MXPA06007401A - Proceso para la preparacion de derivados de piridina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados de piridina sustituida de fórmula (I) que comprende la reacción de un compuesto de carbonilo alfa-ß-insustituido de la fórmula (II):R3-C(O)-C(R1)=C(R2)-G con un reactivo de Wittig o un reactivo de Horner-Wadsworth-Emmons, en presencia de una base, y ciclización opcionalmente subsecuente.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE PIRIDINA Antecedentes de la Invención Las piridinas sustituidas son bloques componentes valiosos en sistemas orgánicos tales como síntesis agroquímicas o farmacéuticas, por ejemplo, síntesis herbicidas, fungicidas o insecticidas. Aunque existen rutas de síntesis conocidas a derivados de piridina sustituida en la literatura (cf. síntesis de piridina sustituida con 4-trifluorometilo vía la ruta de Reformatsky: Jiang et al. Organic Process Research & Development 2001 , Vol. 5, 531 -534); síntesis de piridinas sustituidas con 6-trifluorometilo: EP 1 340 747 A (Bayer AG), E. Okada et al., Heterocycles, 46, 129-132 (1997), P. J. De Fraine et al. , GB 2,305, 174; Y. Yakunin Chem. Heterocycl. Comp. 2000, 36 (12), 1431 -1436; JP 2001 158774 (Ishihara Sangyo Kaisha)) permanece una necesidad de rutas de síntesis versátiles que proporcionan derivados de piridina que tienen un sustituyente ávido de electrones en la posición 4 del anillo de piridina. Normalmente la síntesis de derivados de piridina con estos sustituyentes ávidos de electrones (por ejemplo trifluorometilo) proporciona la piridina 6-sustituida en lugar de la piridina 4-sustituida. El sustituyente ávido de electrones significará en la presente un sustituyente que tiene un efecto -M y/o a - I -; de preferencia tales sustituyentes son a) radicales carbo-orgánicos de C?-C20, de preferencia sustituyentes de alquilo de C1 -20 o arilo de C6-2o - que portan al menos un átomo de halógeno (F, Cl, Br, I) o son completamente halogenados, en cuyos medios no todos los enlaces C-C son enlaces de halógeno C. De preferencia los halógenos son cloro o flúor, de más preferencia flúor. Muy preferibles son los arilos de C6-?o o alquilos de C1-6 fluorados, tales como trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, heptafluoroisopropilo, pentafluorofenilo, de más preferencia trifluorometilo; b) alcoxi de C1-20 o ariloxi de C6-2o ambos portan al menos un átomo de halógeno (F, Cl, Br, I) o los cuales son completamente halogenados (cf. anterior), de preferencia los átomos de halógeno son cloro o flúor. Muy preferible son ariloxi de C6-?o o aicoxi de C?-6 completamente fluorados, tales como trifluorometoxi, pentafluorofenoxi; c) ciano; d) nitro. Una demanda adicional es para derivados de piridina que portan en la posición 3 un grupo que contiene azufre (por ejemplo un grupo tiolato) cuyo azufre está unido directamente al anillo de piridina. Una demanda adicional es para derivados de piridina que portan en la posición 4 un grupo ávido de electrones y en la posición 3 un grupo que consiste azufre cuyo azufre está unido directamente al anillo de piridina.

Otra demanda es para derivados de piridina que portan en la posición 2 un sustituyente hidroxi, amino o alcoxi y de preferencia adicionalmente en la posición 4 un grupo ávido de electrones. Otra demanda es para derivados de piridina que portan en la posición 2 un sustituyente hidroxi, amino o alcoxi y de preferencia adicionalmente en la posición 4 un grupo ávido de electrones y en la posición 3 un grupo que contiene azufre cuyo azufre está unido directamente al anillo de piridina. Breve Descripción de la Invención El objeto de la presente invención es proporciona un proceso versátil para la preparación de piridinas sustituidas, en particular piridinas sustituidas que tienen un sustituyente ávido de electrones en la posición 4 o piridinas que portan en la posición 4 un grupo ávido de electrones y en la posición 3 un grupo que contiene azufre cuyo azufre está unido directamente al anillo de piridina. El objeto adicional de la presente invención es proporcionar compuestos de fósforo y/u otros intermediarios que son útiles en la preparación del proceso de síntesis de piridina mencionado anteriormente. El objeto adicional de la presente invención es proporcionar el uso de compuestos de fósforo, un compuesto de carbonilo a-ß-insaturado y/u otros intermediarios en la preparación de síntesis de piridina sustituida. Por lo tanto el proceso como se define en las reivindicaciones así como los compuestos de fósforo y/u otros intermediarios, así como también se ha encontrado su uso respectivo en la síntesis de derivados de piridina. Normalmente los reactivos de fósforo (l l l) se preparan mediante la reacción de un compuesto de fósforo P(Ar)3 - en donde Ar es un arilo de C6-2o sustituido o de preferencia insustituido, tal como fenilo, tolilo, naftilo, - o P(OR')3- en donde R' es igual o diferente y significa independientemente alquilo de C1 -20, ramificado o lineal o cíclico, tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, o arilo C6-2o, tal como fenilo, tolilo, bencilo, con un haluro orgánico adecuado de fórmula (a l l l ). Hal-C(EnR6m)H-Y (a lll) en donde si n = m = 1 que E = S o S-S y R6 = alquilo de C1 -20 (cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo de C6-2o - los cuales cada uno de aquellos puede ser sustituido con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl , Br, I , alcoxi de C-?-20, ariloxi de C6-2o, amino no sustituido o de preferencia sustituido; F, Cl, Br, I ; si n = 0 y m = 1 que R6 = H, alquilo de C?-20 (cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo de C6-2o - los cuales cada uno de aquellos puede ser sustituido con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I , alcoxi de C1 -20, ariloxi de C6-2o, amino no sustituido o de preferencia sustituido; F, Cl, Br, I ; Hal = F, Cl, Br, I ; Y = -CN ; -C(O)NH2, -C(O)OCR7 con R7 = como se define para R1 más adelante, excepto H; de una manera conocida que proporciona la sal de fosfonio [(Ar)3P-C(EnR6m)H-Y]+Ha en donde las variables tienen el mismo significado bajo todas las anteriores ("Precusor de Wittig" como sigue) o (O)P(OR')2- C(EnR6m)H - Y en donde las variables tienen los mismos significados bajo todas las anteriores ("Precursor de Horner" como sigue). Aquellas reacciones son en general conocidas. Trayectoria de reacción A (Reactivo de Wittig o Reactivo de Horner más compuesto de carbonilo a-ß insaturado que es 4-amino sustituido) Trayectoria A 1 1 . El precursor de Wittig en el cual EnR6m tiene el significado n = m = 1 ; E = S o S-S y R6 tiene el significado como se definió anteriormente y además en el cual Y es -CN o -C(=O)OR7 (R7 es como se definió anteriormente), puede hacerse reaccionar como se conoce generalmente con una base, tal como alcoholatos, hidruros, carbonatos o compuestos de órgano-litio de preferencia compuestos organolitio tal como n-butil-litio que producen el Reactivo de Wittig (I l la 1 ); el Precursor de Horner en el cual EnRdm tiene el significado n = m = 1 ; E = S o S-S y R6 tiene el significado como se definió anteriormente y además en el cual Y es -CN o -C(O)OR7 (R7 es como se definió anteriormente), puede hacerse reaccionar como se conoce generalmente con una base, tal como alcoholatos, hidruros, carbonatos o compuestos de órgano-litio de preferencia un metal alcalino (Li, Na, K, Rb, Cs) alcoholatos (muy de preferencia en presencia de sales de litio, por ejemplo haluros de litio), tales como alcoholatos de litio por ejemplo compuestos de etóxido de litio o metóxido de litio que producen el Reactivo de Horner (I l la2), que formalmente es portador de un carbanión En^m (P) « C-Y (Illa) en donde E = S o S-S y n y m = 1 , (P) es P(Ar)3 (para I l la) R' como se definió anteriormente y Y = -CN , -C(O)OR7 (R7 es como se definió anteriormente), R6 se define como R1 , excepto H. De preferencia R6 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, bencilo o fenilo. Las reacciones mencionadas anteriormente pueden conducirse en presencia o en ausencia del compuesto carbonilo a - ß -insaturado definido más adelante de fórmula (l ia). 2.) El Reactivo de Wittig (lllal ) o el Reactivo de Horner (I l la2) se hacen reaccionar, como se conoce generalmente en un solvente orgánico, tal como alcoholes (de preferencia para el Reactivo de Horner), hidrocarburos halogenados o solventes apróticos polares (de preferencia para los Reactivos de Wittig) como THF, DM F o NMP normalmente a una temperatura en el intervalo desde -1 5°C a 120°C, de preferencia de 0°C a 70°C, con el compuesto carbonilo a - ß - insaturado de fórmula (l ia) en donde R1 , R2 independientemente el mismo o diferente son H ; alquilo de C1 -20 (cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo de C6-2o - en donde cada uno de aquellos puede ser sustituido con uno o más de los siguientes grupos; F, Cl, Br, I , alcoxi de C1 -20, ariloxi de C6-2o. amino no sustituido o de preferencia sustituido-; F, Cl, Br, I , de preferencia R1 , R2, son H , metilo, en particular H . R3 es el mismo como R1 o R2 (excepto H y los halógenos) y adicionalmente R3 significaría -CN, -NO2. De preferencia R3 es un grupo ávido de electrones (como se definió anteriormente) de más preferencia un alquilo de C1 -6 completamente fluorado (ramificado o lineal) o arilo de C6-?o completamente fluorado, tal como trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, heptafluoroisopropilo, pentafluorofenilo, de más preferencia trifluorometilo. G = -NH2 Un compuesto l ia muy adecuado es F3C-C(O)-CH=CH-NH2. La relación molar de (I l la1 ) o (I l la2) a (l ia) es en general 1 : 1 a 1 : 3, de preferencia 1 : 1 ,2. Trayectoria A1 -1 Esta reacción conduce, después de la neutralización y elaboración extractiva si Y = -CN (l l la-1 ) a los derivados de piridina respectivos, de preferencia - en caso de E = S - a los compuestos de piridina (la-1 ) en donde las variables, incluyendo sus significados preferidos, son como se definen anteriormente. Compuestos preferidos de fórmula (la-1 ) son los únicos en los cuales R1 = H, Alquilo, R2 = H , Alquilo, R3 = -CF3, -C2F5, n - C3F7, R6 = metilo, bencilo en particular el compuesto (l-a1 ) en el cual R , R2 = H, R3 = -CF3, R6 = Me, bencilo. Trayectoria A1 -2 Esta reacción conduce después de la elaboración hidrolítica bajo condiciones acidificantes con extracción subsecuente si O II (IHa-2), Y = -C-0(R7) (i 11 a-2: R7 es como se definió anteriormente, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, ter-butilo, sec-butilo, bencilo, fenilo) a los derivados de piridina respectivos, de preferencia - en el caso de E = S - a los compuestos la-2 en donde las variables, incluyendo sus significados preferidos, son como se definen anteriormente (por ejemplo bajo la sección "Trayectoria A1-1"). Particularmente preferidos son los compuestos la-2 en donde R1 = R2=H, R3= -CF3 y R6 = Me, bencilo. Trayectoria A 2 El Reactivo de Wittig (lllal) o el Reactivo de Horner (Illa2) -en donde las variables en el grupo EnR6m tienen el significado n = 0 y m = 1, R6 = H, alquilo de C -20 (cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo de C6-2o - en donde cada uno de aquellos puede ser sustituido con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I, alcoxi de C1-20, ariloxi de C6-2o, amino no sustituido o de preferencia sustituido; F, Cl, Br, I, de preferencia R6 = H, Alquilo - se hace reaccionar bajo las condiciones descritas bajo A1 2.) anteriormente con el compuesto carbonilo a-ß-insaturado (lia) en donde las variables de lia, incluyendo las variables preferidas, son como se definen bajo A1 2.) anteriormente. La relación molar de (lllal) o (Illa2) es en general 1 : 1 a 1 : 3, de preferencia 1 : 1,2. Esta reacción conduce, dependiendo del significado de la variable Y en el Reactivo de Wittig o Reactivo de Horner, a derivados de piridina diferentes. A 2-1 Análogos para A1-1 - si Y = -CN - la reacción produce los derivados de piridina respectivos, de preferencia - si EnR6m tiene el significado n = 0 y m = 1, R6 = H - los compuestos piridina la-3 en donde las variables, incluyendo sus significados preferidos, se definen como anteriormente (por ejemplo bajo A1 -2, A1 -1 ). Los compuestos la-3 particularmente preferidos son aquellos en donde R1 = R2 = H, R3 = -CF3, -C2F6, -C3F7. A2-2 Análogos para A1 -2 - si Y = -C(O)R7 (R7 como se definió anteriormente, por ejemplo bajo A1 -2) - la reacción produce los derivados de piridina respectivos, de preferencia - si EnR6m tiene el significado n = 0 y m = 1 , R6 = H - los compuestos piridina la-4 en donde las variables, incluyendo sus significados preferidos, son como se definen anteriormente (por ejemplo bajo A1 -2). Los compuestos (la-4) particularmente preferidos son aquellos en donde R = R2 = H, R3 = -CF3, -C2F5, -C3F7. Trayectoria de Reacción B (Agente de fósforo más compuesto de carbonilo a-ß-insaturado que está sustituido en ia posición 4 con un grupo saliente) B1 1. El Precursor de Wittig o el Precursor de Horner en donde Y = -CN, -C(O)OR7 o -C(O)NH2, se hacen reaccionar con análogos de base para A1 1.) produciendo el reactivo de iluro (Illb1) y (Illb2) En nR8m m (P)=C-Y (lllbl) en donde las variables tienen el mismo significado como se definió bajo A1 1.) anteriormente, excepto para Y que es -CN o -C(O)NH2, o -C(O)OR7. 2. Reactivo lllbl o 1112 puede hacerse reaccionar luego con análogos para A1 2.) anteriormente con el compuesto carbonilo a-ß-insaturado de fórmula llb en donde las variables, incluyendo su significado preferido, tienen el mismo significado como bajo A1 2.) anteriormente, excepto para G que es un grupo saliente. Grupos G salientes adecuados son -OR1, -NHR1, -N(R1)2, halógeno (F, Cl, Br, I) en donde R1 tiene el mismo significado, incluyendo su significado preferido, como se especifica para la fórmula (II a) anteriormente, excepto H. De preferencia R1, independientemente el mismo o diferente, es un alquilo de C1-6 tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, ciciohexilo; i-butilo; un arilo de C6-?o tal como fenilo, tolilo, bencilo. U n compuesto l l b muy adecuado es F3C-C(O)-CH=CH-OEt. Esta reacción normalmente conduce a una mezcla de intermediarios IV, véase más adelante. B2 El Reactivo de Wittig o el Reactivo de Horner en donde Y = -CN o -C(O)N H2 o -C(O)OR7, se hacen reaccionar análogos A 1 2.) anteriormente con el compuesto carbonilo a-ß-insaturado de fórmula I I b definido bajo B 1 2.) anteriormente. Esta reacción normalmente conduce a una mezcla de intermediarios IVa, véase más adelante. B3 La trayectoria de reacción B 1 y B2 normalmente conducen a los siguientes intermediarios IV o sus estereoisómeros relacionados: IV-1 IV-2 IV-3 IV-4 dependiendo de la naturaleza de la base. Normalmente son utilizados alcoholatos de metal alcalino o terreo como base. Si la trayectoria de síntesis B 1 es seguido, en la fórmula IV E y las variables n, m, R6 tendría el significado: E = S, n = 1 , m = 1 y R6 tiene el significado como se especificó anteriormente y si la trayectoria de síntesis B2 es seguido EnRm6 significaría H y en cualquier caso la variable R3 en la fórmula IV tiene el significado como se definió anteriormente y G tiene el significado como se definió en l l b, e Y tiene el significado como se definió en l l l b anteriormente. Para EnRm6 = -SR6 e Y = -CN , -C(O)NH2 los compuestos serían denotados como IV-1 a, IV-2a, IV-3a, IV-4a y para En m5 = -H e Y = -CN , -C(O)N H2 los compuestos serían denotados IV-1 b, IV-2b, IV-3b, IV-4b. Para EnRm6 = -SR6 e Y = -C(O)OR7 los compuestos serían denotados como IV-1 c, IV-2c, IV-3c, IV-4c. Para EnRm6 = H e Y = -C(O)NH2 los compuestos serían denotados como IV-1 d, IV-2d, IV-3d, IV-4d. Normalmente los intermediarios IV están presentes en una mezcla. A partir de esta mezcla, los intermediarios pueden aislarse por ejemplo por destilación o cromatografía y se caracterizan . Sin embargo, no es necesario elaborar la mezcla de IV producida a partir de la trayectoria B1 y B2. B4 Un cierto grupo de esta mezcla como se describe más adelante puede tratarse por las siguientes tres formas diferentes que son conocidas generalmente, y las cuales conducen a piridinas sustituidas como se describe más adelante: B 4-1 Ciclización catalizada de ácido de Bronsted Pueden hacerse reaccionar compuestos y mezclas de fórmula IV-1 a IV-4 con ácidos de Bronsted con o sin un solvente orgánico. Pueden utilizarse temperaturas entre -30°C y 150°C. El ácido puede utilizarse entre cantidades catalíticas y grandes excesos. B Ciclización catalizada de Zeolita Pueden hacerse reaccionar compuestos y mezclas de fórmula IV-1 a IV-4 con alcoholes y en el caso de Y = CN a altas temperaturas - normalmente entre 150°C y 300°C, bajo condiciones de ácido de Lewis sobre la superficie de catalizadores de zeolita. La reacción puede realizarse como una reacción por lotes (por ejemplo en una autoclave) o de una manera continua (por ejemplo en un reactor tipo tubo con el alcohol como reactivo y gas portador). La reacción puede producir isómeros de 2-alcoxipiridinas (formalmente producto de una reacción de Pinner) así como también a 2-hidroxipiridinas. En el caso de Y = C(O)OR1 es necesario hacer la reacción bajo una atmósfera enriquecida con NH3 para introducir el átomo de nitrógeno en el anillo de piridina. B Base 4-3, por ejemplo ciclización catalizada de amonio Pueden hacerse reaccionar compuestos y mezclas de fórmula IV-1 a IV-4 con amoníaco o sales de amoníaco bajo temperaturas elevadas entre 100°C y 200°C. Las reacciones pueden llevarse a cabo con o sin un solvente inerte.

En todos los casos pueden aislarse productos por elaboración extractiva después de la hidrólisis con agua. Pueden purificarse por cristalización o, en ciertos casos, por destilación. B 4-1 y B 4-3 conducen normalmente a a) compuestos I a-1 y l a-2 si la mezcla que contiene IV-1 a, IV-2a, IV-3a o IV-4a se utiliza como material de partida y b) compuestos I a-3 y I a-4 si la mezcla que contiene IV-1 b, IV-2b, IV-3b o IV-4b se utiliza como material de partida. B 4-2 conduce normalmente a) a compuestos I a-5 en donde las variables tienen el significado definido anteriormente, de preferencia R = R2 = H , R3 = -CF3, R6 = Me, R' = metilo, etilo si la mezcla que contiene IV-1 a, IV-2a, IV-3a o IV-4a se utiliza como material de partida y b) a compuestos la-6 en donde las variables tienen el significado definido anteriormente, de preferencia R1 = R2 = H , R = -CF3, R' = metilo, si la mezcla que contiene IV-1 b, IV-2b, IV-3b o IV-4b se utiliza como material de partida y si el solvente utilizado es R'OH (R' tiene el significado como se definió anteriormente, de preferencia metilo). B4-3a es una variación de B4-3. Esta ciclización inducida con base puede conducirse en amoníaco, de preferencia amoníaco líquido, como solvente bajo condiciones usuales. B 4-3a conduce normalmente a compuestos I a-1 o I a-2 si la mezcla que contiene IV 1 -c,a, IV 2-c,a, IV 3-c,a, IV 4-c,a es utilizada como material de partida y B 4-3a conduce normalmente a los compuestos I a-3 o I a-4 si la mezcla que contiene IV-1 b,d, IV-2b,d, IV-3b,d o IV-4b,d se utiliza como material de partida. Un procedimiento adecuado para conducir el proceso de la invención presente es el siguiente: El Reactivo de Wittig o el Reactivo de Horner se sintetiza y -normalmente después del aislamiento y purificación se hace reaccionar con el compuesto carbonilo a-ß-insaturado (cf. trayectoria A2 o B2). Normalmente los compuestos orgánicos de fósforo de tipo lll son aislados y que además se hacen reaccionar con el compuesto carbonilo a-ß-insaturado. Esto conduce dependiendo de la sustitución del compuesto carbonilo a-ß-insaturado directamente al derivado de piridina (en caso de compuesto carbonilo a-ß-insaturado sustituido con 4-amino) o a intermediarios de fórmula IV (en caso de compuesto carbonilo a-ß-insaturado sustituido con el grupo 4-saliente) cuyos intermediarios puede ser ciclizados. Estos intermediarios de preferencia pueden aislarse y ciclizarse por las reacciones mencionadas anteriormente, o pueden estar sin aislamiento ciclizado por las reacciones de ciclización mencionadas anteriormente. Descripción Detallada de la Invención El proceso de la invención presente puede utilizarse en la síntesis de agroquímicos o farmacéuticos, por ejemplo, agroquímicos como se describe en WO 02/36595 A2 (DOW AgrSciences LLC) o US 5,571 ,775 (DOW Elanco) o Descripción de Búsqueda Julio del 2002, 1 230-1231 que se incorporan expresamente por referencia en la presente. Por ejemplo el compuesto (R6 = metilo) puede ser oxidado o clorado por métodos usuales que conducen a que pueden hacerse reaccionar de una manera conocida con 2-amino-[1 ,2,4]triazolopirimidina o sus derivados, cuyos derivados son sustituidos en el anillo de seis miembros, de preferencia sustituidos en el anillo de seis miembros con alquilo de C1 -20 (cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo de C6-2o - los cuales cada uno de aquellos pueden ser sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl , Br, I , alcoxi de C1 -20, ariloxi de C6-2o, amino no sustituido o de preferencia sustituido-; F; Cl; Br; I ; alcoxi de C1 -20, ariloxi de C6-2o; muy de preferencia sustituido con los grupos mencionados anteriormente en las posiciones 5, 7 en el anillo de seis miembros, por ejemplo el cual produce normalmente el compuesto sulfon-amida respectivo, por ejemplo El proceso de la invención presente conduce regioselectivamente a derivados de piridina valiosos que pueden utilizarse como compuestos valiosos para la preparación de farmacéuticos, agroquímicos, en particular herbicidas tipo sulfonamida, u otros químicos. Ejemplos Los siguientes ejemplos son conducidos bajo condiciones estándar de la química orgánica preparativa. Etiléster de ácido trifluorometil-dietoxipentano (mezcla de isómeros) Se disolvieron 17.1 g (0.1 mol) de 4-etoxi-1 , 1 , 1 -trifluoro-but-3- en-2-ona en 200 ml de etanol seco. Se agregaron en el transcurso de 10 minutos 22.8 g (0.1 mol) de trietiléster de ácido fosfonoacético a 10-13°C. Se midieron en el transcurso de 25 minutos 9.5 g (0.133 mol) de etilato de sodio a 0-2°C. La mezcla se concentró bajo vacío (50 - 1 mbar) a 40-60°C. Se agregaron 200 ml de diclorometano. La fase orgánica se extrajo dos veces con 85 ml de agua cada una. El solvente se evaporó a 50 - 70°C (100 - 15 mbar). Rendimiento: aprox. 67% con respecto a la 4-etoxi-1 , 1 , 1 -trifluoro-but-3-en-2-ona. 2-Hidroxi-4-(trifluorometil)piridina 103.5 g (0.35 mol) de etiléster de ácido 3-trifluorometil-dietoxipenteno (mezcla de isómeros, cantidad basada en el % de área de GC) y 51.3 g (0.665 mol) de acetato de amonio se calentaron a 150-155°C durante 8 horas. Se destiló una mezcla de etanol, ácido acético y etiléster de ácido acético (aprox. 60 g) a través de una columna pequeña (20 cm, rellenada con anillos de 3 mm) durante este período de calentamiento. El desagüe puede ser transferido directamente a la siguiente etapa (el rendimiento ha sido determinado solamente después de la etapa de metoxilación final). Rendimiento: 67.6% con respecto al etiléster de ácido 3-trifluorometil-5-dietoxipenteno Dietiléster de fosfonoacetonitrilo Se calentaron 677.5 g (4.0 mol) de fosfito de trietilo a 150°C. Se agregaron 152.4 g (2.0 mol) de cloroacetonitrilo a 150°C durante un período de 2 horas (descarga gaseosa de cloroetano). La mezcla se mantuvo durante 2 horas más a 150°C (hasta que se terminó la emisión del gas). La mezcla se destiló sobre una columna pequeña Vigreux (10 cm). La última fracción con bp de 1 10-139°C a 1 mbar contenía el producto. Rendimiento: 99% con respecto a cloroacetonitrilo (basado en el % del área de GC) Dietiléster de 2-metiltio-fosfonoacetonitrilo Se agregaron 25.7 g (1 .05 mol) de hidruro de sodio a 500 ml de THF seco bajo nitrógeno. Se midieron 88.9 g (0.5 mol) de dietiléster de fosfonoacetonitrilo en el transcurso de 30 minutos a 25 - 40°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos más a 30°C. Se agregaron 94 g (1.0 mol) de disulfuro de dimetilo en el transcurso de 30 minutos a 25°C y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se agregó a 400 ml de Cl (10%) en el transcurso de 15 minutos a 25°C y se extrajo dos veces con 250 ml de MTBE cada una. Se evaporó MTBE bajo vacío (2 mbar, 50°C). Rendimiento: aprox. 87%. 5,5-Dietoxi-2-tiometil-3-trifluorometil-pent-2-ene-nitrilo Se agregaron 5 g (0.13 mol) de metóxido de litio a 20 ml de metanol seco. Se agregaron una mezcla de 17 g (0.101 mol) d 4-etoxi-1 , 1 , 1 -trifluoro-but-3-en-2-ona y 24.2 g (0.1 mol) de dietiléster de 2-metiltio-fosfono-acetonitrilo en 200 ml de metano a 20-35°C. Para terminación de la reacción se agitó la mezcla durante la noche. El solvente se evaporó a 50°C bajo vacío. Se agregaron 180 ml de acetato de etilo y 150 ml de agua y las fases de mezclado. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con 100 ml de acetato de etilo cada una. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró bajo vacío. Rendimiento: aprox. 74% (mezcla de isómeros E/Z) con respecto a la 4-etoxi-1 , 1 , 1 -trifluoro-but-3-en-2-ona. 2-Hidroxi-3-tiometil-4-(trifluorometil)piridina Se disolvieron 62.0 g (0.22 mol) de 5,5-dietoxi-2-metiIsuIfaníl-3-trifluorometil-pent-2-enonitrilo en una mezcla de 157.0 g de etanol y 200.0 g de ácido sulfúrico al 10%. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo a 70°C durante 5 horas. Después de completar la reacción se eliminó el etanol bajo vacío (120-20 mbar) a 40°C. Durante la destilación se precipitó el producto como cristales amarillo claros. El producto crudo se lavó con 9.0 g de acetato de etilo. A partir del licor de lavado podría aislarse el producto adicional por cristalización. Rendimiento: 35.4 g que corresponde al 77%. 2-Hidroxi-4-(trifluorometil)-piridina Se disolvieron 5 g (0.036 mol) de 4-amino-1 -tpfluorometilbut-3-en-2-ona en 50 ml de metanol. Para la mezcla se midieron durante 10 minutos 8 g (0.036 mol) de trietilfosfonoacetato en 10 mi de metano así como también 7.7 g de una solución de metóxido de sodio al 30% en metanol. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después de la eliminación del solvente en vacío se aisló el producto crudo después de la hidrólisis con agua y extracción a pH 4.

Rendimiento: 1.5 g al 25%. 2-Hidroxi-4-(trifluorometil)-piridina Se disolvieron 5 g (0.036 mol) de etiléster de ácido trifluorometildietoxipenteno (mezcla de isómeros) en 40 g de THF. La solución se midió durante 150 minutos en un reactor de tubo caliente a 250°C, el cual se rellenó con un catalizador de zeolita impurificado con boro. Como gas portador se bombeó una mezcla de 100 I de N2/h y como reactivo 50 I de NH3/h a través del reactor. El gas resultante se enfrió y templó en un rendimiento de THF a una mezcla de auf del 90% del producto deseado así como también 5% de 2-etoxi-4-(trifluorometil)piridina. 2-Etoxi-4-(trifluorometil)-piridina Se disolvieron 5 g (0.036 mol) de etiléster de ácido trifluorometildietoxipenteno (mezcla de isómeros) en 80 g de etanol. La solución se midió durante 150 minutos en un reactor de tubo caliente a 250°C, el cual se rellenó con un catalizador de zeolita impurificado con boro. Como gas portador se bombeó una mezcla de 100 I de N2/h y como reactivo 100 I de NH3/h a través del reactor. El gas resultante se enfrió y templó en un rendimiento de THF a una mezcla que contiene 90% de 2-etoxi-4-(trifluorometil)piridina. 2-Hidroxi-4-(trifluorometil)piridina Se colocaron 21 .4 g (0.075 mol) de etiléster de ácido trifluorometildietoxipenteno (mezcia de isómeros) y 2 g de un catalizador de zeolita impurificado con boro en un autoclave y se comprimieron 12.75 g de amoníaco (0.75 mol). La mezcla se agitó a 230°C durante 30 minutos y después del enfriamiento el residuo contenía 74% del producto deseado. 2-Hidroxi-4-(trifluorometil)-piridina Se colocaron 21.4 g (0.075 mol) de etiléster de ácido trifluorometildietoxipenteno (mezcla de isómeros) y 2 g de un catalizador de zeolita impurificado con boro en un autoclave y se dosificaron 6.4 g de amoníaco líquido (0.38 mol). La mezcla se agitó a 230°C durante 30 minutos y después del enfriamiento el residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó y después de la destilación del solvente se aislaron 9.5 g (99% de GC) del producto crudo. Rendimiento: 74%. 2-Hidroxi-3-tiometil-4-(trifluorometil)-piridina 5 g (0.018 mol) de 5,5-dietoxi-2-tiometil-3-trifluorometil-pent-2-eno-nitrilo (mezcla de isómeros), 2 g de un catalizador de zeolita impurificada con boro y 21 g de metanol, se agitaron a 230°C durante 60 minutos y después del enfriamiento el residuo contenía 39% del producto deseado, 17% de 2-metoxi-3-tiometil-4-(trifluorometil)-piridina y 2% de 2-amino-3-tiometil-4-(trifluoromet¡l)-piridina. 2-Hídroxi-3-tiometil-4-(trifluorometil)-piridina 5 g (0.018 mol) de 5,5-dietoxi-2-tiometil-3-trifluorometil-pent-2-eno-nitrilo (mezcla de isómeros) y 2.7 g de acetato de amonio se agitaron a 150°C en un matraz durante 12 horas. Después del enfriamiento el residuo contenía 20% del producto deseado, y 37% de 2-amino-3-tiometil-4-(trifluorometil)-piridina. ,5-Dietoxi-2-tiometil-3-trifluorometil-pent-2-eno-nitrilo A una solución de 30 g (0.13 mol) de dietiléster de 2-metiltio-fosfono acetonitrilo y 22.6 g (0.13 mol) de 4-etoxi-1 , 1 , 1 -trifluoro-but-3-en-2-ona en 100 ml de etanol seco se midieron 59.9 g de una solución de etóxido de sodio al 20% en el transcurso de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 70°C. Después del enfriamiento se eliminó el solvente bajo vacío. Se agregaron 100 ml de tolueno y 150 ml de agua y se mezclaron las fases. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con 100 ml de tolueno cada una. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentraron bajo vacío. Rendimiento: aprox. 40%. 5,5-Dietoxi-2-tiometil-3-trifluorometil-pent-2-eno-nitrilo A una solución de 50 g (0.22 mol) de dietiléster de 2-metiItio-fosfono acetonitrilo y 37.7 g (0.22 mol) de 4-etox¡-1 , 1 , 1 -trifluoro-but-3-en-2-ona en 100 g de etanol seco se midieron 98.6 g de una solución de etóxido de sodio al 20% en el transcurso de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas bajo reflujo. Después del enfriamiento se eliminó el solvente bajo vacío. Se agregaron 200 ml de tolueno y 100 ml de agua y se mezclaron las fases. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con 100 ml de tolueno cada una. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentraron bajo vacío. Rendimiento: aprox. 52%. ,5-Dietoxi-2-tiometil-3-trifluorometil-pent-2-eno-nitrilo A una solución de 9 g (0.04 mol) de dietiléster de 2-metiltio-fosfono acetonitrilo y 12 g (0.071 mol) de 4-etoxi-1 , 1 , 1 -trifluoro-but-3-en-2-ona en 1 00 ml de etano seco se midió una solución de 1 .8 g (0.075 mol) de hidróxido de litio en 50 ml de etano en el transcurso de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas bajo reflujo. Después del enfriamiento se eliminó el solvente bajo vacío. Se agregaron 1 00 ml de tolueno y 50 ml de agua y se mezclaron las fases. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con 1 00 ml de tolueno cada una. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentraron bajo vacío. Rendimiento: aprox. 70%. 5,5-Dietoxi-2-tiometil-3-tr¡fluorometil-pent-2-eno-nitrilo A una solución de 2.8 g (0.054 mol) de una solución de etóxido de litio 1 M en etanol se midió a 50°C una solución de 1 0 g (0.045 mol) de dietiléster de 2-metiltio-fosfono acetonitrilo y 7.5 g (0.13 mol) de 4-etoxi-1 , 1 , 1 -trifluoro-but-3-en-2-ona en 1 00 ml de etanol seco. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 60°C. Se agregaron 200 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó dos veces con 1 00 g de agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y después se concentró bajo vacío. Rendimiento: aprox. 79%. 5,5-Dimetoxi-2-tiometil-3-trifluorometil-pent-2-eno-nitrilo A una mezcla de 5 g (0.63 mol) de hidruro de litio en 1 00 ml de THF seco se midió una solución de 95 g (0.43 mol) de dietiléster de 2-metiltio-fosfono acetonitrilo y 72 g (0.43 mol) de 4-etox¡-1 , 1 , 1 -trifluoro-but-3-en-2-ona en 800 ml de metanol seco. Durante la adición la temperatura aumentó a 40°C. Después se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas adicionales a 25°C. El solvente se eliminó bajo vacío. Se agregaron 250 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó tres veces con 100 g de agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y después se concentró bajo vacío. Rendimiento: aprox. 85%.

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES 1. Proceso para la preparación de derivados de piridina sustituida de fórmula (I) caracterizado porque R1, R2 independientemente el mismo o diferente son H; alquilo de C?-20 (cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo de C6-2o - en donde cada uno de aquellos puede ser sustituido con uno o más de los siguientes grupos; F, Cl, Br, I, alcoxi de C?-20, ariloxi de C6-2o. amino; F; Cl; Br; I; R3 = CN, -NO2, alquilo de C1-6 (cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo de C6-?o - en donde cada uno de aquellos puede ser sustituido con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I, alcoxi de C-?-20, ariloxi de C6-20, amino; F; Cl; Br; I; R4 = EnR6m en el cual si n = m = 1 que E = S y R6 = alquilo de C?-20 (cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo de C6-2o - los cuales cada uno de aquellos puede ser sustituido con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I, alcoxi de C-?-20, ariloxi de C6-20? amino; F, Cl, Br, I; si n = 0 y m = 1 que R6 = H, alquilo de C-?-20 (cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo de C6-2o - los cuales cada uno de aquellos puede ser sustituido con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I , alcoxi de C1 -20, ariloxi de C6-20, amino; F, Cl, Br, I ; E1 = O, N R5 = H n = 1 para E1 = O y 2 para E1 = N que comprende la reacción de un compuesto carbonilo a-ß-insaturado de fórmula (I I) R3-C(O)-C(R1)=C(R2)-G (II) en donde R1 , R2 y R3 tienen el significado definido anteriormente; G = -NH2 o un grupo saliente con un reactivo de Wittig o un reactivo de Horner-Wadsworth-Emmons de fórmula (l l l ) tnRßm (P) = C-Y (Miel) en donde (P) = P(Ar)3, con Ar = arilo de C6-2o sustituido o de preferencia insustituido, R' = es igual o diferente y significa independientemente alquilo de C1 -2o, ramificado o lineal o cíclico, o arilo C6-2o; EnR6m = en el cual si n = m = 1 que E = S y R6 = alquilo de C-?_20 (cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo de C6-2o - los cuales cada uno de aquellos puede ser sustituido con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I , alcoxi de C1 -20, ariloxi de C6-2o, amino; F; Cl; Br; i ; si n = 0 y m = 1 que R6 = H , alquilo de C?-20 (cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo de C6-2o - los cuales cada uno de aquellos puede ser sustituido con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I , alcoxi de C1 -20, ariloxi de C6-2o, amino; F; Cl ; Br; I ; Y = -CN; -C(O)NH2; -C(O)OR7 con R7 = como se define para R1 anteriormente, excepto H ; en presencia de una base y si i) Y = -CN o C(O)NH2, G = un grupo saliente y la base es un alcoholato, catalizado con ácido subsecuente, con ciclización catalizada con zeolitas o catalizada básica; ii) Y = -C(O)-OR7, G = un grupo saliente y la base es un alcoholato, ciclización básica subsecuente en presencia de amoníaco.
2. 2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 = R2 = H y R3 = grupo ávido de electrones.
3. 3. Proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque R1 = R2 = H y R3 es un grupo alquilo de C1 -6 parcialmente o completamente fluorado.
4. 4. Proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R3 = -CF3.
5. 5. Compuestos de fósforo de fórmula I l la2 caracterizados porque R' = es igual o diferente y significa independientemente alquilo de C -20, ramificado o lineal o cíclico, o arilo C6-2o; EnR6m = en ei cual si n = m = 1 que E = S y R6 = alquilo de C1 -20 (cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo de C6-2o - los cuales cada uno de aquellos puede ser sustituido con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl , Br, I , alcoxi de C1 -20, ariloxi de C6-2o, amino; F; Cl; Br; Y = -CN; -C(O)NH2; -C(O)OR7 con R7 = alquilo de C1 -20 (cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo de C6-2o - los cuales cada uno de aquellos puede ser sustituido con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I , alcoxi de C1 -2o, ariloxi de C6-2o, amino; F; Cl; Br; I .
6. 6. Compuestos de la fórmula IV-1 a IV-4 IV-1 IV-2 caracterizados porque las variables tienen los significados siguientes: EnR6m = en donde si n = m = 1 que E = S y R6 = alquilo de C-?-20 (cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo de C6-2o - los cuales cada uno de aquellos puede ser sustituido con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I , alcoxi de C1 -20, ariloxi de C6-2o> amino; F; Cl; Br; i ; si n = 0 y m = 1 que R6 = H , alquilo de C1 -20 (cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo de C6-2o - los cuales cada uno de aquellos puede ser sustituido con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I , alcoxi de C1 -20, ariloxi de C6-20, amino; F; Cl; Br; I ; Y = -CN ; -C(O)NH2; -C(O)OR7 con R7 = alquilo de C1 -20 (cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo de C6-2o - los cuales cada uno de aquellos puede ser sustituido con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl , Br, I , alcoxi de C1 -20, ariloxi de C6-2o> amino; F; Cl; Br; I ; R' es igual o diferente y significa independientemente alquilo de C1 -20, ramificado o lineal o cíclico, R3 = CN, -NO2, alquilo de C -6 (cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo de C6-?o - en donde cada uno de aquellos puede ser sustituido con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl , Br, I , alcoxi de C1 -20, ariloxi de C6-2o, amino; F; Cl; Br; I ; G = -NH2 o un grupo saliente.
7. 7. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizados porque son intermediarios en la síntesis de derivados de piridina.