PL138274B1 - Process for preparing derivatives of eburnammonine - Google Patents
Process for preparing derivatives of eburnammonine Download PDFInfo
- Publication number
- PL138274B1 PL138274B1 PL1982238843A PL23884382A PL138274B1 PL 138274 B1 PL138274 B1 PL 138274B1 PL 1982238843 A PL1982238843 A PL 1982238843A PL 23884382 A PL23884382 A PL 23884382A PL 138274 B1 PL138274 B1 PL 138274B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mixture
- general formula
- acid
- carbon atoms
- alkyl group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych eburnamoniny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, a takze ich izomerów optycznych i geometrycznych. 5 Prawoskretna eburnamonina jest alkaloidem wystepujacym w roslinie Hunteria eburnea, zas lewoskretna eburnamonina i pochodne z niej wy¬ tworzone (np. prawoskretna eburnamina zwana tez linchanolem) sa cennymi srodkami farmakolo- 10 gicznymi znacznie obnizajacymi cisnienie krwi i rozszerzajacymi naczynia krwionosne w mózgu (Chemica Iherapeutica 6, 221 (1971); wegierski opis patentowy nr 157 687; M. F. Bartlett i W. J.Taylor, J. Am. Chem. Soc, 82, 5941 (1960)). Zgod- 15 nie z wynikami prowadzonych ostatnio badan far¬ makologicznych eburnamonina jest korzystniejsza od winkaminy jako srodek dostarczajacy tlen do mózgu (P. Lacroix, M. J. Quinicu, Ph. Linee, J. B. Le Poller, Arzn. Forsch., 29, (8), 1094 (1979)). 20 Znanych jest kilka sposobów syntezy eburnamo- nin.M. F. Bartlett i W. J. Taylor opisali w J. Am.Chem. Soc, 82, 5941 (1960) sposób wytwarzania racemicznej eburnamoniny w osmioetapowym pro- 25 cesie. W procesie tym tryptamine poddaje sie re¬ akcji z 2-hydroksy-3-etylo-3'-(|3-karboksyetylo)fu- ranonem-4 (zwiazek ten mozna otrzymac skompli¬ kowana metoda z p-etylofenolu), redukujac pow¬ staly zwiazek glinowodorkiem litu i utleniajac 30 powstala eburnamine trójtlenkiem chromu do ra¬ cemicznej eburnamoniny.W metodzie E. Wenherta i B. Wickberga (J. Am.Chem. Soc, 87, 1580 (1965)) nadchloran 1-etylo- ^-l,2,3,4,6,7,-heksahydro-indolo[2,3-a]-chinolizyniowy poddaje sie reakcji addycji z estrem kwasu jodo- octowego, powstaly produkt redukuje sie, a na produkt redukcji dziala alkaliami, otrzymujac ra- cemiczna eburnamonine.We francuskim zgloszeniu patentowym nr 71-00204 (J. Martel, C. Costerousse, CA. 77, 152432 v) opisano nastepujaca metode wytwarza¬ nia racemicznej eburnamoniny. Tryptamine pod¬ daje sie reakcji z bromowalerianianem etylu, a na powstaly produkt dziala sie w celu zamknie¬ cia pierscienia tlenochlorkiem fosforu. Otrzymana l,2}3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizyne utlenia sie nadtlenkiem dwubenzoilu, a nastepnie dziala sie wodorkiem sodu i fosfonooetanem trój- etylu, otrzymujac l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indo- lo[2,3-a]-chinolizydeno-l-octan, który przeprowadza sie w eburnamonine w reakcji Grignarda.Wspólna cecha trzech wyzej opisanych znanych metod jest to, ze umozliwiaja one wytworzenie jedynie racemicznej eburnamoniny. Metody nie za¬ wieraja etapu, w którym mozna by przeprowadzic rozdzielenie i wszystkie izomery wystepuja przez caly czas obok siebie. Inna wada metod Bar,tlett- -Taylora i Wenhert-Wickberga jest skomplikowa¬ li 2743 138 274 ny sposób wytwarzania racemicznej eburnamoniny, przebiegajacy z wytworzeniem stereoizomerycznych produktów posrednich, które nie tylko obnizaja wydajnosc, ale takze utrudniaja wyodrebnianie i oczyszczanie pozadanych zwiazków posrednich i produktów. Z wyzej podanych przyczyn obu tych metod nie mozna realizowac na skale przemyslo¬ wa. Inna wada metody Martel-Costerousse'a jest fakt, ze wieloetapowy proces obejmuje dwa etapy, które mozna realizowac na skale przemyslowa tylko z wieloma trudnosciami, a mianowicie dzia¬ lanie wodorkiem sodu i reakcje Grignarda.Zgodnie z metoda Trojanka i wspólpracowników (Coli. Czech. Chem. Soc, 29, 433 (1964)) winkami- ne poddaje sie hydrojizie, a powstaly kwas utle¬ nia sie z wydajnoscia 10,8% trójtlenkiem chromu do eburnamoniny. W tym samym artykule opisano redukcyjne rozszczepianie winkaminy za pomoca glinowodorku litu, prowadzace do uzyskania ebur¬ namoniny z wydajnoscia 10,2%. Najwieksza wada obu tych metod jest bardzo niska wydajnosc.W wegierskim opisie patentowym nr 151 295 ujawniono wytwarzanie lewoskretnej eburnamoni¬ ny. Grupe karbometoksylowa w pozycji 14 pra- woskretnej winkaminy poddaje sie reakcji z hy¬ drazyna, a powstaly hydrazon przeprowadza sie w odpowiedni azydek, dzialajac kwasem azota¬ wym. Azydek poddaje sie rozkladowi Curtiusa, otrzymujac eburnamonine. Wada tej metody jest wytwarzanie eburnamoniny w wielu etapach, przy czym synteza obejmuje etap wytwarzania nietrwa¬ lego azydku, który to etap wiaze sie z ryzykiem wybuchu i wymaga zatrudnienia obslugi o bar¬ dzo wysokich kwalifikacjach.Zgodnie z wegierskim opisem patentowym nr 166 475 aktywny lewoskretny, prawoskretny lub racemiczny kwas winkaminowy utlenia sie wegla¬ nem srebra i/lub dwutlenkiem manganu w pod¬ wyzszonej temperaturze, otrzymujac odpowiednio lewoskretna, prawoskretna lub racemiczna eburna¬ monine.Wspólna wada powyzszych trzech metod jest to, ze obejmuja one wytwarzanie skomplikowanego pieciopierscieniowego zwiazku, który jako taki wykazuje dzialanie terapeutyczne, a mianowicie winkaminy. Zwiazek ten trzeba poddac nastepnie rozkladowi i liczba etapów procesu jest bardzo duza.W wegierskim opisie patentowym nr 166 766 ujawniono wytwarzanie mieszaniny eburnaminy i eburnamoniny z cis-l-etylo-l(2'-hydroksy-2'-kar- boksyetylo)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo[2,3-a]- chinolizyny, otrzymywanej sposobem ujawnionym w wegierskim opisie patentowym nr 163 143) oraz wytwarzanie eburnamoniny z cis-l-etylo-l-(2'-al- koksykarbonylo-etylo)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro- indolo[2,3-a]chinolizyny, droga utleniania. W re¬ akcji utleniania tworzy sie najpierw pieciopiers- cieniowy kwas winkaminowy, który bez wyodreb¬ niania poddaje sie dalszemu utleniajacemu roz¬ kladowi aby otrzymac eburnamonine. Utlenianie prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze, za pomoca weglanu srebrowego i/lub dwutlenku manganu. 10 2* 35 40 45 50 55 60 Zgodnie z opisem RFN DOS nr 3753730 ebur¬ namonine wytwarza sie z tryptaminy i dwuestru kwasu formylo-etylo-cyklopropanodwukarboksylo- wego w wieloetapowym skomplikowanym proce¬ sie syntezy; ~W procesie tym stosuje sie dosc spe¬ cyficzne zwiazki wyjsciowe, w zwiazku z czym nie mozna go realizowac na skale przemyslowa.Znane jest wytwarzanie lewoskretnej eburnamo¬ niny. Prawoskretny 14-keto-15-hydroksyimino-3«,- 17c-E-homoeburnan poddaje sie reakcji z wodoro¬ tlenkiem sodowym i etoksyetanolem w podwyz¬ szonej temperaturze i ewentualnie pod .zmniejszo¬ nym cisnieniem. Po dlugotrwalej reakcji produkt otrzymuje sie bezposrednio lub po zakwaszeniu.Sposób ten ma wiele wad, z których glówna jest wyjatkowo dlugi czas reakcji. Ponadto, koniecz¬ ne jest uprzednie wytworzenie skomplikowanego zwiazku pieciopierscieniowego, który nastepnie poddaje sie rozkladowi.Celem twórców wynalazku bylo opracowanie sposobu pozwalajacego na wytwarzanie pochód-* nych eburnamoniny prosto, tanio i na skale prze¬ myslowa, z wykorzystaniem zwiazków wyjscio¬ wych dajacych sie wytwarzac prostymi i tanimi metodami przemyslowymi. Ponadto, sposób ten powinien zapewniac selektywne powstawanie za¬ danego izomeru optycznego lub geometrycznego z dobra wydajnoscia.Stwierdzono, ze powyzsze warunki stawiane zwiazkom wyjsciowym doskonale spelniaja zwiaz¬ ki o wzorze 2.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodna hydroksyimino-oktahydroindolo[2,3-a]chi- nolizyny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe alki¬ lowa o 1—6 atomach wegla, przy czym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne, wzglednie R* oznacza atom wodoru, albo addycyjna sól zwiazku o wzo¬ rze .2 z kwasem, poddaje sie reakcji z zasada nie¬ organiczna w organicznym rozpuszczalniku proto¬ nowym lub mieszaninie rozpuszczalników, ewen¬ tualnie w obecnosci wody lub wodnego roztworu kwasu mineralnego, w temperaturze 60—200°C.Sposób wedlug wynalazku mozna takze realizo¬ wac poddajac pochodna hydroksyimdno-oktahydro- indolo[2,3-a]chinolizyny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, przy czym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne, wzgle¬ dnie sól addycyjna tego zwiazku z kwasem, hy¬ drolizie zasadowej w temperaturze 0—40UC, a nas¬ tepnie poddajac tak powstala pochodna hydro- ksyimino-oktahydroindolo[2,3-a}ehinolizyny o wzo¬ rze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru, reakcji z zasada nie¬ organiczna w organicznym rozpuszczalniku proto¬ nowym lub w mieszaninie rozpuszczalników, ewetualnie w obecnosci wody lub wodnego roz¬ tworu kwasu mineralnego, w temperaturze 60— —200°C.Zwiazki o ogólnym wzorze 2,. w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wo¬ doru, a takze sole oraz izomery optyczne i geome¬ tryczne tych zwiazków, sa zwiazkami nowymi, wykazujacymi aktywnosc biologiczna,m274 6 We wzorach. 1.1.2 RV i R^ moga oznaczac pros- tolancuchowe lub . rozgalezione grupy alkilowe o 1—6 atomach wegla, np. grupe metylowa, ety¬ lowa, n-prbpylowa, izopropylowa, Il-rz.-butylowa- Ill-rz.-butylowa, n-pentylowa,. izopentylowa, n- -heksylowa, Ltd.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac zarówno racemiczne, jak i optycznie czynne zwiaz¬ ki o wzorze 1, w których atom wodoru w pozycji 3 i podstawnik R1 w pozycji 16 moga miec konfi¬ guracje (a, a), (|3, P), (a, (3) lub (|3, a). Stereoizome- ria, izomeria geometryczna i czynnosc optyczna zwiazków o wzorze 1 zalezy od analogicznych cech zwiazków o wzorze 2, przy czym cechy te sa od¬ powiednio identyczne. Tak wiec, z racemicznych zwiazków o wzorze 2 otrzymuje sie racemiczne zwiazki o wzorze 1, a z optycznie czynnych zwia¬ zków o wzorze 2 optycznie czynne zwiazki o wzo¬ rze 1. Gdy w wyjsciowym zwiazku o wzorze 2 atom wodoru w pozycji 3 i podstawnik R1 w po¬ zycji 16 maja konfiguracje (a, a), ((3, (3), («, |3), lub ((3, a), to odpowiednie atomy i grupy beda mialy taka sama konfiguracje w produkcie koncowym.W sposobie wedlug wynalazku jako organiczne rozpuszczalniki protonowe mozna stosowac wyso- kowrzace alkohole jedno- lub wielowodorotlenowe, glikole lub etery glikoli (np. glikol etylenowy, gli¬ kol dwuetylenowy, monoalkilowe etery glikolu dwuetylenowego) wzglednie ich . mieszaniny (np. mieszanine glikolu etylenowego i glikolu dwuety¬ lenowego). Jako zasade nieorganiczna korzystnie stosuje sie wodorotlenek metalu alkalicznego (np. wodorotlenek sodowy,, wodorotlenek potasowy, itd.). Jako wodne roztwory kwasów mineralnych mozna stosowac roztwory dowolnych odpowiednich kwasów (np. kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, itd.).Czas reakcji zalezy od stosowanej temperatury i wynosi od 35 minut do 3 godzin.Jako zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna sto¬ sowac zarówno estry (R2 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, a R1 ma wyzej podane znaczenie), jak i wolne kwasy (Ri ma wyzej po- done znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru).Zwiazkami wyjsciowymi moga byc takze addycyj¬ ne sole zwiazków o wzorze 2 z kwasami. W tym celu mozna stosowac sole addycyjne z dowolny¬ mi kwasami organicznymi lirb nieorganicznymi, a korzystnie chlorowodorki.Jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie estry o wzo¬ rze 2, które najpierw hydrolizuje sie w srodowis¬ ku zasadowym. Powstale kwasy o wzorze 2 pod¬ daje sie nastepnie dalszej reakcji sposobem wed¬ lug wynalazku. Hydrolize zasadowa prowadzi sie w alkanolu lub glikolu o 1—6 atomach wegla, al¬ bo w wodzie. Jako zasade stosuje sie zasady nie¬ organiczne, korzystnie wodorotlenki metali alka¬ licznych (np. NaOH lub KOH). Kwas o wzorze 2 (Ri ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru) mozna wyodrebnic, ewentualnie po zobo¬ jetnieniu. Mieszanine mozna zobojetnic dowolnym kwasem organicznym lub nieorganicznym (np. kwasem cytrynowym, kwasem octowym, itd.), 65 15 20 25 30 95 40 45 50 55 6Q- .Zalety, sposobu wedlug wynalazku sa nastepuja¬ ce: 1. Nie- stosuje sie. zadnych trudno dostepnych i trudnych do wytworzenia zwiazków pochodzenia roslinnego, jako. ze zwiazki wyjsciowe riiozni z latwoscia otrzymac z duza wydajnoscia z latwo dostepnych substratów. 2. Zwiazki wyjsciowe mozna uzyskac w postaci zadanego stereoizomeru lub izomeru optycznego; odpowiedniego do zastosowania w reakcji dalszej przemiany. ¦ ¦: 3„ Warunki reakcji sa korzystniejsze i lagodniej¬ sze niz w metodach znanych: czas reakcji jest krótszy, temperatura nizsza, stosuje sie cisnienie atmosferyczne, etapy procesu stanowia proste ope¬ racje, f 4. Sposób mozna latwo realizowac w skali prze¬ myslowej, jest on ekonomiczny i pozwala na uzys¬ kanie wysokich wydajnosci. 5. Zadane produkty otrzymuje sie w postaci czys¬ tych zwiazków, wolnych od izomerów.Mozliwosc otrzymywania zwiazków wyj-sciowych w postaci czystych stereoizomerów lub izomerów optycznych jest bardzo korzystna. Mozliwosc ta zapewnia bowiem czystosc produktu koncowego i nieobecnosc jego izomerów. Dalsza zaleta jest fakt, ze zbedne jest wytwarzanie zwiazków wyj¬ sciowych o budowie bardziej zlozonej od budowy zadanego produktu koncowego i wykazujacych ja¬ ko taikie cenne wlasciwosci terapeutyczne, a wiec zbedne jest prowadzenie skomplikowanej syntezy tylko po to, aby jej produkt poddac nastepnie rozkladowi. Zwiazki wyjsciowe stosowane w spo¬ sobie wedlug wynalazku maja prostsza budowe od zwiazków o wzorze 1.Racemiczne zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku mozna rozdzielac na optycznie czynne izomery znanymi metodami np. droga wy¬ twarzania diastereoizomerycznych soli, takich jak sole kwasu D-winowego, D-dwubenzoilowinowegó, ' D-kamferosulfonowego i D-dwu-p-toluenowinowe- go.Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie racemicznej cis- -eburnamoniny.Mieszanine 18,47 g (0,05 mola) (±)-cis-l-etylo-(2'- -metoksykarboinylo-2,-hydroksyiminoetylo)-l,2,3,4,- 6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyny, 100 ml glikolu etylenowego, 5,0 ml wody i 6 g (0,15 mo¬ la) stalego NaOH miesza sie w temperaturze 155— —160°C w ciagu 3 godzin. Do mieszaniny reakcyj¬ nej dodaje sie w temperaturze 40UC 200 ml wo¬ dy, po czym w temperaturze 10°C odsacza sie wy¬ tracony surowy zwiazek tytulowy. Produkt ten (14 g) rozpuszcza sie w 50 ml dwuchlorometanu i na roztwór dziala aktywowanym weglem. Po przesaczeniu mieszaniny przesacz odparowuje sie pod cisnieniem atmosferycznym, a do pozostalosci dodaje 4€ ml metanolu. Mieszanine przesacza sie w temperaturze 0°C i produkt przemywa na sacz¬ ku 10 ml zimnego metanolu podzielonego na por¬ cje. Otrzymuje sie 13,2 g (90% wydajnosci teore¬ tycznej) tytulowego zwiazku o temperaturze top¬ nienia 199—200°C.0 dwuchlorometanu. Polaczone warstwy organiczne suszy sie nad bezwodnym Na2S04 i przesacza, a przesacz poddaje destylacji w celu usuniecia rozpuszczalnika. Do pozostalosci dodaje sie 5,5 ml metanolu. Roztwór chlodzi sie do temperatury ponizej 10°C, a wytracona substancje odsacza sie, przemywa dwukrotnie 1,5 ml metanolu i suszy.Otrzymuje sie 2,72 g (92% wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 174— —175°C i [«]D20 = -93,1° (c = l, chloroworm).Przyklad XII. Wytwarzanie (+)-cis-eburna- moniny.Stosuje sie tok postepowania z przykladu XI z uzyciem 3,69 g (+)-l|3-etylo-la-(2'metoksykarbo- nylo-2'-hydroksyiminoetylo)-l,2J3,4,6,7J12,12b(3-okta- hydroindolo[2,3-a]chinolizyny jako zwiazku wyj¬ sciowego. Otrzymuje sie 2,72 g (92% wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 175°C i [«]/ = 94° (c = 1, chloroform).Przyklad XIII. Wytwarzanie racemicznej 1- -etylo-l-(2'-hydroiksykarbonylo-2'-hydroksyimino- etylo)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinoli- zyny.Mieszanine 9,25 g (0,025 mola) (±)-l-etylo-{2'- -metoksykarbonylo-2'-hydroksyiminoetylb)-l,2,3,4,- 6,7,1242b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyny, 8,0 g (0,2 mola) stalego NaOH, 100 ml etanolu i 5,0 ml wody zakwasza sie do wartosci pH 6,3 roztworem 16 g kwasu cytrynowego w 150 ml wody. Roztwór ekstrahuje sie szesciokrotnie 50 ml duwchlorome- tanu. Polaczone fazy organiczne ekstrahuje sie na¬ syconym roztworem NaCl, po czym rozdziela sie warstwy. Warstwe organiczna suszy sie nad bez¬ wodnym Na2S04 i przesacza, a przesacz odparowu¬ je. Do pozostalosci dodaje sie 50 ml eteru, mie¬ szanine doprowadza sie do stanu wrzenia, chlodzi i przesacza. Odsaczony produkt suszy sie. Otrzy¬ muje sie 7,2 g (81% wydajnosci teoretycznej) tytu¬ lowego zwiazku topniejacego z rozkladem w tem¬ peraturze 124°C.Widmo IR (KBr): y =3400 (NH, OH), 1635 (COOH) cm-1 Widmo NMR (DMSO-d6): 5 = 9,9 (s, COOH), 3,5 J(s, CH w pozycji 3), 1 (s, CH3), 6,95^7,35 (m, 4, aromatyczny H).Przyklad XIV. Wytwarzanie racemicznej cis-eburnamoniny.Mieszanine 3,55 g (0,01 mola) (±)-l-etylo-l-(2'- -hydroksykarbonylo-2'-hydroksyiminoetylo)-l,2,3,4,- 6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyny, 15 ml glikolu etylenowego i 1,2 g (0,03 mola) stalego NaCl miesza sie w temperaturze 135UC w ciagu 30 minut, po czym dodaje sie 20 ml wody i odczyn doprowadza do wartosci pH 1—1,5 za pomoca oko¬ lo 3,5 ml stezonego kwasu solnego, a nastepnie do wartosci pH 9 za pomoca stezonego wodnego roztworu NH4OH. Mieszanine ekstrahuje sie trzy¬ krotnie 25 ml dwuchlorometanu, po czym polaczo¬ ne fazy organiczne suszy sie nad stalym Na2S04 i przesacza. Z przesaczu oddestylowuje sie pod 10 cisnieniem atmosferycznym rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodaje 5 ml metanolu. Mieszanine chlodzi sie, a odsaczony wytracony produkt prze¬ mywa sie metanolem i suszy. Otrzymuje sie 2,65 g 5 (90% wydajnosci teoretycznej) tutulowego zwiazku o temperaturze topnienia 198—200UC i [a]D20 = = ±0° (c = 1, chloroform).Zastrzezenia patentowe io 1. Sposób wytwarzania pochodnych ebumamo- niny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, a takze ich izomerów optycznych i geometrycznych, znamien¬ ny tym, ze pochodna hydroksyimino-oktahydroin- 15- dolo[2,3-a]chinolizyny o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R1 ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomaclr wegla, przy czym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne, wzglednie R2 ozna¬ cza atom wodoru, albo addycyjna sól zwiazku 20 o wzorze 2 z kwasem, poddaje sie reakcji z za¬ sada nieorganiczna w organicznym rozpuszczalni¬ ku protonowym lub mieszaninie rozpuszczalników, ewentualnie w obecnosci wody lub wodnego roz¬ tworu kwasu mineralnego, w temperaturze 60— 25 ^200°C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako organiczny rozpuszczalnik protonowy stosuje sie alkohole jedno- lub wielowodorotlenowe o wy¬ sokiej temperaturze wrzenia albo ich eter, wzgled- 3P nie mieszanine tych rozpuszczalników. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie wodorotlenek metalu alka¬ licznego. 4. Sposób wytwarzania pochodnych eburnamoni- 65 ny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza gru¬ pe alkilowa o 1—6 atomach wegla a takze ich izomerów optycznych i geometrycznych, znamien¬ ny tym, ze pochodna hydroksyimino-oktahydroin- dolo[2,3-a]chinolizyny o ogólnym wzorze 2, w któ- 40 rym R1 ma znaczenie podane wyzej, a R2 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, przy czym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne, albo addycyjna sól zwiazku o wzorze 2 z kwasem, poddaje sie hydrolizie zasadowej w temperaturze 0—40WC, po 45 czym powstala pochodna hydroksyimino-oktahy- droindolo[2,3-a]chinolizyny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma znaczenie podane wyzej, a R2 oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z zasada nieorganiczna w organicznym rozpuszczalniku pro- 50 tonowym lub mieszaninie rozpuszczalników, ewen¬ tualnie w obecnosci wody lub wodnego roztworu kwasu mineralnego, w temperaturze 60—200°C. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako organiczny rozpuszczalnik protonowy stosuje 55 sie alkohole jedno- lub wielówodorotlenowe o wy¬ sokiej temperaturze wrzenia albo ich eter, wzgled¬ nie mieszanine tych rozpuszczalników. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako zasade stosuje ,sie wodorotlenek metalu alka- 60 licznego.13? 274 R2OX-C-CHa h OH Wiór Z Zakl. Graf. Radom — 900/86 85 egz. A4 Cena 100 i\ PL PL PL PL
Claims (6)
1. Zastrzezenia patentowe io 1. Sposób wytwarzania pochodnych ebumamo- niny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, a takze ich izomerów optycznych i geometrycznych, znamien¬ ny tym, ze pochodna hydroksyimino-oktahydroin- 15- dolo[2,3-a]chinolizyny o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R1 ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomaclr wegla, przy czym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne, wzglednie R2 ozna¬ cza atom wodoru, albo addycyjna sól zwiazku 20 o wzorze 2 z kwasem, poddaje sie reakcji z za¬ sada nieorganiczna w organicznym rozpuszczalni¬ ku protonowym lub mieszaninie rozpuszczalników, ewentualnie w obecnosci wody lub wodnego roz¬ tworu kwasu mineralnego, w temperaturze 60— 25 ^200°C.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako organiczny rozpuszczalnik protonowy stosuje sie alkohole jedno- lub wielowodorotlenowe o wy¬ sokiej temperaturze wrzenia albo ich eter, wzgled- 3P nie mieszanine tych rozpuszczalników.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie wodorotlenek metalu alka¬ licznego.
4. Sposób wytwarzania pochodnych eburnamoni- 65 ny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza gru¬ pe alkilowa o 1—6 atomach wegla a takze ich izomerów optycznych i geometrycznych, znamien¬ ny tym, ze pochodna hydroksyimino-oktahydroin- dolo[2,3-a]chinolizyny o ogólnym wzorze 2, w któ- 40 rym R1 ma znaczenie podane wyzej, a R2 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, przy czym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne, albo addycyjna sól zwiazku o wzorze 2 z kwasem, poddaje sie hydrolizie zasadowej w temperaturze 0—40WC, po 45 czym powstala pochodna hydroksyimino-oktahy- droindolo[2,3-a]chinolizyny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma znaczenie podane wyzej, a R2 oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z zasada nieorganiczna w organicznym rozpuszczalniku pro- 50 tonowym lub mieszaninie rozpuszczalników, ewen¬ tualnie w obecnosci wody lub wodnego roztworu kwasu mineralnego, w temperaturze 60—200°C.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako organiczny rozpuszczalnik protonowy stosuje 55 sie alkohole jedno- lub wielówodorotlenowe o wy¬ sokiej temperaturze wrzenia albo ich eter, wzgled¬ nie mieszanine tych rozpuszczalników.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako zasade stosuje ,sie wodorotlenek metalu alka- 60 licznego.13? 274 R2OX-C-CHa h OH Wiór Z Zakl. Graf. Radom — 900/86 85 egz. A4 Cena 100 i\ PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU813274A HU182411B (en) | 1981-11-03 | 1981-11-03 | Process for preparing eburnamonine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL238843A1 PL238843A1 (en) | 1983-10-24 |
| PL138274B1 true PL138274B1 (en) | 1986-08-30 |
Family
ID=10963411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982238843A PL138274B1 (en) | 1981-11-03 | 1982-11-03 | Process for preparing derivatives of eburnammonine |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4464535A (pl) |
| JP (1) | JPS58103387A (pl) |
| AT (1) | AT382618B (pl) |
| AU (1) | AU554278B2 (pl) |
| BE (1) | BE894901A (pl) |
| CA (1) | CA1252467A (pl) |
| CH (1) | CH651563A5 (pl) |
| CU (1) | CU21480A3 (pl) |
| DE (1) | DE3240448A1 (pl) |
| DK (1) | DK160555C (pl) |
| ES (2) | ES8403127A1 (pl) |
| FI (1) | FI72517C (pl) |
| FR (1) | FR2515651B1 (pl) |
| GB (1) | GB2110667B (pl) |
| GR (1) | GR77052B (pl) |
| HU (1) | HU182411B (pl) |
| IL (1) | IL67157A0 (pl) |
| IT (1) | IT1157334B (pl) |
| NL (1) | NL8204234A (pl) |
| NO (1) | NO155693C (pl) |
| NZ (1) | NZ202362A (pl) |
| PL (1) | PL138274B1 (pl) |
| PT (1) | PT75784B (pl) |
| SE (2) | SE452464B (pl) |
| ZA (1) | ZA828026B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU187139B (en) * | 1982-06-30 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new eburnan derivatives |
| HU191403B (en) * | 1984-04-02 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane |
| US4735943A (en) * | 1984-06-29 | 1988-04-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same |
| AT384222B (de) * | 1985-06-03 | 1987-10-12 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3alkoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeuren |
| FR2648817B1 (fr) * | 1989-06-21 | 1993-02-05 | Richter Gedeon Vegyeszet | Nouveau derives diester d'octahydro-indolo-(2,3-a)-tetrahydropyranyl (2,3-c) quinolizine racemiques et optiquement actifs et procede pour les preparer |
| FR2706143B1 (fr) | 1993-06-07 | 1995-08-11 | Oreal | Procédé de moulage d'une composition de maquillage et produit de maquillage obtenu. |
| FR2713644B1 (fr) * | 1993-12-14 | 1996-02-09 | Adir | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US6623751B2 (en) | 1998-07-30 | 2003-09-23 | L'oreal S.A. | Cosmetic, pharmaceutical, or dermatological patch |
| FR2804870B1 (fr) * | 2000-02-16 | 2002-08-16 | Oreal | Structure composite a matrice adhesive contenant un ou plusieurs actifs |
| FR2805720B1 (fr) | 2000-03-03 | 2002-08-16 | Oreal | Dispositif comprenant un applicateur et/ou un organe d'essorage magnetique |
| CA2382142C (fr) | 2000-07-12 | 2005-08-23 | L'oreal | Dispositif de conditionnement et/ou d'application contenant des fibres comportant au moins un corps aimante ou aimantable |
| FR2822711B1 (fr) * | 2001-03-28 | 2003-06-13 | Oreal | Dispositif de traitement comportant une enveloppe definissant une cavite dans laquelle peut-etre engagee une partie du corps |
| FR2825246B1 (fr) * | 2001-06-05 | 2004-06-04 | Oreal | Dispositif de conditionnement et/ou d'application comprenant des fibres comportant des particules capables d'absorber un liquide ou un compose en solution dans ce liquide ou de se dissoudre dans un liquide |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| HU166766B (pl) * | 1972-12-08 | 1975-05-28 | ||
| US4146643A (en) * | 1973-12-18 | 1979-03-27 | Sandoz Ltd. | Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines |
| FR2398746A1 (fr) * | 1977-07-25 | 1979-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'alcaloides pentacycliques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et leur application a la synthese de produits du groupe de l'eburnamonine |
| FR2459799A1 (fr) * | 1979-06-22 | 1981-01-16 | Synthelabo | Synthese de la ()-vincamine |
| HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
| HU180927B (en) * | 1979-07-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
| HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
| HU182380B (en) * | 1981-09-30 | 1983-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of vincaminic acid |
-
1981
- 1981-11-03 HU HU813274A patent/HU182411B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-29 FR FR8218181A patent/FR2515651B1/fr not_active Expired
- 1982-11-01 AU AU90068/82A patent/AU554278B2/en not_active Ceased
- 1982-11-01 US US06/438,288 patent/US4464535A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-02 CA CA000414666A patent/CA1252467A/en not_active Expired
- 1982-11-02 SE SE8206229A patent/SE452464B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 AT AT0398482A patent/AT382618B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 IL IL67157A patent/IL67157A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 NO NO823637A patent/NO155693C/no unknown
- 1982-11-02 GB GB08231301A patent/GB2110667B/en not_active Expired
- 1982-11-02 CH CH6372/82A patent/CH651563A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 CU CU8235754A patent/CU21480A3/es unknown
- 1982-11-02 NZ NZ202362A patent/NZ202362A/en unknown
- 1982-11-02 DK DK486382A patent/DK160555C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 ZA ZA828026A patent/ZA828026B/xx unknown
- 1982-11-02 NL NL8204234A patent/NL8204234A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-02 DE DE19823240448 patent/DE3240448A1/de not_active Withdrawn
- 1982-11-02 ES ES517030A patent/ES8403127A1/es not_active Expired
- 1982-11-03 GR GR69715A patent/GR77052B/el unknown
- 1982-11-03 PT PT75784A patent/PT75784B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 PL PL1982238843A patent/PL138274B1/pl unknown
- 1982-11-03 BE BE0/209390A patent/BE894901A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 IT IT24053/82A patent/IT1157334B/it active
- 1982-11-03 FI FI823750A patent/FI72517C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-04 JP JP57192597A patent/JPS58103387A/ja active Granted
-
1983
- 1983-10-31 ES ES526949A patent/ES526949A0/es active Granted
-
1987
- 1987-02-13 SE SE8700597A patent/SE461656B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL138274B1 (en) | Process for preparing derivatives of eburnammonine | |
| US3301857A (en) | Spiro | |
| PT756597E (pt) | Preparacao de purinas | |
| Boyland et al. | Metabolism of polycyclic compounds: Production of dihydroxydihydroanthraceneglycuronic acid from anthracene | |
| CN109942593A (zh) | 一种消旋汉防己甲素的全合成方法 | |
| JPH0569111B2 (pl) | ||
| Moniot et al. | Conversion of berberine into phthalideisoquinolines | |
| US3232942A (en) | 1-substituted (+)-lysergol | |
| US3449382A (en) | Total synthesis by steroids and novel steroid intermediates | |
| MXPA05006438A (es) | Derivados de acetamidas de heteroarilo. | |
| US3888865A (en) | Process for the preparation of eburnamonines | |
| SU576942A3 (ru) | Способ получени производных дитиино (1,4) (2,3-с) пиррола или их солей | |
| AU2009251427A1 (en) | Processes and compounds for the preparation of normorphinans | |
| PL118827B1 (en) | Method of manufacture of tricyclicdiketone | |
| PL116341B1 (en) | Process for preparing novel 5,8-dihydrofuro/3,2-b/-1,8-naphtiridine compounds | |
| PL117925B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 5,6-dihydroimidazo/5,1-a/isoquinolineazo/5,1-a/izochinolina | |
| FI83647C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-/6-(2'-substituerad-5',6',7',8'-tetrahydro-4'-oxokinazolino)/-3,4 -dihydro-6,7-disubstituerad-isokinolin-derivat. | |
| CA2101789A1 (en) | Process for the preparation of imidazopyridines | |
| HORI et al. | Synthesis and analgetic activity of sulfur-containing morphinans and related compounds | |
| US4386205A (en) | Resolution of racemic 5-phenyl-2-pentanol | |
| US3226391A (en) | Ring e substituted yohimbanes | |
| US3155673A (en) | Process for preparing vitamin b | |
| EP0038619B1 (en) | Process for preparing vincamine and related alkaloids | |
| PL92570B1 (pl) | ||
| Rice et al. | Direct Conversion of S-(+)-Bulbocapnine into S-(+)-2-Hydroxy-10-methoxyaporphine |