−１β−エチル
−１α−（２′−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキ
シイミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，１２゜
１２ｂ−オクタヒドロ−インドｏ（２，３−＋ａ）キノ
リジン−塩酸塩、１００−のジエチレングリコール５，
０−の水及び８ｔ（０，２モル）の水酸化ナトリウムの
混合物を、反応させ次いで例！でのべた様に手順を行な
う。かくして１３Ｆの表題化合物を得る。収率８８．５
％、融点：１７５℃、〔α〕Ｄ−＋９４６　（Ｃ＝Ｓ　
、クロロホルム）。

例４ （→−シスーエプルナモニン １９．２ｆ　（０，０５モル）の（→−１α−エチルー
１β−（２’−エトキシカルボニル−２′−ヒドロキシ
イミノーエチλ）−−１，２，３，４，６，７，１２，
１２ｂα−オクタヒドロ−インドロ［２９３””’１キ
ノリジン、１００−のエチレングリコール、５．０−の
水及び８．１ｆ（０，１５モル）の固体水酸化カリウム
の混合物を、反応させ次いで例１６ｃ記載したごとく手
順を行なう。かくして１３．Ｏｆの表題化合物を得る。

収率：９０％、融点：１７４〜１７５℃。

〔α）’％；＝−９３＠　（Ｃ＝１　ｅクロロホルム）
。

例５ ｊ−ｋｉ　　）ランスーエブルナモニン２１ｆ（０，０
５モル）の（±）−トランス−１−エチル−１−（２’
−エトキシカルボニル−２′−ヒドロキシイミノ−エチ
ル）−１，２，３，４，６，７゜１２．１２ｂ−オクタ
ヒドロ−インドロ［：２．ａ−ａ〕キノリジン−塩酸塩
を、エチレングリコールＪＯＯｄ、と水５．０−及び固
体水酸化ナトリウム８．０ｆ（０，２モ／Ｉ−］の混合
物中に溶解し、次いで反応を例１で記載したと同様の方
法で行なう。かくして１２．４８ｆの表題化合物を得る
。収率：８５％。

融点：　１３５−１３５．５℃。

例６ （ト）−トランスーエブルナモニン ■８．４　ｆ　（０，０５モル）の（ト）−１α−エチ
ル−１β−（２’−メトキシカルボニル−２′−ヒドロ
キシイミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，１２
，’１２ｂβ−オクタヒドローインドロ（２，３−１）
＝？ノリジン、１００−のジエチレングリコールモノメ
チルニーデル、５ｇ１１１の水及び６．Ｏｆ　（０，１
５モル）の１Ｍ体水酸化す）　ＩＪウムの混合物を反応
させ次いで例１で記載したと同１１に手順を行なう。か
くして１２．３５Ｆの表題化合物を得る。収率：８４％
。

融点：　１４５−１４６℃。

〔α）Ｄ＝＋１６７．４＠　（Ｃ＝１　、クロロホルム
）。

例７ ２０．３ｆ（０，０５モル）の（→−１β−エチルー１
α−（２’−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシイミ
ノ−エチル）−１１Ｌ３．４＃６，７，１２．Ｉ２ｂα
−オクタヒドローインドロ（２，３−ａ）キノリジン−
ｊ！酸塩、１００−　のエチレングリコール、５．０−
の水°及び６．０ｆ（０，２モル）の固体水酸化ナトリ
ウムの混合物を反応させ次いで例１で記載したと同様に
手順を行なう。かくして３２．７　ｆの表題化合物を収
率８６．５％で得る。融点：１４５〜１４６℃。

〔α）’、；＝−１６ｓ、】”　　（Ｃ＝１　、クロロ
ホルム）。

例８ ラセミ　シスーエブルナモニン ３．６９　Ｆ　（０，０１モル）の（±）−１−エチル
−１−（２′−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキシ
イミノ−エチル）−１，２，３，４，Ｌ７１１２．ｌ２
ｂ−オクタヒドロ−インドロ（２，３−ａ）キノリジン
、１０ｍｇのエチレングリコール及び０．８　ｔ　（０
，０２モル）の固体水酸化ナトリウムの混合物を、１３
５℃で３０分間撹拌する。しかる後混合物に１５．０−
の水を添加し、次いでｐＨを、濃塩酸的３．２ｍｇを添
加して約１−１．２）の値に調整する。得られた漆液を
６０℃で３０分間撹拌し、しかる後１０−のジクロロメ
タン及び５０−の水を添加する。撹拌しながら濃水酸化
アンモニウム水溶液１．７−を添加し、混合物をｐＨ９
のアルカリ性にする。相を分離し、各々のジクロロメタ
ンｌＯ−を用いて水相を二面抽出する。合した有機相を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで溶剤を常圧
蒸留により濾液から除去する。残留物に５．５−のメタ
ノールを院加する。冷却稜沈澱した結晶を濾別し、冷メ
タノールの各１５ｇＩｔで二面洗浄し次いで乾燥する５
、かくして２．７２　ｆの表題化合物を得る。収率９２
％；融点：　１９９−２００℃。

〔α〕賃＝±Ｏ＠　（Ｃ＝１．クロロホルム）例９ ラセミ　シスーエブルナモニン 出発物質として、３．８５ｆの（±）−１−エチル−１
−（２’−！）＊ジカルボニルー２′−ヒドロキシイミ
ノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
−オクタヒドローインドロ［：２ｅ３−ａ’ｌ−＊／リ
ジンを用いる他は、例８に記載したと同様な手順を行な
う。２．７ｆの表題化合物を収率９１．８％で得る。　
融点！　１９９−２００℃ 〔α〕Ｍ−±０＠（Ｃ＝１．クロロホルム）例１０ う竜ミ　　シスーエプルナモニン 出発物質として４．０７２の（±）−１−エチル−１−
（２’−メトキシカルボニル−グーヒドロキシイミノ−
エチル）−１，２，３，４，６，７，３２，１２ｂ　−
オクタヒドロ−インドロ（２，３−ａ）キノリジン−壌
酸壌を用いさらＫＯ，８ｆの固体水酸化ナトリウムの愛
わりに１．２ｆ　（０，０３モル）の固体水酸化ナトリ
ウムを用いる他は例８に記載したと同様の手順を行なう
。かくして２．７１　ｆの表題化合物を得る。収率Ｌ　
９１．９％、融点：　１９８−２００℃。

〔α〕Ｖ−±０＠　（Ｃ臨ｌ、りｐロホルム）。

例１１ （へ）−シスーエプルナモニン ３．６９ｆ　（０，０１モル）のＨ−１−α−エチル−
１β−（２′−メトキシカルボニル−グーヒドロキシイ
ミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，１２，１２
ｂα−オクタヒドロ−インドロ（２，３−ａ）キノリジ
ン、ＩＯ−のエチレングリコール及び０．８Ｆ（０，０
２モル）の固体水酸化ナトリウムの混合物を、１６０℃
で５分間撹拌し、次いで１５．０−の水を添加し次いで
濃塩酸３．２−を添加してｐＨを１〜１．５の値に調整
する。得られた溶液を６０℃で３０分間撹拌し、しかる
後ｌＯ−のジクロロメタン及び５０−の水を添加する１
、撹拌しながら濃水酸化アンモニウム溶液１．７−を添
加して混合物をアルカリ性（ｐＨ＝９）Ｋする。相を分
離し、次いで水相をジクロロメタン各１０−を用いて二
面抽出する。合した有機相を固体硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過１７、溶剤を濾液から留少し、次いで残留＃に
５．５−のメタノールを添加する。溶液を１０℃未満の
温度に冷失し、沈澱した生成物を濾別し、メタノール１
．５−で二面洗浄しそして乾燥させる、かくして２，７
２１の表題化合物を得る。収率９２％、融点＋　１７４
−１７５℃。

〔α〕賃−−９３．１’　　（Ｃ＝１　、クロロホルム
）。

例１２ （ト）−シスーエブルナモニン 出発物質として、３．６９Ｆの（ト）−１β−エチル−
１α−（２’−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシイ
ミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，１２゜１２
ｂβ−オクタヒドロ−インドロ［２，３−ａ］キノリジ
ンを用いる他は、例１に従りて手順を行なう。２．７２
　ｆの表題化合物を収率９２％で得る。

融点：１７５℃： 〔α〕■＝９４°　（Ｃ＝１　、りｐロホルム）。

例１３ ９．２５Ｆ　（０，０２５そル）のＣ±）−エチル−１
−（２′−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシイｔノ
ーエチル）−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−
オクタヒト四−インドロ（２，３−ａ）キノリジン、８
．０ｆ（０，２七ｋ）の固体水酸化ナトリウム、１００
ｗｔのエタノール及び５．０−の水の混合物を、水５０
０−に溶解したクエン酸１６１の溶液を添加することに
よりｉ）Ｈ値を６．３に酸性化する。得られた溶液をジ
クロロメタン各５０−で６回抽出する合した有機相を飽
和塩化す）　ＩＪウム溶液で抽出し、相を分離し、有機
相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濾液
を蒸発させる。残留物にエーテル５０−を添加し、混合
物を加熱煮沸し、次いで冷却し、沈澱した生成物を濾過
しそして乾燥させる。かくして７．２２の表題化合物を
収率８１％で得る。融点８１２４℃（分解）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ニジ＝　３４００　（ＮＨ＠ＯＨ）　
：　１６３５　（ＣＯＯＨ）ｃｒｎ”。

ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ　ｏ　）　：δ＝９．９　ｓ　（
ＣＯＯＨ）：　３．５　ｓ　（三位のＣＨ）　： ｌ　Ｓ　（ＣＨ，）：　６．９５−７．３５ｍ。

４（芳香族Ｈ）。

例１４ ラセミ　シスーエブルナモニン ３．５５ｆ　（０，０１モル）の（±）−１−エチに一
１−（２′−ヒドロキシカルボニル−２′−ヒドロキシ
イミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，１２，１
２ｂ−オクタヒドロ−インドロ（２，３−Ｊｌ）キノリ
ジン、１５−のエチレンクリコール及び１．２２（０，
０３モル）の固体塩化す）　ＩＪウムの混合物を、１３
５℃で３０分間撹拌し、しかる後２０−の水を添加し、
濃塩酸約３．５−を添加してＩ）Ｈな１〜１．５に調整
し、しかる後濃水酸化アンモニウム水溶液を添加するこ
とにより骸溶液をアルカリ性（ｐＨ９）にする１、ジク
ｃＩＩ：Ｉメタン各２５ｍ７！を用いて三面混合物を抽
出する。合したジクロロメタン相を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、濾液から溶剤を常圧蒸留により除去
し次いで残留物にメタノール５ｍｇを添加する。混合物
を冷却し、次いで沈澱した生成物を濾別し、メタノール
で洗浄しそして乾燥させる。かくして２．６５９　の表
題化合物を得る。収率９０％、融点！　１９Ｂ−２００
℃。

〔α〕　ぢ＝±０°　（Ｃ＝１．クロロホルム）。

以下余白 第１頁の続き ■発　明　者　ジョルギイ・ビスキイ ハンガリー国ブダペスト１８コス ーシュ・エル・ウツツア１４５／ ニー ０発　明　者　アンドラス・ネメス ハンガリー国ブダペスト２ハン コライ・ウツツア１１ ０発　明　者　ラスズロ・ツイブラ ハンガリー国ブダペスト２１カト ナ・ジエイ・ウツツア２ （ｌ　　明　者　マリア・ファルカス ハンガリー国ブダペスト２１マグ ヤル・ウツツア１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式１： （式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキル基である）で表わされ
   るエプルナモニン誘導体並びにそれらの光学および幾可
   異性体の製造方法でありて、次の一般弐Ｉ： Ｈ （式中、＆富は式Ｉで定−された意味であり、Ｒ”　Ｆ
   ｉＲ’　　と同じであるか又はＩ！４−）ておりＣ８〜
   。 アルキル基であるか、又は水素原子であるンで表わされ
   るヒドロキシイミノ−オクタヒドロ−インドロ（２，３
   −１）キノリジン誘導体又はそれらの酸付加塩を、有機
   プロトン性溶又は混合溶剤中、６０°〜２００’℃の温
   度で、所望によシ水もしくは水性鉱酸の添加のもと、無
   機塩基と反応させることを特徴とする、前記方法。 ２、前記一般式■（式中Ｒ１は特許請求の範曲第１項で
   定義された意味を有し、Ｒ雪はＲ１と同−又は興ったＣ
   １〜６アルキル基を表わす）で表わされるヒドロキシイ
   ミノ−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−鳳〕キノリジ
   ン誘導体又はそれらの酸付加塩を、Ｏｃ〜４０℃の温度
   で塩基性加水分解にゆだね、次いでこの様にして得られ
   た一般弐Ｉ（式中Ｒ１は特許請求の範匪第１項で記載さ
   れた意味でＴｏ）、Ｒ１は水素を表わす）で表わされる
   ヒト四キシイｚノーオクタヒドローインドロ（２，３−
   ａ）キノリジン誘導体を有機プロトン性溶媒又は混合溶
   媒中、６０℃〜２００℃　の温度で、所ＩＩＫよシ水も
   しくは水性鉱酸の添加のもとで、無機塩基と共に反応さ
   せることを含んでなゐ、特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ３、有機プロトン性溶剤として、高沸点を有する一価本
   しくけ多価アルコール又はそれらのエーテル、又はそれ
   らの溶剤の混合物を用いることを含んでなる、特許請求
   の範囲第１項又は第２項記載の方法。 ４、塩基としてアルカリ金属水酸化物を用いることを含
   んでなる、特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに
   記載の方法。 ５、次の一般式Ｈ： Ｈ （式中Ｒ１はＣ３〜６アルキル基であり、Ｒ”は水素を
   表わす） で表わされる新規々ヒドロキシイミノーオクタヒドロ−
   インドロ（２，３−Ｊｌ）キノリジン誘導体並びにそれ
   らの塩及びそれらの光学的及び幾何異性体の製造方法で
   あって、一般式ｌ（式中Ｒ１及びＰは同一であるか又は
   異っており、Ｃ１〜６フルキル基を褒す）で表わされる
   ヒドロキシイミノ−オクタとドローインドロ（２，３−
   ａ）−キノリジン誘導体を０℃ないし４０℃の温度で塩
   基性加水分解に委ねることを含んでなる、前記方法。 ６、有機プロトン性溶剤として、高沸点を有する一価も
   しくは多価アルコール又はそれらのエーテル、又はそれ
   らの溶剤の混合物會ｙいる事を含んでなる、特許請求の
   範囲第５項記載の方法。 ７、塩基としてアルカリ金属水酸化物を用いることを含
   んでなる、特許請求の範囲第５項又は第６項記載の方法
   。 ８、次の一般式ｌ： 以下余白 （式中Ｒ１はＣ１〜６アルキル基であシ、ＲＩは水素原
   子である） で表わされる化合物並びにそれらの塩及びそれらの立体
   異性体及び幾何異性体。