PL97304B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienotriazolodwuazepiny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tienotriazolodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 0 lub 1, R, oznacza atom chlorowca, R2 oznacza rodnik fenylowy, grupe o-trójfluorometylofenylowa, o-chlorowcofenylowa, o,o'-dwuchlorowcofenylowa, o-nitrofenylowa lub obok miej¬ sca zlaczenia ewenturlnie podstawiona grupe pirydylowa lub tienylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa, alkoksykarbonylowa lub alkanoiloksylowa, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, grupe alkanoilowa, alkoksykarbonylowa, chlorówcoalkilowa, alkoksyalkilowa, alkilotioalkilowa, aryloalkoksyalkilowa, cyjanoalkilowa, alkoksykarbonyloalkilowa, alkilokarbonyloksyalki'owa, dwuJkilowana grupe aminokarbonylo- ksyalkilowa, cyjanowa lub jedna z grup -alkil-Z, -COO-alkil-Z i-CO-NH-alkil-Z, gdzie Z oznacza grupe o wzorze 6, zas R5 i R6, kazde niezaleznie od siebie oznacza rodnik alkilowy lub grupe hydroksyalkilowa lub tez wspólnie razem z atomem azotu oznaczaja jednopierscie uowy, nasycony, 5-6-czlonowy pierscien heterocyklicz¬ ny o co najwyzej jednym dalszym atomie azotu lub tlenu, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami.Stosowane w opisie wyrazenie „rodnik alkilowy" sam lub w polaczeniu jak w grupie hydroksyalkilowej, oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik weglowodorowy o 1-4 atomach wegla, jak np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, trzeciorzedowy butylowy lub tym podobny. Wyrazenie „atom chlorowca" oznacza atom jednego z czterech pierwiastków bromu, chloru, fluoru lub jodu. Wyrazenie „grupa alkoksylowa" oznacza rodnik alkilowy z podstawionym tlenem funkcyjnym, jak np. grupe metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa lub tym podobna. Wyrazenie „grupa alkanoilowa" oznacza reszte acylowa prostolan- cuchowego lub rozgalezionego, nasyconego alifatycznego kwasu karboksylowego o 1-4 atomach wegla, jak np. grupe formylowa, acetylowa, propionylowa lub tym podobna. Wyrazenie „grupa alkanoiloksylowa" oznacza reszte alkanoilowa z podstawionym tlenem funkcyjnym, jak np. grupe aceioksylowa, propionyloksylowa lub tym podobna. Wyrazenie „grupa arylonlkoksyalkilowa" oznacza grupe alkoksyalkilowa, w której jeden atom wodoru zastapiony jest przez, ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy. Przykladem ewentualnie obok miejsca zlaczenia podstawionej grupy pirydylowej lub tienylowej jest grupa 3-metylo-2-pirydylowa lub 3-chloro-2-tieny¬ lowa.2 97 304 W wyróznionej klasie zwiazków o wzorze 1 Rx oznacza atom chloru, R2 oznacza korzystnie grupe o-chlorowcofenylowa, o,o'-dwuchlorowcofenylowa lub 2-pirydylowa. Dla R2*w znaczeniu grupy o-chlorowcofe- nylowej, jako atomy chlorowca korzystne sa atomy fluoru lub chloru.W przypadku gdy R2 wystepuje w znaczeniu grupy o,o'-dwuchlorowcofenylowej chodzi tu korzystnie o dwa takie same atomy chlorowca, szczególnie zas o dwa atomy fluoru. R3 oznacza korzystnie atom wodoru lub grupe hydroksylowa, szczególnie korzystnie atom wodoru. Korzystne znaczenie K4 to grupa alkilowa, hydroksyalkilowa i aminoalkilowa. Szczególnie korzystne znaczenie R4 to grupa 1 metylowa lub hydroksymetylo- wa, n oznacza korzystnie liczbe O.Jak wynika z powyzszego w zwiazkach o wzorze 1 Ri oznafcza szczególnie korzystnie atom chloru, R2 grupe o-chlorofenylowa lub o-fluorofenylowa, R3 atom wodoru, R/grupe metylowa zas n liczbe O.Szczególnie korzystnym zwiazkiem jest 2-chloro-4-(o-chlorofenylo)-9- metylo-6H-tieno [3,2-f]-s- triazolo- [4,3-a] [l,4]dwuazepina. Dalszymi reprezentatywnymi przedstawicielami zwiazków o w :orze 1 sa: -tlenek 2-chloro4- (o-chlorofenylo)-9-metylo-6H-tieno [3,2-f]-s-triazolo [4,3-a][l ,4] dwuazepLiy, *. 2-chloro4- (o-fenylo)-6-hydroksy-9-metylo-6H- tieno[3,2-f] -s-triazoloL4,3-a] [1,4] dwuazepina, 6-acetoksy-2-chloro-4-(o-chlorofenylo)-9-metylo-6H-tieno [3,2-f] -s-triazolc [4.3-a] [1,4] dwuazepina, Ester etylowy kwasu 2-chloro4-(o-chlorofenylo)- 9-metylo-6H-tieno [3,2-f]- s-triazolo [4,3-a] [1,4] dwuaze- pino-6-karboksylowego. 2-chloro-9-metylo-4-(2-pirydylo) -6H-tieno[3,2-f] -s-triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepina, 2-chloro-9-metylo4-(o-nitrofenylo)-6H-tieno [3,2-f]-s-triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepina, 2-chloro-9-metylo4-fenylo-6H-tieno [3,2-f]-s- triazolo [4,3-a] [1 ,*] dwuazepina, 2-chloro4-(o-fluorofenylo)-9-metylo-6H-tieno [3,2-f]-s- triazolo [4,3-a] | i ,4] dwuazepina, 2-chloro4- (o,o'-dwufluoro)- 9-metylo-6H-tieno [3,2-f|-s- triazolo [4,3-a] [i ,41 dwuazepina, 9-acetylo-2-chloro4-(o-chlorofenylo)- 5H-tieno [3,2-f] -s-triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepina, 9-III rzed-butylo-2-chloro4- (o-chlorof3nylo)-6H-tieno [3,2-f]-s- triazolo [4,3-^] [1,4] dwuazepina, 9-karboetoksy-2-chloro4- (o-chlorofenylo)- 6H-tieno [3,2-f]-s- triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepina, 2-chloro4-(o-chlorofenylo) -9-cyjanome'ylo-6H-tieno [3,2-f]-s- triazolo [4,3-a] [1,4] dw aazepina, 2-chloro4-(o-chlorofenylo)-9-morfolinGinetylo-6ri-tieno [3,2-f]-s-triazolo [4,3-al [1,4] dwuazepina, 2-chloro4-(o-chlorofenylo)-9-metoksymetylo-6H-tieno [3,2-f]-s-triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepina, 2-chloro4-(ochlorofenylo)-9-dwumetyloaminometylo-6H-tieno [3.2-f|-s- triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepina. 2-chloro-9-chlorometylo4-(o-chlorofenylo)-6H-tieno [3,2-f]-s-triazolo [4,3-a] [1,41 dwuazepina, Ester etylowy kwasu [2-chloro4- (o-chlorofenylo)-6H- tieno [3,2-f]-s- triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepin-9- ylo]-metylo-karbaminowego, N,N-dwumetylokarbaminian [2-chloro4-(o-chlorofenylo)-6H-tieno [3,2-f]-s- triazolo [4,3-a] [l,4]dwuaze- pin-9-ylo]-metylu, Octan [2-chloro4-(o-chlorofenylo)-6H-tieno [3,2-f]-s- triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepin-9-ylo]-metylu Ester dwumetyloaminoetylowy kwasu 2-chloro4- (o-chlorofenylc)-6H-tieno [3,2-f]-s- triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepinp-9-karboksylowego, 2 chloro4-(o-chlorofenylo)-9-jodometylo-6H-tieno [3,2-f]-s- triazolo |4,3-a] [1,4] dwuazepina, 2-chloro-9-metoksymetylo4-(o-nitrofenylo)-6H-tieno [3,2-f]-s- triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepina, Ester etylowy kwasu [2-chloro4-(o-nitrofenylo)-6H-tieno [3,2-f]-s-triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepin-9-ylo]- karboksylowego. 2-chloro4-(o-chlorofenylo)-9-(p-metoksybenzyloksymetylo)-6H-tieno [3,2-f]- s-triazolo [4,3-a] [l,4]-dwu- azepina, 2-chloro-9-dwumetyloaminometylo4- (o-nitrofenylo)-óH-tieno [3,2-f]-s- triazolo [4,3-a] [l.',4]-$lwuazepina, 9-metylo4-(o-nitrofenylo)-6H-tieno [3,2-f]-s- triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepina, 2-chloro-9-metylo4-(o-trójfluorometylofenyio)-6H- tieno[3,2-f]-s- triazolo [4,3-a] [1,4 ] dwuazepina.Pochodne tienotriazolodwuazepiny o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami mozna wedlug wynalazku wytworzyc w ten sposób, ze chlorowcuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2 w którym n, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem.Chlorowcowanie w niepodstawionym pierscieniu tiufenowym przeprowadza sie jedna przyjetych powsze¬ chnie metod chlorowcowania w szeregu tiofenowym np. za pomoca pierwiastkowego chloru, bromu lub jodu, za pomoca chlorku surfurylu itd. przy czym warunki reakcji dobiera sie w pierwszym rzedzie wedlug-natury stosowanego srodka chlorowcujacego. Reakcje w przypadku chlorowania mozna prowadzic za pomoca pierwiast- * kowego chloru, np. w mieszaninie chloroformu z pirydyna lub w nitrobenzenie, celowo w temperaturze pokojo¬ wej.97304 3 W przypadku bromowania za pomoca pierwiastkowego bromu reakcja zachodzi, np. w chloroformie w temperaturze podwyzszonej, np. w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Jodowanie pierwiastkowym jodem mozna przeprowadzic, np. w chloroformie i w obecnosci tlenku rteciowego, w temperaturze pokojowej.Chlorowania za pomoca chlorku sulfurylu mozna dokonac, np. w chloroformie lub w kwasie octowym lodowatym, w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej np. w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Zwiazki o wzorze 1 mozna przez traktowanie kwasami nieorganicznymi lub organicznymi przeprowadzic w odpowiednie sole, przy czym szczególne znaczenie maja sole dajace sie stosowac w farmacji. Przykladem kwasów tworzacych sole farmaceutycznie przydatne sa: kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, winowy, cytrynowy, maleinowy, askorbinowy, mrówkowy, octowy, bursztynowy, metano-, benzeno- i p-toluenosulfonowy lub tym podobne.Substancje wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytworzyc z odpowiednich pochodnych tienodwuazepiny o ogólnym wzorze 3, w którym n, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Pierwszy etap polega na reakcji zwiazku o wzorze 3 z siarozkie.n, jak pieciosiarczek fosforu, przy czym tworzy sie zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym n, R2 iR3 maja wyzej podane znaczenie. W reakcji tej siarczek stosuje sie korzystnie w nadmiarze. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, jak pirydyna, ksylen i tym podobne, w temperaturze od okolo 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, korzystnie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Korzystnym rozpuszczalnikiem w tej reakcji jest pirydyna.Zwiazek o ogólnym wzorze 4 poddaje sie nastepnie reakcji z hydrazydem kwasu organicznego o ogólnym wzorze H2N—NH—CO—R4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, z utworzeniem zwiazku o wzorze 5.Kondensacje tienu o wzorze 4, z hydrazydem kwasu prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w alkanolu, jak metanol, etanol, 1- lub 2-propanol, 1- lub 2-butanol i tym podobne, w temperaturze od okolo 60°—120°C, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.W korzystnym sposobie wykonania hydrazyd kwasu stosuje sie w 2—5 krotnym nadmiarze ponad teoretycznie wymagana ilosc. Czas reakcji zalezy od temperatury reakcji i wynosi od kilku minut do 48 godzin, korzystnie od okolo 1 do 24 godzin. Tak otrzymany produkt surowy sklada sie przewaznie z pozadanego zwiazku o wzorze 5 i zadanego zwiazku o wzorze 2. Mieszanine te jednak mozna rozdzielic, dzieki róznej rozpuszczalnosci tych zwiazków w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, octan etylu i tym podobne. Zwiazek o wzorze 5 mozna po oddzieleniu przeksztalcic przez cyklizacje w zwiazek o wzorze 2.Cyklizacje zwiazku o wzorze 5 przeprowadza sie znanymi metodami, np.przez ogrzanie tego zwiazku. Dla skutecznego przeprowadzenia tej reakcji temperatura nie jest istotna, zalezy ona jednak od produktu wyjsciowego oraz od przyjetych warunków reakcji. Tak wiec reakcje mozna prowadzic w granicach od temperatury bliskiej pokojowej do temperatury 300°C. Cyklizacji wedlug wynalazku mozna dokonywac w nieobecnosci lub obenosci, korzystnie jednak w obecnosci obojetnego rozpuszczalniKa organicznego.Jezeli pracuje sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, to korzystna temperatura reakcji wynosi od okolo 60°-180°C, szczególnie korzystna jest temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnia zwrotna, natomiast jesli pracuje sie w nieobecnosci rozpuszczalnika, to korzystna temperatura miesci sie w granicach od okolo 200° do 260°C. Jako obojetne rozpuszczalniki organiczne nadaja sie np. weglowodory, jak toluen, ksylen i tym podobne, chlorowcoweglowodory, jak chlorobenzen i temu podobne, etery, jak tetrahydro- furan, dioksan, eter dwuetylenoglikolodwumetylowy, dwuetylenoglikolodwuetylowy i tym podobne, amidy jak szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, dwuetyloformamid i tym podobne, dwumetylosulfotlenek, a szczegól¬ nie korzystnie alkanole, jak metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, cykloheksanol i tym podobne. Czas trwania reakcji zalezy od zastosowanej temperatury, jak tez od okolicznosci, czy stosuje sie rozpuszczalnik, i wynosi od kilku minut do 48 godzin, korzystnie kilka minut w przypadku niestosowania rozpuszczalnika,w pozostalych zas przypadkach od okolo 1 do 24 godzin.Mieszanine zwiazków o wzorze 2 i 5 mozna w prosty sposób przeksztalcic w jednorodny produkt o wzorze 2 przez ogrzanie wyzej podanym sposobem. Reakcje zwiazku o wzorze 4 z hydrazydem kwasu o wzorze H2N—NH—CO-R4 przeprowadza sie korzystnie przepuszczajac przez mieszanine reakcyjna gaz obojetny, tak, by tworzacy sie siarkowodór byl ciagle usuwany.Hydrazydy kwasów o wzorze H2N-NH-CO-R4 sa to zwiazki znane lub mozna je przez analogie do sposobu wytwarzania znanych zwiazków latwo wytworzyc, np. przez ogrzewanie estru o wzorze R^COO-alkil z wodzianem hydrazyny pod chlodnica zwrotna, np. w metanolu.Równiez zwiazki o wzorze 3 sa znane lub moga byc latwo wytwarzane przez analogie do sposobów wytwarzania znanych zwiazków. Tak np. mozna otrzymac z 2-amino-3-benzylotiofenu przez reakcje z chlorow- cobezwodnikiem kwasu alfa-chlorowcokarboksylowego, jak chlorek chloroacetylu, potraktowanie otrzymanego zwiazku amoniakiem, a nastepnie zcyklizowanie.4 97 304 W przypadku, gdy sie chce otrzymac zwiazki o wzorze 3, w którym R3 oznacza grupy inne niz atom wodoru, a R2 oznacza grupe inna niz fenylowa, mozna w zaleznosci od rodzaju zadanych podstawników, wyjsc z odpowiednio podstawionych pochodnych amino-aroilo-tiofenu i/lub jedna z nizej podanych dróg wprowadzic ogólnie znanymi metodami podstawniki i/lub przeksztalcic w inne podstawniki.Wedlug innego sposobu zwiazki o wzorze 5 mozna równiez wytworzyc ze zwiazków o ogólnym wzorze 7, w którym n, R2 i Rimaja wyzej podane znaczenie przez reakcje z kwasem karboksylowym o wzorze R4-COOH, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie lub z jego reaktywna pochodna. Odpowiednimi reaktywnymi pochodnymi powyzszych kwasów karboksylowych sa np. estry, bezwodnik^chlorki, amidy, iminoetery, amidyny oortoestry, przy czym ortoestry sa szczególnie korzystne. Przykladem tego rodzaju ortoestrów sa ester trójmetylowy kwasu ortooctowego, ester trójetylowy kwasu ortooctowego, ester trójetylowy kwasu ortomrówko- wego, ester trójetylowy kwasu ortopropionowego, ester trójetylowy kwasu ortomaslowego i tym podobne.Reakcja zwiazku o wzorze 7 z kwasem karboksylowym lub jego reaktywna pochodna przebiega korzystnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego lub kwasnego katalizatora, jak kwasy chlorowcowodoro- we, np. kwas chlorowodorowy, kwas p-toluenosulfonowy i tym podobne. Jako rozpuszczalnik nadaja sie alkanole, jak metanol, etanol i tym podobne, etery, jak tetrahyJrofuran, eter dwuetylowy i Wm podobne, dwumetylosulfotlenek, dwumetyloformamid i tym podobne. Dla skutecznego przeprowadzenia reakqi ta droga temperatura nie jest istotna, jednakze korzystnie jest pracowac w podwyzszonej temperaturze, to znaczy od okolo 30°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, szczególnie zas korzystnie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Zwiazki o wzorze 5 mozna równiez otrzymac ze zwiazków o ogólnym wzorze 8, w którym n, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, przez reakcje z hydrazydem kwasu o wzorze H2 H-NH—CO-R4. Reakcja zachodzi w obojetnych rozpuszczalnikach organicznych, jak alkohole, np. etanol, propanol, butanol i tym podobne, dwumetyloformamid, etery, jak diglym lub metoksyetanol i tym podobne, w obecnosci silnej zasady, jak aminy, np. aminy trzeciorzedowe, jak trójetyloarmna, metylopiperydyna i tym podobne w temperaturze podwyzszonej, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.Zwiazki o wzorze 8 mozna latwo wytworzyc z,odpowiedhich zwiazków o wzorze 3, poddajac je reakcji z alkiloamina w obecnosci kwasu Lewisa, np. czterochlorku tytanu.Zwiazki o wzorze 7 mozna wytworzyc z odpowiednich zwiazków o wzorze 8, poddajac zwiazek o wzorze 8 w znany sposób reakcji z kwasem azotawym z utworzeniem odpowiedniego zwiazku N-nitrozowego. Przez reakcje tego N-nitrozozwiazku z hydrazyna otrzymuje sie zadany zwiazek o wzorze 7. Zwiazek o wzorze 7 mozna oprócz tego otrzymac przez reakcje zwiazku o wzorze 4 z hydrazyna.Nowe zwiazki o wzorze 1 wykazuja duzo lepsze wlasciwosci farmakologiczne w porównaniu ze znanymi zwiazkami o zblizonej budowie.W ponizszej tablicy podaje sie dane porównawcze uzyskane w tescie metrazolowym, przy czym wyniki wskazuja na to, ze nowe zwiazki znacznie przewyzszaja zwiazki znane pod wzgledem dzialania farmakologiczne¬ go.Tablica Zwiazki o wzorze 1, w którym n = 0, R3 = H, a znaczenia R,, Ra i R4 podane sa w tablicy Test metrazolowy Rt Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl R, o-nitrofenyl o,o'-dwufluorofenyl fenyl o-fluorofenyl o-nitrofenyl o-nitrofenyl o-nitrofenyl o-chlorofenyl o-chlorofenyl o-nitrofenyl o-nitrofenyl o-chlorofenyl o-chlorofenyl o-chlorofenyl o-chlorofenyl znany zwiazek 0 wzorze 9 R4 (APR 2,0) ^CH^ 2J2- -CH3 0,23 -CH3 1,68 -CH3 0,131 -CH2-N(CH3)2 2,12 -CO-0-CH2-CH3 0,53 -CH2-0-CH3 0,198 -CH2-OH 0,78 -CH3 0,49 -CH2-OH 1,43 -CH2N(CH3)2 1,33 -CH2-N(CH3)2 0,494 -CH2-NH-CH3 0,189 -CH2-N(C^H5)2 0,58 -CH2-NH2 0,173 52,397 304 5 Przyklad I Ig (0,0032 mola) 4 azepiny rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego chloroformu, oziebia do temperatury 0°C i zadaje 1 ml pirydyny (4-krotny nadmiar molowy). Przez roztwór w ciagu 2 godzin przepuszcza sie powoli strumien gazowego chloru.Roztwór odparowuje sie, a pozostalosc przenosi do chlorku metylenu i przemywa jeden raz 0,1 N kwasem solnym. Produkt ekstrahuje sie N kwasem solnym, przy czym faze metylenochlorkowa zad^e eterem, tak, aby wyplynela do góry. Po zneutralizowaniu fazy kwasowej stalym weglanem sodowym, produkt przechodzi do chlorku metylenu. Faze metylenochlorkowa suszy sie nad siarczanem sodowym, odparowuje i zadaje octanem etylu. Krystalizujacy produkt po zadaniu weglem aktywnym krystalizuje z etanolu, przy czym otrzymuje sie 2-chlo- ro4-(o-chlorofenylo)-9-metylo-6H-tieno [3,2-f] -s-triazolo- [4,3-a] [1,41 -dwuazepiny r© emperaturze topnienia 205-206°C.Przyklad II.W sposób analogiczny jak w przykladzie I mozna otrzymac nastepujace produkty: 2-chloro-9-metylo4-(o-nitrofenylo)-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepine o temperaturze top¬ nienia 210-212°C. 2-chloro-9-metylo4-(o-trójfluorometylofenylo)- 6H-[3,2-f] -s-triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepine o tempera¬ turze topnienia, po przekrystalizowaniu z octanu etylu 193-195°C, 2-chloro-9-metylo4- (2-pirydylo)-6H- tieno[3,2-f]- s-triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepine o temperaturze topnienia, po przekrystalizowaniu z octanu etylu 174—176°C, 2-chloro4-(2,6-dwufluorofenylo)-9-metylo-6H-tieno [3,2-f]-s-triazolo [4,J-a] [1,4] dwuazepine o tempera¬ turze topnienia 185—187°C, 2-chloro-9-metoksymetylo4- (o-nitrofenylo)-6H-tieno [3,2-f]-s- triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepine o tempe¬ raturze topnienia 204-205°C, 2-chloro-9-dwumetyloaminometylo4- (o-nitrofenylo)-6H- tieno[3,2-f]- s-triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazpine o temperaturze topnienia 234—236°C, 2-chloro4-(o-chlorofenylo)-9-morfolinometylo-6H-tieno [3,2-f]-s-triazplo [43-a] [1,4] dwuazepine o tem¬ peraturze topnienia 224—226°C, 2-chloro4-(o-chlorofenylo)-9-metylotiometylo-6H-tieno [3,2-f]-s- triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepine o tem¬ peraturze topnienia200-202°C. * Ester etylowy kwasu 2-chloro-4-(o-chlorcfenylo)-6H-tieno [3,2-f]-s-triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepino-9-kar- boksylowego o temperaturze topnienia 180-182°C.Ester etylowy kwasu 2-chloro4-(0-nitrofenylo)-6H- tieno[3,2-f]-s- t.iazolc [4,3-a] [1,4] dwuazepino-9-kar- boksylowego o temperaturze topnienia 143-145°C, 2-chloro4-(o-chlorofenylo)-9- [(p-metoksybenzyloksy)-metyk ]-6H-tieno[3,2-f] -s-lriazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepine, 2-chloro4-(o-chlorofenyl(j9-N,N- dwumetylokarbamoiloksymetylo-6H-tieno [3,2-f] -s-triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepine. 9-acetoksymetylo-2-chloro4-(o-chlorofenylo)-6H-tieno [3,2-f]-s- triazolo [3,4-a] [1,4] dwuazepine o tempe¬ raturze topnienia 191-193°C, 9-acetylo-2-chloro4-(o-chlorofenylo)-6H-tieno [3,2-f]-s- triazolo [4,3-a] [1,4]-dwuazepine, 2-chloro4-(o-chlorofenylo)-9-cyjanometylo-6H- tieno [3,2-f]-s- tnazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepine o tempe¬ raturze topnienia 217-220°C. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tienotriazolodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 0 lub 1, Ri oznacza atom chlorowca, R2 oznacza rodnik fenylowy, grupe o-trójfluorometylofe- nylowa o-chlorowcofenylowa o,o'-dwuchlorowcofenylowa, o-nitrofenylowa lub obok miejsca zlaczenia ewen¬ tualnie podstawiona grupe pirydylowa lub tienylowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksykarbonylowa lub alkanoiloksylowa, R4 oznacza atom wodoru; rodnik alkilowy, grupe alkanoilowa, aloksykarbonylowa, chlorowcoalkilowa, alkoksyalkilowa, alkilotioalkilowa, aryloalkoksyalkilowa, cyjanoalkilo- wa, alkoksykarbonyloalkilowa, alkilokarbonyloksyalkilowa, dwualkilowana grupe aminokarbonyloksyalkilowa, grupe cyjanowa, grupe -alkil-Z, -COO-alkil-Z i -CO-NH-alkil-Z, gdzie Z oznacza grupe o wzorze 6, zas R5 i R6 niezaleznie od siebie oznaczaja rodnik alkilowy, grupe hydroksyalkilowa lub tez razem z atomem azotu oznaczaja jednopierscieniowy nasycony, 5-6-czlonowy pierscien heterocykliczny z najwyzej jednym dalszym atomem azotu lub tlenu, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze chlorowcuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym n, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymane zwiazki przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem.6 97 304
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w celu otrzymania 2-chlorowco47(o-chlorofenylo)-9-me- tylo-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3- a] [1,4]-dwuazeplny, chlorowcuje sie 4-(o-chlorofenylo)-9-metylo-6H-tieno|3- 2-f)-slriazolo [4,3-a] fi,41 dwuazepine.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania 2-ch1orowco-4-(o-chlorofenylo)-9- -dwumetyloaminometylo-6H-tieno[3,2-f]-s- -triazolo [4,3-a] fi,4] dwuazepiny, chlorowcuje sie 4-(o-chlorofeny- lo)-9-dwumetyloaminometylo-6H-tienof3,2-fl- s-triazolo[4,3-a] f 1,4]dwuazepine. R,- "V ii **} ¦C9 \ ^N — 1 R2 \ 7N // , 6CH 5 ^ (0)n -R3 WZÓR 1 <*N N R/-C N U \ // LX CH C = N 1 N R0 (0) 2 n WZÓR 2 "R3 i \ ¦¦¦¦ ¦ H 0 1 // LX CH-R0 \C =N^ 3 1 \» R2 (0n. W/ór 3 Y S I // N—Cx CH-R. C = N^ 3 I \* R2 (0)n Wzór U R7-C-NH 0 NH li CH-fL C =N^ J I N, R2 (0)n Wzór 597 304 ¦l\T 'Rr R, Wzór 6 NH-NI-L // 2 [l \\ CH-R„ I ^ P2 (0)n Wzór 7 X I / NH-Alkil OT CH-R- Wzór 8 R2 (0)n CHo-C=N^ 3 | N CT WZÓR 9 PL