SU1375141A3 - Способ получени производных 1,3-пропилендифосфоновых кислот - Google Patents

Способ получени производных 1,3-пропилендифосфоновых кислот Download PDF

Info

Publication number
SU1375141A3
SU1375141A3 SU853926752A SU3926752A SU1375141A3 SU 1375141 A3 SU1375141 A3 SU 1375141A3 SU 853926752 A SU853926752 A SU 853926752A SU 3926752 A SU3926752 A SU 3926752A SU 1375141 A3 SU1375141 A3 SU 1375141A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
solution
mmol
spectrum
mol
yield
Prior art date
Application number
SU853926752A
Other languages
English (en)
Inventor
Нгюэн Монг Лэн
Ньезор Эрик
Бентцен Крэйг
Гийон-Желлэн Ив
Калатакис Кириякос
Трюнг Фан Хье
Россье Жан-Робер
Original Assignee
Симфар С.А. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Симфар С.А. (Фирма) filed Critical Симфар С.А. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1375141A3 publication Critical patent/SU1375141A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  фосфорорга нических веществ, в частности получени  производных 1,3-пропилендифос- фоновой кислот (ПФ), которые могут быть использованы дл  лечени  сердечно-сосудистых заболеваний. Цель - разработка доступного способа получени  новых активных веществ указанного класса. Синтез ПФ ведут из 1,2,3-замещенного пропана, содержащего в CH,j-группе бром или 80, который обрабатьшают солью щелочного металла (К, Na, Li) с диор- ганофосфитсм (мол рное соотношение 1:(2,5-4,8), температура процесса 65-110°С) или с триорганофосфитом (мол рное соотношение 1:5-10, температура процесса 110-200 с). Процесс ведут в среде апротонного растворител  - гексана, гептана, бензола, толуола, диметоксиэтана, тетрагидро- фурана или диоксана или в смеси двух любых указанных растворителей. Соединени  ПФ  вл ютс  антагонистами кальци  сердечных и гладких мышц, позвол ют св зывать нитрендипин с мозговыми оболочками (это не  вл етс  характерный дл  подобных соединений ), оказывают ингибирующее действие на сокращение трахеи (у крыс) при астме, а гипотоническое действие выше известных аналогов. Соединени  ПФ имеют общую ф-глу () () (0)Р- CH -CHA-CH,-P(0)(OR)(OR ,), где R, и EJ- одинаковые или разные, С, алкил, С .-С.-алкенил, циклопентилме- тил, циклогексилметил; А выбран из следующей группы радикалов: ,.p(o)-lCH)ri-; w -(0) f (CHiltT Л( ; Q (CH2)j,- г -О /:5ч:(сн,) )Н со ел Y

Description

f-(2}B(iJ}(
(o)fifCcH2v;
f;H3(CH2it,,(cH2)fo CHj-;
Гуй 2 ьО№Н2 -Г
СНг№2 й
CHaCCHjlnl -tCHjlC O .
/y
,,
СНз(.СН2)п
ilt-lCR lirOk CH V
T-F
CHHcH V
1
Изобретение относитс  к химии фос- форорганических соединений с G-P-св - зью, а именно к способу получени  новых производных 1,3-пропипендифосфо- новых кислот общей формулы
гХ
СН7.-Р ОХОЯ{)()
дpU
CHT ORiUOI V j
где RI и Rj; - одинаковые или различные ; С,-С j-апкил, С -С -алкенил, цик- лопентилметил, циклогексилметил;
А выбран из следующей гругаш радикалов:
Сь н,ь И: p2:(Q}m (СН2 V-;
О-((сНгЧ-;
ШзX...
(0)rfri-CH,-; Y|}-(OV(CH,)jf i CHy 1 N
(,h
т
где Ъ, m, n, k,t - целые числа; Ъ 3-16; m О или 1; n О - 8; k О - 4; t 1 - 4j X, Y, Z - одинаковые или разные: Н, F, Cl, Бг, CF CHF, CHj, ,j. CH,CH-CH,, M-CjH,, изо-С Нт, H-, изо- или трвт«ч: Н,, ОН, , , ОС -С4-алкил, SCHj, Ш,, N(C,-C -aлкил). 8 табл.
10
5
.CO);-(
/: снг1п-;
,.1I-CCH2 -; /-О/ СНгЪ- .
. .-н
b(0)rir(,)tx l:r QV GH 4-
Uo
О
Y, Z
0
;0 /СНг1п4cHiV-H
(0)T(CH 2)n - 0 i tЧсНг )гг(О)т№г)г
z к
)nl-,N-(CH2)rON-lCHiVOm -/
СН(СН2 ОН(СН2)
20
гЬ-Ош сНг)г
-
СНз(СН2)л
;-(CH24-i25
CH-(CHi)t,-;
Y
«)), vO« ))й-(СНг)й-;
(JH,
jQ-CCrtfirC-CHa-; Y Ш 
;%(cHiiu (Q)(CHjln-;
Соединени  формулы (I) могут быть
применены в качестве терапевтических средств дл  лечени  сердечцо-сосудис- тых заболеваний, таких как грудна  жаба и гипертони .
Цель изобретени  - разработка спо соба получени  производных 1,3-пропи- лендифосфоновых кислот которые обладают терапевтическими свойствами.
Структуру соединений формулы (l) огфедел ют по данным элементного анализа , ИК-спектра, масс-спектра и спектра. Чистоту соединений определ ют тонкослойной хроматографией на си-
5
0
5
0
35
40
45
...
ликагеле (при обычных услови х элюи- ровани  смесью CHClj - CHjOH в соотношении от 95 ; 5 до 80 : 20 (об./об.) и газожидкостной хроматографией на колонке, наполненной 3% Silar, длиной 150 см, внутренним диаметром 3 мм, при общих услови х хроматогра- фического анализа: 120 С (выдержка 2 мин), 4°/мин до 200 - (вьщер- жка 30 мин).
Все соединени  формулы (l) пока- зьгоают линии поглощени  ИК-спектра, относ щиес  к фосфонатным функциональным группам: 1240 см (Р 0) и 1070 - 990 (Р - О - С).
ЯМР-спектр 2-замещенньк I,3-про: :и- лендифосфонатов (l) также дают характерную картину:
Н С--РОзК2
/ н
А-С-НС
П НЬ
Парные метиленовые протоны Н и Н  вл ютс  диастереотопическими  драми и образуют линии поглощени  при двух различных химических смещени х: cf 2,3 - 2,0 и (/ 2,10 - 1,8. Ниж-. н   область поглощени  представл ет собой дублет дублета (д. х д. х д.) с трем  константами взаимодействи :
JH Н 7 Гц,
(парное
взаимодействие) 16Гци Ш -Р 19-20 Гц. В более высокой области поглощени  аналогичный мультиплет (д. X д. X д.) дополнительно расщепл етс  взаимодействием дальнего предела со вторым - атомом фосфора. Протон метина Н абсорбируетс  как широкий мультиплет по соседству с сГ 2,5.
Пример 1. Тетразтил-2-бензил-1 . ,3-пропилендифосфонат
,СН2.-Р(0)(ОС2Н5)2
i
СН,-Р(ОЧОСг,Н5)2
Раствор диэтилбензилмалоната (106 г, 0,43 моль) в 300 мл сухого дизтилового зфира ввод т в атмосфере азота в -суспензию 24,5 г (0,65 моль) гидрида литийалюмини  (LiAlHj в 220 МП сухого -зфира так, чтобы поддерживалось слабое кипение со отеканием флегмы. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение еще 2 ч после прекращени  ввода реагента. Избыток LiAlH разрушают , последовательно ввод  50 мл этилацетата, 50 мл воды и 600 мл 15%-ной серной кислоты. Эфирную фазу экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натри  и насыщенным раствором хлорида натри  и высушивают на сульфатом магни . После выпаривани  растворител  получают белое твердое вещество и очищают его перекристапли зацией в простом эфире.
Получают 45,8.г (0,28 моль) 2-бен зил-1,3-пропандиола (выход 64%), т.пл. 65-67 С.
ИК-спектр (КВг), см : 3300 (ОН), 1450 (ОН); 1030 (С-О).
В раствор, содержащий 114 г (0,6 моль) п-толуолсульфонилхлорида (хлористого тозила) в 200 мл сухого пиридина, охлажденньй до , ввод т раствор 45 г (0,27 моль) 2 бензил- -1,3-пропандиола в 40 мл сухого пиридина . Смесь перемешивают при в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакци- онную смесь охлаждают до -25 С в течение 2 ч. и затем вливают 500 мл лед ной воды. Отдел ют белое твердое вещество, извлекают его фильтрацией и очищают путем перекриста ллизации в ацетоне.
Получают 104 г (0,22 моль) дито- зилата 2-бензил-1,3-пропандиола (выход 80%), т.пл. 88-90°С.
ИК-спектр (КВг), 1360; 1170 (-S0.5-).
Затем 3,5 М раствор натрийдиэтил- фосфита приготавливают следующим образом .
9,0 г 80%-ной дисперсии гидрида натри  в минеральном масле (0,30 моль) суспензируют в 15 мл тетрагидрофура- на. После перемешивани  в течение 5 мин осаждаетс  твердый продукт. Поверхностный слой удал ют пипеткой, Затем гидрид натри  снова суспензируют в 30 мл сухого тетрагидрофурана и ввод т по капл м 45 г (0,33 моль) диэтилфосфита. Наблюдаетс  интенсивное выделение водорода, сопровождае- мое прогрессирующим потреблением гидрида натри . Смесь перемешивают при комнатной температуре еще в теQ 5
0
5 о
5
0
5
чение 1 ч и затем разбавл ют до общего объема тетрагидрофураном (85мл
Получают совершенно прозрачный раствор, который содержит примерно 3,5 моль/л натрийдиэтилфосфита.
В раствор натрийдиэтилфосфита ввод т по капл м раствор 33 г (О,О7 моль) дитозилата 2-беизил-1,3-прЬпандиала, растворенного в 85 мл 1,4-дирксана. Вскоре после нагревани  реакционной, смеси до температуры обратного флег- мообразовани  (примерно ) отдел етс  массивный белый осадок. После нагревани  с обратным холодильником в течение 4 ч реакционную смесь выпаривают в вакууме и распредел ют между 50 МП воды и 300 мл хлороформа, Хлороформную фазу высушивают над MgS04 и выпаривают. В результате получают бледно-желтое масло. Летучие вещества удал ют, нагрева  сырую смесь до 150 ° С в вакууме 0,05 мм рт.ст. Остаточный продукт затем очищат- Т молекул рной перегородкой в аппаратуре с круглодонной колбой и трубкой.
Получают 21 г (52 ммоль) тетра- и этил-2-6eH3HJr l,3-пропилендифосфона- та в виде бесцветного масла (выход 74%), т.пл, 153-1554 0,05ммрт.ст.
Вычислено, %: С 53,20; Н 7,94; Р 15,24.
C,gHjiO Pa
Найдено, %: С 53,49; Н 8,18; Р 15,00.
ИК-спектр (жидка  пленка), см 3050 (ароматический С-Н); 2990 (алифатический С-Н); 1240 (Р 0); 1170 (P-O-C Hj); 1030 (Р-О-С); 790 (ароматический С-Н).
ЯМР-спектр (CDClj), f : 7,30 - 7,15 (м., 5Н, ароматический Н); 4,15- 3,95 (м., 8Н, P-OCHjCHg); 2,90 (д., J 7 Гц, 2Н, Ph-CHa); 2,58,- 2,40 (м., 1Н, Ph-CH,-CH); 2,04 д. х X д. к д., J 7; 16 и 19 Гц, 2Н, диастереотопический -С(Н°)(н ) - POjEt); 1,83 (тонко расщепленный д, X д. X д., 2Н, диастереотопичес- кий Н S -C(H )() t); 1,28 и 1,30 (два т., J 7 Гц, I2H, Р-0-СН,-СНз), .
Данное соединение может быть получено также путем химического взаимодействи  2-6eH3Hjr-1,3-дибромпропа- на с триэтилфосфитом. .
Трибромид фосфора (13,0 г,48 ммоль) ввод т в 2-бензил-1,3-пропаидиол
(0,8 г, 48 ммоль), охлажденный до , Реакционную смесь перемешивают в течение п ти дней при комнатной температуре. Эту в зкую массу нагревают при 100 С в течение 2 ч и вливают в лед ную воду.
После экстракции простым эфиром и вакуумной отгонки получают 7,8 г 2-бензш1-1,3-дйбромщ)опана (выход 56%), т.пл. 79-83 С (0,05 мм рт.ст.).
Масс-спектр, м/е: 294 (М + 4); 292 (М + 2Y , 290 (М) .
Смесь 5 г (17 ммоль) указанного дибромида и 17 г (00 ммоль) триэтил фосфита нагревают с обратным холодильником при в течение 20 ч. После удалени  избыточного количества триэтилфосфита с последующей отгонкой в аппаратуре с круглодонной колбой и трубкой получают 4,8 г (выход 70%) тетраэтил-2-бензи1г-1,3-про- шшёндифосфоната. Это соединение и материал, полученный путем химического взаимодействи  дитозилата 2-бен- зил-1,3-пропандиола с натрийдиэтил- фосфитом имеют идентичные ИК- и ЯНР- спектры.
Пример 2. Тетраэтшг-2-1фе нил-1,3-пропилендифосфонат
XH2-P(0)(OC2H5l2 ХН2-Р(0)(ОС2Н5 2
2 фенил 1,3 дибромпролан получают путем химического взаимодействи  2 - еншг-1,3 -пропандиола с трибромидом фосфора.
В раствор натрийдиэтилфосфита, полученный путем химического взаимодействи  9,42 г (68 ммоль) диэтил- фосфита с 1,84 г (61 ммоль) 80%-ной дисперсии гидрида натри  в минеральном масле в 17 мл тетрагидрофурана, ввод т раствор 4 г (14,4 ммоль) 2- -фенил-1,3-дибром|1ропана в 17 мл ди- оксана. При нагревании реакционной смеси при в течение 2 ч вьщел - етс  бромистый натрий. Органические растворители вьтариваютс  и остаточный продукт выпаривани  распредел етс  между простым эфиром и водой. Летучие вещества удал ют путем нагревани  органических экстрактов до при давлении 0,05 мм рт.ст. Анализ методом газожидкостной хрома- тографии показьшает, что высококип - щий остаточный продукт представл ет
5 5
0
0
0
5
5
5
0
собой смесь двух продуктов (услови  газожидкостной хроматографии: 3% Silar-2100, колонка длиной 150 мл, , внутренним диаметром 3 мм, температурный режим: 120°С (выдержка 2 мин), до 200°С (выдержка 30 мин).
Два соединени  раздел ют методом хроматографии в колонке с силикаге- лем с использованием хлороформа в качестве элюента.
Первое соединение (1,0 г, выход 18%), которое элюируетс  из колонки, методами ИК и ЯМР спектроскопии определ ют как тетраэтил-1-метил-1-фенил- 1 ,2-этилендифосфонат формулы
СНг
-С-СН2-Р(0)(ОС2Н5 )2 Р(0)(ОС2Н5 )2
ИК-спектр (жидка  пленка), см : 3060 (ароматический С-Н); 2980 (алифатический С-Н); 1240 (Р 0); 1165 (P-0-Et (Et-этил); 1040 (Р-О-С); 790 - 690 (ароматический С-Н).
ЯМР-спектр (CDC1 ,), Г : 7,55-7,2 (м., 5Н, ароматический Н); 4,0j 3,85; 3,70 и 3,50 (четыре раздельных м., 8Н Р-О-СН,-СНз); 2,93 (т. д., J 8;17 и 25 Гц, 1Н, диастереотопичес- кий -C(H )()-PO,Et,); 2,36 (тонко расщепленный т. д., 1 Н, ди- астереотопический Н : С-(Н°)(н )- POjEt.; 1,85 (д., J 18 Гц, 6Н, ответвленна  СНо,-группа); 1,25; 1,10; 1,0 и 0,94 (четыре раздельных т., J 7 Гц, 12Н, ).
Второй продукт (1,3 г, выход 24%) аналогично первому методами ИК и . ЯМР спектроскопии определ ют как целевое соединение - тетраэтил-2-фенил- - 1,3-гфопилендифосфонат.
ИК-спектр (жидка  пленка), 3050 (ароматический С-Н); 2980 (алифатический С-Н); 1240 (р- 0); 1165 (P-0-Et); 1030 (Р-О-С); 780 - 690 (ароматический С-Н).
ЯМР-спектр (CDC1 ), J : 7,30 - 7,16 м., 5Н, ароматический Н ; 3,95- 3,76 (м., 8Н, P-G-CH 1,-СН г); 3,52 - 3,38 (м., 1Н, Ph-CH); 2,43-2,30 (д. .X д. X д., J 6; 16 и 19 Гц, 2Н, диастереотопический Н° :-С(н) (Н)- ,);. 2,18-2,05 (д. х д. х д., J 9; .16 и 22 Гц, 2Н, диастереотопический (Н° )(Н)-РО,Е-г); 1,15
и 1,16 (два т., J 7 Гц, 2Н, - P-O-CHj-CHj).
Пример 3. Тетраизопропил- 2-бензил 1,3-пропилендифосфонат
//-сн -сн
СИ2-Р(0)(0-СзН7-изО)2 -I
СН2-Р(0)(0-СзН7- изо) 2
Указанное соединение получают путем химического взаимодействи  раствора 10,6 г (22 ммоль) дито.зилата 2 бензил 1,3-пропандиола в 25 мл ди- океана с 25 мл 3,5 М раствора нат- рийдиизопропилфосфита в тетрагидрофу ране. После такой обработки реакционной смеси осуществл етс  перегонка в аппарате с круглодонной колбой и трубкой. В результате получают 5,5 г (выход 54%) тетраизопропил--2-бензил -1,3-пропилендифосфоната в виде бесцветного масла.
Указанное соединение получают также путем нагревани  при в течение 6 ч смеси 1,8 г (6 ммоль) 2- -бензил-1,3-дибромпропана и 14,2 г (60 ммоль) триизопропштфосфита.
После отгонки получают 1,9 г(70%) чистого тетраизопропил-2-бензил-1,3- -пропилендифосфоната, т.кип. 160 - ,03 мм рт.ст.).
ИК-спектр (жидка  пленка), 3040 (ароматический С-Н); 2980 - 2940 (алифатический С-Н); 1390 - 1380 (группа изопропила); 1240 (Р 0)j 990 Р-О-С).
ЯМР-спектр (CDClj), с : 7,3-7,15 (м., 5Н, ароматический Н); 4,65 (тонко расщепленный семиплет, J 7 Гц, 4Н, POi(CHMe j),); 2,90 (д., J 7 Гц, 2Н, Ph-CH,-CH); 2,55-2,40 (м., 1Н, Ph-CH7-CH); 2,0 (д. х д. х X д., J 7; 16 и 19 Гц, 2Н, диасте- реотопический Н (С(Н ) (Н )-РО Рг ,) 1,75 (тонко расщепленный д. х д. х д диастереотопический Н :С(Н°)(Н ) - POjiPr); 1,25-1,35 (несколько наложенных д., J 7 Гц. 24Н,,РОз(СН - (CHj),),).
Пример 4. Тетрабутил 2-бен ЗИЛ-I,3-пропилендифосфонат
,CH2-PCO)(0-H-CiiH9)2 55
Ш2-Р(0)(0-Н-С%Н9)2
0
5
5
0
5
Приготавливают 2 М раствор натрий- дибутилфосфита в тетрагидрофуране аналогично примеру 2.
Раствор 15 г (32 ммоль) дитозила- та 2--беизил-1,3 пропандиола в 40 мл диоксана ввод т в 40 мл 2 М раствора натрийдибутилфосфита в тетрагид1 офу- ране. При нагревании смеси до вьодел етс  массивный осадок натрий . тозилата. Данную температуру поддер живают в течение 15 ч, после чего реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаточный продукт выпаривани  рас предел етс  ме аду хлороформом и водой . Органическую фазу выпаривают. Остаточный продукт выпариварш  очищают путем отгонки в аппарате с круглодонной колбой и трубкой.
Получают тетрабутил-2-бензил-1,3- пpoпилeндифocфoнaт в виде бесцветного масла (10,0 г, выход 60%).
Это соединение получают и при химическом взаимодействии 8,8 г (30 ммоль) 2-бензидг- ,3-дибромпропана с 50 мл раствора толуола, содержащего 120 ммоль натрийдибутилфосфита. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5ч,
Получают тетрабутил 2--бензил-1,3- -пропилендифосфонат (выход 55%), т.кип. 175-180 С (0,05 мм рт.ст.),
ИК-спектр (жидка  пленка), см : 3040 (ароматический С-Н); 2960 - 2940 (алифатический С-); 1600-1500 (ароматический С-С); 1240 (Р 0); 1070- 1020 - 980 (Р-О-С).
ЯМР-спектр (СБС1э), f 7,3-7,15 (м., 5Н, ароматический Н); 4,06 - 3,94 (м., 8Н, Р-0-СН,;-СН,СНз); 2,90 (д., J 7 Гц, 2Н, Ph-CH,-CH); 2,55- 2,4 (мультиплет, 1Н, Fh-CH -CH);.2,02 (д. X д. X д., J Гц, 2Н диастереотопический Н :С(Н° )(Н ) - POjBu j (Bu-бутил); 1,85 (искаженный д. X д. X д., 2Н, диастереотопический (н)()-РОзВи2); 1,42 (м., 8Н, Р-0-СНг-СН,;-СН5-СНз); 0,90 (т., J 7 Гц, 12Н, Р-О-СН -СН .;-СН ,,-СН э).
Пример 5. Тетрабутил-2-(3- -фенилпропил) -1,3-пропилендифосф.онат
/CH2-P(0)((-H-CitH9)2
О-(СН2)з-СН
СН2-Р(0)(.0-Н-С Н9)2
Дизтилмалонат (211 г, 1,32 моль) ввод т в раствор 30,3 г (1,32 моль)
1113
натри  в 1500 мл безводного этанола. Затем ввод т в данный раствор нилпропилбромид (249 г, 1,25 моль). Полученную смесь выдерживают при с одновременным перемешиванием в течение 15 ч. Этаноп частично удал ют в вакууме и остаточный продукт распредел ют между водой и дихлорме- таном. Высушенную органическую фазу выпаривают.
Получают 282 г диэтил 3 фенилпро- пилмалоната (выход 80%), т.кип. 110- (0,05 мм рт.ст.).
ИК спектр (пленка), 1750 и 1730 (); 1300-1150 (С-О).
Указанное соединение (170 г, 0,61 моль) ввод т по капл м в суспензию 25,8 г (0,68 моль) LiAlH в 650 м
простого эфира. Реакционную смесь на-20 фатический С-Ч1); 1600 - 1500 (арогревают с обратным холодильником в течение 15 ч. Избыток LiAlH, разлагают , последовательно ввод  50 мл этилацетата, 40 мл воды и 850 мл 15%-
матический С-С); 1240 (Р 0); 1070- 1040 (Р-О-С).
ЯМР-спектр (CDCl,), : 7,3-7,15 (м., 5Н, ароматический Н); 4,05 иой серной-КИСЛ01Ы. Эфирную фазу вы- 25 3,95 (м., 8Н, Р:Ч)-СН г-СН г-СН г-СН i);
паривают досуха, остаточный продукт выпаривани  перекристаллизовьюают из смеси диэтиловый эфир - петролейный эфир.
2,60 (т., J 7 Гц, 2Н, Ph-CH -CH -CH,-); 2,34-2,17 (м., ГН, Ph-(CH7)3-СН-); 2,03 (д. X. д. X д., J 7; 16 и 19 Гц, 2Н, диастереотопический Н
Получают 58 г (49%) 2-(3-фенилпро ЗО С(Н)(Н )-РО,Ви ,); 1,84 (искаженный
X д..
пил)-,3-пропандиола, т.пл. 35-37°С. д. х д
40
ИК-спектр (КВг), см 1030 (С-О).
Раствор указанного двухатомного спирта (57,5 г, 0,296 моль) в 50 мл сухого пиридина ввод т при в раствор 135 мл (0,71 моль) хлористого тозила, растворенного в 250 мл сухого пиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в , течение ночи и вливают в 500 мл лед ной воды. Отделенную в зкую массу пе- рекристаллизовывают из смеси ацетон - петролейный эфир.
Получают 96 г (выход 65%) дитози- д5 лата 2-СЗ-фенилпроцил )-1,3-пропандиола , т.пл. 54-56°С.
ИК-спектр (КБг), см : 1360 и 1170 (-SOrt-).
Приготавливают раствор натрийди- бутилфосфита, ввод  60 г (0,31 моль) дибутилфосфита в суспензию 9,0 г (0,30 моль) 80%-ной дисперсии гидрида натри  в минеральном масле в 100 мл тетрагидрофурана. В этот ре-
2Н, диастереотопичес-
3300 (ОН); кий (H° )()-POiBuJ; 1,70-1,58 (м., 12Н, (Ph-CH -CH J , F-O-CH -CHj- CH ,); 1,40 (шестиплет, J 7 Гц, 8Н,
35 P-o-CH,i-CHj,-CH,i-CH3); 0,92 (т., J
7 Гц, 12Н, Р-О-СН г-СН -СН ,,-СН з).
П Р и м е Р 6. Тетрабутил-2-(3- -циклогексилпропил)- ,3-пропиленди ;- фосфонат
/Ш2-Р(оХО-н-с
г--7-(СН2)з-СН
/-- CH2-P(0)(0-H-C4H9h
50
3-Циклогексилпрошшхлорид (70 г, 0,44 моль) подвергают взаимодействию с раствором 0,64 моль натрийдиэтил- малоната в этаноле (270 мл) при 60 с в течение 15 ч.
Получают диэтил-3-циклогексилпро- пилмалонат в количестве 62 г (50%).
ИК- спектр (пленка), см : 1730 (), 1300-1100 (С-О).
Указанное соединение (20 г, 70 ммоль) подвергают взаимодействию
агент ввод т раствор 51 г (0,10 моль) , с суспензией LiAlH (3,5 г, 92 ммоль дитозилата 2-(3-фенилпропил)-1,Э-про- в 80 мл .сухого тетрагидрофурана при пандйола в 100 мл диоксана. После нагревани  при 80°С в течение 15 ч
нагревании с обратным холодильником в течение 4ч. Реакционную смесь ча-
1
12
реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаточный продукт распредел ют , между дихлорметаном и водой. Высушенную органическую фазу выпаривают и масл нистый остаток очищают.путем отгонки в аппарате с круглодон- ной колбой и трубкой.
Получают 39 г (выход 70%) тетра- б у тил-2-( 3-фенилпропил) -1,3-пр ошшен дифосфоната, т.кип. 185-190 С (0,05 мм рт.ст.).
Вычислено, %: С 61,54} Н 9,52; Р 11,38.
C gHsjOjP,
Найдено, %: С 61,26; Н 9,72; Р 11,54.
ИК-спектр (жидка  пленка), см : 3040 (ароматический С-Н); 2970 (алиматический С-С); 1240 (Р 0); 1070- 1040 (Р-О-С).
ЯМР-спектр (CDCl,), : 7,3-7,15 (м., 5Н, ароматический Н); 4,05 3 ,95 (м., 8Н, Р:Ч)-СН г-СН г-СН г-СН i);
2,60 (т., J 7 Гц, 2Н, Ph-CH -CH -CH,-); 2,34-2,17 (м., ГН, Ph-(CH7)3-СН-); 2,03 (д. X. д. X д., J 7; 16 и 19 Гц, 2Н, диастереотопический Н
С(Н)(Н )-РО,Ви ,); 1,84 (искаженный
,); 1,84 (искаженный
2Н, диастереотопичес-
)-POiBuJ; 1,70-1,58 J , F-O-CH -CHj- стиплет, J 7 Гц, 8Н,
3-Циклогексилпрошшхлорид (70 г, 0,44 моль) подвергают взаимодействию с раствором 0,64 моль натрийдиэтил- малоната в этаноле (270 мл) при 60 с в течение 15 ч.
Получают диэтил-3-циклогексилпро- пилмалонат в количестве 62 г (50%).
ИК- спектр (пленка), см : 1730 (), 1300-1100 (С-О).
Указанное соединение (20 г, 70 ммоль) подвергают взаимодействию
с суспензией LiAlH (3,5 г, 92 ммоль в 80 мл .сухого тетрагидрофурана при
с суспензией LiAlH (3,5 г, 92 ммоль в 80 мл .сухого тетрагидрофурана при
нагревании с обратным холодильником в течение 4ч. Реакционную смесь ча-
стично выпаривают и остаток разбавл ют 150 мл простого эфира. Избыток LiAlH разлагают посредством 6 мл воды и 100 мл HjSO.
После выпаривани  досуха получают 9 г (49%) 2(3-циклогексилпропил)- -1,3 пропандиола, т.пл, 47-48 С.
ИК спектр (КВг), 3250 (ОН); 1030 (С-0).
Указанный двухатомный спирт (8 г, 40 ммоль) подвергают взаимодействию с хлористым тозилом 19,1 г, 100 ммоль в пиридине (40 мл).
Получают 18,8 г (выход 92%) дито- зилата 2--( 3-циклогексилпропил ) -1,3- -пропандиола, т.пл. 68-70°С.
ИК спектр (КВг), см 1350 и 1170 (-80,-).
Раствор 8 г (15i,7 ммоль) указанно- го дитозилата в смеси 20 мл тетрагид- рофурана и 80 мл диоксана подвергают взаимодействию при 75°С с раствором 63 ммоль натрийдибутилфосфита в 60.мл тетрагидрофур на. После такой обра- ботки, осуществл ют вакуумную отгонку .
Получают 6,0 г (выход 69%) тетра- бутил-2-(3-циклогексилпропил)-,3- -пропилендифосфоната, т.кип. 190 - 195°С (0,05 мм рт.ст.).
ИК-спектр (КБг), 2960 (алифатический С-Н); 1240 (Р 0); 1040- 980 (Р-О-С).
ЯМР-спектр (CDClj), / : 4,1-3,96 (м. , 8Н, P-O-CH,-CH,-CH,-CH,); 2,33- 2,14 (м., 1Н, С Н„ЧСН)з-СН-); 2,03 (д. X д. X д., J Гц, 2Н диастереотопический Н :С(н)(Н ) - FOjBu,); 1,84 (искаженный д. х д. х X д., 1Н, диастереотопический С(Н )(Н °) - РОзВи); 1,74 - 1,60 (м., 12И): ,-CH,-(CHj)+P-0-CH2- ); 1,6-1,52 (кв., 2Н, С Н„-СН);, 1,40 (шестиплет, J 7 Гц, 8Н, Р-О-СН -СН -СН -СНз); 1,35-1,10 (широкий м., 11Н, 0,92 (т., J 7 Гц, 12Н, Р-О-СНг СН,,).
Пример 7. Тетрабутшг-2-( 2- феноксиэтил)-,3-пропилендифосфонат
СН2-Р(0)(0-Н-С Н9)2 fyO-lCHnlo-CH СН2-Р(0)(0-Н-С4Н9)2
2-Феноксиэтилбромид (84 г, 0,42 моль) подвергают взаимодействию
с раствором 0,42 моль натрийдиэтил- малоната в 400 мл этанола.
Получают 85 г (выход 72%) диэтил- -2-1феноксиэтш1малоната, т.кип. 130- (0,05 мм рт.ст.).
ИК-спектр (пленка), 1730 (); 1300-1150 (С-0).
Указанное соединение (70 г, 0,25 моль) восстанавливают суспензией 10,92 г (0,28 моль) LiAlH+ в 420 мл сухого простого эфира.
Получают 44 г (выход 62%) 2-(2- - еноксиэтил) -1, Зпропандио л а, т:. пл. 71-72 С.
ИК-спектр (КВг), см 3300 (ОН); 1030 (С-0).
Указанный двухатомный спирт (30 г 0,15 моль) подвергают взаимодействию с 80 г (0,46 моль) хлористого този- ла в 180 мл сухого пиридина.
Получают 62 г (выход 82%) дитози- лата 2-( 2-феноксиэтил) -1,3-пропанди- ола, т.пл. S9-70 C.
ИК-спектр (КВг), см % 1370 и 1170
C-sOj-).
в раствор 190 ммоль натрийдибутилфосфита в 100 мл тетрагидрофураиа ввод т раствор дитозилата (20 г, 40 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (50 мл) с диоксаном (150 мол). Полученную смесь нагревают при в течение ночи. После такой обработки осуществл ют отгонку в аппарате с круглодонной колбой и трубкой.
Получают 12 г (выход 55%) тетра- бутил 2-(2-феноксиэтил)-1,3-пропш1ен дифосфоната.
Такой же выход получают тогда, когда реакцию фосфонировани  осзтце- ствл ют в диметоксиэтане.
Приготавливают раствор 160 ммоль натрийдибутилфосфита в 80 мл диметок сиэтана путем химического взаимодействи  35,2 г (180 ммоль) дибутилфос фита с 4,8 г (170 ммоль) 80%-ного гидрида натри . В этот раствор ввод  раствор 20 г (39,6 ммоль) дитозилата 2-(2-феноксиэтил)-1,3-пропандиола в 70 мл диметоксиэтана. Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи.
После такой обработки получают 17,4 г (выход 60%) тетрабутил-2-(фе- нокснэтил)-1,3-пропилендифосфоната, т.кип. 205-210 -С (0,05 мм рт.ст.).
ИК-спектр (жидка  пленка ), .см 2970 (алифатический С-Н); 1600 аро-
магический С-Н); 1240 (Р 0); 107О- 980 (Р-О-С).
ЯМР спектр (СБС1з), f : 7,3-7,24 и 6,95-6,85 (м., 5Н, ароматический Н); 4j,p9-3,95 (м., 8Н, P-O-CH -CHj-CHj-CHj +PhO-CHi),2,62-2,44 (м., 1Н, PhO - (СН,)-СН-); 2,20-2,06 (м., 4Н, ди- , астереотопический Н:С(Н)(Н) + +PhO-CH,-CH,); « 2,0 (искаженный о дублет дублета дублета, 2Н диасте- . реотопический (н ){н )-РОзВи,; 1,63 квинтет, 8Н, Р-О-СН -СН ,-СН CHj); 1,40 (шестиплет, J 7 Гц, 8Н, Р-О-СН -CHj-CHj-CHj); 0,92 (т., J is 7 Гц, 12Н, Р-О-СН ,-СНз).
Пример 8. Тетраэтил-2-(1-. -нафтилметил)-, 3-пропилендифосфонат
СН -СН2-Р(0)СОС2Н5Ъ
Диэтилмалонат (91 г, 0,57 моль) ввод т в раствор этилата натри , полученный путем растворени  13,1 г (0,57 моль) металлического натри  в 460 мл безводного этанола. Полученную смесь перемешивают при 50 С в те- чение 1 ч, затем в нее по капл м ввод т раствор 100 г (0,57 моль) 1-хлорметилнафталина в 50 мл этанола. Вскоре выдел етс  белый осадок хлористого натри . Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение ночи. Этаноль- ный раствор смеси выпаривают в вакууме и остаточный продукт распредел ют между диэтиловым эфиром и водой. Высушенный эфирный раствор выпаривают. Оставшеес  в зкое масло медленно от- верждаетс .
После перекристаллизации из ди- этилового эфира получают 120 г (0,4 моль) диэтил-(1-нафтил)-метшг- малоната (выход 70%), т.пл. 27-28 С.
ИК-спектр (КВг), см 1750 и 1730 (); 1280 - 1150 (С-О).
В суспензию 19,8 г (0,52 моль) гидрида литийалюмини  в 500 мл сухого диэтилового эфира ввод т раствор 120 г (0,4 моль) диэтил-2-(1-нафтил) метилмалоната в 80 мл диэтилового эфира и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч. Избыток LiAlH разлагают в ре- зультате последовательного ввода 70 мл воды и 110 мл 15%-ной Н 0 4. Отделенную эфирную фазу промывают
о s
0
5 д .
.,
0
насьщенным раствором бикарбоната натри  и высушивают над MgSOv. После выпаривани  простого эфира остаточный твердый продукт.перекристаллизовыва- ют из смеси диэтиловый эфир - петро- лейный эфир в соотношении 95:5.
Получают 35 г (0,16 моль) белых кристаллов 2-(1-нафтилметил)-1,3-про- пандиола (выход 40%), т.пп. 78-81 С.
ИК-спектр (КВг), см : 3250 (ОН); 1040 (С-О); 790 (нафтил С-Н).
Раствор 30 г (0,14 моль) 2-(1-нафтилметил )- ,3-пропандиола в 50 мл пиридина ввод т при в раствор 78 г (0,41 моль) хлористого тозила, растворенного в 110 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч и затем вливают в 500 мл лед ной воды. Выдел етс  в зка  полутверда  масса. Эту массу раствор ют в 50 мл холодного диэтилового эфира и в результате получают белое твердое вещество.
После перекристаллизации из смеси ацетона с петролейным эфиром получают 46 г (выход 62%) дитозилата 2-(1- -нафтилметил)-,3-пропандиопа, т.пл. 90-91 С.
ИК-спектр (КВг), 1380 и 1180 (SOj-); 830 и 770 (нафтил С-Н).
Раствор 10 г (19 ммсль) указанного, дитозилата в 20 мл диоксана ввод т в раствор, содержащий 65 ммоль натрий- диэтилфосфита в 20 мл тетрагидрофура- на. Реакционную смесь нагревают при 100 с в течение 3 ч, затем смесь растворителей удал ют путем выпаривани . Полученный остаточный продукт выпаривани  распредел ют между хлороформом и водой. После выпаривани  высушенной органической фазы получают в зкое масло, которое очищают путем отгонки в аппарате с круглодонной колбой и трубкой.
Получают тетраэтил-2-(l-нaфтилмe- тил)-l ,3-пропилендифосфонат (5,2 г, 11,4 ммоль) в виде бледно-желтого в зкого масла (выход 60%), т.кип. 195-200°С (0,05 мм рт.ст.).
Вычислено, %: С 57,89; Н 7,46; Р 13,60.
CiiH4406Pi
Найдено, %: С 57,92; Н 7,72;
Р 13,40.
ИК-спектр (жидка  пленка) , см : 3060 (ар,оматический С-Н); 2990 (алифатический ); 1240 (Р 0); 1060- 1040 (Р-О-С); - 800 (нафтил ).
17
ЯМР-спектр (CDClj), tf : 8,28, 7,83 и 7,73 (три д., J 8 Гц, ЗН, ароматические протоны от замещенного фенильного  дра); 7,55 - 7,26 (м,, 4Н, ароматические протоны от конденсированного бензольного  дра); 4,10- 3,90 м., 8Н, Р-О-СН -СН/); 3,35 (д., J 7 Гц, 2Н, CtoH -CHj-CH); 2,75 - 2,58 (м., 1Н, С,,-СН); 2,14 (д. X д. X д., J 7; 16 и 19 Гц, 2Н, диастереотопический н :-С(н ){Н )- POjEt); 1,87 (искаженный д. х д. х X д., 2Н, диастереотопический Н : -C(H)(H )-P03Et ,,);; 1,24 и 1,18 (два т.,. 7 Гц, 12Н. P-O-CH -CHj).
Пример 9. Тетрабутил-2 13 -(3 пиридил)пропил -1,3-пропиленди- фосфонат
15
.CH2-P(OKO-H-CitH9l2
0(СН,.)2
N
Хлоргидрат 3-(3 пиридил)пропилхло-- рида получают путем химического взаимодействи  3-(3-пиридил)пропанала с хлорокисью фосфора в этнпацетате при температуре флегмообразовани . Это свободное основание получают в результате растворени  указанного хлор- гидрата в 10%-ном растворе гидрата окиси натри  и экстракции органическим растворителем (толуолом или простым эфиром).
Диэтилмалонат (156 г, 0,98 моль) подвергают взаимодействию с раствором 66,5 г (0,98 моль) этилацетата натри  в 400 мл этанола. Затем в реакционную смесь ввод т 100 г (0,65 моль) 3-(3-пиридил)пропилхло- рида. Реакционную смесь нагревают при в течение ночи. Этанол выпаривают . Остаточный продукт выпаривани  распредел  етс  между хлорофор- , мом и водой.
После отгонки в аппарате с кругло- донной колбой и трубкой получают 90 г (выход 50%) диэтшг-3-(3-тшри- дил)пропилмалоната в виде бледно-желтого масла, т.кип. 135 - 140 С (0,05 мм рт.ст.).
ИК-спектр (пленка), 1720 (С 0); 1300 - 1150 (С-0).
Указанный малонат в количестве 20 г (72 ммоль) ввод т пО капл м в суспензию 3,9 г (103 ммоль) LiAlH4 в 70 мл сухого тетрагидрофурана. Реак137514118
ционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток LiAlH4 разлагают, введ  8 мл воды. Выпавшую в осадок гидроокись отфильтровывают . После выпаривани  тетра- гидрофурана получают 11,5 г оранжевого масла, которое очищают путем хроматографического разделени  в ко- 0 лонке с силикагелем при элюировании смесью хлороформ - метанол в соотношении 8:2). Получают (3-пиpи- дил)пpoпил -1 ,3-пропандиол в количестве 7,7 г (выход 55%), т.пл. 45- . .
ИК-спектр (КВг), см : 3300 (ОН); 1020 (С-0).
Хлористый тозил в количестве 18,4 г (96,6 ммоль), растворенный в 20 30 мл сухого пиридина, ввод т в раствор 6,3 г (32,3 ммоль) указанного двухатомного спирта в 20 мл пиридина , после чего реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в те- 25 чение ночи. Кристаллический хлоргид- рат пиридина отфильтровьшают, после чего раствор пиридина вливают при одновременном перемешивании в 500 мл лед ной воды. Вьщеленньй твердый про- 30 ДУкт перекристаллизовывают из смеси ацетон - простой эфир.
Получают 9,8 г (60%) дитозилата (3-пиридил)пропил пропан-1,3-ди- ола, т.пл. 85-86°С.
ИК-спектр (КБг), 1360 и 1170 ().
В раствор, содержащий 28,8 ммоль натрийдибутилфосфита и 20 мл тетра- гидрофурана, ввод т раствор указанного дитозилата (3,4 г, 6,8 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (Ю мл) и ди- океана (30 мл). Реакционную смесь нагревают при 90°С, в ходе чего выдел ют тозилат натри . После нагревани  при 90°С в течение 15 ч реакци- онн а  смесь распредел етс  между водой и хлороформом. После выпаривани  высушенной органической фазы осуществл ют нагревание масла до в вакууме при 0,05 мм рт.ст. с целью удалени  летучих веществ. Остаточный продукт очищают путем разделени  в хроматографич ской колонке с силика- гелем с использованием в качестве элюента смеси хлороформа с метанолом 55 в соотношении 9:1.
Получают 2,8 г (выход 75%) 1,3- прошшендифосфоната в виде бледно- желтого масла.
35
40
45
50
ИК спектр (жидка  пленка)i 2970 (алифатический С-Н); 1240 () 1020 - 980 (Р-О-С).
ЯМР-спектр (CDClj), с : 8,46, 7,6 и 7,3 (м., 4Н, гетероароматичес кий Н); 4,05-3,95 (м., 8Н, -СНг-СНз-СНз); 2,65 (т., J 7 Гц, 2Н CsH N-CHs-CH -CHj); 2,35-2,0 (м., 1Н, (CH,, )j-CH-); 2,03 (д. х X д. X д., J 7; 16 и 19 Гц, 2Н,. ди астереотопический н :С(н )(Н ) - POjBuj); 1,84 (искаженный д. х д. х X д., 2Н, диастереотопический C(H )(,Bu,); 1,72 - 1,60 (м., 12Н, Сд Н 4N-CH г- (СН , )j , ,,); 1,40 (шестиплет, J 7 Гц 8Н, P-OCHzCHjCHjCH,); 0,95 (т., J 7 Гц, 12Н, Р-ОСН ,СН ,СН ,СН з).
В раствор указанного соединени  в диэтиловом эфире ввод т газообразный хлористый водород. После выпаривани  растворител  получают хлоргид- ратную соль тетрабутил-2- 3-(3-пири- дил) пропил :1-1,3-пропилендифосфоната,
ИК-спектр, см % 2970 (алифатический С-Н); 2500 - 2200 (N-Н-аммоние-- ва  соль); 1240 (Р 0); 1020 - 980 (Р-О-С).
Пример 10. Тетраамил 2-(3- -фенилпропил)-1,3-пропилендифо сфонат
(
CH2-P(0)(0-H C5Hiil2
CH2-PCO)(0-H-G5Hii)2
приготавливают раствор натрийди- амилфенилфосфита путем ввода 80 г (0,36 моль) ди-Н-пентилфосфита в суспензию 8,6 г (0,29 моль) 80%-ного гидрида натри  в 150 мл тетрагидро- фурана, после чего нагревают данную смесь при 60°С до полного израсходовани  гидрида натри о В этот раствор ввод т 40 г (0,08 моль) дитозилата 2-(3 фенш1пропил)-1,3-пропандиола, растворенного в 150 мл диоксана. Полученную смесь нагревают при в течение ночи, затем осуществл ют отгонку в аппарате с круглодонной колбой и трубкой.
Получают 38 г (выход 79%) тетра- амшг-2-(З-фенилпропил -1,3-пропиле1г- дифосфоната, т.кип. 210 - 215 С (0,05 мм рт.ст.).
ИК-спектр (жидка  пленка), 3050 (ароматический С-Н); 2960 (алифатический С-Н); 1240 (Р 0); 1050- 1000 ().
ЯМР-спектр (CDClj), : 7,3-7,15 (м., ароматический Н); 4,05 - 3,95 (м., 8Н, F-G-CHj-C H,); 2,60 (т., J 7 Гц, 2Н, Ph-CHj-CCHj),); 2,35- 2,18 (м., 1Н, РЬ(СНз)з-СН); 2,05 (д. X д. X д., J 7; 16 и 19 Гц, 2Н диастереотопический Н :С(н )(Н ) - POj ( , )j ); 1,85 (искаженный д. х X д. X д., 2Н, диастереотопический , C(H«)(HM-POj(CjH,, ) J; 1,65 (м., 12Н, Ph-CHj(CH,)+pwO-CH7-CH3- -CjHi); 1,35 (м., 16Н, Р-О-(СНг), - -(СНг) г-(Шз); 0,92 (искаженный т., J 7 Гц, 12Н, Р-0-(СН j)-CHj).
Пример 11. TeTpareKCHjr 2- -(З-фенилпропил)-1,3-прошшендифос фона т
л-х , /CH2-PCO)(0-H-CgHB),
(.)з-сн
- СН2-Р(0)(0-Н-СбН1э);,
0 5
0
5
,
.
получают путем взаимодействи  20 г (0,04 моль) дитозилата 2-(З-фенил- пропил)-,3-пропандиола, растворенного в 80 мл диоксана с раствором натрийдигексилфосфита, полученного путем химического взаимодействи  4,2 г (0,14 моль) 80%-ного гидрида натри  с 40 г (0,16 мол ) дигексил- фосфита в 80 мл тетрагидрофурана.
После отгонки в аппарате с круг- лодонной колбой и трубкой получают 11 г (выход 42%) тетрагексил 2-(3- -фенилпрошш)- ,3-пропилендифосфона- та, т.кип. 225-230 С (0,05 мм рт.ст.).
ИК-спектр (жидка  пленка), 3040 (ароматический С-Н); 2960 (алифатический С-Н); 1240 (Р 0); 1050- 990 (Р-О-С).
ЯМР-спектр (CDCl,), ,f : 7,3-7,.15 (м,, ароматический Н); 4,05 - 3,95 (м., 8Н, Р-О-СН -СдН,; 2,63 (т., J 7 Гц, 2Н, Ph-CH}-(CH2),); 2,35 - 2,20 (м., 1Н, РЬ-(СН,)э-СН); 2,04 (д. X д. X д., J 7;„16 Гц, 2Н, диас-гереотопический Н :С(Н )() - POj(); 1,85 (искаженный д. х X д. X д., 2Н, диастереотопический (.)()-РО,(,;),); 1,65 (м., 12Н, Ph-CH.,-(CH.j),+P-0-CH,-CH,.,,); 1,42 - 1,26 (широкий м., 24Н, Р-0- -(CE:j)j-( j 0,90 (искаженный т., J 7 Гц, 12Н, P-O-(CHj)5- -CHj).
Пример 12. Бис(этил, амил)- -2-(З-п юнилпропил)- ,3-про пиле иди фос- фонат
.tf
Чсн зCHi-PtoXOCzHsXO-H-CsHu
:CHi HOKOCiH5)((Hl-C5Hu
Амиловый спирт в количестве 44,1 (0,5 моль) медленно ввод т в 103,0 г (0,75 моль) PClj, охлажденного-до . Образующийс  газообразный хлористый водород удал етс  из реакционной смеси струей азота. Раст вор перемешивают дополнительно в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем создают вакуум посредством вод ного вакуум-насоса с целью удалени  остаточного газа.
Амилдихлорфосфит в количестве 50 г (53%) отгон ют при 66 - .70 С (15 мм рт.ст.).
ИК-спектр (жидка  пленка), 2930 (алифатический С-Н); 1000 (Р-О-С).
39,0 г (0,21 моль) амилдихлорфос та в 10 мл безводного простого эфира ввод т по капл м в раствор 19,0 г (0,41 моль) этанола в 90 мл простого эфира, при . Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эфирный растворитель выпаривают. Остаточный продукт выпаривани  отгон ют в вакууме.
Получают 10,0 г (27%) этиламил- фосфита, т.кип. 85-100°С 5 ммрт.ст
ИК-спектр (жидка  пленка |, 2930 (алифатический С-Н); 1250 (Р 0); 970 ().
Масс-спектр, т/е: 179 (М-Г); 83 (основной пик).
В раствор натрийэтилпентилфосфи- та, приготовленный из 5,76 г (32 ммоль) этиламилфосфита и 0,90 г (30 ммоль) 80%-ной дисперсии гидрида натри  в минеральном масле в 40 мл безводного тетрагидрофурана, ввод т растйор 4,0 г (8 ммоль) дитозилата 2-(3-фенилпропил)-I,3-пропандиола в 40 мл безводного диоксана. После на гревани  с обратным холодильником в течение 15 ч реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаточный продук распредел етс  между хлороформом и водой. Высушенную органическую фазу выпаривают и остаточный продукт выпаривани  фракционируют путем отгонки в аппаратуре с круглодонной колбой и трубкой.
Получают 0,5 г (выход 2%) бис (этил, амил)-2-(3-фешшпропил)-1,3-- -пропилендифосфоната, т.кип. 195 - 200 С (0,05 мм рт.ст.).
5
0
5
0
5
0
5
0
5
ИК-спектр (жидка  пленка), см : 3040 (ароматический C-fl); 2930 (алифатический С-Н-); 1240 (Р 0); 1020 (Р-О-С).
ЯМР-спектр (CDClj), of : 7,3-7,15 (м., 5Н, ароматический Н); 4,15-4,05 (м., 4Н, Р-О-СН,,-СН }); 4,05 - 3,95 (м., 4Н, P-0-CHj-(CH,)j-CH3); 2,60 (т., 22Н, Ph-OTj-CH,-CH,); 2,35-2,20 (м., 1Н, РЬ-(СН)з-СН); 2,03 (д. х X д. X д., 2Н, диастереотопический (Н )(Н)-Р(0)(ОС,Н)(ОС,Н ,J ); 1,85 (искаженньй д. х д. х д., 2Н, диастереотопический (Н ) (Н ) - Р(0)(ОС,Н5).(ОС,Н „)); 1,65 (м,, 8Н, PhCHj -(СН,) 2-СН+Р-ОСН, СН j( СН .,), СН з); 1,35 (м., 8Н, Р-0-СН СН2(СН2),-СНз); 1,16 (т., 6Н, P-0-CHj-CHj);0,92 (т., ; 6Н, Р-0-(СН,)«-СНз).
Масс-спектр, т/е: 518 (М); 179 (-P(0)(OC,Hj)(OC5H,, )).
Пример 13. Бис(этш1, амил.)- -2-бензил-1,3-пропилендифосфонат
,, г-Р ОСОСгН ХО-Н-СзНи сн2-Р(о)(ос2аз){р-н-С9НйХ
Раствор 25,0 г (0,132 моль) пен- тилдихлорфосфкта.в 50 мл гексана ввод т по капл м в перемешанный раствор 12,2 г (0,265 моль) зтанола и 20,9 г (0,265 моль) пиридина в 100 мл гек- сана. В течение этого ввода смесь поддерживают при температуре ниже посредством лед ной бани. Перемешивание продолжают дополнительно в течение 3 ч при комнатной температуре .; Образующийс  массивньй осадок хлоргидратной соли пиридина фильтруют , промывают гексаном и фильтрат выпаривают досуха. Остаточный продукт фракционируют путем разделени  в колонке VigreiLK.
Получают 8,0 г (выход 29%) диэтил- пентилфосфита, т.кип. 85 - (15 мм рт.ст.).
ИК-спектр (жидка  пленка), 2940 (алифатический С-Н); 1030 (Р-О-С).
2-Бензил-1,3 дибромпропан получают согласно примеру 1,
Смесь 1,0 г (3,4 ммол ) 2-бейзил- -1,3-дибромпропана и 3,6 г (17,0 ммоль) диэтиламилфосфита нагревают с обратным холодильником в . атмосфере азота при 180°С в течение 4 ч..Полученную реакционную смесь фракционируют путем отгонки в аппарате с круглодонной калбой и трубкой.
23137514
Получают 0,4 г (24%) бисСэтил, амил )-2-бензил- 1,3--пропилендифосфона та, т.кип. ISe-igO C (0,05 мм рт.ст.),
ИК-спектр (жидка  пленка), , 2960 (алифатический С-Н); 1250 (Р 0); 1050 (Р-О-С).
ЯМР-спектр (CDCl), о : 7,32 - 7,18 (м., 5Н, ароматический Н); 4,15- 4,00 (м., 4Н, Р-О-СН -СН з); 4,00 - Ю 3,90 (м., 4Н, Р-0-СН.-(СНг)э-СНэЬ 2,90 (д. 2Н, Ph-CH -CH); 2,50 (м., 1Н, Ph-CHj-CH);2,03 (д. х д. х д., 2Н, диастереотопический Н°:С(н )(Н )- Р(0)(ОС,Н5)(ОС5Н „)); 1,85 (искажен-15 ный д. X д. X д., 2Н, диастереотопи ческий (Н)()-Р(0)(ОС,Н5)(ОС,Н„); 1,65 (м., 4Н, P-0-CHiCH(CH),CH jh 1,35 (м., 8Н, Р-0-СН2СН(СН,)СН,); 1,30 (т. 6Н, ,СН,); 0,90 (т., 20 6Н, Р-0-(СН,г)ф-СНз).
Масс-спектр, т/е: 490 (М ).
Пример 14, Бис(бутил, этил) -2-(3 фенилпропил)-1,3 пропилендифос фонат 25
СН2-Р(0)(ОС2Н5)(0-Н-С Нд NM2-P(0)(OC2H5)CO-H-C H9)
Тетрабутил 2-( З-феншшропил )--1,3- -пропилендифосфонат (10 г, 18 ммоль) растворенный в 120 мл раст вора ЫаОН в н бутаноле, нагревают при 60°С в течение 2 ч. Растворитель вьг
паривают. Остаточный продукт выпаривани  .распредел етс  между водой и дихлорметанрм. Органическую фазу выпаривают и остаточный вьшари- вани  раствор ют в 15 мл 20%-ного ра- створа НС1, Воднокислотный раствор выпаривают, .ввод т 20 мл этанола и смесь фильтруют с целью удалени  NaCl.
После выпаривани  растворител  получают 6,0 г (77% выход) бис(бутил водород)-2 3-фенилпрошш -1,3-про- пилендифосфоната.
ИК-спектр, см : 2900 - 2300 (широкий РО-Н); 1600 (Р(М1); 1240 (Р 0); 1030 (Р-О-С + Р-Ш).
Указанное соединение (5 г, 11,5 молей) раствор ют в 10 мл ввод т п тикратное избыточное количество раствора диазоэтана в простом зфире. После вьщержки при комнатной температуре в течение 1 ч растворитель выпаривают и получают чистый (как показывает газожидкостна  хрома-
24
тографи ) бис(бутил, этил)-2-(3-фе нилпропил)-,3-пропилендифосфонат (5,6 г, выход 100%), т.кип. 195 -200°С (0,05 мм рт.ст.).
ИК-спектр (пленка ), 2960. (алифатический С-Н); 1250 (Р 0); 1050 - 980 (Р-О-С).
При химическом взаимодействии бис- (бутил, водород)-2-(3-фенилпропил)- -I,3-пропилендифосфоната (5 г, 11,5 моль) с триэтилортоформиатом получают 4,2 г (выход 75%) бис(бутил, этил)-2-(3-фенилпропил)-1,3-пропилен- дифосфоната, т.кип, 195 - (0,05 мм рт,ст.),
Тонкослойна  хроматографи  и гачо- жидкостна  хроматографи  показьшают, что данное соединение идентично продукту , полученному в результате реакции бис(бутил, водород)-2-(3-фенил- пропил)- 1 ,3-пропилендифосфоната с ди- азоэтаном.
Пример 15, Тетрабутил-2- 5- -(3-окс1г-4- оксиметил-2-метил )пириди1г метил -1,3-пропилендифосфонат
0
5
д
5
0
НО
ч
СНо /СНг-Р(0)(0-Н-С Нэ)г HD..JvCH2-CH
СН,Л СН2-Р(0)(0-Н-С Н9)2
Смесь 50 г (0,243 моль) хлоргидра- та пиридоксина в 400 мл сухого ацетона и 55 мл концентрированной HjSO перемешивают в течение ночи при KOIT- натной температуре. Кислотный раствор нейтрализуют до рН 7 гидроокси- дом натри  и выпаривают досуха. Остаточный продукт выпаривани  раствор ют в CHClj, высушивают и фильтруют .
Получают 51,0 г (выход 100%) изо- пропилиденпиридоксина, т.кип. 90 - 92°С,
ИК-спектр (КБг), см : 1380 (д,, (СНэ).,С),
Раствор хлористого тионила (77,4 г, 0,65 моль) в 50 мл бензола ввод т в теплый раствор указанного соединени  (88 г, 0,325 моль) в 500 мл бензола. Данную смесь нагревают с- обратным холодильником в течение 15 мин. Осадок фильтруют и пере- кристаллизовывают из смеси этанол - простой Раствор после фильтрации твердого вещества подщелачивают 15%-Hfc f NaOH, -экстрагируют CHClj и
высушивают над карбонатом кали , После выпаривани  растворител  полу чают 30 г (выход 41%) 3,4 изогфопили (хлор метил) (ок симе- тил)-2--метилпиридина. Анализ методом газожидкостной хроматографии показывает , что данное соединение  вл етс  чистым продуктом.
Раствор указанного хлорида (30 г, 0,132 моль) в 100 мл абсолютного этанола подвергают взаимодействию с раствором натрийдиэтилмалоната (0,132 моль) в 120 мл этанола в течение 15 ч.
После удалени  избыточного количества диэтилмалоната получают 34,3 г (выход 74%) сырого диэтил-5-(3,4- -изoпpoпилидeн-З-окси-4-оксиметил-2- -метил)пиридилметилмалоната.
ИК-спектр (пленка), см : 1740 (С 0); 1200 (С-0).
Замещенный малонат (34,3 г, 98 ммоль) в 100 мл абсолютного дй-. этилового эфира восстанавливают сус- пензией 4,8 г (0,127 моль) LiAlHi в 250 мл простого эфира. После такой обработки осуществл ют перемешивание сырой смеси с холодным простым эфиром . Получают 9,5 г (выход 36% 2-15- -(3,4-изопропилиден-3-окси -4 оксиме- тил-2-метил)пиридилметил}-1,3-про пандиола, т.лл. 127-128 С.
ИК-спектр (КБг), см : 3380 (СН,),С
В результате тозилировани  указанного двухатомного спирта (8,15 г, 31 ммоль) в 40 мл пиридина раствором 12 г (63 ммоль) хлористого тозила в 50 мл пиридина получают соответствующий дитозилат в виде коричневого масла, который очищают путем хрома- тографического разделени  в колонке на SiO/, при элюировании смесью CHClg- МеОН в соотношении 8:2.
Получают 3,4 г (выход 19%) дито- зилата,
ИК-спектр (пленка), 1350 и 1170 (SOi).
Раствор данного дитозилата (2,7 г, 4,7 ммоль) в 40 мл диоксана подвергают взаимодействию с раствором нат- ридийбутилфосфита (18,8 ммоль) в 40 мл тетрагидрофурана обычным образом . После удалени  летучих веществ путем отгонки в аппарате, включающем круглодонную колбу и трубку, полученный остаток очищают в хроматографи- ческой колонке на SiOci, при элюировании смесью CHClj - МеОН в соотношении 95 : 5.
Получают тетрабутил-2-t5-(3,4- -изoпpoпилидeн-3-окси-4-oкcймeтиJГ-2- -мeтил)пиpидилмeтил -1 ,3-пропиленди- фосфонат в виде желтого масла (1,5 г выход 52%).
ИК-спектр (пленка), см- : 2980 (алифатический С-Н); 1380 (д., (CHj-j); 1240 (Р 0); 1060 - 970 (Р-О-С).
Масс-спектр, т/е:.619 (М).
ЯМР-спектр (CDClj), f 7,82 (с., 1Н, пиридил Н); 4,87 (с., ЗН, -СН,- -0,-С(СНз),); 4,0 (м., 8Н, Р-0-СН, э); 2,76 (д., J 7 Гц, 2Н, -CHj-CH-(CH,P03Bu)j); 2,40 (с., ЗН, 2-CHj - пиридил); 2,45-2,30 (м. 1Н, -СН-(СН -РОзВиД 2,10 (д. Х..Д. X д., 2Н, диастереото- пический н :С(н )(Н)-Р05Ви,); 1,84 (д. X д. X д., 2Н, диастереотопичес- кий н :С(н)()-РОзВи.,); 1,70 - 1,60 (м., 8П, Р-О-СН ,-СН j-CH ,-СН ,); 1,55 (с., 6Н, изопропилиден Н); 1,44 1,34 (м., 8Н, Р-О-СН,); 0,95 (т., J 7 Гц, 12Н, Р-О-СН - -CHi-CHj-CH,,).
Сн тие защиты с изопропилиденово- го производного осуществл ют путем нагревани  до 55°С указанного вьппе соединени  ( г, 1,16 ммоль) в 13 мл 1 Н. НС1. Реакционную смесь нейтрализуют (рН 7-8) насьш1енным раствором бикарбоната натри  и экстрагируют в теплый бензол.
После очистки в хроматографической колонке на SiO при элюировании. смесью CHClg - МеОН в соотношении 9:1 получают 0,2 г (выход 30%) тетра бутил-2-15-(3-окси-4-оксиметшг-2-ме- тилпнридилметил -,3-пропилендифос- фоната, т.пл, 43-44°С.
Вычислено, %: С 55,95; Н 8,87; Р 10,68.
C,,H5,NOePi
Найдено, %: С 55,87; Н 76,1; Р 10,49.
ИК-спектр fпленка) см : 3200 (ОН); 2980 (С-Н); 1230 (Р 0); 1040 - 970 (Р-О-С).
ЯМР-спектр (CDC1 ,), , 7,75 (с. 1Н, пиридил Н); примерно 5,85 (широкий с,, замена , гидроксиль- ный Н); 4,03-3,85 (и., 8Н, Р-О- -CHj-CHj-CHs- CHj); 2,8 (д., J 7 Гц, 2Н, -CH,-CH-(CH,2P03BUj)); 2,45 (с., ЗН); 2,50-2,35 (м., Ш,
-СН-(СН,-РОзВи,().;); 2,0 (д. х д. х X д., 2Н, диастереотопический С(н )(н )-РОзВи,); 1,76 (д. х д. хд. 2Н, диастереотопический (Н ) (Н ) ,); 2,65-2,55 (м., 8Н, -CHj-CH ,-СН,); 1,27 (расщепленный шестиплет, J 7 Гц, 8Н, Р-СКСН,- -CH;j-CHjCHj); 0,94 (несколько триплетов , J 7 Гц, 12Н, P-0-CH -CH,,CHijCH
Пример 16. Тетрабутил-2-С4- -(4-фенилпиперазинилметил)-бензил - 1,3-пропилендифосфонат
ОСЗ  гОгА™
ТЯгР(,
4-Фенилпиперазинил (41,4 г, 0,26 моль) ввод т в раствор 4- бром- метил бензонитрила (25 t, 0,13 моль) в 60 мл этанола, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После фильтрации выпавшегр в осадок И-феншшиперазинбромида фильтрат вы- паривают .и остаточный продукт выпаривани  перекристаллизовывают в смеси хлороформ-ацетон.
Получают 28,6 г (79% выход) 4-(4- -фенилпиперазинилметил)бензонитрила, т.пл. 154-156°С.
ИК-спектр (КВг) 2200.см
Указанный нитрил (28,0 г, 102 ммоль) раствор ют в 150 мл гор чего 1-пропанола, ввод т в него 60 мл 10 н. раствора гидрата окиси натри . Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи . После охлаждени  осадок карбокси- лата натри  отфильтровывают, раствор ют в 60 мл воды и добавл ют 60 мл 37%-ной сол ной кислоты при 0°С. Выпавший осадок фильтруют и высушивают в вакууме при . Получают 24 г (выход 62%) дихлоргидрата 4-(4-феншг пиперазинилметил)бензойной кислоты, т.пл. 250-253°С (с разл.).
ИК-спектр (КВг), 3000 - 2500 и 1720 (СООН).
Суспензи  литийалюминийгидрида (11,5 г, 303 ммоль) в 240 мл тетра- гидрофурана ввод т по капл м в суспензию указанной кислоты (24 г, 65 ммоль) в том же растворителе. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5ч. После такой обработки получают 12 г (выход 65%) 4-( 4 феншшиперазинилметил )бензило вого спирта, т.пл. 109-111 С.
ИК-спектр (КВг), : 3600 (ОН).
Трибромид фосфора (14,9 г,. 55 ммоль) медленно ввод т в раствор спирта (12 г, 42 ммоль) в 60 мл безводного бензола. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3ч. После фильтрации получают 16,6 г (выход 92%) сырого бромгидрата 4-(4- -фенилпиперазишшметил)бензилбромида Это соединение (16 г, 36 ммоль) реагирует с раствором 100 ммоль натрий- диэтилмалоната в этаноле (ПО мл) при 60°С в течение п ти часов.
После отгонки в аппарате с кругло донной колбой-трубкой (Kugelrohr) получают 5,3 г (выход 35%) диэтил- -- -(4-фенилпиперазинилметил)бензилмало ната в виде бледно-желтого масла, которое медленно кристаллизуетс , т.пл. 210 С (0,05 мм рт.ст.).
ИК-спектр (пленка), см : 1750 и 1730 (С 0); ИЗО - 1150 (С-0).
Указанное соединение (5,0 г, 11,8 ммоль) восстанавливают суспензией 0,58 г LiAlH (15,4 ммоль) в 60 мл сухого тетрагидрофурана. После такой обработки получают 3,0 г (выход 75%) 2-С4-(4-фенилпиперазиншг- метш1)бензил-1,3-пропандиола, т.пл. 135-137 С (ацетон - простой эфир).
ИК-спектр (КВг), см ; 3250 (ОН); 1030 (С-0).
Указанный двухатомный спирт (3 г, 8,8 ммоль) подвергают взаимодействию с хлористым тозилом 4,9 г, 26 ммоль в 20 МП пиридина.
Получают 4,3 г (выход 75%) дито- зилата (4-фенилпиперазинилме- тил)бензил -,3-пропандиола, т.пп. 153-154 С (в ацетоне),
ИК-спектр (КВг), см : 1350 и . 1170 (-S0,j.-).
Раствор указанного дитозилата (3,6 г, 5,6 ммоль) в 10 мл диоксана ввод т в раствор 23 ммоль натрийди- бутилфосфита в 10 мл тетрагидрофура- на. Полученную смесь нагревают с об- холодильником в течение 24 ч. После такой обработки остаточный продукт очищают в хроматографической колонке (адсорбент: SiO, элюент : смесь СНС1- - МеОН в соотношении 99:1).
Получают 1,5 г (выход 39%) белого масла, представл ющего собой тетрабу тил-2 4 4-фешшпиперазинилметил бензил J-1 ,3-ч1ропилендифосфонат.
29
ИК спектр (пленка), см : 2960 (алифатический С-Н); 1600 (ароматический C-C)j 1240 (Р 0); 1060 - 970 (Р-О-С); 690 - 750 (ароматический Н).
Спектр ЯМР (CDClj), « : 7,35- 6,18 и 6,90 - 6,85 (суммарно, 9Н, ароматический Н); 4,1-3,96 (м., 8Н, P-0-CHj-CH,,-CH,-CH3); 3,56. (с., 2Н, ,); 3,25 и 2,65 (два иска женных триплета, 8Н, ); 2,93 (д., 7 Гц, 2Н, CH,-CH(CH,,fOj),); 2,60-2,45 (м., 1Н, -CH-(CH,POj)); 2,08 (д. X д. X д., 2Н, диастереото- пический (H )()POjBu2); 1,88 (д. X д. X д., 2Н, диастереотопичес- кий (Н)(Н 0-РОз-Би,; 1,7.0 - 1,60 (м., 8Н, Р-0-СН,,(СНз); 1,44 (шестиплет, 8Н, Р-О-СН СНгСНг1375141 30 ИК-спектр (пленка), 3400 (ОН 1030 - 1050 (С-0).
В результате, тозилировани  согла- с сно стандартной методике (хлористый тозил в пиридине) получают 7 г (выход 70%) дитозилата (2-метил- - 1,3-диок солан-2-ил)пропил -1,3-про- пандиола -в виде в зкого масла, 10 ИК-спектр (пленка), 1360, 1190 - 1170 (-SO.,-).
Раствор указанного дитозилата (4 г, 7,8 ммоль) в 15 мл диоксана подвергают взаимодействию с раство- 15 ром 20 ммоль натрийдибутилфосфита в
15мл тетрагидрофурана при температуре флегмообразовани  в течение
16ч. После фракционировани  в аппа- рате с круглодонной колбой и труб-СНз ); 0,98 (т., 12Н, Р-О-СН .;-,20 кой получают 1,8 г (выход 41%) тетра- -СНз). бутил-2- 3--(2-м8ТШ1-1,3-диoкcoлaи-2- П р и м е р 17. Тетрабутил 2- ил)-пропил -},3-пропилендифосфоната, (2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)про-т.кип. 200 С (0,05 мм рт.ст.). ,З-пропилендифосфонат.
ИК-спектр (пленка), см : 2980
25 (алифатический С-Н); 1240 (Р 0); 970, 1030, 1050 (Р-О-С).
СН2-Р(0)(0-Н-С/.Нэ QH
СН2-Р(0)СО-Н-С Н9)2
ЯМР-спектр (CDClj), f : 4,08-3,96 (м., 8H,-P-O-CH2-CHj-CH,-CH3); 3,96- 3,90 (м., 4Н, ,-(СН з)); 2,33- 2,14 (м., 1Н, -CH-(CH,,PQ5Bu,,) ); ,96 (м., 4Н, диастереотопичес- кий H°:C(H)(HV)-POjBu.j+C,(CH,)- ); 1,86 (искаженный д. х д. хд 2Н, диастереотопический н :С(н )(Н
2-(3-Хлорпропил)-2-метилг- ,3-диок- , солан (27 г, 0,164 моль) подвергают взаимодействию в течение ночи при температуре флегмообразовани  с рав- иопол рным количеством натрийдиэтил-
малоната в 100 мл абсолютного этано- Ро Ви ,); 1,65 (частично перекрытый ла. После отгонки в аппарате с круг- ...
лодонной колбой и трубкой получают 22 г (47% выход) диэтил-3-(2-метил- -1,3-диоксолан-2-ил) пропилмалоната, т.пл. 140 С (0,05 мм рт.ст. ).
ИК-спектр (пленка), 1740 (С 0); 1200 С-0).
Раствор указанного соединени  22 г, 76 ммоль) в 30 МП диэтилового эфира ввод т в суспензию 3,8 г (100 ммоль) LiAlH 4 в 150 мп диэтилового эфира. Полученную смесь переме-
40
45
квинтет, 12Н, -(СН ,):,-СН(,Ви,:), + P-O-CH -CH -CHj-CH,); 1,42. (шестиплет , .8JH, Р-О-СН СН СН СН ,); 1,33 (с., ЗН, ,(СНз)); 0,95 (т., 12Н, P-0-CH -CH,-CH,-CH,).
Пример 18. Тетраэтил-2-(5- -фенил-1,З-диоксан-2-ил-метил)-1,3- -пропилендифосфонат
:Й.сн,-й5 -«°
СН2-Р(0)(ОС2Н5)2
шивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Ввод т 10%-ный раствор NaOH, который разлагает избыточное
Синтезируют 2-бромметил-5-фенш -1,3-диоксан путем химического вз
количество гидрида. Эфирный раствор 0 модействи  1,2-дибромэтш1ацетата
декантируют из гидроокисей.
После выпаривани  эфирной фазы и затем отгонки в аппарате с круглодон- нОй колбой и трубкой остаточного продукта выпаривани  получают 4 г 55 (выход 26%) (2-метил-1,3-диоксо- лай-2-ил)пропил -1,3-пропандиола, т.кип. 105-120°С (0,05 мм рт.ст.).
5141 30 ИК-спектр (пленка), 3400 (ОН 1030 - 1050 (С-0).
В результате, тозилировани  согла- с сно стандартной методике (хлористый тозил в пиридине) получают 7 г (выход 70%) дитозилата (2-метил- - 1,3-диок солан-2-ил)пропил -1,3-про- пандиола -в виде в зкого масла, 10 ИК-спектр (пленка), 1360, 1190 - 1170 (-SO.,-).
Раствор указанного дитозилата (4 г, 7,8 ммоль) в 15 мл диоксана подвергают взаимодействию с раство- 15 ром 20 ммоль натрийдибутилфосфита в
15мл тетрагидрофурана при температуре флегмообразовани  в течение
16ч. После фракционировани  в аппа- рате с круглодонной колбой и трубкой получают 1,8 г (выход 41%) тетра- бутил-2- 3--(2-м8ТШ1-1,3-диoкcoлaи-2- ил)-пропил -},3-пропилендифосфоната, т.кип. 200 С (0,05 мм рт.ст.).
ИК-спектр (пленка), см : 2980
(алифатический С-Н); 1240 (Р 0); 970, 1030, 1050 (Р-О-С).
ЯМР-спектр (CDClj), f : 4,08-3,96 (м., 8H,-P-O-CH2-CHj-CH,-CH3); 3,96- 3,90 (м., 4Н, ,-(СН з)); 2,33- 2,14 (м., 1Н, -CH-(CH,,PQ5Bu,,) ); ,96 (м., 4Н, диастереотопичес- кий H°:C(H)(HV)-POjBu.j+C,(CH,)- ); 1,86 (искаженный д. х д. хд., 2Н, диастереотопический н :С(н )(Н)
Ро Ви ,); 1,65 (частично перекрытый ...
Ро Ви ,); 1,65 (частично перекрытый ...
квинтет, 12Н, -(СН ,):,-СН(,Ви,:),н + P-O-CH -CH -CHj-CH,); 1,42. (шестиплет , .8JH, Р-О-СН СН СН СН ,); 1,33 (с., ЗН, ,(СНз)); 0,95 (т., 12Н, P-0-CH -CH,-CH,-CH,).
Пример 18. Тетраэтил-2-(5- -фенил-1,З-диоксан-2-ил-метил)-1,3- -пропилендифосфонат
:Й.сн,-й5 -«°
СН2-Р(0)(ОС2Н5)2
Синтезируют 2-бромметил-5-феншгг -1,3-диоксан путем химического взаи-
модействи  1,2-дибромэтш1ацетата
(полученного согласно реакции винил- ацетата с бромом в четыреххлористом углероде) с 2-фенил-1,3-пропавдиолом (полученным путем восстановлени  ди- этилфенилмалоната гидридом литийалю- мини ).
2-Бромметил-5-фенил-1,3-диоксан- конденсируют с диэтилмалонатом, в ре-
зультате чего получают соотзетствукг- щий замещенный малонат, который восстанавливают до 2-(5 -фенил 1,3-диoк caн 2 ил-метил)- ,3 пропандиола средством LiAlH4 в диэтиловом эфире. Тозилирование осуществл ют обычным способом с использованием хлористого тозила в пиридине. Раствор дитозила- та 2- (5 -фенил 1,3-диоксан 2 Ш1 метшт) -1,3-пропандиола (4,5 г, 80 ммрль) в 20 мл диоксана подвергают взаимодей ствию при комнатной температуре в течение 15 ч с раствором 20 ммоль нат- рийдиэтилфосфита в 20 мл тетрагидро- фурана.
После отгонки в аппарате с кругло- донной колбой и трубкой и последующе го разделени  в хроматографической колонке на SiOj при элюировании сме- СЬЮ CHClj - МеОН в соотношении 95:5 получают 2,0 г (выход 50%) тетраэтил™ -2-(5-фенил 1,3-диоксан-2-ил-метил)- -1,3-пропилендифосфоната.
ИК-спектр, 2980 (алифатичес- кий С-Н); 1240 (Р 0); 1165 (P-0-Et 1040 (Р-О-С); 790 (ароматический С-Н).
Пример 19, Тетраметиловый эфир 2-бензил-1,3-дифосфоновой кис- лоты
.СН РОзССНз )
Смесь 5 г (17. ммоль) 2-бензил- -1,3-дибромпропана, полученного по примеру Г, и 12, 4 г (100 ммоль) три метилфосфита кип т т с обратным хо- лодильником при I 10°С в течение 24ч
Дистилл цией с использованием шариковой трубки получают 1,43 г (4,1 ммоль) тетраметилового эфира 2-бензилг- ,3-дифосфоновой кислоты в виде белого масла (выход 24%).
Вычислено, %: С 48,00; Н 6,91; Р 17,68.
С,, H,,OjPi
Найдено, %: С 48,35; Н 6, Р 17,40.
Пример 20. Тетрабутиловый эфир 2-бензил-1,3-дифосфоновой кислоты
CHfCH
/СН2РОз( СН2РОз()2
Смесь 5 г (17 ммоль) 2-бензил- -1,3-дибромпропана, полученного по примеру 1, и 25 г (100 ммоль) трибу- тилфосфита нагревают 10 ч при 200 С. Избыточный трибути 1фосфит отгон ют и фракционируют с использованием шариковой трубки.
Получают 4,1 г (8 ммоль) тетрабу- тилового эфира 2-бензил-1,3-дифосфо- новой кислоты (выход 47%).
Вычислено, %: С 60,22; Н 9,33; Р 11,95.
C7(.480tPl
Найдено, %: С 60,48; Н 9,01; Р 11,65.
Пример 21.
.СН2РОзСС.Нд)2 СН2РО()
Раствор дибутилфосфита натри  получают из 1,05 г (36 ммоль) 80%-ного гидрида натри  и 7,7 г (40 ммоль) дибутилфосфита в 50 мл тетрагидрофу- рана (ТГФ) при температуре кипени  с обратным холодильником (66°С). К этому реактиву добавл ют 5 г (9,9 ммоль) дитозилата 2-бензил-1,3- -пропандиола, растворенного в 50 мл ТГФ, и результирующую смесь нагревают при кипении с обратнь1м холодильником (6б С) в течение 15 ч.
После доводки и дистилл ции с использованием шариковой трубки получают 2,6 г (5 ммоль) тетрабутилового эфира 2-бензил-1,3-пропиленфосфоната (:выход 50%).
Вычислено, %: С 60,22; Н 9,33; Р 11,95.
CitH gOfeP
Найдено, %: С 59,88; Н 9,69; Р 11,52.
Пример 22. Использование Н-гептана в качестве типового растворител  дл  проведени  реакции.
Тетрапропиловый эфир 2-(фенокси- этил)- ,3-дифосфоновой кислоты.
Раствор дипропилфосфита натри  получают из 8 г (48 ммоль) дипропилфосфита и 1 г (43 ммоль) металлического натри  в 40 мл н-гептана. К полученному раствору Добавл ют 5 г (10 MMOjjb) дитозилата 2-(2-фенокси- этил)-1,3-пропандиола, растворенного в 40 мл ТГФ, к результирующую смесь
кип т т с обратным холодильником в течение ночи.
Дистилл цией с использованием шариковой трубки получают 3,2 г (6,5 ммоль) тетрапропиловогО эфира 2(2 феноксиэтил)-1,3 дифосфоновой кислоты, т.кип. 195 -200 с (0,05 мм рт.ст.).
ИК-спектр, см : 3040 (ароматичес- кий С-Н); 2980 - 2940 (алифатический С-Н); 1240 (Р 0); 990 (Р-О-С).
ЯМР (CDClj), t/: 7,3-7,24 и 6,.95- 6,85 (м., 5Н, ароматический Н); 4,09 3,95 (м., 8Н, Р-О-СН -СН СНа + PhO- -СН,); 2,62-2,44 (м., 1Н, PhO-(CH,,) -СН-); 2,20-2,06 (м., 4Н, диастерео- тропный H° :C(H )(H)-POjPr ,, + PhO - ); 2,0 (деформированный д. х X д. X д., 2Н, диастереотропньгй Н : С(н)(Н)-РОзРг1); 1,63 (секстет 8Н, P-0 CHy-CHj-CHj-); 0,92 (т., J 7 Рц, 12Н, Р-О-СН -СН -СН,).
Элементный анализ соединений (l).
Пример 1. Тетраэтиловый эфир 2-бензил-I,3-пропилендифосфоно- вой кислоты.
Вычислено, %: С 53,20; Н 7,94; Р 15,24.
С,8 Н ,р.,
Найдено, %: С 53,49; Н 8,18; Р 15,00.
Пример 2. Тетраэтиловый эфир 2-фенил-1,3-пропилендифосфоно- вой кислоты
Вычислено, %: С 52,04; Н 7,71; Р 17,79.
Сп1Ч,,
Найдено, %; С 52,24; Н 7,53; Р 15,41.
Пример 3. 2-Бензил-1,3-про пилендифосфонова  кислота.
Вычислено, %: С 40,83; Н 5,48; Р 21,06.
CfcH,,0,P
Найдено, %: С 40,52; Н 5,09; Р 21,00.
Пример 4, Тетраизопропило- вый эфир 2-бензил-1,3-пропилендифос- фоновой кислоты.
Вычислено, %: С 57,13; Н 8,72; Р 13,39.
.
Найдено, %: С 57,01;.Н 8,81; Р 13,06.
Пример 5. Тетрабутиловый эфир 2-бенэил-I,3-пропилекдифосфоновой кислоты.
0
5
0
0
5
0
5
Вычислено, %: С 60,22; Н 9,33; Р 11,95.
Найдено, %: С 59,91; Н 9,71; Р 11,70-.
Пример 6. Тетрабутиловый эфир 2-(3-фенилпрошш)-, 3-пропилен дифосфоновой кислоты.
Вычислено, %: С 61,54; Н 9,52; Р 11,36.
С,вН5,0,Р,
Найдено, %: С 61,26; Н 9,72; Р 11,54.
Пример7. Тетрабутиловьй эфир 2(3-циклогексилпропнл)-1,3- -пропилендифосфоновой кислоты.
Вычислено, %: С 60,85;,Н 10,58; Р 11,21.
CnHjjO P,
Найдено, %: С 60,58; Н 10,64; Р 11,05.
Пример 8. Тетрабутиловьй эфир 2(2 еноксиэтил)-1,3-пропилен- дифосфоновой кислоты.
Вычислено, %: С 59,11; Н 9,19; Р 11,29.
C,7 5o07l .
Найдено, %: С 58,88; Н 9,21; Р 11,40.
Пример 9. Тетраэтиловый эфир ( 1 нафтилметил)-1 ,3 пропилен- дифосфоновой кислоты.
Вычислено, %: С 57,21; Н 7,46; Р 13,60.
Cj,H 1
Найдено, %: С 57,92; Н 7,72; Р 13,40.
Пример 10. Тетрабутиловый эфир (3-пиридил)пропил 1,3-про- пилендифосфоновой кислоты.
Вычислено, %: С 59,21; Н 9,39; Н 11,31.
Cj,Hj,NO,P,
Найдено, %: С 59,44; Н 9,41; Р 10,90.
Пример 11. Тетраамиловый эфир 2-(3 фенш1Пропил)-1,3-пропилен- дифосфоновой кислоты.
Вычислено, % : С 63,76;, Н 10,03; Р 10,28.
Cj,
Найдено, %; С 63,76; Н 9,95; F 10,02.
Пример 12. Тетрагексиловый эфир 2-(3-фенилщ)опил)-1,3-пропш1ен- дифосфоновой кислоты.
Вычислено, %: С 65,63; Н 10,40; Р 9,40.
35
CjtHtgOtP
Найдено, %: С 65,41; Н 10,21; Р 9,68.
Пример 13. Бис(этил, амил) 2-( )енилпропил) -1,3 пропил ендифос- фонат.
Вычислено, %: С 60,22; Н 9,33; Р 11,94.
Cj,H,,,.
Найдено, %: С 60,49; Н 9,00; Р 11,61.
Пример 14. Бис(этил,.амил)- -2-бензил-1,3-гфопилендифосфонат.
Вычислено, %: С 58,76; Н 9,04; Р 12,63.
Найдено, %: С 59,09; Н 9,39; Р 12,29.
Пример 15. Тетрабутиловый эфир (3-гидрокси-4 гидроксиме- тил-2-метил)-пиридилметил 1,)опи- лендифосфоновой кислоты.
Вычислено, %: С 55,95; Н 8,87; Р 10,68.
,y,N08P
Найдено, %: С 55,87; Н 8,76; Р 10,49.
Пример 16. Тетрабутиловый эфир (4-фенилпиперизинилметил) бензил - ,3- пропилендифосфоновой кислоты .
Вычислено, %: С 64,14; Н 9,02; Р 8,94.
C,,0,P,
Найдено, %: С 65,00; Н 9,39; Р 8,60.
Пример 17. Тетрабутш1-2- З- -С2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)пpoпил - - 1 ,3-пропилендифосфонат, - -
Вычислено, %: С 56,00; Н 9,94; Р 11,11.
Найдено, %: С 55,88; Н 9,60;
Р 11,01.
Пример 18. Тетразтил 2-(5- фeнил-l ,3-диоксан-2-ил-метил)-1 ,3- -пр опил ендифосфона т .
Вычислено, %: С 59,59; Н 9,00; Р 10,24.
га
Найдено, %: С 59,20; Н 9,40; Р 10,01.
ОЪщие свойства 1,3-дифосфонатов формулы (l) приведены в ,табл. 1.
Исследойани  показали, что 1,3- дифосфонаты формулы (l) обладают значительным сосудорасшир ющим действием . Эти соединени  исследовали
) с с-
10
)-
15
20 и-
25
ЗО З- - 40
45
-
35
50
.
4136
также с целью вы влени  их активности в отношении модулировани  св зывани  -нитрендипина с мозговыми обЪлочками; ингибировани  тракеально- го сокращени  у крыс, вызванного КС1; изменени  изолированного пред серди  у крыс; гипотонической активности крь{с.
По результатам биологических и фармакологических исследований in vivo и in vitro видно,что 1,3-дифосфонаты  вл ютс  антагонистами кальци , и что они обладают сильным фармакологическим действием, поскольку способны воздействовать на возбудимость сокращаемых клеток. Соединени  данного специфического класса измен ют активность кальциевых каналов эйкари отических клеточных оболочек и, следовательно , могут быть использованы дл  лечени  заболеваний, вызванных или св занных с дисфункци ми этих каналов, например дл  лечени  сердечных заболеваний, гипертонии, грудной жабы, аритмии, астмы и нарушений желудочно-кишечной де тельности.
Механизм действи  антагонистов кальци .
Колебани  содержани  свободного Са в клетках регулируют различные процессы, такие как мышечное сокраще ние и секреторные функции. В плазмен ных оболочках и во внутриклеточных органеллах происход т процессы ввода вывода и секвестрации кальци . Эти функциональные процессы создают повышенную концентрацию Са в ходе возбужденного состо ни  и сохран ют и поддерживают низкую концентрацию внутриклеточного Са в состо нии поко . Мобилизаци  в ходе сокращени  клеточной ткани может инициироватьс  как внутриклеточнь1ми, так и внеклеточными источниками. Степень этого инициировани  зависит от различных факторов. Лекарственные препараты , снижающие вли ние кальциевых ионов на клеточные функции, такие как мьш1ечное сокращение, названы антагонистами кальци ; классическими примерами таких лекарственных препаратов  вл ютс  нифедипин, верапамил и дилтиазем, которые с очень высокой специфичностью ингибируют медленные внутренние токи (или импульсы) потенциала действи .
Частота сердцебиени  регулируетс  и вызываетс  клетками синусового
узла сердца, атриовентикул рным си- нусом и узловыми клетками. Из-за зависимости от кальци  синусовые узлы сердца оцень чувствительны к ле карствам блокировани  кальци . В этих клетках кальций  вл етс  частично ответственным за создание потенциалов синусового узла сердца и за проводимость сигнала, несет частично ток, обусловливающий возвышенные и углубленные фазы (фазы гшато и углублени ), а также стабилизирует сердечные оболочки и подавл ет активность в колонках furkinje.
Все лекарственные препараты,  вл ющиес  ингибиторами Са каналов, оказывают сильное негативное инотроп- ное и хромотропное действие.
Способность лекарственных препаратон блокировани  вли ть на функ ции сокращаемых клеточных тканей про вл етс  в очень большой степени на сосудистых гладких мышцах и висцеральных гладких мьшцах (мьшцы трахеи кишечника, матки и мочеточника). Ге- модинамическим результатом блокады Са канала в сосудистой гладкой мыш- де  вл етс  сосудорасширение, ведущее в некоторых случа х к гипотонии. тивность .средств блокировани  кальци  в артериальной гладкой мышце особенно значительна в коронарных артери х , в которых они создают глубокое сосудорасширение.
Ингибирующее действием 1,3-дифос- фонатов на сокращение клеток кладких мышц (трахеи), а также гипотоническа  активность были определены при соответствующих испытани х.
I. Модул ци  св зывани  С НЗ-нит- рендипина с мозговыми оболочками по- средством 1,3-дифосфонатов
. Материалы.
Н -нитрендипин, флюнарнзин, прениламинлактат, нифедипин, , вррапамил, днлтиаземхлоргидрат.
Не растворимые в воде соединени  раствор ют в абсолютном этаноле, получа  10 или 2,5 мМ основные раст воры. Соответствующие разбавлени  осуществл ют в 50 мМ трис-НС1 буферном растворе (рН 7,4), содержащем 150 ммоль WaCl и 1 ммоль Концентраци  этанола в конечной аналитической пробе никогда не превьшает 0,1%.
Чистоту радиолиганда и различных агентов, подвергаемых испытанию, кон
г 5
0 5 О ,
О
.
5
„
5
тролируют методом тонкослойной хроматографии на силикагелевых пластинах .
2о Методы.
Взрослых самцов крыс Вестар весом 250-300 г анестезируют двуокисью углерода , а затем обезглавливают. Удал ют головной мозг и погружают его в охлажденную льдом 0,32 М сахарозу и промьшают 2-3 раза свежим раствором . Кору головного мозга измельчают и гомогенизируют (в гомогенизаторе Potter - Elvehijem) в 10 объемах охлажденного льдом раствора сахарозы. Гомогенат центрифугируют (4°С) при 100 об/мин в течение 15 мин. Затем образующийс  поверхностный слой центрифугируют при 90000 об/мин ,(30 мин) и гранулы двукратно промы- вают 20 мл охлажденного льдом 50 мМ трис-НС1 (рН 7,4). Окончательно полученные гранулы снова суспензируютс  в 50 1 трис-НС1 (рН 7,4); концентраци  белка составл ет 4 мг/мл.
Оболочкова  суспензи  находитс  во льду до использовани . Анализ на св зьшание осуществл етс  при затемненном свете, чтобы не допустить разложени  дигидропиридина. Белок оболочки (400 мг/пробирка) инкубиру- ют в 50 мМ трис-НС1 буферном растворе (рН 7,4), содержащем 150 мМ NaCl и 1 мМ СаС,, с указанными концентраци ми радиолиганда и испытьгоаемого соединени  или известных антагонистов кальци  (обш й объем 2 мл).
Через некоторое врем  реакци  прекращаетс  в результате быстрой фильтрации через фильтры Ватман 6F - стекловолокно Е (диаметром 2,4 см) на фильтр-основе Миллипор. Испытательную пробирку промывают 2 мл охлажденного льдом 50 мМ трис-НС (рН 7,4), осадок дополнительно промывают тем же буферным раствором (2x5 мл). Фильтры высушивают в нагревательной лампе и экстрагируют 10 мл жидкого сцинтилл ционного коктейл  (толуол - тритон Х-100 2:1, с содержанием 4 г омнифлюола/1), после чего определ ют тритий при -эффективности отсчета,48%.
Значение неспецифического св зывани  определ ют в присутствии 1,О мкмоль Немеченого нифедипина и вычитают его из общего значени  св зывани , в результате чего получают значение св зывани , называемого
3913751
специфическим св зьгеанием. Анализы провод т два или три раза. Данные вьфажаютс  в процентах специфического св зывани  Н нитрендипина от установленной контрольной величины.
Активность соединени  при проведении анализа на св зьшание Н -нит- рендипина определ ют, использу  следующие критерии: tO
а)св зьтание Н -нитреидипина при конечной концентрации соединени  1,0 мкмоль либо ниже 95%, либо выше 105% от контрольного значени , кото- , рое определено в отсутствие соеди- j нени .
б)отношение, полученное делением количества специфически св занного Н -нитрендипина при конечной концентрации соединени  0,1 мкмоль на 20 конечную величину, полученную при концентрации испытьтаемого соедине- ни  1 мкмоль, составл ет менее 0,9
или более 1,1. Это отношение  вл етс  показателем взаимосв зи с реакци- 25 ей на дозу в пределах анализируемой концентрации соединени , когда эта величина заметно отличаетс  от 1,0. В некоторых экспериментах вместо Н -нитрендипина используетс  30 Pll 200 110, выпускаемый промышленностью специфический дигидропиридин. Результаты сопоставимы с полученными с Н -нитрендипином.
3. Результаты.
Количество специфически св занного Н -нитрендипина измер етс  в присутствии 1 мкмоль известных антагонистов кальци , используемых в качестве эталонных стандартов. Получе- Q ны следующие результаты, % от нитрендипина : ТМВ-8 95;, фпюнаризин 55, прениламин 57; верапамип 44; и нифедипин 0.
Из табл. 2 видно, что среди испы- ., танных 1,3-дифосфонатов имеютс  сильные ингибиторы (соединени  38; 79; 88; 68; 113, 117, 83, 73, 75) и активаторы (соединени  55 и 56) св зьша- ни  C Hl-нитрендипина. При исполь- . зовании более специфического дигидро- пиридина t HJ-PN 200 110 (табл. 3) аналогичные результаты получают с со- единвнием 79, используемым в качест-. ве внутреннего стандарта. Кроме того, вы влены некоторые соединени , имею- щие такую же силу действи  как нифе- дипин (соединени  90, 93, 92, 89 и 106). Многие 1,3-дифосфонаты  влжот
35
41
40
0
5 0
Q
,
5
с  более активными, чем перечисленные стандартные антагонисты кальци . Эти результаты  вл ютс  доказательством взаимодействи  .1,3-дифосфонатов с кальциевым каналом и/или регул торны- ми точками. Соединени  про вл ют полный спектр модул ции св зывани  Н -нитр ендипина.
II Ингибирующее действие 1,3-ди- фосфонатов на сокращение трахеи , крыс, вызванное депол ризацией КС1 (табл. 4).
1.Препарирование ткани.
В данном исследовании используют самцов крыс с самопроизвольно вызванной гипертонией (SHR), штамм Okamoto Aoki) весом 300-400 г. Крыс умерщвл ют путем кровопускани  после анестезии пентобарбиталом (Nembutal, abbott Со), 40 мг/кг. Трахею быстро полностью вынимают и освобождают от жира и соединительной ткани в растворе Кребс-Рингера. Приготавливают полосу(4x40 мм)путем выреза трахеи по спирали. Этуполосу сразу же суспензируют в 50 мп раствора Кребс-Рингера, через который непрерывно пропускают в виде пузьфьков смесь Ojf/COj в соотношении 95:5. Температуру ванны поддерживают равной 37 + . Состав раствора Кребс- Рингера, модифицированный посредством Nghiem, следующий, ммоль: NaCl 118,0; КС1 4,7; CaCl 2, MgCl, 1,18; NaHCO, 12,5; КН,Р04 1,18; глюкоза 5,5 в двукратно дистиллированной воде (рН 7,4). Каждую полосу выравнивают при начальном нат жении 1,5-2 г в течение 1-2 ч. Раствор ван ны мен ют каждые 30 мин. Реакцию, про вл ющуюс  в сокращении или рдс- слаблении, изометрически измер ют посредством датчика силового смещени  (Ugo - Basile) и регистрируют на полиграфе (Бекмана).
2.Расслабл ющее действие 1,3-дифосфонатов .
После выравнивани  полосы в ванну ввод т КС1, так что конечна  концентраци  его составл ет 65 ммоль. Эта концентраци  приводит к максимальному сокращению трахеи. При этих услови х фаза плато, показывающа  тоническое непрерьшное сокращение, достигаетс  в течение 30 мин. Через 30 мин после достижени  фазы плато ввод т лекарства (конечна  концентраци  1,0 мкмоль). Объем вводимых
41
лекарственных растворов не превышает 100 мкл. Регистрацию остаточного сокращени  трахеи осуществл ют через 40 мин после ввода лекарства в жидкую ванну. Первоначально вызываемое КС1 сокращение считают максимумом ответной реакции на КС1 (100%). Ре зультаты выражаютс  в % от максимального сокращени . Нифедипин, пре- ниламин, флюнаризин и дилтиазем используют в качестве эталонных стандартов дл  подтверждени  правильности данного анализа.
3.Соединени  и лекарства.
Все 1,З-дифосфонаты и лекарства раствор ютс  в солевом растворе (0,9% NaCl) за исключением нерастворимых в воде препаратов, которые в этом случае раствор ютс  в 2%-ном этаноле. Установлено, что. конечна  концентраци  этанола не оказывает вли ни  на результаты анализа.
4.Статистический анализ. Результаты выралсаютс  как средние
13
значени  + S EM. Дп  статистического анализа используют студенческий t- тест. Соединени , которые уменьшают максимальное сокращение (100%), вызванное КС1, до по меньшей мере 95%, рассматриваютс  как про вл ющие активность ,
5. Результаты.
Выданной отобранной модели соеди- нета  25, 37, 55, 73, 40, 74, 75, 79, 83, 38, 87, 88, 1 17 про вл ют высокую фармакологическую активность. Эти результаты подтверждают возможность использовани  1,3-дифосфонатов в качестве лекарств, расслабл ющих гладкую мышцу, например, при лечении астмы.
III Вли ние 1,3 дкфосфонатов на ритм предсерди .
1, Методы
Самцов крыс с самопроизвольно вы званной гиперто1шей (SHR), Штамм (Okamoto - Aoki) анестезируют пенто- барбиталом (Nembutal Abott), 60 мг/к внутрибрюшинно. Быстро вырезают сердце, оба предсерди  отдел ют от соседних сердечных тканей. Предсердие сейчас же погружают в 50 мл раствора ванны Кребс-Рингера следующего состава, ммоль: WaCl 120,Oj KCl 5,63; CaCl 2,0; MgCl 2,10;NaHCOj 25,0; глюкоза 9,7 (pH 7,4). Через раствор непрерывно пропускают в виде пузырьков смесь 7(95:5).
10
25
15
20
г 7314142
Температуру раствора поддерживают равной 37 + 1°С. Предсердие фиксируют к датчику оптического смещени  (IITC, США) при нат жении в неподвижном состо нии 1 г с целью замера ритма предсерди . Система приводитс  в равновесное состо ние в течение 40 шн. Затем определ ют интегральные кривые доза - реакци  дл  каждого испытуемого соединени  (0,5 - 5 мкмоль/л). Дп  каждой концентрации максимальный эффект обычно достигает с  в течение 30-40 мин.
2.Соединени .
Основные растворы обычно готов т в 0,9%-ном растворе сопи, нерастворимые в воде соединени  - в 50%-ном этаноле. Конечна  концентраци  этанола не оказывает значительного вли ни  на ритм предсерди . При испытании соединений с концентр.ацией 0,5 х X 10- моль уменьшение ритма предсерди  более чем на 5% считаетс  зна чительным.
3.Результаты.
Все данные представлены в процентах уменьшени  первоначального р итма пр еде ерди  (ср едние з наче ни  30 i SEM), Сильный негативный хромотроп- ный эффект был найден у всех испытуемых соединений (табл. 5).-По активности , про вл емой в данном анализе , определена возможность использовани  1,3-дифосфонатов дл  лечени  сердечных заболеваний и аритмии.
IV. Гипотоническое действие 1,3- -дифосфонатов, иллюстрируемое на крысах.
Внутривенное гипотоническое действие .
1.Методы.
Самцов крыс Вистар анестезируют пентобарбиталом (нембутал 60 мг/кг, внутрибрюшинна  инъекци ) и ввод т гепарин 5 мг/кг (внутрибрюшинна  инъекци ). После трахеотомии правой сонной артерии ввод т канюлю (катетер РЕ 50), измер ют давление крови датчиком давлени  (Statham Р 23 дБ) и регистрируют его на полиграфе (Векма- на).
2.Соединени  и лекарства. Животные получают дозу испытуемых
соединений 0,5 и 1,5 мг/кг. Менее 100 мкл испытуемых соединений, растворенных в 0,9%-ном солевом растворе, ввод т в  ремную вену. Нерастворимые в воде соединени  суспензируют в 2%35
40
45
55
ном твин-ВО. Введение только лекарственной основы не приводит к заметному гипотоническому действию.
2. Результаты,
Представленные результаты выражены в процентах снижени  начального среднего кров ного давлени  (среднее + S ЕМ). Определенна  гипотоническа  активность четко про вл етс  у всех испытуемых 1,3-дифосфонатов. Соединени  73, 75 и 82 показывают гипотоническое действие, превышающее гипотоническое действие классических гипотонических лекарств и антагонистов кальци , используемых в качестве эталонных стандартов (табл. 6).
Гипотоническое действие, про вл емое на крысах с гипертонией, при вводе препаратов через рот,
Поскольку антагонисты кальци   вл ютс  гипотоническими лекарствами, крысы с самопроизвольно вызванной гипертонией (SHR) используютс  допох нительно в качестве модели дл  де- монстрации гипотонической активности 1,3-дифосфонатов при вводе их через рот. Некоторые отобранные соединени  ввод т через рот в организм крыс с самопроизвольно вызванной гипертони- ей (SHR) и регулируют кров ное давление , использу  метод tail caff. При испытании всех крыс отмечаетс   вна  и посто нна  гипотоническа  активность 1,3-дифосфонатов. Резуль- таты получены через 2 ч после ввода дозы (табл. 8). Исследовани  иллюстрируют возможность использовани  1,3-дифосфонатов дл  клинического лечени  гипертонии людей при вводе их через рот. Некоторые соединени  (79, 90, 93, 92, 89 и 91) снижают кров ное давление в такой же степени , -как отмеченные анта гонисты кальци , используемые в качестве эталон- ных препаратов, клиническое использование которых в качестве противо- гипертонических средств уже подтверждено .
Уменьшение среднего кров ного дав лени  в зависимости от вводимого лекарства приведено в табл. 7.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных 1,3г -прошшендифосфоновых кислот общей формулы
    CHo-P(0)(ORi)(OR2l А-СНС
    (0)(ORi40P2l ,
    где RJ и R-, - одийаковые или различные; Cj-Cg-алкил, С,- Cg-алкенил, циклопен- тнлметил, циклогексил- метил;
    А выбран из следующей группы радикалов :f
    . -. . ::rv ow-ccH v-/
    (0) (Gfii)-. (.CH2)h- ..N- (CHiV 0
    ,
    . °%CH,),H
    X.Q
    )t- ; Z. -
    trS/CH ln- ;
    -4
    CCHzVH
    X
    Y -€)- (. ( (CH,- Z Isf
    .N4CH,)jr(O)m(
    CH3(CH)(CH2)r 0 -O-
    ,),-О) - (CH,V-;
    д
    55
    CHjCCHx P СНзССН - СН),
    СкН,к. (cH,v-(Ob(CH,)iСНз (СН2)п
    :N-(CH)K-Offl CH.,4-;
    ,СН-(СНг)пY
    Ob(ofe(CH,V
    rV(CH-2)(CH2yt-;
    (Ob(CH2)tr
    Y
    CH,
    уО-(0)с-сНг-; снз
    X...
    )пZ N
    0(o)-(cH,V
    Y
    Ъ - целое число от 3 до 16; m - О или 1;
    п - целое число от О до 8;
    k - целое число от О до 4;
    Z - целое число от 1 до 4j X, Y и Z - одинаковые или разные, такие как Н, F, С1, Вг, CF,, CHF, СН, CjHs, СН СН-СНг, H-CjH,, изо- , Н-С4Н5, изо-С4Нд, трет-С Н,, ОН, CHjOH, -O-CHj-O-, OCHj, OCjHy, . ОСзН7, , SCH,, NH. , NCCH,),, NCCjH,),, заключающийс  в том, что 1,2,3-замвщенный пропан общей формулы
    15
    А-снс;,
    . СН201
    где А имеет указанные значени ; Q - бром или , подвергают взаимодействию с солью щелочного металла диорганофосфита, образованной в результате обработки диорганофосфористой кислоты литием, натрием или калием, или гидридом, или амидом щелочного металла, при мол рном соотношении щелочной соли диорганофосфита и 1,2,3-замещенного пропана 2,5-4,8:1 при температуре
    65-ПО С, или с триорганофосфитом
    при мол рном соотношении триорганофо- сфита и 1,2,3-3вмещенного пропана, равном 5,0-10,0:1 при температуре 110-200 С и процесс ведут в среде
    апротонного растворител , выбранного из группы, содержащей гексан, гептан , бензол, толуол, диметоксиэтан, тетрагидрофуран или диоксан, или в в смеси любых двух из указанных растворителей .
    Обит caoficTMft 1,
    XMrP(0)(ORt)(OR24 fHKOUORiMOfi)
    ((Щг- .(
    (HC2hH- сн, ,V
    , ,
    л и,,
    СЙ1
    Ci«r
    с,н, .
    с,в,
    с,н,
    с,н.
    Таблица 1
    153-135
    2900-2300 (ошрокнй Р-ОН
    1500 (арсматтвск й ОС) 1200-1130 (Р . О) 1000-950 (Р-ОН)
    750 (арокатаческвй ОЯ)
    2980 (ап|фап1ч скаА С-Ч()
    1240 (Р - 0)
    1195 (Р-О-СН,)
    1030 (Р-О-С)
    2980 (алифатический С-Н) ,,,(
    1160 (Р-О-С,Иj) 1030 (Р-О-С)
    49
    ,
    /-(CHtH .,.(CH.v
    w-(cHiH
    OCHJ- OCH,C ,H,
    C,H. C,H,
    C,H,
    C,H,
    C,H,
    C,Hy
    ct-Q-CHiCH ,
    o-(cH7V
    СНз
    C,H,
    C,H,
    32(З Ь-О- СНгН- c,H,
    CHi)i-,
    Q-(HcHjV
    c.Hj
    C,H,
    35
    -оЧснгЧC ,H,
    CHjO
    ШгC ,H,
    37
    CfH
    i
    1375141
    50 Продолжение табл.1
    2980(алифатический С-Н)
    1240(P - 0)
    1160(Р-ЧМ:,Н,)
    1030(P-O-C)
    2980 (алмфк-ппвек  С-В)
    1240 (F 0) 1160 (РЧЬС,Н,)
    1030 (P-O-C) 790 (ароматтвск й С-Н)
    2980 («аиФалпмк  С-Я) 1240 (Г 0)
    1160 (,)
    1030 (Р-О-С)
    790 («роналргас скй С-Н)
    se
    5Г
    58
    .(cHih-iWcH sH
    сНг э165-170 (0.05) 2980 (алифатический ОН) I390-1385 (нэопрслил)
    185-188 (0.05)1240 (Р - 0)
    990 (Р-О-С) 185-190 (0.05) 750 (ароматический С-С)
    xso-CjH,
    HSO-CjH,
    59
    o-CjH,
    w F-O-o- cHiV
    e-C,H,
    -O-CCHiH- Cl
    ((сНг)г- :i
    (-/иЖ
    -CH,
    O-o-ccH H€
    O-o-CcHji Cl Cl
    ,,
    ™-cH-cHr
    (сНгЪЙ-с ,н,
    H-CjH,
    ir й-С,Н,
    HSO-CjH,
    ii30-C,H
    6 /::±(сн2Ч70
    /:
    .N-WHiV
    71x5.-CGHtH0
    ii-C.H,
    72Clir : ,H,
    73
    Л-с,н,
    .200-205 (0.05)
    195-200 (0.05)
    195-200 (0.05)1240 (P - 0)
    1000-990 (P-O-C) 210-215 (0.05) .
    195-200 (0.05)1390-1385 (иаопропкп)
    210-215 (0.05)1240, 990
    29SO (ааифаткчеекий С-Н) 1240 (Р - 0)
    1070-980 {Р-О-С)
    185-190 (0.05) 175-«80 (0,05)
    (сНгН .4(СНа)Г д-(/
    Шаив/
    ,Н,
    вч:,н.
    к«,
    а.в,
    Продолжение табл.1
    2980 ( т ппле М (Н) (Р - 0) ()
    ««
    Л
    59
    1375141
    60
    Продолжение табл.1
    Продолжение табл. 2
    Продолжение табл.3
SU853926752A 1984-07-18 1985-07-17 Способ получени производных 1,3-пропилендифосфоновых кислот SU1375141A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH3488/84A CH664158A5 (fr) 1984-07-18 1984-07-18 Derives propylidenediphosphonates-1,3 substitues en position 2, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1375141A3 true SU1375141A3 (ru) 1988-02-15

Family

ID=4257079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853926752A SU1375141A3 (ru) 1984-07-18 1985-07-17 Способ получени производных 1,3-пропилендифосфоновых кислот

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4696920A (ru)
EP (1) EP0173041B1 (ru)
JP (1) JPS6140294A (ru)
KR (1) KR930005390B1 (ru)
AT (1) ATE38991T1 (ru)
AU (1) AU581442B2 (ru)
CA (1) CA1284320C (ru)
CH (1) CH664158A5 (ru)
CS (1) CS262421B2 (ru)
DE (2) DE173041T1 (ru)
DK (1) DK324185A (ru)
ES (1) ES8702427A1 (ru)
FI (1) FI79327C (ru)
GR (1) GR851767B (ru)
HU (1) HU193791B (ru)
IL (1) IL75807A (ru)
NO (1) NO852822L (ru)
NZ (1) NZ212768A (ru)
PT (1) PT80820B (ru)
SU (1) SU1375141A3 (ru)
YU (1) YU117185A (ru)
ZA (1) ZA855357B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4639338A (en) * 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US5071840A (en) * 1986-12-19 1991-12-10 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism
NZ226378A (en) * 1987-10-08 1989-12-21 Colgate Palmolive Co Packaged dental cream containing polyoxyethylene/polyoxypropylene block copolymer
CH675422A5 (ru) * 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
US5332743A (en) * 1992-06-12 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Benzyl and benzhydryl alcohols
JPH08502287A (ja) * 1992-10-09 1996-03-12 ジ・アップジョン・カンパニー 抗炎症剤としてのピリミジンビスホスホン酸エステルおよび（アルコキシメチルホスフィニル）アルキルホスホン酸
DE19902924A1 (de) * 1999-01-26 2000-08-03 Hassan Jomaa Verwendung von phosphororganischen Verbindungen zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Infektionen
ATE293119T1 (de) 2000-02-29 2005-04-15 Medicure Int Inc Cardioprotektive phosphonate
US7442689B2 (en) * 2000-02-29 2008-10-28 Medicure International Inc. Cardioprotective phosphonates and malonates
WO2002004421A2 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: cardiovascular therapeutics
US6897228B2 (en) * 2000-07-07 2005-05-24 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses
US6548519B1 (en) 2001-07-06 2003-04-15 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses
US20040186077A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Medicure International Inc. Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents
WO2006002549A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-12 Medicure International Inc. Combination therapies employing platelet aggregation drugs
CA2585165A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-18 Medicure International Inc. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs
US7459468B2 (en) * 2004-10-28 2008-12-02 Medicure International, Inc. Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents
US20060094749A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Medicure International Inc. Substituted pyridoxines as anti-platelet agents
AU2006317440A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Medicure International Inc. Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3256370A (en) * 1962-12-13 1966-06-14 Monsanto Co Process for preparing alkylene-diphosphonates
CA770642A (en) * 1965-12-02 1967-10-31 Union Carbide Corporation Phosphine oxides
DE2535685A1 (de) * 1975-08-09 1977-02-17 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von propan-1,3-bis-phosphonyl-verbindungen
DE2621604A1 (de) * 1976-05-14 1977-12-01 Bayer Ag Substituierte propan-1,3-diphosphonsaeuren und -phosphinsaeuren
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
US4416877A (en) * 1979-02-13 1983-11-22 Symphar S.A. Anti-atherosclerotic pharmaceutical compositions containing diphosphonate compounds
EP0023173B1 (fr) * 1979-07-09 1983-12-14 Societe Nationale Elf Aquitaine (Production) Nouveaux esters diphosphoniques et triphosphoniques, leurs préparation et applications
GB2079285B (en) * 1980-07-09 1984-05-23 Symphar Sa Dipthosphonate derivatives and pahrmaceutical compositions containing them
US4639338A (en) * 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент GB № 2079285, кл. С 07 F 9/38, 1982. Патент DE № 2535685, кл. С 07 F 9/40, 1981. *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA855357B (en) 1986-02-26
NO852822L (no) 1986-01-20
FI79327B (fi) 1989-08-31
IL75807A (en) 1989-09-10
FI852806L (fi) 1986-01-19
CS262421B2 (en) 1989-03-14
IL75807A0 (en) 1985-11-29
HUT38950A (en) 1986-07-28
DK324185A (da) 1986-01-19
FI852806A0 (fi) 1985-07-17
ATE38991T1 (de) 1988-12-15
US4696920A (en) 1987-09-29
GR851767B (ru) 1985-11-26
ES8702427A1 (es) 1986-12-16
HU193791B (en) 1987-11-30
YU117185A (en) 1987-10-31
PT80820A (en) 1985-08-01
DE3566545D1 (en) 1989-01-05
AU4511485A (en) 1986-01-23
KR860001117A (ko) 1986-02-22
AU581442B2 (en) 1989-02-23
DE173041T1 (de) 1986-06-12
ES545330A0 (es) 1986-12-16
CS530585A2 (en) 1988-07-15
PT80820B (pt) 1988-04-21
FI79327C (fi) 1989-12-11
EP0173041A1 (en) 1986-03-05
JPS6140294A (ja) 1986-02-26
CH664158A5 (fr) 1988-02-15
EP0173041B1 (en) 1988-11-30
DK324185D0 (da) 1985-07-17
CA1284320C (en) 1991-05-21
KR930005390B1 (ko) 1993-06-19
NZ212768A (en) 1988-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1375141A3 (ru) Способ получени производных 1,3-пропилендифосфоновых кислот
FI76096B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara difosfonsyraderivat.
DE68904104T2 (de) Phenol-substituierte gem-diphosphonat-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
US5627170A (en) Phosphonic acid compound containing heterocyclic substituents, pharmaceutical composition contains same and a method of treating calcium metabolism disturbance
EP0085321A2 (de) Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
SK279601B6 (sk) Deriváty kyseliny metylénbisfosfónovej, spôsob ich
FI78065B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a- karbaporstaglandin-i2-derivat.
TW202140424A (zh) Gpr40激動劑
CH678625A5 (ru)
US5374628A (en) Aryl and heteroaryl(phosphinylmethyl)phosphonate squalene synthetase inhibitors and method
JP2010514772A (ja) シクリトールおよびその誘導体ならびにその治療用途
TW201751B (ru)
CA2792403A1 (en) 7,7-difluoroprostaglandin i2 derivative for the prophylaxis or treatment of an ep4 agonist and mediated disease
DE69215588T2 (de) Inositol-Phosphat-Analog als kalzium-antagonistische Substanz
JPH0617307B2 (ja) 抗腫瘍剤
Nakamura et al. Synthesis and biological activities of bioisosteric O-carba-analogues of platelet activating factor (PAF)
IT8320023A1 (it) Nuove carbacicline, procedimento per la loro preparazione e loro impiego come medicinali
GB2205100A (en) Derivatives of tetrahydrofuran and tetrahydrothiophen
US4434162A (en) Phosphonic acid ester, pharmaceutical compositions containing the same and method of using the same
Witt et al. REACTIVITY OF THE ACIDS OF TRIVALENT PHOSPHORUS AND THEIR DERIVATIVES. PART VI. THE REACTION OF THE> P—O− ANIONS WITH BENZYL BROMIDES para-SUBSTITUTED IN THE PHENYL RING
JPH0329078B2 (ru)
SU1007363A1 (ru) 2-Замещенные 4-метилен-5,5-диалкил-1,3,2-диоксафосфоланы и способ их получени
Ries et al. Synthesis of alkylphosphonates, a new class of antineoplastic agents
SU1422998A3 (ru) Способ получени феноксиалкиловых эфиров или их солей
WO2004026242A2 (en) Substituted ketophosphonate inhibitors of tumor cell proliferation