JPH082835B2 - シクロペンタンカルボン酸類、その製法及び抗消化性潰瘍剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子又は塩形成陽イオンである）で表
される光学活性な２−イソプロペニル−５−メチル−４
−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸（以下「シク
ロペンタンカルボン酸」と略称する）及びその塩（これ
らを併わせて「シクロペンタンカルボン酸類」と称す
る）、その製法及び２−イソプロペニル−５−メチル−
４−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸を有効成分
とする抗消化潰瘍剤に係る。

この光学活性なシクロペンタンカルボン酸は、シクロ
ペンタン環上に３個の不斉炭素を有し、農薬、医薬品及
び香料等の各種化合物の合成用中間体として重要であ
る。

２−イソプロペニル−５−メチル−４−オキソシクロ
ペンタン−１−カルボン酸メチルエステルは、従来で
は、下記反応式で示す如き方法（「テトラヘドロン・レ
ターズ」1972,1597）を利用して、所望生成物の前駆体
である４−ヒドロキシ−２−イソプロペニル−５−メチ
ルシクロペンタン−１−カルボン酸２を生成し、これを
メチルエステル化した後、酸化することによって生成さ
れていた。

上述の従来法によれば、所望化合物の前駆体である４
−ヒドロキシ体２は、４−イソプロペニル−１−メチル
−６−オキソシクロヘキサン−1,2−エポキシド（以下
「カルボンモノエポキシド」と称する）１を原料とし、
ナトリウムエチラートとの反応における副生成物の１つ
として生成され、その収量は低く（約20％）、なおか
つ、この反応の主生成物である２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロペニル−１−メチル−６−オキソシクロヘキセン
−１ ３及び前記４−ヒドロキシ体２の構造異性体であ
る２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−１−メチルシ
クロペンタン−１−カルボン酸４からの単離も煩雑であ
り、大量合成には適さないものである。

発明者らは、上述の如き従来法の欠点を解消し、簡単
かつ経済的にシクロペンタンカルボン酸類を合成できる
よう研究を行なうと共に、これらシクロペンタンカルボ
ン酸類の生理活性の検討を行なってきた。

その結果、上記従来法による反応において使用されて
いたNaOEtの代わりに、一般式（II） MOCH₃ （式中、Ｍはアルカリ金属である）を使用して反応を行
ない、その後、加水分解を行なう場合には、従来法の主
生成物であった化合物３は全く生成されず、少量の化合
物４と共に、一般式（III） （式中、Ｒは前記と同意義である）で表される所望の４
−ヒドロキシ体２が主生成物として収率よく得られ、し
かも生成された４−ヒドロキシ体２及び化合物４の混合
物を酸化して、対応するケトカルボン酸５及び６に導い
た後、加熱することにより、所望のシクロペンタンカル
ボン酸５のみ収率よく得られることを見出し、本発明に
至った。

本発明によるシクロペンタンカルボン酸５の製法を反
応式で示せば、下記のとおりである。

なお、所望のシクロペンタンカルボン酸５は再結晶に
よる精製が容易であり、本発明による方法は大量合成に
も適している。

得られたシクロペンタンカルボン酸５を、アルカリと
反応させることにより、容易にシクロペンタンカルボン
酸塩を生成できる。

かかる塩としては、前記一般式（Ｉ）のＲが、リチウ
ム、カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属又は他の
金属、あるいはアンモニア又は有機アンモニウムイオン
である化合物がある。

次に、本発明によるシクロペンタンカルボン酸類の製
法の各工程について説明する。

本発明による方法の工程ａ）で使用される塩基として
は、一般式（II）のＭがリチウム、ナトリウム、カリウ
ムなどのアルカリ金属であるものがある。

この反応は溶媒中で行なわれる。溶媒としては、メタ
ノール、又はメタノールと他の有機溶媒との混合物が使
用できる。

反応温度は特に限定されないが、０ないし65℃の範囲
が好ましく、反応時間は30分ないし24時間である。

工程ｂ）における加水分解にあたっては、前記工程
ａ）終了後、反応液に適量の水を加え、撹拌しながら、
０℃ないし100℃に10分ないし24時間維持することによ
り行なわれる。

工程ｃ）の酸化において使用される酸化剤は、一般に
使用される酸化剤の中から選ばれる。たとえばジョーン
ズ試薬、クロム酸−ピリジン、ピリジニウムクロロクロ
メート（PCC）、ピリジニウムジクロメート（PDC）等の
クロム酸系酸化剤、ジメチルスルホキシド−無水酢酸、
酸化ルテニウム、次亜鉛素酸ナトリウム、次亜鉛素酸カ
ルシウム等がある。

工程ｄ）の加熱は、反応温度50ないし200℃、反応時
間１分ないし24時間の条件下で行なわれる。

発明者らは、さらに、本発明に係る２−イソプロペニ
ル−５−メチル−４−オキソシクロペンタン−１−カル
ボン酸及びその塩が抗消化性潰瘍作用を有することを見
出し、本発明に至った。

Wister系ラットを使用し、150mM塩酸の60％エタノー
ル水溶液を経口投与することによりラットの胃に消化性
の潰瘍を生じさせて実験した場合、シクロペンタンカル
ボン酸類を、塩素−エタノールの30分前に経口投与する
ことにより、生ずる消化性潰瘍が明らかに小さいもので
あることが証明された。

本発明をさらに詳述するため、次にいくつかの実施例
を例示するが、本発明はこれらに限定されない。

実施例１ （1S,2R,5R）−２−イソプロペニル−５−メチル−４−
オキソシクロペンタン−１−カルボン酸の合成 上記反応式に従って、（1S,2R,5R）−２−イソプロペ
ニル−５−メチル−４−オキソシクロペンタン−１−カ
ルボン酸を生成した。

文献記載（「テトラヘドロン」1963,19,1091）の
（＋）−カルボンモノエポキシド166gを、28％NaOMe−M
eOH溶液770gに滴加し、室温にて５時間撹拌した。この
反応液に水200mlを加え、室温にて３時間撹拌し、その
後MeOHを留去した。

残留物をベンゼンにて洗浄し、水層を塩酸で酸性と
し、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩
水にて洗浄後、無水Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を留去した。
これにより、粗の化合物２ 155gが油状物として得られ
た。

この化合物は、精製することなく、次工程の反応に用
いられるが、同定のため、一部をベンゼン−シクロヘキ
サンより再結晶したところ、無色針状晶が得られた。

mp:127−128℃（lit:127℃） NMR（CDCl₃）：δ1.16（3H,d,J＝6.5Hz,CH₃） 1.74（H,s,CH₃） 4.77（2H,s,C＝CH₂） 6.05（2H,br s,CO₂H及びOH） 〔α〕_D:−53゜（ｃ＝0.67,CHCl₃） （lit:〔α〕_Ｄ−57.8゜（ｃ＝1.23,CHCl₃）） （lit＝「テトラヘドロン」1974,30,3257） ついで、上記の如くして得られた粗の化合物２ 15.5g
をアセトン200mlに溶解し、氷冷下て過剰量の4Nジョー
ンズ試薬を滴加し、室温にて２時間撹拌した。過剰のジ
ョーンズ試薬をイソプロパノールにて処理し、溶媒を留
去した。残留物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、抽
出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水Na₂SO₄で乾燥し、溶
媒を留去した。

得られた粗結晶をキシレン100mlに溶解し、１時間加
熱還流した。反応御を飽和NaHCO₃水溶液にて抽出し、抽
出液を塩酸で酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。酢酸
エチル層を飽和食塩水にて洗浄後、無水Na₂SO₄で乾燥
し、溶媒留去した。

得られた結晶についてベンゼンより再結晶を行なった
ところ、（1S,2R,5R）−２−イソプロペニル−５−メチ
ル−４−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸５ 10.
5gが原料のカルボンモノエポキシド１より57.7％の収率
で得られた。

mp:137.5−138.5℃ NMR（CDCl₃）：δ1.20（3H,d,J＝6.8Hz） 1.77（3H,s）,2.16（1H,dd,J＝18.6Hz,17.9Hz） 2.55−2.68（3H,m）,3.07（1H,dd,J＝11.3Hz,19.5Hz） 4.89（2H,d,J＝10.7Hz） 10.70（1H,br s） MS 理論値 m/z 182.0943（Ｍ） 実測値 m/z 182.0945（M⁺） 〔α〕_D:−158.3゜（ｃ＝2.6,CHCl₃） 実施例２ （1S,2R,5R）−２−イソプロペニル−５−メチル−４−
オキソシクロペンタン−１−カルボン酸（５の対掌体）
の合成 文献記載（「テトラヘドロン」1963,19,1091）の
（−）−カルボンモノエポキシド（１′の対掌体）を用
いて、実施例１と同様の反応操作を行ない、（1R,2S,5
S）−２−イソプロペニル−５−メチル−４−オキソシ
クロペンタン−１−カルボン酸を得た。

mp:136−137.5゜ 〔α〕_D:＋157.7゜（ｃ＝5.4,CHCl₃） 他のIR,NMR,MSスペクトルは５′のスペクトルデータ
と一致した。

実施例３ 抗消化性潰瘍作用に関する試験 上記実施例１及び２で調整した本発明のシクロペンタ
ンカルボン酸（５及びその対掌体５′）について、抗消
化性潰瘍作用の試験を行なった。

試験方法 Wister系雄性ラット（体重200g）を１群５匹とし、24
時間絶食させたラットに150mM塩酸の60％エタノール水
溶液1mlを経口投与した。１時間後にラットを薬殺（ネ
ンブタール ）し、胃を摘出した。胃内に10％ホルムア
ルデヒド水溶液を7ml注入し、次いで該胃を10％ホルム
アルデヒド水溶液中に10分間浸漬し、組織を固定した。
固定後、大弯に沿って切開し、胃腺部に発生した潰瘍の
長さを測定し、ラット一匹当りに発生した潰瘍の長さの
総計を潰瘍係数（Ulcer Index）とした。被験化合物に
ついては、ナトリウム塩の水溶液（500mg/5ml/Kg）とし
て、ラットに塩酸−エタノールを投与する30分前に経口
投与した。

試験成績 被験化合物を投与したラットにおける潰瘍係数を、無
投与ラットにおける潰瘍係数と比較して、下記の表に示
すと共に、潰瘍係数に基づき算出した被験化合物の投与
による抑制率を併記した。

表から明らかなように、被験化合物は消化性潰瘍モデ
ルに対して抑制作用を有することが認められた。

本発明による方法では、カルボン酸モノエポキシドを
MOCH₃で表される塩基と反応させた後、加水分解するこ
とにより所望の４−オキソ体の前駆体である４−ヒドロ
キシ体を高収率で生成でき、しかも同時に副成する少量
の化合物４も酸化後、加熱処理することにより簡単に分
離できるため、従来法に比べて、極めて高い収率で、簡
単に所望のシクロペンタンカルボン酸類を生成できる。

しかも本発明で原料として用いるカルボンモノエポキ
シドは両対掌体が入手容易であり、よってシクロペンタ
ンカルボン酸も両対掌体のいずれをも合成することがで
き、このことは光学活性化合物の合成用中間体の製造法
としては最も望ましいことである。

さらに本発明によれば、合成されたシクロペンタンカ
ルボン酸類は両対掌体のいずれも抗消化性潰瘍作用を有
しており、これらを有効成分とする抗消化性潰瘍剤とし
ての実用化の可能性がある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 船山 宣夫 東京都日野市百草999 百草団地132−303

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子又は塩形成陽イオンである）で表
   される２−イソプロペニル−５−メチル−４−オキソシ
   クロペンタン−１−カルボン酸又はその塩。
2. 【請求項２】一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子又は塩形成陽イオンである）で表
   される２−イソプロペニル−５−メチル−４−オキソシ
   クロペンタン−１−カルボン酸又はその塩の製法におい
   て、式 を有する４−イソプロペニル−１−メチル−６−オキソ
   シクロヘキサン−1,2−エポキシドを、一般式（II） MOCH₃ （式中、Ｍはアルカリ金属である）で表される塩基と反
   応させた後、加水分解して、一般式（III） （式中、Ｒは前記と同意義である）で表される３−ヒド
   ロキシ−５−イソプロペニル−２−メチルシクロペンタ
   ン−１−カルボン酸又はその塩類を生成し、該カルボン
   酸又はその塩類（III）を酸化した後、加熱することを
   特徴とする、シクロペンタンカルボン酸類の製法。
3. 【請求項３】一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子又は塩形成陽イオンである）で表
   される２−イソプロペニル−５−メチル−４−オキソシ
   クロペンタン−１−カルボン酸又はその塩を有効成分と
   してなる抗消化性潰瘍剤。