JPS5811877B2 - イコウカンカゴウブツ ノ セイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は中枢神経系抑制作用を有し、医薬などとして有
用な一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は同一または異なって水素原子また
はアルキル基を示し、隣接する窒素原子とともにモルホ
リン環を形成していてもよい。

Ｒ３は水素原子を示す。

環Ａ、Ｂはハロゲン原子で置換されていてもよい〕で表
わされる異項環化合物の製造法に関する。

さらに詳しくは、一般式（■） 〔式中、Ｒ１−Ｒ３および環Ａ、Ｂは前記と同意義を有
する〕で表わされる化合物を硫化リンで処理して一般式
（■） 〔式中、Ｒ１−Ｒ３および環Ａ、Ｂは前記と同意義を有
する〕で表わされる化合物を製造し〔工程（Ａ）〕、つ
いでこれを還元反応に付す〔工程（Ｂ）〕ことを特徴と
する一般式（１）で表わされる異項環化合物の製造法で
ある。

前記一般式中Ｒ１，Ｒ２で示されるアルキル基としては
炭素数１〜６個程度の直鎖、分枝または環状低級アルキ
ル基が好ましく、たとえばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシ
ル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル基などがあ
げられる。

環Ａ、Ｂがハロゲン原子で置換されている場合、それら
の置換基はＡ、Ｂ環上の置換し得る任意の位置に、同一
または異なって１個以上適宜個置換していてよい。

Ａ、Ｂ環に置換するハロゲン原子としてはフッ素、塩素
、臭素、ヨー素である。

本発明の工程（５）の反応は、一般式（ＩＩＩ）の化合
物と硫化リンとを反応させることにより行われる。

本反応に用いられる硫化リンとしては、たとえば三硫化
リン、三硫化リン、上値化リンなどがあげられるが、な
かでも三硫化リンが実用上好ましい。

硫化リンの使用量は、化合物（■）１モルに対し、通常
約１〜５モル程度である。

反応は通常不活性有機溶剤中で行なわれ、かかる溶剤と
してはたとえばピリジンなどの３級アミン類、トルエン
、キシレンなどの芳香族炭化水素類あるいはこれらの混
合溶媒などが有利である。

反応は通常使用溶媒の沸点付近の温度で行なわれるが、
時にはそれ以上またはそれ以下の温度で行ってもよい。

本方法により製造される化合物（■〕はそれ自体公知の
分離精製手段、たとえば再結晶法、クロマトグラフ法な
どの手段で任意純度のものとして分離精製できる。

なお、化合物（■）はその核内に塩基性窒素原子を有す
るため無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸など）、有機酸（例、シュウ酸、コハク酸、マロン
酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸など）との酸付加塩として単離
することもできる。

かくして製造される化合物（■）またはその酸付加塩は
単に化合物（１）の合成中間体として有用なだけでなく
、さらにそれ自体化合物（Ｉ）と同様の中枢神経系抑制
作用、たとえば筋弛緩、抗けいれん、抗精神不安、催眠
作用などの薬理作用を有し、筋弛緩、抗けいれん、精神
安定、トランキライザー、催眠剤などの医薬としても有
用であ４本発明の工程（Ｂ）は、化合物（■）を還元反
応に付すことにより行われる。

本工程の反応は、化合物（■）と還元剤とを反応させる
ことにより行なわれ、還元剤としてはチオカルボニル基
を脱硫的に還元しメチレン基に変え得るものであればい
かなるものでもよい。

かかる還元剤としては、たとえばラネー・ニッケル、鉄
と酢酸、スズと塩酸などがあげられるが、ラネー・ニッ
ケルが実用上好ましい。

本反応は一般に溶媒を用いて行なうのが好ましい。

かかる溶剤としては水、アルコール類（例、メタノール
、エタノール、プロパツールなどの低級脂肪族アルコー
ル）、芳香族炭化水素類（例、ベンセン、キシレン）、
ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロルメ
タン）、ニーフル類（例、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン）などが用いられ、なかでもアルコール
類が実用上好ましい。

反応温度は約−１０°−１５０℃の範囲から適宜選択さ
れる。

通常室温でも反応は行なわれるが、反応促進のため、使
用溶媒の沸点付近の温度で反応を行ってもよい。

上記のようにして製造される化合ｖＡ１）はそれ自体公
知の分離精製手段、たとえば再結晶法、クロマトグラフ
法などの手段により任意純度のものとして採取できる。

さらに、化合ｍｌ）は塩基性窒素をその核内に有するた
め、化合物（ＩＩ）と同様に、化合物■）の酸付加塩製
造に用いられるのと同様の無機酸あるいは有機酸を用い
て対応する酸付加塩として採取、精製することもできる
。

このようにして製造される目的化合ｍｌ）および化合物
■）またはそれらの酸付加塩は中枢神経系抑制作用、た
とえば筋弛緩、抗けいれん、抗精神不安、催眠作用など
の薬理作用を示し、たとえば筋弛緩剤、抗けいれん剤、
精神安定剤、トランキライザー、催眠剤などの医薬とし
て有用である。

これらを上記の医薬として用いる場合、それ自体または
適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混
合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤、注射剤
などの形態で経［］的または非経口的に投与することが
できる。

投与量は対象疾患の種類、症状、化合物の種類により異
なるが、経口投与の場合通常成人１日あたり約０５ｍ９
〜５０畦度である。

本発明の方法によりたとえば下記のような４Ｈ−５−ト
リアゾロ〔１，５−ａ）（］、 、４．）ベンゾジアゼ
ピン−２−カルボキサミド誘導体からそれぞれ相当する
４、Ｈ−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ）（１，４，１ベ
ンゾジアゼピン−２−チオカルボキサミド誘導体を製造
できる。

８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−）リアゾロ（１
，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−２−チオカル
ボキサミド ８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ（１
，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−２−（Ｎ−メ
チル）チオカルボキサミド８−クロロ−６−フェニル−
４Ｈ−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン−２−（Ｎ−エチル）チオカルボキサミド８
−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ（１，
５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−２−（Ｎ−プロ
ピル）チオカルボギザミド８−クロロ−６−フェニル−
４Ｈ−ｓ−トリアプロ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン−２−（Ｎ−ブチル）チオカルボキサミド８
−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−１リアゾロ（１，
５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−２−（Ｎ、Ｎ−
ジメチル）チオカルボキサミド８−クロロ−６−フェニ
ル−４Ｈ−ｓ −トリアヅ冶（１，５−ａ）（１，４）
ベンゾジアゼピン−２−（Ｎ、Ｎ−ジエチル）チオカル
ボキサミド８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリ
アゾロ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−２
−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）チオカルボキサミド ８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−）リアゾロ（１
，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−２−（Ｎ、Ｎ
−ジブチル）チオカルボキサミド８−クロロ−６−フェ
ニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾ狛（１，５−ａ）（１，４）
ベンゾジアゼピン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピ
ル）チオカルボキサミド ４−（８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾ
ロ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−２−イ
ル）チオカルボニルモルホリン８−クロロ−６−（２−
クロロフェニル）−４Ｈ−５−トリアゾロ（１，５−ａ
）（１，４）ベンゾジアゼピン−２−チオカルボキサミ
ド ８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−５−
トリアゾロ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン
−２−（Ｎ−エチル）チオカルボキサミド ８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−６−
トリアゾロ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン
−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）チオカルボキサミド ８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−５−
トリアソ狛（１，５−ａ）（１、４）ベンゾジアゼピン
−２−（Ｎ、Ｎ−ジエチル）チオカルボキサミド ローフェニル−４Ｈ−ｓ −トリアゾロ〔１，５−ａ）
（１，４）ベンゾシアセビン−２−チオカルボキサミド ローフェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ）（
１，４）ベンゾジアゼピン−２−（Ｎ。

Ｎ−ジエチル）チオカルボキサミド ロー（２−クロロフェニル）−４Ｈ−８−）リアゾロ（
１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−２−チオカ
ルボキサミド ロー（２−クロロフェニル） −４Ｈ−ｓ−トリアゾロ
（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−２−（Ｎ
、Ｎ−ジエチル）チオカルボキサミド 前記のような２−チオカルボキサミド誘導体を脱硫還元
しそれぞれ相当するつぎのような４Ｈ−５−トリアゾロ
（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピンの２−（置
換）アミノメチル誘導体を製造できる。

２−アミノメチル−８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−
ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ ）（Ｌ４）ベンゾジアゼ
ピン ８−クロロ−２−メチルアミノメチル−６−フェニル−
４Ｈ−ｓ −トリアゾロ（１，５−ａ）（１，４）ベン
ゾジアゼピン ８−クロロ−２−エチルアミノメチル−６−フェニル−
４Ｈ−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン ８−１０ロー６−フェニル−２−プロピルアミノメチル
−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ：］（１，４１）
ベンゾジアゼピン ２−ブチルアミノメチル−８−クロロ−６−フェニル−
４Ｈ−ｓ −トリアゾロ（１，５−ａ）（１，４）ベン
ゾジアゼピン ８−クロロ−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミノメチル−
６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ（Ｌ５−ａ）（Ｌ
４）ベンゾジアゼピン ８−クロロ−２−（Ｎ、Ｎ−ジエチル）アミノメチル−
６−フェニル−４Ｈ−ｓ−ト’）アブ口（１，５−ａ）
（１，４）ベンゾジアゼピン８−クロロ−６−フェニル
−２−（Ｎ、Ｎ−ジプロピル）アミノメチル−４Ｈ−ｓ
−トリアゾロ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピ
ン２−（Ｎ、Ｎ−ジブチル）アミノメチル−８−クロロ
−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−ト’Ｊ７ゾロ（１，５−ａ
）（１，４）ベンゾジアゼピン８−クロロ−２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−イソプロピル）アミノメチル−６−フェニ
ル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ）（１，４）ベ
ンゾジアゼピン ８−クロロ−２−モルホリノメチル−６−フェニル−４
Ｈ−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ）（１゜４〕ベンゾジ
アゼピン ２−アミノメチル−８−クロロ−６−（２−クロロフェ
ニル）−４Ｈ−ｓ−）リアゾロ〔１，５−ａ）（１，４
）ベンゾジアゼピン ８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−２−エチル
アミノメチル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ）（
１，４）ベンゾジアゼピン８−クロロ−６−（２−クロ
ロフェニル）−２−ジメチルアミノメチル−４Ｈ−ｓ−
）リアゾロ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン
８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−２−ジエチ
ルアミノメチル−４Ｈ−ｓ −トリアゾロ（１，５−ａ
）（１，４）ベンゾジアゼピン２−アミノメチル−６−
フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ）（１，
４，１ベンゾジアゼピン ２−ジエチルアミノメチル−６−フェニル−４Ｈ−５−
トリアゾロ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン ２−アミノメチル−６−（２−クロロフェニルニー４Ｈ
−ｓ −トリアゾロ（１、５−ａ）（１，４：）ベンゾ
ジアゼピン ６−（２−クロロフェニル）−２−ジエチルアミンメチ
ル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ）（１，４）ベ
ンゾジアゼピン 実施例 １ （１） ８−７０ロー６−フェニル−５−）’Ｊ７ゾ
Ｄ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−２−（
Ｎ、Ｎ−ジメチル）カルボキサミド１９４■、方面化リ
ン２２２７ｎ１１トルエン４ｒｒｔ１１ピリジン２ｍｌ
の混液をかき混ぜながら１時間加熱還流後、減圧下に溶
媒を留去。

水を加え、酢酸エチルで抽出。

酢酸エチル層は水洗、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）後溶媒を留
去すると粗８−クロロ−６−フェニル−５−ｔ−リアゾ
ロ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−２−（
Ｎ。

Ｎ−ジメチル）チオカルボキサミドが得られる〔氷晶の
塩酸塩は黄色プリズム晶（メタノールから再結晶）融点
１８２−１８７°Ｃ〕 （損 これの全量（約１９０〜）をエタノール４ｍｌに
溶解。

ラネー・ニッケル２ｍ１（湿潤状態）を加えよく振り混
ぜ９０℃の浴中で少時加熱。

冷接ラネー・ニッケルを涙去、ｐ液を減圧下に濃縮。

水を加え、酢酸エチルで抽出。酢酸エチル層は水洗後溶
媒を留去すると粗８−クロロー２−ジメチルアミノメチ
ル−６−フェニル−４Ｈ−５−トリアゾロ（１，５−ａ
）（１，，４）ベンゾジアゼピンが得られる。

含水エタノールから再結晶すると無色プリズム晶。

融点１３５−１３６℃。

元素分析 Ｃ１，Ｈ７８ＣＩＮ５ 計算値 Ｃ６４，８６，Ｎ５，１６．Ｎ１９．９１実験
値 Ｃ６５，０９，Ｈ４，９０，Ｎ１９．８９これを少
量のアセトンに溶解、シュウ酸（二水塩）１３０７７１
５；Ｊを加えるとシュウ酸塩の結晶が析出する。

エタノールから再結晶すると無色プリズム晶になる。

融点１６３−１６５°Ｃ元素分析 Ｃ，、Ｈ１８ＣＩＮ
５・３／２ （ＣＯＯＨ）２計算値 Ｃ５４，２７，Ｈ
４，３５，Ｎ１４．３９実験値 Ｃ５４，３８，Ｈ４°
３６．Ｎ１４．３７実施例 ２ ８−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−６−フェニル−４Ｈ−
ｓ −トリアゾロ（１、ｓ−ａ：）（１，４）ベンゾジ
アゼピン−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）カルボキサミド１
９４ｍ９、方面化リン２２２ｍ９、トルエン４ｍｌ、ピ
リジン２ｍｌの混液を１．５時間加熱還流後、減圧下に
溶媒を留去。

水を加え、酢酸エチルで抽出。

酢酸エチル層は水洗後溶媒を留去。残留物を少量のアセ
トンに溶解、２０％塩酸含有エタノールを加え析出物を
戸数。

アセトンで洗浄すると８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ
−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジア
ゼピン−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）チオカルボキサミド
塩酸塩の結晶が得られる。

メタノールから再結晶すると黄色プリズム晶になる。

融点１８２−１８７℃。

元素分析 Ｃ１，Ｈ１６ＣＩＮ、５−ＨＣＩ計算値 Ｃ
５４，５５、Ｈ４，１０、Ｎ１３．７４実験値 Ｃ５４
，３２，Ｈ４，０６，Ｎ１６．８４実施例 ３ 前記実施例２で製した８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ
−ｓ−）リアゾロ（ｉ、５−ａ）（１゜４〕ベンゾジア
ゼピン−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）チオカルボキサミド
塩酸塩１９０■にエタノール４ｍ１１ラネー・ニッケル
２ｍ１（湿潤状態）を加え９０℃の浴中で少時加温後、
実施例１記載と同様に処理すると８−クロロ−２−ジメ
チルアミンメチル−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−１リアゾ
ロ〔１゜５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピンの結晶が
得られる。

含水エタノールから再結晶すると無色プリズム晶。

融点１３５−１３６℃。氷晶は実施例１で製造されたも
のと同一である。

実施例 ４ ４−（８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾ
ロ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−２−イ
ル）カルボニルモルホリン１．４ｇ、方面化リン１．５
ｇのピリジン−トルエン（１：２）２１ｍｌ溶液をかき
混ぜながら１時間加熱還流後、溶媒を留去。

水を加えクロロホルムで抽出、クロロホルム層は水洗、
Ｎａ２ＳＯ４乾燥後溶媒を留去すると４−（８−クロｃ
ｒ−６−フェニル−４Ｈ−ｓ −トリアゾロ（１，５−
ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−２−イル）チオカル
ボニルモルホリンが得られる。

これを少量のアセトンに溶解２０％エタノール性塩化水
素を加えると二塩酸塩の結晶が得られる。

本塩酸塩はアセトンから再結晶すると黄色プリズム晶に
なる。

融点１６１°−１６４℃。

元素分析 Ｃ２，Ｈ１８ＣＩＮ、０・２ＨＣ１計算値
Ｃ５４，２６，Ｈ４，３４、Ｎ１５．０７実験値 Ｃ５
４，２８，Ｈ４，Ｉ５ 、Ｎ１５．１０実施例 ５ 実施例４で製造した４−（８−クロロ−６−フェニル−
４Ｈ−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ：）（１゜４〕ベン
ゾジアゼピン−２−イル）チオカルボニルモルホリン（
二塩酸塩）１．３．９にエタノール２０ｙｕｌ、ラネー
・ニッケル６ｍ１（湿潤状態）を加え５分間還流後、不
溶物をろ去、ろ液を濃縮。

残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、これを酢酸
エチルで抽出、酢酸エチル層は水洗、Ｎａ２ＳＯ４乾燥
後溶媒を留去すると８−クロロ−２−モルホリノメチル
−６−フェニル−４Ｈ−ｓ −トリアゾロ（１，５−ａ
）（１，４）ベンゾジアゼピンが得られる。

本市は少量のアセトンに溶解。シュウ酸（（ＣＯＯＨ）
２・２Ｈ２０〕のアセトン溶液を加えるとシュウ酸塩〔
３／２（ＣＯＯＨ）２塩〕が得られ、メタノールから再
結晶すると無色プリズム晶になる。

融点２２５°〜２２７℃。元素分析 Ｃ２１Ｈ２０ＣＩ
Ｎ５Ｏ・３／２（ＣＯＯＨ）２計算値 Ｃ５４，５０、
Ｈ４，３８，Ｎｌ ３．２４実験値 Ｃ５４，４９，Ｈ
４，２２，Ｎ１３．３０前記実施例と同様の方法により
相当する４Ｈ−ｓ −トリアゾロ（１，５−ａ）（１，
４）ベンゾジアゼピン−２−カルボキサミドから、つぎ
のような４Ｈ−ｓ −トリアゾロ（１，５−ａ）（］、
。

］］］４〕ベンゾジアゼピンー２−チオカルボキサが製
造できる。

８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ（１
，５−ａ）（１，４〕ベンゾジアゼピン−２−（Ｎ−メ
チル）チオカルボキサミド、本市はアセトンから再結晶
するとアセトン付加体〔Ｃｌ８Ｈ１４ＣＩＮ、Ｓ・（Ｃ
１（３）２ＣＯ：淡黄色板状晶、融点１３８−１４０°
Ｃ〕を与える。

上記で製造された２−チオカルボキサミド体から前記実
施例と同様の本発明記載の方法によりそれぞれ相当する
つぎのような４Ｈ−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ）（１
，４）ベンゾジアゼピンの２−アミノメチル体を製造で
きる。

８−クロロ−２−メチルアミノメチル−６−フェニル−
４Ｈ−ｓ −トリアゾロ（１，５−ａ）（１゜４〕ベン
ゾジアゼヒン、シュウ酸塩〔Ｃｌ８Ｈ１６ＣＩＮ５・（
ＣＯＯＨ）２） ：無色針状晶（メタノールから再結晶
）融点２１５−２１６℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は同一または異なって水素原子また
   はアルキル基を示し、隣接する窒素原子とともにモルホ
   リン環を形成していてもよい。 Ｒ３は水素原子を示す。 環Ａ、Ｂはハロゲン原子で置換されていてもよい〕で表
   わされる化合物を環元反応に付すことを特徴とする一般
   式 〔式中、Ｒ１−Ｒ３および環Ａ、Ｂは前記と同意義を有
   する〕で表わされる異項環化合物の製造法。 ２ 一般式 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は同一または異なって水素原子また
   はアルキル基を示し、隣接する窒素原子とともにモルホ
   リン環を形成していてもよい。 Ｒ３は水素原子を示す。 環Ａ、Ｂはハロゲン原子で置換されていてもよい〕で表
   わされる化合物を硫化リンで処理して一般式 〔式中、Ｒ１−Ｒ３および環Ａ、Ｂは前記と同意義を有
   する〕で表わされる化合物を製造し、ついでこれを還元
   反応に付すことを特徴とする一般式〔式中、Ｒ１−Ｒ３
   および環Ａ、Ｂは前記と同意義を有する〕で表わされる
   異項環化合物の製造法。