PL96107B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienotriazolodwuazepiny - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienotriazolodwuazepiny Download PDFInfo
- Publication number
- PL96107B1 PL96107B1 PL1974168647A PL16864774A PL96107B1 PL 96107 B1 PL96107 B1 PL 96107B1 PL 1974168647 A PL1974168647 A PL 1974168647A PL 16864774 A PL16864774 A PL 16864774A PL 96107 B1 PL96107 B1 PL 96107B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chloro
- thieno
- diazepine
- chlorophenyl
- triazolo
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- -1 o-trifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000001209 o-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])[N+]([O-])=O 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IXCKFBXREINIEZ-UHFFFAOYSA-N n'-(7-chloro-5-pyridin-2-yl-3h-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-yl)acetohydrazide Chemical compound N=1CC(NNC(=O)C)=NC=2SC(Cl)=CC=2C=1C1=CC=CC=N1 IXCKFBXREINIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- NXCXGGWSMCXAIB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(2,6-difluorophenyl)-9-methyl-6h-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepine Chemical compound C1=2C=C(Cl)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=C(F)C=CC=C1F NXCXGGWSMCXAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QRGIPGGUWJDZAP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(o-chlorophenyl)-9-cyanomethyl-6h-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepine Chemical compound S1C(Cl)=CC2=C1N1C(CC#N)=NN=C1CN=C2C1=CC=CC=C1Cl QRGIPGGUWJDZAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDYRCUZZLRLMHG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(o-fluorophenyl)-9-methyl-6h-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepine Chemical compound C1=2C=C(Cl)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F ZDYRCUZZLRLMHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BAUBZHFSHOHPIW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-chloromethyl-4-(o-chlorophenyl)-6h-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepine Chemical compound C1=2C=C(Cl)SC=2N2C(CCl)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl BAUBZHFSHOHPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOIVJXHFPSYMLI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-methyl-4-(2-pyridyl)-6h-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepine Chemical compound C1=2C=C(Cl)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=N1 SOIVJXHFPSYMLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FZJPQXULTSLGHW-UHFFFAOYSA-N n'-[7-chloro-5-(2,6-difluorophenyl)-3h-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-yl]acetohydrazide Chemical compound N=1CC(NNC(=O)C)=NC=2SC(Cl)=CC=2C=1C1=C(F)C=CC=C1F FZJPQXULTSLGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGMFIJYOAKXYKQ-UHFFFAOYSA-N n'-[7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3h-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-yl]-2-cyanoacetohydrazide Chemical compound S1C(Cl)=CC2=C1N=C(NNC(=O)CC#N)CN=C2C1=CC=CC=C1Cl SGMFIJYOAKXYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KQXBBMVQKIWNKG-UHFFFAOYSA-N n'-[7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3h-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-yl]-2-hydroxypropanehydrazide Chemical compound N=1CC(NNC(=O)C(O)C)=NC=2SC(Cl)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1Cl KQXBBMVQKIWNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZZXRCDTHJDZNJ-UHFFFAOYSA-N n'-[7-chloro-5-(2-nitrophenyl)-3h-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-yl]-2-methoxyacetohydrazide Chemical compound N=1CC(NNC(=O)COC)=NC=2SC(Cl)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O AZZXRCDTHJDZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- JOPGPVMTAZXTRM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-13-(methoxymethyl)-7-(2-nitrophenyl)-3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaene Chemical compound C1=2C=C(Cl)SC=2N2C(COC)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O JOPGPVMTAZXTRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 claims 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 claims 1
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 8
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPHZJWFNJOTVNI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(o-chlorophenyl)-6h-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepine-9-methanol Chemical compound C1=2C=C(Cl)SC=2N2C(CO)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl GPHZJWFNJOTVNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- AZIZBYRGIGKTLW-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepin-2-one Chemical compound O=C1C=NC=CC=N1 AZIZBYRGIGKTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKNNMGZMYREACU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(o-chlorophenyl)-9-(α-hydroxyethyl)-6h-thieno[3,2-f]-s- triazolo[4,3-a][1,4]diazepine Chemical compound C1=2C=C(Cl)SC=2N2C(C(O)C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl HKNNMGZMYREACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-oxoacetic acid Chemical compound CCOC(=O)C(O)=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLIKVRVSEWPCFV-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-chloro-7-(2-chlorophenyl)-3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-13-yl]methyl]morpholine Chemical compound S1C(Cl)=CC(C(=NCC2=NN=3)C=4C(=CC=CC=4)Cl)=C1N2C=3CN1CCOCC1 SLIKVRVSEWPCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GENBNYBRONJOIB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(2-chlorophenyl)-13-(iodomethyl)-3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaene Chemical compound S1C(Cl)=CC2=C1N1C(CI)=NN=C1CN=C2C1=CC=CC=C1Cl GENBNYBRONJOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVEOAIMZJCZMCS-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chlorophenyl)-13-methyl-4-nitro-3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaene Chemical compound C1=2C=C([N+]([O-])=O)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl UVEOAIMZJCZMCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- KOPMZTKUZCNGFY-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxybutane Chemical compound CCCC(OCC)(OCC)OCC KOPMZTKUZCNGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIOYEYDJTAEDFH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethoxy)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)COCCO NIOYEYDJTAEDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCPPZKMUCWATIL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-7-(2-nitrophenyl)-3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-13-yl]-N,N-dimethylmethanamine Chemical compound C1=2C=C(Cl)SC=2N2C(CN(C)C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FCPPZKMUCWATIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKGPHPBBMBSTB-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC=CN=C1 KFKGPHPBBMBSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HULFCRXHHZFKGG-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(sulfanyl)acetaldehyde Chemical compound SC(S)C=O HULFCRXHHZFKGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLCPBZOIQKLYOU-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(COCC(=O)NN)C=C1 OLCPBZOIQKLYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGOKQIQTQRBIDH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(2-chlorophenyl)-6h-thieno(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepine-9-methanamine Chemical compound C1=2C=C(Cl)SC=2N2C(CN)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl RGOKQIQTQRBIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPCWAJMPPPQBIQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(o-chlorophenyl)-9-[(p-methoxybenzyloxy)methyl]-6h-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=NN=C2N1C(SC(Cl)=C1)=C1C(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=NC2 YPCWAJMPPPQBIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPHBOJANXDKUQD-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC#N HPHBOJANXDKUQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOKRDWKSHLLYKM-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-2-oxoacetamide Chemical compound NNC(=O)C(N)=O MOKRDWKSHLLYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIUCWHQVLKSECA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CO LIUCWHQVLKSECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCICYPQPGJJZGW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanehydrazide Chemical compound CC(O)C(=O)NN QCICYPQPGJJZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEPXDMNZXBUSOI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetohydrazide Chemical compound COCC(=O)NN XEPXDMNZXBUSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POACVIKYJGGGPA-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-pyridin-2-ylpropanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1=CC=CC=N1 POACVIKYJGGGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQNROTAQBDJLSI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-13-methyl-7-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaene Chemical compound C1=2C=C(Cl)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F BQNROTAQBDJLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBAZIULAFZCKIM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-13-methyl-7-phenyl-3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaene Chemical compound CC1=NN=C2N1C(SC(Cl)=C1)=C1C(C1=CC=CC=C1)=NC2 DBAZIULAFZCKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDVRQIGYSDFXPA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(2-chlorophenyl)-13-(methylsulfanylmethyl)-3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaene Chemical compound C1=2C=C(Cl)SC=2N2C(CSC)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl WDVRQIGYSDFXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIKWJNJULXHDSY-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chlorophenyl)-13-methyl-3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-4-amine Chemical compound NC1=CC=2C(=NCC=3N(C2S1)C(=NN3)C)C3=C(C=CC=C3)Cl KIKWJNJULXHDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMZZLQKQVZSNJS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2,6-difluorophenyl)-1,3-dihydrothieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C1=NCC(=O)NC2=C1C=C(Cl)S2 HMZZLQKQVZSNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUOAYSQEFHMMU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2,6-difluorophenyl)-1,3-dihydrothieno[2,3-e][1,4]diazepine-2-thione Chemical compound Fc1cccc(F)c1C1=NCC(=S)Nc2sc(Cl)cc12 NMUOAYSQEFHMMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAESMHJWMGZEGN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydrothieno[2,3-e][1,4]diazepine-2-thione Chemical compound ClC1=CC2=C(NC(CN=C2C2=C(C=CC=C2)Cl)=S)S1 HAESMHJWMGZEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPUOVRQYFBKEL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-nitrophenyl)-1,3-dihydrothieno[2,3-e][1,4]diazepine-2-thione Chemical compound ClC1=CC2=C(NC(CN=C2C2=C(C=CC=C2)[N+](=O)[O-])=S)S1 RZPUOVRQYFBKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMSDKOIRMVQLIN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-pyridin-2-yl-1,3-dihydrothieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-one Chemical compound S1C(Cl)=CC2=C1NC(=O)CN=C2C1=CC=CC=N1 NMSDKOIRMVQLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCDMBTCSHSROMD-UHFFFAOYSA-N 7h-thieno[3,2-c]diazepine Chemical class C1=CN=NC2=CCSC2=C1 CCDMBTCSHSROMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHEUKGYFKFNLHG-UHFFFAOYSA-N 9-acetyl-2-chloro-4-(o-chlorophenyl)-6h-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepine Chemical compound C1=2C=C(Cl)SC=2N2C(C(=O)C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl CHEUKGYFKFNLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RORNYKRSROASQQ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C(SC=C1)N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C(SC=C1)N RORNYKRSROASQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRZDRVGBCVSQQV-UHFFFAOYSA-N CC1=NN=C(C=NC2C(C=CC=C3)=C3[N+]([O-])=O)N1C(S1)=C2C=C1Cl Chemical class CC1=NN=C(C=NC2C(C=CC=C3)=C3[N+]([O-])=O)N1C(S1)=C2C=C1Cl LRZDRVGBCVSQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCKCIRQFLJATQU-UHFFFAOYSA-N COCC1=NN=C2N1C(SC(Cl)=C1)=C1C(C(C=CC=C1)=C1Cl)=NC2 Chemical compound COCC1=NN=C2N1C(SC(Cl)=C1)=C1C(C(C=CC=C1)=C1Cl)=NC2 FCKCIRQFLJATQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 150000004008 N-nitroso compounds Chemical class 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N S=[P] Chemical compound S=[P] VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- LEKJTGQWLAUGQA-UHFFFAOYSA-N acetyl iodide Chemical compound CC(I)=O LEKJTGQWLAUGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003978 alpha-halocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamic acid Chemical compound CN(C)C(O)=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- QDSYYSWBHMXWPM-UHFFFAOYSA-N n'-[7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-3h-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-yl]acetohydrazide Chemical compound N=1CC(NNC(=O)C)=NC=2SC(Cl)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1F QDSYYSWBHMXWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tienotriazolodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 0 lub 1, Rx oznacza atom chlorowca, grupe nitro¬ wa, alkanoilowa lub aminowa, R2 oznacza rodnik fenylowy, grupe o-trójfluorometylofenylowa, o-chlo- rowcofenylowa, o,o'-dwuchlorowcofenylowa, o-ni- trofenylowa lub obok miejsca zlaczenia ewentu¬ alnie podstawiona grupe pirydylowa lub tieny- lowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe wodo¬ rotlenowa, alkoksykarbonylowa lub alkanoiloksy- lowa, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, grupe alkanoilowa, hydroksyalkilowa, merfeaptoal- kilowa, alkoksykarbonylowa, aminokarbonylowa, chlorowcoalkilowa, alkoksyalkilowa, alkilotioalkilo- wa, aryloalkoksyalkilowa, cyjanoalkilowa, alkoksy- karbonyloalkilowa, alkoksykarbonyloaminoalkilowa, alkilokarbonyloksyalkilowa, ewentualnie dwualki- lowana grupe aminokarbonyloksyalkilowa, cyjano- wa lub jedna z grup -alkil-Z, —COO-alkil-Z i —CO—NH-alkil-Z, w których Z oznacza grupe o wzorze 5, zas R5 i R6 niezaleznie od siebie ozna¬ czaja atom wodoru lub rodnik alkilowy, grupe nydroksyalkilowa lub tez razem z atomem azotu oznaczaja jednopierscieniowy nasycony, 5-6-czlo- nowy pierscien heterocykliczny o co najwyzej jed¬ nym dalszym atomie azotu lub tlenu, ewentu¬ alnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami.Uzywane w opisie wyrazenie „rodnik alkilowy", samo lub w polaczeniu, jak w grupie hydroksy- alkilowej, oznacza prostolancuchowy lub rozgale¬ ziony rodnik weglowodorowy o 1—4 atomach we¬ gla, jak np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, trzeciorzedowa butylowa i tym po¬ dobny. Wyrazenie „atom chlorowca" oznacza atom jednego z czterech pierwiastków: bromu, chloru, fluoru lub jodu. Wyrazenie „grupa alkoksylowa" oznacza grupe alkilowa z podstawionym tlenem funkcyjnym, jak np. grupa metoksylowa, etoksy- lowa, propoksylowa lub tym podobna. Wyrazenie „grupa alkanoilowa" oznacza reszte acylowa pros- tolancuchowego lub rozgalezionego, nasyconego ali¬ fatycznego kwasu karboksylowego o 1—4 atomach wegla, jak np. grupa formylowa, acetylowa, pro- pionylowa lub tym podobna. Wyrazenie „grupa alkanoiloksylowa" oznacza reszte alkanoilowa z podstawionym tlenem funkcyjnym, jak np. grupa acetoksylowa, propionyloksylowa lub tym podob¬ na. Wyrazenie „grupa aryloalkoksyalkilowa" ozna¬ cza grupe alkoksyalkilowa, w której jeden atom wodoru zastapiony jest przez, ewentualnie pod¬ stawiony rodnik fenylowy. Przykladem ewentual¬ nie obok miejsca zlaczenia podstawionej grupy pi- rydylowej lub tienylowej jest grupa 3-metylo-2- -pirydylowa lub 3-chloro-2-tienylowa.W wyróznionej klasie zwiazków o wzorze 1, Ri oznacza atom chlorowca, przy czym szczególnie korzystny jest atom chloru; R2 oznacza korzystnie grupe o-chlorowcofenylowa, o,o'-dwuchlorowcofeny- lowa lub 2-pirydylowa. Dla R2 w znaczeniu grupy 96 1073 96 107 4 o-chlorowcofenylowej, jako atomy chlorowca ko¬ rzystne sa atomy fluoru lub chloru. W przypadku gdy R2 wystepuje w znaczeniu grupy o,o'-dwu- chlorowcofenylowej, chodzi tu korzystnie o dwa takie same atomy chlorowca, szczególnie zas o dwa atomy fluoru; R5 oznacza korzystnie atom wodoru lub grupe hydroksylowa, szczególnie ko¬ rzystnie atom wodoru, korzystne znaczenie R4 to rodnik alkilowy, grupa hydroksyalkilowa i ami- noalkilowa. Szczególnie korzystne znaczenie R4 to rodnik metylowy lub grupa hydroksymetylowa, n oznacza korzystnie liczbe 0.Jak wynika z powyzszego w zwiazkach o wzo¬ rze 1, Ri oznacza szczególnie korzystnie atom chloru, R2 grupe o-chlorofenylowa lub o-fluoro- fenylowa, R3 atom wodoru, R4 grupe metylowa, zas n liczbe 0.Si '"; Szczególnie korzystnym zwiazkiem jest 2-chloro- -4-(o-chlorofenylo)^9-metylo-6H-tieno[3,2-f]-s-tria- zolo [4,a-a]-[ 1,4]dwuazepina. Dalszymi reprezenta¬ tywnymi przedstawicielami zwiazków o wzorze 1 sa: 2-amino-4-(o-chlorofenylo)-9-metylo-6H-tieno[3,2- -f]-s-triazolo[4,3-a] [1,4]dwuazepina, -tlenek 2-chloro-4-(o-chlorofenylo)-9-metylo-£H- tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]dwuazepiny, 2-chloro-4-(o-chlorofenylo)-6- hydroksy-9- metylo- -6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]dwuazepina, 6-acetoksy-2-chloro- 4-(o-chlorofenylo)-9- metylo- -6H-tteno[3,2-f] -s-triazolo[4,3-a] [1,4] -dwuazepina, ester etylowy kwasu 2-chloro-4-(o-chlorofenylo)- -9-metylo-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]-dwu- azepino-6-karboksylowego, 4-(o-chlorofenylo)-9-metylo-2-nitro-6H-tieno[3,2-f] -s-triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepina, 2-chloro-9-metylo-4-(2-pirydylo)-6H-tieno[3,2-f]- -s-triazolo [4,3-a][l,4]dwuazepina, " 2-chloro-9-metylo-4-(o-nitrofenylo)-6H-tienó[3,2- - -f] -s-triazolo[4,3-a] [l,4]dwuazepina, 2-chloro-9-metylo-4-fenylo-6H-tieno[3,2-f]-s-tria- zolo[4,3-a] [l,4]dwuazepina, 2- chloro- 4-(o- fluorofenylo)-9- metylo- 6H- tieno [3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4] dwuazepina, 2-chloro-4-(o,o'-dwufluoro)-9-metylo-6H-tieno [3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4] dwuazepina, 9- acetylo-2- chloro- 4-(o- chlorofenylo)- 6H- tieno [3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4] dwuazepina, 9-III-rzed.butylo-2-chloro-4-(o-chlorofenylo)-6H- -tieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-J[l,4]dwuazepina, 9-karbamoilo-2- chloro-4-(o-chlorofenylo)- 6H-tie- no[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]dwuazepina, 9- aminometylo-2- chloro-4-(o- chlorofenylo)-6H- -tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [1,4]dwuazepina, 9-karboetoksy-2-chloro-4-(o-chlorofenylo)-6H-tie- no [3,2-f-]-s-triazolo[4,3-a][1,4] dwuazepina, 2-chloro-4-(o- chlórofenylo)-9- cyjanometylo-6H- -tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]dwuazepina,' 2- chloro- 4-(o- chlorofenylo)-9- metylotiometylo- -6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]dwuazepina, 2- chloro-4-(o- chlorofenylo)-9- morfolinometylo- -6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [ 1,4]dwuazepina, 2- chloro- 4 -(o- chlorofenylo)- 9- metoksymetylo- -6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]dwuazepina, 2- chloro-4 -(o- chlorofenylo)-9- hydroksymetylo- -6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo [4,3-a][1,4]dwuazepina 2-chloro-4-(o-chlorofenylo)-9-dwumetyloaminpme' tylo-6H-tieno[3,2-f] -s-triazolo [4,3-a][l,4]dwuazepina, 2- chloro-9- chlorometylo-4-(o- chlorofenylo)-6H- -tieno [3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4] dwuazepina, Ester etylowy kwasu [2-chloro-4-/o-chlorofenylo]- -6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepino- -,9 -ylo]-metylokarbaminowego, N,N-dwumetylokarbaminian [2-Chloro-4-(o-chlo- rofenylo)-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo-[4,3-a] [l,4]dwu- i° azepin-9-ylo]-metylu, Octan [2-chloro-4-(o-chlorofenylo)-6H-tieno[3,2-f]- -s-triazolo[4,3-a] [1,4]dwuazepino-9-ylo]-metylowy ester dwumetyloaminoetylowy kwasu 2-chloro-4- -(o-chlorofenylo)-6H-tieno [3,2-f]-s-triazolo-[4,3-a] [l,4]dwuazepino-9-karboksylowego, 2-chloro-4-(o-chlorofenylo)-9-(l-hydroksyetylo)- -6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]dwuazepina 2-chloro-4-(o-chlorofenylo)-9-jodometylo-6H-tie- no[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]dwuazepina 2-chloro-9-metoksymetylo-4-(nitrofenylo)-6H-tie' no-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [1,4]dwuazepina, ester etylowy kwasu [2-chloro-4-(p-nitrofenylo)- -6H-tieno [3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]dwuazepin-9- -ylo] -karboksylowego, 2-chloro-4-(o-chlorofenylo)-9-(p-metoksybenzylo- ksy-metylo)-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [1,4]- -dwuazepina, 2-chloro-9-dwumetyloaminometylo-4-(o-nitrofeny- lo)-6H-tieno[3,2-f] -s-triazolo [4,3-a] [1,4] dwuazepina. 3.0 2-chloro-9-metylo-4-(o-trójfluorometylofenylo)- -6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo [4,3-a] [1,4]-dwuazepina Pochodne tienotriazolodwuazepiny o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami wedlug wynalazku wytwarza sie przez cyklizacje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym n, Rl5 R2, R3, i R4 maja wyzej podane znaczenie.Cyklizacje zwiazku o wzorze 2 przeprowadza sie znanymi metodami, np. przez ogrzanie zwiazku o wzorze 2. Dla skutecznego przeprowadzania tej re- 40 akcji temperatura nie jest istotna, zalezy ona je¬ dnak od produktu wyjsciowego oraz od przyjetych warunków reakcji. Tak wiec reakcje mozna pro¬ wadzic w granicach od temperatury bliskiej poko¬ jowej do temperatury 300°C. Cyklizacji wedlug 45 wynalazku mozna dokonywac w nieobecnosci lub obecnosci, korzystnie jednak w obecnosci obojet¬ nego rozpuszczalnika organicznego. Jezeli pracuje sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika orga¬ nicznego, to korzystna temperatura reakcji wynosi 50 od okolo 60° — 180°C, szczególnie korzystna jest temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod, chlodnica zwrotna, natomiast, jesli pracuje sie w nieobecnosci rozpuszczalnika, to korzystna tempe¬ ratura miesci sie w granicach od okolo 200° do 55 260°C. Jako obojetne rozpuszczalniki organiczne na¬ daja sie np. weglowodory, jak toluen, ksylen i tym podobne, chlorowcoweglowodory, jak chlorobenzen i temu podobne, etery, jak tetrahydrofuran, dio¬ ksan, eter dwuetylenoglikolodwumetylowy, dwuety- 60 lenoglikolodwuetylowy i tym podobne, amidy, jak szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, dwume- tyloformamid i tym podobne, dwumetylosulfotle- nek, a szczególnie korzystnie alkanole, jak meta¬ nol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-bu- 65 tanol, cykloheksanol i tym podobne. Czas trwania96107 6 reakcji zalezy od zastosowanej temperatury, jak tez od okolicznosci, czy stosuje sie rozpuszczalnik, ,a okres czasu wynosi od kilku minut do 48 godzin, korzystnie kilka minut w przypadku niestosowa¬ nia rozpuszczalnika, w pozostalych zas przypad¬ kach od okolo 1 do 24 godzin. ^ Zwiazki o wzorze 2 nie musza i nie we wszyst¬ kich przypadkach moga byc stosowane w postaci wyodrebnionej, albowiem czesto w zastosowanych do ich wytwarzania warunkach ulegaja samorzut¬ nej cyklizacji.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przez trak¬ towanie kwasami nieorganicznymi lub organiczny¬ mi przeprowadzic w odpowiednie sole, przy czym szczególne znaczenie maja sole dajace sie stosowac w farmacji. Przykladem kwasów tworzacych sole farmaceutyczne przydatne sa: kwas chlorowodoro¬ wy, bromowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforo¬ wy, winowy, cytrynowy, maleinowy, askorbinowy, mrówkowy, octowy, bursztynowy, metano-, benze- no-, i p-toluenosulfonowy lub tym podobne.Substancje wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytwo¬ rzyc z odpowiednich pochodnych tienodwuazepiny o ogólnym wzorze 3, w którym n, R1} R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Pierwszy etap polega na reakcji zwiazku o wzo¬ rze 3 z siarczkiem, jak pieciosiarczek fosforu, przy czym tworzy sie zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym n, Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie. W reakcji tej siarczek stosuje sie korzystnie w nadmiarze. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, jak pi¬ rydyna, ksylen i tym podobne, w temperaturze od okolo 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny re¬ akcyjnej pod chlodnica zwrotna, korzystnie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Korzyst¬ nym rozpuszczalnikiem w tej reakcji jest pirydyna.Zwiazek o ogólnym wzorze 4 poddaje sie dalszej reakcji z hydroksydem kwasu organicznego o ogól¬ nym wzorze H2N—NH—CO—R4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, z utworzeniem zwiazku o wzorze 2. Kondensacje tlenu o wzorze%4 z hydra¬ zydem kwasu prowadzi sie w obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym, korzystnie w alkanolu, jak metanol, etanol, 1- lub 2-propanol, 1- lub 2-buta- nol i tym podobne, w temperaturze od okolo 60°—120°C, korzystnie w temperaturze .wrzenia.. mieszaniny 'reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. W korzystnym sposobie wykonania hydrazyd kwasu stosuje sie z 2-5-krotnym nadmiarem ponad teo¬ retycznie wymagana ilosc. Czas reakcji zalezy od temperatury reakcji i wynosi od jkilku minut do 4$ godzin, korzystnie od okolo 1 do 24 godzin. Tak otrzymany produkt surowy sklada; sie przewaznie zi pozadanego zwiazku o wzorze 2; i z juz zcykli- zówanego zwiazku o wzorze 1. Mieszanine te je¬ dnak mozna rozdzielic, dzieki róznej rozpuszczal- nbsci tych zwiazków w rozpuszczalnikach orga¬ nicznych, takich jak chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, octan etylu i tym podobne.Zjwiazek o wzorze 2 mozna po oddzieleniu w wy^ zej podany sposób przeksztalcic w izwiazek o wzo¬ rce 1. Mieszanine zwiazków o wzorze 1 i 2 mozna w prosty sposób • przeksztalcic w jednorodny pro¬ dukt o wzorze 1 przez ogrzanie wyzej podanym. sposobem. Reakcje zwiazku o wzorze 4 z hydrazy¬ dem kwasu o wzorze H2N—NH—CO—R4 przepro¬ wadza sie korzystnie przepuszczajac przez miesza¬ nine reakcyjna gaz obojetny, tak, by tworzacy sie s siarkowodór byl ciagle usuwany.Hydrazydy kwasów o wzorze H2N—NH—CO—R4 sa to zwiazki znane lub mozna je przez analogie do sposobu wytwarzania znanych zwiazków latwo wytworzyc, np. przez ogrzewanie estru o wzorze io R4—COO-alkil z wodzianem hydrazyny pod chlod¬ nica zwrotna, np. w metanolu.Równiez zwiazki o wzorze 3 sa znane lub moga byc latwo wytwarzane przez analogie do sposobów wytwarzania znanych zwiazków. Tak np. mozna otrzymac z 2-amino-3-benzylotiofenu przez reak¬ cje z chlorowcobezwodnikiem kwasu a-chlorowco- karboksylowego, jak chlorek chloroacetylu, potrak¬ towanie otrzymanego zwiazku amoniakiem, a na¬ stepnie zcyklizowanie. W przypadku gdy sie chce otrzymac zwiazki o wzorze 3, w którym R3 jest inne niz atom wodoru, a R2 oznacza grupe inna niz fenylowa, mozna, w zaleznosci od rodzaju za¬ danych podstawników, wyjsc z odpowiednio pod¬ stawionych pochodnych amino-aroilo-tiofenu i/lub jedna z nizej podanych dróg wprowadzic ogólnie znanymi metodami podstawniki i/lub przeksztalcic w inne podstawnik1'.Wedlug innego sposobu zwiazki o wzorze 2 moz¬ na równiez wytworzyc ze zwiazków o ogólnym wzorze 6, w którym n, Rl9 R2 i R3 maja wyzej po¬ dane znaczenie, przez reakcje z kwasem karboksy- lowym o wzorze R4—COOH, w którym R4 ma wy¬ zej podane znaczenie lub z jego reaktywna po¬ chodna. Odpowiednimi reaktywnymi pochodnymi powyzszych kwasów karboksylowych sa np. estry, chlorowcobezwodniki, amidy, iminoetery, amidyny i ortoestry, przy czym ortoestry sa szczególnie ko¬ rzystne. Przykladem tego rodzaju ortoestrów sa ester trójmetylowy kwasu ortooctowego, ester trój- 40 etylowy kwasu ortooctowego, ester trójetylowy kwasu ortomrówkowego, ester trójetylowy kwasu ortopropionowego, ester trójetylowy kwasu orto- maslowego i tym podobne.Reakcja zwiazku o wzorze 6 z kwasem karbo- 45 ksylowym lub jego reaktywna pochodna przebiega, korzystnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika .^organicznegoJ.ub kwasnego katalizatora, jak kwa¬ sy chlorowcowodorowe^ np. kwas chlorowodorowy, kwas" p-toluenósulfonowy" i tym podobne. Jako""róz-"' 50 puszczalnik nadaja sie alkanole, jak metanoi, eta¬ nol i tym podobne, etery jak tetrahydrpfurari, eter dwuetylowy i tym podobne, dwumetylosulfotlenek, dwumetyloformamid i tym podobne. Dla skutecz¬ nego przeprowadzenia reakcji ta droga temperatu- 55 ra nie jest istotna, jednakze korzystnie! jest praco- ! wac w podwyzszonej temperaturze, toj znaczy od okolo 3CJ°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, szczególnie zas korzystnie w temperaturze wrzenia poci chlodnica 60 zwrotna.; ^ i ;• -Wedlug innego sposobu zwiazki o wzorze -moz¬ na równiez otrzymac ze zwiazków o ogólnym 1 -wzorze 7i, w którym n, Rr, Ra i R3 maja wyzej po¬ dane znaczenie, przez reakcje z hydrazydem* kwa- 65 su o wzorze H2N—NH—CO—R4. Reakcja zachodzi96 107 7 8 w obojetnych rozpuszczalnikach organicznych, jak alkanole, np. etanol, propanol, butanol i tym po¬ dobne, dwumetyloformamid, etery, jak diglym lub metoksyetanol i tym podobne, w obecnosci silnej zasady, jak amidy, np. aminy trzeciorzedowe, jak trójetyloamina, metylopiperydyna i tym podobne w temperaturze podwyzszonej, korzystnie w tem¬ peraturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Zwiazki o powyzszym wzorze 7 mozna latwo wy¬ tworzyc z odpowiednich zwiazków o wzorze 3, pod¬ dajac zwiazek o wzorze 3 reakcji z alkiloamina w obecnosci kwasu Lewisa, np. czterochlorku tytanu.Zwiazki o wzorze 6 mozna wytworzyc z odpo¬ wiednich zwiazków o wzorze 7, poddajac zwiazek o wzorze 7 w znany sposób reakcji z kwasem azo¬ towym z utworzeniem odpowiedniego zwiazku N- -nitrozowego. Przez reakcje tego N-nitrozwiazku z hydrazyna otrzymuje sie zwiazek o wzorze 6.Zwiazki o wzorze 6 mozna oprócz tego otrzymac przez reakcje zwiazku o wzorze 4 z hydrazyna.Zwiazki o wzorze 1 i ich dajiace sie farmaceu¬ tycznie stosowac sole addycyjne z kwasamfsa war¬ tosciowymi srodkami leczniczymi i moga byc sto¬ sowane jako srodki przeciwskurczowe, usmierzaja¬ ce, rozluzniajace miesnie, uspokajajace i przeciwle- tfeowe. Tak np. zwiazek 2-chloro-4-(o-chlorofenylo)r -^metylo-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]dwu- •azepina w próbie obracajacego sie preta wykazuje u myszy wartosc wskaznika HD50 0,5 mg/kg do- Usttnie, w próbie kominowej u myszy wartosc wskaznika ED^ 1,0 mg/kg doustnie i w próbie anty- pentaterazolowej u myszy wartosc wskaznika APR2,0 0,03 — 0,1 mg/kg doustnie.Wyz«j podane próby przeprowadza sie wedlug aiwnych, standardowych metod.Nowe zwiazki o wzorze 1 wykazuja duzo lepsze «tófciwosci farmakologiczne w porównaniu ze znanymi zwiazkami o zblizonej budowie.W ponizszej tablicy podaje sie dane porównaw¬ cze uzyskane w tescie metrazolowym, przy czym wyniki wskazuja na to, ze nowe zwiazki znacznie przewyzszaja zwiazki znane pod wzgledem dzia¬ lania farmakologicznego. 40 Zwiazki o wzorze 1, jak tez ich dajace sie far¬ maceutycznie stosowac sole addycyjne z kwasami mozna przerabiac na preparaty farmaceutyczne ogólnie znanymi metodami, np. na tabletki, dra¬ zetki, czopki, kapsulki, roztwory, zawiesiny, emul^ sje i tym podobne. Obok powszechnie stosowanych farmakologicznie obojetnych nosników, jak np. cu¬ kier mlekowy, skrobia, talk, stearynian magnezu, woda, oleje roslinne, polietylenoglikole i tym po¬ dobne, preparaty te moga równiez zawierac srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emul¬ gujace, sole dla zmiany cisnienia osmotycznego, bufory lub jeszcze inne terapeutycznie wartoscio¬ we substancje. W razie koniecznosci preparaty mozna sterylizowac lub tez poddawac innym przy¬ jetym w przemysle farmaceutycznym operacjom.Odpowiednia farmaceutyczna dawlja jednostko¬ wa moze zawierac od okolo 1 do 50 mg nowego zwiazku. Odpowiednie dawki dzienne do podawa¬ nia doustnego dla ssaków mieszcza sie w granicach od okolo 0,1 mg do okolo 50 mg/kg, dla stosowania pozajelitowego dla ssaków odpowiednia dawka dzienna wynosi od okolo 0,1 mg/kg do okolo mg/kg. Dawki te nalezy traktowac jedynie jako przykladowe, specyficzne dozowanie nalezy w kaz¬ dym przypadku dostosowywac do potrzeb indywi¬ dualnych.Przyklad I. 2,5 g 2-(2-acetylohydrazyno)-2- -chloro-5-(o-chlorofenylo)-3H-tieno[3,2-a]-l,4-dwu- azepiny ogrzewa sie pod zmniejszonym cisnieniem (strumieniowa grupa wodna), na lazni olejowej o temperaturze 250°C w ciagu 5—7 minut, az prze¬ stanie sie obserwowac wydzielanie sie gazu. Pow¬ staly produkt rozciera sie drobno w mozdzierzu i wygotowuje kilkakrotnie w lacznej ilosci 400 ml octanu etylu. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzy¬ many produkt przekrystalizowuje sie z etanolu z weglem aktywnym, otrzymujac 2-chloro-4-(o- -chlorofenylo)-9-metylo-6H-tieno [3,2-f] -s-triazolo- [4,3-a] [l,4]dwuazepine w postaci kremowo zabar¬ wionych krysztalów o temperaturze topnienia 205—206°C.Tablica , Zwiazki o wzorze 1, w którym n=0, R3=H, a znaczenia Rx, R2 i R4 podane sa w tablicy. } i '*¦ l—'"' Ri Cl Cl Cl Cl 01 ^ €1 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl j k zna | R2 o-nitrofenyl o,o'-dwufluorofenyl fenyl o-fluorofenyl o-nitrofenyl o-nitrofenyl o-nitrofenyl o-chlorofenyl o-chlorofenyl o-nitrofenyl o-nitrofenyl o-chlorofenyl o-chlorofenyl o-chlorofenyl o-chlorofenyl ny zwiazek 0 wzorze 8 R4 -CH3 —CH3 —CH8 —CH3 —CH2—N(CH3)2 —CO—O—CH2—CH3 —CHa—O—CH3 —CH2—OH —CH3 —CH2—OH —CH2—N(CH8)2 —CH2—N(Ca,)2 —CH2—NH^CH3 —CH2—N(C2H5)2 —CHa—NHfe Test metrazolowy (APR 2,0) 1 2,2 0,23 | 1,68 1 0,131 2,12 0,53 0,198 0,78 0,49 1,43 1*33 0,494 0,189 0,58 0,173 52,396 9 Substancje wyjsciowa mozna wytworzyc w na¬ stepujacy sposób: 3,1 g (0,01 mola) 7-chloro-5-(o-chlorofenylo)-l,3- -dwuhydro-2H-tieno [2,3-a]-l,4-dwuazepino-2-onu ogrzewa sie z 2,45 g P2S5 w 100 ml bezwodnej pi¬ rydyny w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna, przy czym przez roztwór przepuszcza sie osuszony* azot. Roztwór rozdziela sie na kolumnie dlugosci cm i srednicy 3,5 cm wypelnionej 100 g zelu krzemionkowego o granulacji 0,05—0,2 mm (Merck).Rozdzielenie sledzi sie systemem chromatografii cienkowarstwowej (ewentualnie benzen/etanol 9:2).Z chwila pojawienia sie zanieczyszczenia, które znacznie wolniej wyplywa, rozdzielanie przerywa sie. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym natychmiast wykrystalizo- wuje 7-chloro-5-(o-chlorofenylo)-l,3-dihydro-2H- -tieno[2,3-e]-l,4-dwuazepin-2-tion w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 223—225°C.Do dalszego uzycia,* produktu dalej nie oczyszcza sie. 3,3 g (0,01 mola) 7-chloro-5-(o-chlorofenylo)-l,3- dwuhydro-2H-tieno [2,3-e] l,4-dwuazepin-2-tionu ogrzewa sie w ciagu 30 minut w atmosferze azotu z 2,5 g hydrazydu kwasu octowego i 150 ml n-bu- tanolu. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc zadaje 200 ml octanu etylu i trzykrotnie wytrzasa z 3X200 ml wody. Wy¬ tracona substancje stala odsacza sie i laczy z faza octanowa. Po zatezeniu roztworu do 50 ml produkt pozostawia sie do krystalizacji. Nastepnie odsacza sie i powtórnie przekrystalizowuje z octanu etylu z weglem aktywnym, otrzymujac 2-(2-acetylohy- drazyno)-7-chloro-5-(o-chlorofenylo)-3H-tieno[2,3-e]- -1,4-dwuazepine w postaci pomaranczowych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 211°—213°C.Przyklad II. 0,2 g 7-chloro-l,3-dwuhydro-5- -(o-nitrofenylo)-2H-tieno [2,3-e] -1,4-dwuazepin-2-tio- nu ogrzewa sie w atmosferze azotu w ciagu 5 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna z 0,2 g hydrazydu kwa¬ su octowego w 30 ml n-butanolu. Po odparowaniu rozpuszczalnika produkt wprowadza sie do chlorku metylenu i ekstrahuje wielokrotnie IN kwasem sol¬ nym, przy czym faze organiczna zadaje sie porcja¬ mi eteru tak, by w rozdzielaczu wzniosla sie do góry. PO zobojetnieniu fazy wodnej dwuweglanem sodowym ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, roz¬ puszczalnik po osuszeniu nad siarczanem sodowym odparowuje sie, a pozostalosc rozciera z octanem etylu. Powstale krysztaly przekrystalizowuje sie z octanu etylu z weglem aktywnym i otrzymuje bezbarwne krysztaly 2-chloro-9-metylo-4-{o-nitro- fenylo)-4H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]dwuaze- piny o temperaturze topnienia 210°—212°C.Substancje wyjsciowa otrzymuje sie nastepuja¬ co: 1 g (0,00327 mola) 7-chloro-l,3-dwuhydro-5-(o- -nitrofenylo)-2H-tienoI2,3-e] [l,4]-dwuazepin-2-onu ogrzewa sie w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrot¬ nal 0,8 g P2S5 w 30 ml bezwodnej pirydyny, prze¬ puszczajac przez roztwór azot. Mieszanine reakcyj¬ na rozdziela sie na kolumnie o srednicy 3 cm wy¬ pelnionej 50 g zelu krzemionkowego o granulacji 0,05—0,2 mm (Merck), przy czym produkt oddziela sie szybko, zanieczyszczenia zas bardzo powoli. Po zatezeniu roztworu pirydynowego pod zmniejszo- 107 nym cisnieniem zadaje sie chlorkiem metylenu i krystalizuje. Po zakonczeniu krystalizacji w lo¬ dówce, odsacza sie i przemywa lodowato zimnym chlorkiem metylenu. Rekrystalizacja z bezwodne- go metanolu daje 7-chloro-l,3-dwuhydro-5-(o-nitro- fenylo^-2H-tieno[2,2^6]-li4-dwuazepin-2-tipn w po¬ staci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 213—215°C.Przyklad III. 3,0 g 7-chloro-l,3-dwuhydro-5- io -(trójfluorometylofenylo)-2H-tieno[2,3-e]-1,4-dwu- azepin-2-onu rozpuszcza sie w eterze dwuetyleno- glikolodwumetylowym w temperaturze 80°C, za¬ daje 4,2 g pieciosiarczku fosforu 18 g drobno roz* tartego weglanu wodorosodowego i ogrzewa w cia- gu 15 minut w temperaturze 80°—85bC. Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, wprowadza do 60 ml butanolu, dodaje 3 g acetylo- hydrazyny i ogrzewa w ciagu 90 minut pod chlod¬ nica zwrotna. Butanol odparowuje sie pod zmniej- szonym cisnieniem, pozostalosc wprowadza do chlorku metylenu, faze organiczna kilkakrotnie wytrzasa z Woda, osusza i odparowuje. Oleista po¬ zostalosc krystalizuje sie eterem. Otrzymuje sie 2-chIoro-9-metylo-4-(o-trójfluorometylofenylo)-6H- -[3,2-f]-s-triazolo-[4,3-a] [l,4]-dwuazepine, która po przekrystalizowaniu octanu etylu topi sie w tem¬ peraturze 193—195°C.Przyklad IV. 6,8 g 2-(2-acetylohydrazyno)-7- -chloro-5-(o-fluorofenylo)-3H-tieno[2,3-e]-l,4-dwu- azepiny gotuje sie z 300 ml bezwodnego ksylolu w ciagu 9 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlo¬ dzeniu wytracone zanieczyszczenia odsacza sie. Na¬ stepnie odparowuje sie pod zmniejszonym Cisnie¬ niem rozpuszczalnik, a produkt przekrystaHzowuje z octanu etylu z weglem drzewnym. Otrzymuje sie 2-chloro-4-(o-fluorofenylo)-9-metylo-6H-tieno[3l2-i]- -s-triazoló-[4,3-a] [l,4]-dwuazepine o temperaturze topnienia 187—189°C.Substancje wyjsciowa otrzymuje sie nastepujaco: 40 10 g 7-chIoro-5-(o-fluorofenylo)-l,3-dWuhydro- -2H-ticno[2,3-e] *[l,4]-dwuazepin-2-on rozpuszcza sie w 150 ml eteru dwuetylenoglikolodwumetylo- wym w temperaturze 55°C i miesza W ciagu 40 minut z mieszanina 15 g drobnoroztartego piecio- 45 siarczku fosforu i 10 g dwuweglanu sodowego. Roz¬ puszczalnik oddestylowuje sie, a pozostalosc wy¬ trawia woda, odsacza i suszy. Otrzymany 7-chloro- -5-(o-fluorofenylo)-l,3-dwuhydro-2H-tieno[2,3-ei- -l,4-dwuazepin-2-tion gotuje sie w 200 ml metano- 50 lu z 15 g acetylohydrazyny w ciagu 30 minut. Po ochlodzeniu wytraca sie 2-(2-acetylohydrazyno)-7- -chloro-5-(o-fluorofenylo)-3H-tieno[2,3-e]-l,4/dwu- azepina. Metanol oddestylowuje sie, a pozostalosc rozdziela miedzy chlorek metylenu a woda. Otrzy- 55 muje sie przy tym dalsza czesc produktu. Rozpu¬ szczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a z pozostalosci przez wytrawienie metano¬ lem uzyskuje sie dalsza ilosc produktu. Otrzymana 2-(2-acetylohydrazyno)-7-chloro-5-(o-fluoxofenylo)- 6ó -3H-tieno[2,3-e] [l,4]dwuazepina topi sie w tempe¬ raturze 207—209°C.Przyklad V. 2,2 g 2-(2-acetylohydrazyno)-7- -chloro-5-(2-pirydylo)-3H-tieno[2,3-e]-l,4-dwuaze- piny gotuje sie w 120 ml bezwodnego ksylenu w 05 ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie\ 11 roztwór ochladza sie i odsacza wytracone zanie¬ czyszczenia. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje 2-chloro-9- -metylo-4-(2-pirydylo)-6H-tieno [2,3-e] -s-triazolo- -[4,3-a] [l,4]-dwuazepine w postaci krystalicznego produktu, który po przekrystalizowaniu z octanu etylu topi sie w temperaturze 174—176°C.Substancje wyjsc:owa otrzymuje sie nastepujaco: 14,6 g cyjanometylo-2-pirydylo-ketonu i 7,6 g bis-merkaptoacetaldehydu rozpuszcza sie lub dys¬ perguje w 60 ml bezwodnego dioksanu i zadaje, mieszajac, 5 ml trójetyloaminy. Po uplywie 1 1/2 godziny czasu reakcji w temperaturze pokojowej wlewa sie mieszanine reakcyjna do okolo 500 ml wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Faze chio- rometylenowa wytrzasa sie dwukrotnie z In iu- giem sodowym, osusza nad siarczanem sodowym z dodatkiem wegla aktywnego i odparowuje. Otrzy¬ muje sie 2-amino-3-tienylo-2'-pirydylo-keton, któ¬ ry po przekrystalizowaniu z benzenu daje zólte krysztaly o temperaturze topnienia 122—124°C. 65 g 2-amino-3-tienylo-2'-pirydylo-ketonu roz¬ puszcza sie w 500 ml bezwodnego dioksanu, w roz¬ tworze tym dysperguje sie 80 g weglanu potaso¬ wego i zadaje 80 g chlorku chloroacetylu. Po usta¬ niu egzotermicznej reakcji miesza sie jeszcze w cisgu 2 godzin w temperaturze pokojowej, a mie¬ szanine reakcyjna wlewa do roztworu 50 g wegla¬ nu potasowego w 2 1 wody. Wytracajacy sie przy tym osad odsacza sie, przemywa woda i przenosi. do chlorku metylenu. Po osuszeniu nad siarczanem sodowym z dodatkiem wegla aktywnego roztwór oddestylowuje sie pod próznia, a pozostalosc wyr traca sie niewielka iloscia metanolu i odsacza.Otrzymuje sie 2-chloro-acetyloamino-3-tienylo-2- -pirydylo-keton, który po przekrystalizowaniu z metanolu daje zólte iglaste krysztaly o tempera¬ turze topnienia 130—132°C. 76 g 2-chloroacetyloamino-3-tienylo-2'-pirydylo- -ketonu rozpuszcza sie w 1 1 acetonu i po dodaniu 45 g jodku sodowego miesza sie w ciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie roztwór ace¬ tonowy odparowuje sie do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc rozdziela sie pomie¬ dzy okolo 300 ml chlorku metylenu i wody, faze organiczna pokrywa warstwa okolo 1,5 1 stezonego amoniaku i miesza w ciagu 48 godzin w taki spo¬ sób, by fazy nie ulegly wymieszaniu,-Po zakoncze¬ niu reakcji fazy rozdziela sie, faze organiczna od¬ parowuje do sucha, a pozostalosc przenosi do chlorku metylenu. Roztwór ten ekstrahuje sie wy¬ czerpujaco 0,1 N kwasem solnym. Wodne ekstrak¬ ty zobojetnia sie weglanem potasowym, odsacza wytracona stala substancje i'suszy. Po krystaliza¬ cji z etanolu otrzymuje sie 2-aminoacetyloamino-3- -tienylo-2'-pirydylo-keton w postaci zóltych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 250—262°C.Roztwór 32^4 g 2-aminometyloamino-3-tienylo-2V -pirydyloketonu w 350 ml kwasu octowego ogrze¬ wa sie w ciagu 15 minut pod chlodnica zwrotna.Nastepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod próznia* pozostalosc- wytrawia- niewielka iloscia chlorku metylenu i odsacza stala substancje. Po krystalizacji z etanolu - otrzymuje sie 1,3-dwuhyr dro-5-(2'-pirydylo)-2H-treno-[2,3-e] -1,4-dwuazepin- 12 -2-on w postaci bezbarwnych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 263—266°C (z rozkladem). 9,8 g l,3-dwuhydro-5-(2-pirydylo)-2H-tieno[2,3-e]- -l,4-dwuazepin-2-onu rozpuszcza sie w 350 ml kwa- su octowego i zadaje kroplami mieszajac, w tem¬ peraturze pokojowej 8,0 g chlorku sulforylu w ml kwasu octowego. Po zakonczeniu dodawania miesza sie nadal w ciagu 15 godzin. Wytracona zólta stala substancje odsacza sie, rozpuszcza w JO wodzie, roztwór zobojetnia sie dwuweglanem sodo¬ wym, przy czym wytraca sie zóltozielona stala substancja. Odsacza sie ja, przemywa woda i su¬ szy. Po krystalizacji z etanolu otrzymuje sie 7- -chloro-l,3-dwuhydro-5-(2-pirydylo)-2H-tieno[2,3-e]- is - l,4-dwuazepin-2-on w postaci zóltawozielonycn krysztalów w temperaturze topnienia 250—252°C (z rozkladem). 3,5 g 7-chloro-l,3-dwuhydro-5-(2-pirydylo)-2H- -tieno[2,3-e]-l,4-dwuazepin-2-onu rozpuszcza sie w 200 ml eteru dwuetylenoglikolodwumetylowego w temperaturze 65°C i miesza z 5 g drobno roz¬ tartego pieciosiarczku fosforu w ciagu 30 minut.Nastepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie i trzy¬ krotnie wytrzasa z woda. Faze organiczna osusza sie i oddestylowuje. 7-chloro-l,3-dwuhydro-5-(2-pi- rydylo)-2H-tieno[2,3-e]-l,4-dwuazepin-2-tion roz¬ puszcza sie w 200 ml metanolu i gotuje z 6 g ace- tylohydrazyny w Ciagu 30 minut. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie, a pozostalosc wprowadza do 3.0 chlorku metylenu i trzykrotnie wytrzasa z woda.Chlorek metylenu oddestylowuje sie, a krystalicz¬ na pozostalosc wytrawia metanolem. Po krystaliza¬ cji z metanolu otrzymuje sie 2-(2-acetylohydrazyno) -7-chloro-5-(2-pirydylo)-3H-tieno[2,3-e] -1,4-dwuaze- pine o temperaturze topnienia 193—195°C.Przyklad VI. 0,35 g 2-(2-acetylohydrazyno)-7- -chloro-5-(2,6-dwufluorofenylo)-3H-tieno [2,3-e] -1,4- -dwuazepiny umieszcza sie mozliwie cienka war¬ stwa na plycie metalowej i utrzymuje na lazni 40 piaskowej o temperaturze 270°C w ciagu 1 minuty.Stop przenosi sie do chlorku metylenu i wytrzasa trzykrotnie z 0,1 N kwasem solnym w celu usunie¬ cia substancji wyjsciowej. Chlorek metylenu od¬ destylowuje sie, a produkt po potraktowaniu we- 45 glem aktywnym, przekrystalizowuje z octanu ety¬ lu. Otrzymuje sie 2-chloro-4-(2,6-dwufluorofenylo)- -9-metylo-6H-tieno[3,2-f] -s-triazolo[4,3-a]-l,4-dwu- azepine o temperaturze topnienia 185—187°C.Substancje wyjsciowa otrzymuje sie nastepujaco: 5u. 0,6 g 7-chloro-5-(2,6-dwufluorofenylo)-l,3-dwu- hydro-2H-tieno[2,3-e]-l,4-dwuazepin-2-onu wpro¬ wadza sie do 25 ml eteru dwuetylenoglikolodwu-,_ metylowego i ogrzewa do temperatury 85°C. Do roztworu dodaje sie 0,85 g drobao roztartego pie-. 55 ciosiarczku fosforu i miesza w ciagu 35 minut w temperaturze 85°C. Nastepnie usuwa sie rozpusz¬ czalnik .pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc przenosi do 80 ml chlorku metylenu i wytrzasa trzykrotnie z woda. Faze organiczna odparowuje 6P, sie, surowy 7-chloro-5-(2,6-dwu.fluorofenylo)-l,3- -dwuhydro-2H-tieno [2,3-e] -l,4-dw.uazepin-2-tion wprowadza do 20 ml*metanolu i gotuje z 1 g ace-~ tylohydrazyny w ciagu 40 minut - pod chlodnica- zwrotna. Wytracony, krystaliczny-produkt odsacza 05, sie i przemywa metanolem. W celu odzyskania dal-13 96107 14 szej ilosci produktu lug macierzysty zateza sie, po¬ zostalosc wprowadza do chlorku metylenu i wy¬ trzasa trzykrotnie z 0,1N kwasem solnym. Zakwa¬ szona kwasem solnym faze wodna zobojetnia sie dwuweglanem sodowym i wytrzasa z chlorkiem metylenu. Faze organiczna osusza sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana 2-(2-ace- tylohydrazyno)-7-chloro-5-(2,6-dwufluorofenylo)-3H- -tieno[2,3-e]/l,4-dwuazepina topi sie po krystaliza¬ cji z metanolu w temperaturze 257—260°C.Przyklad VII. Otrzymany z 4 g (0,013 mola) 7-chloro- 1,3-dwuhydro-5-(o-nitrofenylo)-2H- -tieno [2,3-e] -l,4-dwuazepin-2-onu 7-chloro-l,3- -dwuhydro-5-(o-nitrofenylo)-2H-tieno [2,3-e] -1,4- -dwuazepin-2-tion wprowadza sie do 600 ml chlorku metylenu i zadaje siarczanem so¬ dowym do calkowitego osuszenia. Wystepujaca ewentualnie oleista pozostalosc rozpuszcza sie w ml metanolu, a roztwj&r przesacza. Nastepnie dodaje sie 6,85 g (pieciokrotna ilosc molowa) hy¬ drazydu kwasu metoksyoctowego, a roztwór odpa¬ rowuje calkowicie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc krystalizuje przy zadaniu 200 ml me¬ tanolu. Roztwór zateza sie- do objetosci 100 ml i pozostawia w lodówce do krystalizacji. Po odsa¬ czeniu i wysuszeniu otrzymuje sie ciemnoczerwona 7-chloro-2-(2-metoksyacetylohydrazyno)-5-(o-nitro- fenylo)-3H-tieno[2,3-e]-l,4-dwuazepine, która topi sie w temperaturze 198—200°G. Produkt gotuje sie w 400 ml bezwodnego ksylenu w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 150 ml. Po pelnej krystalizacji otrzymuje sie bardzo czysta bezbarwna 2-chloro-9-metoksymetylo-4-(o-nitrofe- nylo)-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]-dwuaze- pine, która topi sie w temperaturze 204—205°C.Przyklad VIII. Otrzymany z 5 g (0,0155 mola) 7-chloro -l,3-dwuhydro-5- (o-nitrofenylp) -2H- tieno [2,3-e]-l,4-dwuazepino-2-onu zanieczyszczony 7- -chloro -1,3- dwuhydro -5- (o-nitrofenylo) -2H- tieno [2,3-e] [l,4]-dwuazepin-2-tion rozpuszcza sie w 500 ml chlorku metylenu i gotuje mieszajac w cia¬ gu 15 godzin pod chlodnica zwrotna z 15 g dwuwe¬ glanu sodowego i 7 g chlorku acetydrazydodwume- tylomoniowego. Roztwór po odsaczeniu substancji stalej przemywa sie 2X200 ml wody i osusza nad siarczanem sodowym. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika rozciera sie pozostalosc z octanem etylu, przy czym powstaje krystaliczna 7-chloro-2-(2-dwume- tyloglicylohydrazyna) -5- (o-nitrofenylo)-3H-tieno [2,3-e]-1,4-dwuazepina. Otrzymany produkt gotuje sie w 300 ml bezwodnego butanolu w ciagu 24 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna i po odparowaniu roz¬ puszczalnika rozciera z octanem etylu. Po prze- krystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 2-chloro- -9-dwumetyloaminometylo-4- (o-nitrofenylo) -6H- -tieno[3,2-f]-s-triazolo-[4,3-a] [l,4]-dwuazepine w postaci bezbarwnego produktu o temperaturze top¬ nienia 234—236°C.Przyklad IX. 1,1 g 7-chloro-5-(o-chlorofenylo)- -l,3-dwuhydro-2H-tieno [2,3-e] -l,4-dwuazepin-2- -tionu gotuje sie z 1,5 g hydrazydu kwasu glikolo- wego w bezwodnym butanolu w ciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie, a pozostalosc, po traktowaniu weglem aktywnym, przekrystalizowuje sie z octa¬ nu etylu. Otrzymuje sie 2-chloro-4-(o-chlorofenylo)- -6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]dwuazepino-9- -metanol o temperaturze topnienia 219—221°C.Przyklad X. 3,27 g (0,01 mola) 7-chloro-5-(o- -chlorofenylo)-l,3-dwuhydro-2H-tieno [2,3-e] -1,4- -dwuazepin-2-tionu rozpuszcza sie w 200 ml buta¬ nolu i wraz z 5,5 g hydrazolu estru etylowego kwa¬ su szczawiowego gotuje w ciagu 20 godzin pod io chlodnica zwrotna, przepuszczajac przez roztwór strumien azotu i w ciagu pierwszych 5 godzin od¬ destylowuje powoli butanol. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika olej przenosi sie do chlorku metylenu i wytrzasa trzykrotnie z 0,2N lugiem sodowym, a nastepnie trzykrotnie z 0,2N kwasem solnym.Nastepnie faze organiczna przemywa sie roztwo¬ rem dwuweglanu sodowego, osusza i odparowuje.Przez krystalizacje pozostalosci z etanolu z jedno¬ czesnym traktowaniem weglem aktywnym otrzy- muje sie ester etylowy kwasu 2-chloro-4-(o-chlo- rofenylo)-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]-dwu- azepino-9-karboksylowego o temperaturze topnie¬ nia 180—182°C.Przyklad XI. 3,37 g (0,01 mola) 7-chloro-l,3- -dwuhydro-s-(o-nitrofenylo)-2H-tieno [3,2-e] -1,4- -dwuazepin-2-tionu gotuje sie z 8 g hydrazydu estru etylowego kwasu szczawiowego w 150 ml butanolu w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, przepuszczajac przez roztwór strumien azotu i od- destylowujac powoli rozpuszczalnik. Po calkowi¬ tym odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszo¬ nym cisnieniem pozostalosc przenosi sie do chlor¬ ku metylenu i wytrzasa z woda, a nastepnie pie¬ ciokrotnie z 0,4N lugiem sodowym i dwukrotnie z 0,1N kwasem solnym. Faze chlorometylenowa wy¬ trzasa sie z rozcienczonym roztworem dwuweglanu sodowego, osusza i odparowuje. Po zadaniu weglem aktywnym i krystalizacji z etanolu otrzymuje sie ester etylowy kwasu 2-chloro-4-(o-nitrofenylo)-6H- 40 -tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]-dwuazepino-9- -karboksylowego w postaci bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 143—145°C.Przyklad XII. 1,5 g 7-chloro-5-(o-chlorofeny- lo)-l,3-dwuhydro-2H-tieno [2,3-e] -l,4-dwuazepin-2- 45 -tionu gotuje sie z 4 g hydrazydu kwasu 2-(p-me- toksybenzyloksy)-octowego w 100 ml bezwodnego butanolu w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna, przepuszczajac przez^ roztwór strumien azotu. Mie¬ szanine reakcyjna odparowuje sie, pozostalosc 50 przenosi do chlorku metylenu, przemywa woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza i odparowuje. Po potraktowaniu pozostalosci we¬ glem aktywnym i przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje sie 2-chloro-4-(o-chlorofenylo)-9- 55 [(p-metoksybenzyloksy)-metylo] -6H-tieno[3,2-f] -s- -triazolo[4,3-a] [l,4]-dwuazepine.Przyklad XIII. 1 g 7-chloro-5-(o-chlorofe- nylo)-l,3-dwuhydro-2H-tieno-[2,3-e]-l,4-dwuazepin- -2-tionu ogrzewa sie w 50 ml bezwodnego metanolu 60 z 2 g hydrazydu kwasu mlekowego w ciagu 1,5 godziny pod chlodnica zwrotna. Wytracona 7-chloro- -5-(o-chlorofenylo)-2-(2-laktoilohydrazyno)-3H-tieno- -[2,3-e]-1,4-dwuazepine suszy sie i gotuje w 120 ml bezwodnego ksylenu w ciagu 4 godzin. Roztwór od- 65 parowuje sie, a produkt po potraktowaniu weglem96 107 16 aktywnym przekrystalizowuje, otrzymujac 2-chloro- -4-(o-chlorofenylo)-9-(a-hydroksyetylo)-6H-tieno- -[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]-dwuazepine o tempe¬ raturze topnienia 118—120°C.Przyklad XIV. 1,2 g 7-chloro-5-(o-chlorofeny- lo)-l,3-dwuhydro-2H-tieno[2,3-e]-l,4-d/wuazepin- -2-tionu gotuje sie wraz z 2 g hydrazydu lewasu cyjanooctowego w 80 ml bezwodnego metanolu w ciagu 1,5 godziny pod chlodnica zwrotna, przepu¬ szczajac przez roztwór strumien suchego azotu.Roztwór reakcyjny zateza sie do objetosci 10 ml i pozostawia do krystalizacji. Odsaczona i wysuszona 7-chloro-5-(o-chlorpfenylo)-2-(2-cyjanoacetylohydra- zyno)-3H-tieno[2,3-e] [l,4]-dwuazepine gotuje sie w 150 ml bezwodnego ksylenu w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Roztwór odparowuje sie, a po¬ zostalosc po potraktowaniu weglem aktywnym przekrystalizowuje i otrzymuje 2-chloro-4-(o-chloro- ienylo)-9-cyjanometyl -6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo [4,3-a] [l,4]-dwuazepine o temperaturze topnienia 217—220°C.Przyklad XV. 0,8 g 7-chloro-5-(o-chlorofenylo) -l,3-dwuhydro-2H-tieno[2,3-e][l,4]dwuazepin-2-tio- nu gotuje sie w 40 ml bezwodnego metanolu z 1,5 g hydrazydu amidu kwasu szczawiowego w ciagu 1,5 godziny pod chlodnica zwrotna. Roztwór zateza sie do objetosci 10 ml 1 pozostawia w lodówce do krystalizacji. Odsaczona i wysuszona 7-chloro-5-(o- -chlorofenylo)-2-(2-oksyalkiloamidohydrazyno)-3H- -tieno[2,3-e]-[l,4]-dwuazepine gotuje sie w 100 ml bezwodnego ksylenu w ciagu 4 godzin pod chlodni¬ ca zwrotna. Faze organiczna odparowuje sie, a po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu i otrzy¬ muje amid kwasu 2-chloro-4-(o-chlorofenylo)-6H- tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]-dwuazepino-9-kar- boksylowego o temperaturze topnienia 248—251°C.Przyklad XVI. 0,7 g 7-chloro-5-(o-chloro- fenylo)-2-hydrazyno-3H-tieno[2,3-e][l,4]-dwuazepi- ny wprowadza sie chlodzac do temperatury 15°C, do 15 ml lodowatego kwasu octowego i wkrapla po¬ woli roztwór 0,25 g chlorku chloroacetylu w 5 ml lodowatego kwasu octowego. Nastepnie miesza sie w ciagu 2 godzin, zadaje 0,3 g octanu sodowego i miesza w ciagu 1 godziny. Roztwór reakcyjny wle¬ wa sie do wody z lodem, zobojetnia i wytrzasa z chlorkiem metylenu. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika gotuje sie w 30 ml bezwodnego ksylenu w ciagu 1 godziny. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika traktuje sie weglem aktywnym i prze¬ krystalizowuje z octanu etylu otrzymujac 2-chloro- -9-chlorometylo-4-(o-chlorofenylo)-6H-tieno[3,2-f]- -s-triazolo-[4,3-a][l,4]-dwuazepine o temperaturze topnienia 101—103°C.Przyklad XVII. W analogiczny sposób jak w przykladzie XVI, jednakze w miejscu chlorku acetylu stosujac jodek acetylu otrzymuje sie 2-chlo- ro-4-(o-chlorofenylo)-9-jodometylo-6H-tieno [3,2-f]- -s-triazolo [4,3-a] [1,4]-dwuazepine.Przyklad XVIII. Postepujac analogicznie jak w przedstawionych przykladach mozna otrzymac nastepujace zwiazki: 4-(o-chlorofenyIo)-9-metylo- -2-nitro-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]dwuaze- pine o temperaturze topnienia 270—272°C, 9-ami- nometylo-2-chloro-4-(o-chlorofenylo)-6H-tieno[3,2- -f]^s-triazolo[4,3-a] [l,4]dwuazepine o temperaturze topnienia 190—192°C, 2-chloro-4-(o-chlorofenylo)-9- -morfolinometylo-'6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [1,4]dwuazepine o temperaturze topnienia 224— —226°C, 2-chloro-4-(o-chlorofenylo)-9-metylotiome- tylo-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]dwuazepine o temperaturze topnienia 200—202°C, 2-chloro-4- -(o-chlorofenylo)-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4] dwuazepino-9-metanol o temperaturze topnienia 219—221°C, 9-acetylo-2-chloro-4-(o-chlorofenylo)- io -6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]dwuazepine o temperaturze topnienia 80—81°C. PL
Claims (12)
1. Zastrzezenia patentow.e is i. Sposoby wytwarzania nowych pochodnych tie- notriazolodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym n oznacza liczbe 0 lub 1, Rx oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa, alkanoilowa lub amino¬ wa, R2 oznacza rodnik fenylowy, grupe o-trójfluoro- 20 metylofenylowa, o-chlorowcofenylowa, o,o'-dwu- chlorowcofenylowa, o-nitrofenylowa lub obok miejs¬ ca zlaczenia ewentualnie podstawiona grupe piry- dylowa lub tienylowa, R3 oznacza atom wodoru; grupe wodorotlenowa, alkoksykarbonylowa lub al- 25 kanoiloksylowa, R4 oznacza grupe alkanoilowa, merkaptoalkilowa, alkoksykarbonyloalkilowa, alko - ksykarbonyloaminoalkilowa, lub ewentualnie dwual- kilowana grupe aminokarbonyloksyalkilowa, ewen¬ tualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami 30 znamienne tym, ze cyklizuje sie zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym n, Rl5 R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwa¬ sem. 35 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tieno- triazolodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 0 lub 1, Ri oznacza atom chlorow¬ ca, grupe nitrowa, alkanoilowa lub aminowa, R2 oz¬ nacza rodnik fenylowy, grupe o-trójfluorometylo- 40 fenylowa, o-chlorowcofenylowa, o,o'-dwuchlorowco- fenylowa, o-nitrofenylowa lub obok miejsca zla¬ czenia ewentualnie podstawiona grupe pirydylowa lub tienylowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe wo¬ dorotlenowa, alkoksykarbonylowa lub alkanoilo- 45 ksylowa, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, grupe hydroksyalkilowa, alkoksykarbonylowa, ami- nokarbonylowa, chlorowcoalkilowa, alkoksyalkilo¬ wa, alkilotioalkilowa, aryloalkoksyalkilowa, cyjano- alkilowa, alkilokarbonyloksyalkilowa, cyjanowa lub 50 jedna z grup —alkil—Z, -COO—alkil—Z, i —CO—
2. —NH—alkil—Z, przy czym Z oznacza grupe o wzo¬ rze 5, zas R5 i R6 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy, grupe hydroksyal¬ kilowa lub tez razem z atomem azotu oznaczaja 55 jednopierscieniowy, nasycony, 5—6-czlonowy, piers¬ cien heterocykliczny z co najwyzej jednym dal¬ szym atomem azotu lub tlenu, ewentualnie w po¬ staci ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze cyklizuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, 60 w którym n, R1? R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól addycyjna z kwasem.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizuje sie 2-(2-acetylohydrazyno)-7-chloro-5-(o- 65 -chlorofenylo)-3H-tieno[2,3-e]-l,4-dwuazepine do 2-96 107 17 18 -chloro-4-(o^chlorofenylo)-9-metylo-6H-tieno[3,2-f]- -s-triazolo[4,3-a][l,4]-dwuazepiriy.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizuje sie 2-(2-acetylohydrazyno)-7-chloro-5-fluj- orofenylo)-3H-tieno[2,3-e]-1,4-dwuazepine do 2-chlo- ro-4-(o-fluorofenylo)-9-metylo-6H-tieno[3,2-f]-s- -triazolo[4,3-a][1,4]-dwuazepiny.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizuje sie 2-(2-acetylohydrazyno)-7-chloro-5-(2- -pirydylo)-3H-tieno[2,3e]-1,4-dwuazepine do 2-chlo- ro-9-metylo-4-(2-pirydylo)-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo [4,3-a][l,4]-dwuazepiny.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizuje sie 2-(2-acetylohydrazyno)-7-chloro-5-(2,6- -dwufluorofenylo)-3H-tieno[2,3e]-1,4-dwuazepine do 2-chloro-4-(2,6-dwufluorofenylo)-9-metylo-6H-tieno- [3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4] -dwuazepiny.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizuje sie 7-chloro-2-(2-metoksyacetylohydrazy- no)-5-(o-nitrofenylo)-3H-tieno[2,3-e]-l,4-dwuazepine do 2-chloro-9-metoksymetylo-4-(o-nitrofenylo)-6H- -tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]-dwuazepiny.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizuje sie 7-chloro-2-(2-dwumetyloglicylohydra- zyno)-5-(o-nitrofenylo)-3H-tieno[2,3-e]-l,4-dwuaze- N 8 15 pine do 2-chloro-9-dwumetyloaminometylo-4-(o-nit- fenylo)-6H-tieno[3,2-f]-£-triazolo[4,3-a][l,4]dwuaze- piny.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym,' ze cyklizuje sie 7-chloro-5-(o-chlorofenylo)-2^(2-lakto- ilohydrazyno)-3H-tieno[2,3-e]-l,4-dwuazepine do 2- -chloro-4-(o-chlorofenylo)-9-(ct-hydroksyetylo)-6H- -tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [1,4]-dwuazepiny.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizuje sie 7-chloro-5-(o-chlorofenylo)-2-(2-cyja- noacetylohydrazyno)-3H-tieno[2,3-e]-1,4-dwuazepine do 2-chloro-4-(o-chlorofenylo)-9-cyjanometylo-6H- -tieno [3,2-f] -s-triazolo[4,3-a] [1,4] dwuazepiny
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizuje sie 7-chloro-5-(o-chlorofenylo)-2-(2-oksa- liloamidohydrazyno)-3H-tieno[2,3-e] 1,4-dwuazepine do amidu kwasu 2-chloro-4-(o-chlorofenylo)-6H- -tieno[2,3-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]-dwuazepino-9-kar- boksylowego.
12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizuje sie 7-chloro-5-(o-chlorofenylo)-2-hydrazy- no-3H-tieno[2,3-e]-1,4-dwuazepine do 2-chloro-9- -chlorometylo-4-(o-chlorofenylo)-6H-tieno[3,2-f]- s-triazolo[4,3-a][1,4]dwuazepiny. a ^8 ^ R,-C9 ?N c x # c eCH-R~ ^C=N^ 3 I \ R2 (0)n ^v Wzór 1 R/-C-NH 0 NH CH-R, I (0), n Wzór 296 107 H O ^NH-NH2 R1VSV^N-C\ 1^fV CH-R TT CH-R LA-C=N^ 3 VC=N^ ó | N, L OL R2 (0)n R2 v^n Wzór 3 Wzór 6 H S I ^ R1V^SN^N~C\ NH -Alkyl Uf CH-R N_/ NC W c-r3 R2 (0)n ^f< R. (0)n Wzór A 2 n d Wzór 7 R5 n: R^ Wzór 5 CHo-C = N\ tT / Wzór 8 OZGraf. Zam. 100 (100+17 egz.) Cena 45 zl PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH179973A CH584223A5 (pl) | 1973-02-08 | 1973-02-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL96107B1 true PL96107B1 (pl) | 1977-12-31 |
Family
ID=4218866
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974191791A PL97304B1 (pl) | 1973-02-08 | 1974-02-07 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienotriazolodwuazepiny |
| PL1974168647A PL96107B1 (pl) | 1973-02-08 | 1974-02-07 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienotriazolodwuazepiny |
| PL1974191789A PL97275B1 (pl) | 1973-02-08 | 1974-02-07 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienotriazolodwuazepiny |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974191791A PL97304B1 (pl) | 1973-02-08 | 1974-02-07 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienotriazolodwuazepiny |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974191789A PL97275B1 (pl) | 1973-02-08 | 1974-02-07 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienotriazolodwuazepiny |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5833234B2 (pl) |
| AR (2) | AR203188A1 (pl) |
| AT (1) | AT343118B (pl) |
| BE (1) | BE810705A (pl) |
| CA (1) | CA1049009A (pl) |
| CH (1) | CH584223A5 (pl) |
| DD (1) | DD112454A5 (pl) |
| DE (1) | DE2405682C3 (pl) |
| DK (1) | DK137679B (pl) |
| FI (1) | FI58129C (pl) |
| FR (1) | FR2217007B1 (pl) |
| GB (2) | GB1456161A (pl) |
| HU (2) | HU170423B (pl) |
| IE (1) | IE38883B1 (pl) |
| IL (1) | IL44095A (pl) |
| LU (1) | LU69338A1 (pl) |
| NL (1) | NL174045C (pl) |
| NO (1) | NO142260C (pl) |
| PH (1) | PH12303A (pl) |
| PL (3) | PL97304B1 (pl) |
| SE (1) | SE416399B (pl) |
| SU (3) | SU715028A3 (pl) |
| YU (1) | YU39716B (pl) |
| ZA (1) | ZA74472B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT338799B (de) * | 1974-03-02 | 1977-09-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
| DE2533924C3 (de) * | 1975-07-30 | 1979-05-03 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von 6- Aryl-4H-striazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] 1,4-diazepinen |
| DE2531678C3 (de) * | 1975-07-16 | 1979-06-28 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Thieno [2,3e] triazole [3,4c] 5,6-dihydro-l,4diazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2708121A1 (de) * | 1977-02-25 | 1978-09-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Triazolo-thieno-diazepin-l-one, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| FI63033C (fi) * | 1977-07-21 | 1983-04-11 | Boehringer Sohn Ingelheim | Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)-1,4-diazepiner |
| DE3502392A1 (de) * | 1985-01-25 | 1986-07-31 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| ES2037013T3 (es) * | 1986-01-21 | 1993-06-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas. |
| WO1995032963A1 (en) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienylazole compound and thienotriazolodiazepine compound |
| BR9610390A (pt) * | 1995-09-09 | 1999-07-06 | Hoffmann La Roche | O uso de uma tienotriazolodiazepina para aumentar os níveis da apoliproteína a-i |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904641A (en) * | 1971-06-18 | 1975-09-09 | Yoshitomi Pharmaceutical | Triazolothienodiazepine compounds |
-
1973
- 1973-01-29 PH PH7315453A patent/PH12303A/en unknown
- 1973-02-08 CH CH179973A patent/CH584223A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-01-22 ZA ZA740472A patent/ZA74472B/xx unknown
- 1974-01-28 NL NLAANVRAGE7401117,A patent/NL174045C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-28 IL IL44095A patent/IL44095A/xx unknown
- 1974-01-30 YU YU2287/74A patent/YU39716B/xx unknown
- 1974-02-06 FR FR7403922A patent/FR2217007B1/fr not_active Expired
- 1974-02-06 DE DE2405682A patent/DE2405682C3/de not_active Expired
- 1974-02-06 CA CA74191917A patent/CA1049009A/en not_active Expired
- 1974-02-06 IE IE00221/74A patent/IE38883B1/xx unknown
- 1974-02-06 DD DD176414A patent/DD112454A5/xx unknown
- 1974-02-06 LU LU69338A patent/LU69338A1/xx unknown
- 1974-02-07 PL PL1974191791A patent/PL97304B1/pl unknown
- 1974-02-07 HU HUHO1644A patent/HU170423B/hu unknown
- 1974-02-07 DK DK66874AA patent/DK137679B/da unknown
- 1974-02-07 HU HU74HO1865A patent/HU173741B/hu unknown
- 1974-02-07 PL PL1974168647A patent/PL96107B1/pl unknown
- 1974-02-07 BE BE140629A patent/BE810705A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-07 AT AT96474A patent/AT343118B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-07 GB GB568374A patent/GB1456161A/en not_active Expired
- 1974-02-07 GB GB539676A patent/GB1456162A/en not_active Expired
- 1974-02-07 SE SE7401664A patent/SE416399B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-07 NO NO740405A patent/NO142260C/no unknown
- 1974-02-07 PL PL1974191789A patent/PL97275B1/pl unknown
- 1974-02-07 SU SU741994653A patent/SU715028A3/ru active
- 1974-02-08 FI FI357/74A patent/FI58129C/fi active
- 1974-02-08 JP JP49015549A patent/JPS5833234B2/ja not_active Expired
- 1974-02-08 AR AR252265A patent/AR203188A1/es active
- 1974-12-04 AR AR256777A patent/AR217034A1/es active
-
1978
- 1978-06-10 SU SU782633846A patent/SU1060115A3/ru active
- 1978-07-10 SU SU782633659A patent/SU747429A4/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0150040B1 (de) | Imidazodiazepin-Derivate | |
| EP0801651B1 (de) | Hydroxymethyl-imidazodiazepine und deren ester | |
| PL101248B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych piroliny | |
| WO1988009333A1 (fr) | Compose a base de thieno(triazolo)diazepine et applications medicales de ce compose | |
| PL124063B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 5h-2,3-benzodiazepine | |
| CZ185092A3 (en) | Imidazodiazepines | |
| DE2609486C2 (pl) | ||
| PL106563B1 (pl) | Sposob wytwarzania pochodnych imidazo-/1,5-a/-/1,4/-diazepiny | |
| PL96107B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienotriazolodwuazepiny | |
| SU1598879A3 (ru) | Способ получени трициклических пиридонпроизводных | |
| AT399153B (de) | Thieno-triazolo-diazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen | |
| PL99177B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 6-arylo-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-dwuazepiny | |
| SE505417C2 (sv) | Tieno-triazolo-diazepinderivat, ett förfarande för framställning därav och terapeutiska kompositioner innehållande dem | |
| DE69029303T2 (de) | 5-Triazolo(3,4-i)purinderivate | |
| AU724956B2 (en) | New 2,3-benzodiazepine derivatives, their production and use as pharmaceutical agents | |
| US3904641A (en) | Triazolothienodiazepine compounds | |
| PL118308B1 (en) | Process for preparing novel 6-aryl-s-triazolo/4,3-a/-pyrido/2,3-f/-1,4-diazepinesdo/2,3-ehf/-1,4-diazepinov | |
| SE505420C2 (sv) | Sulfonylderivat av tieno-triazolo-diazepiner, ett förfarande för framställning därav och terapeutiska kompositioner innehållande dem | |
| KR850000452B1 (ko) | 카바모일옥시아미노-1, 4-벤조디아제핀의 제조방법 | |
| US4116956A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US3825533A (en) | N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones | |
| US3905956A (en) | Tricyclic benzodiazepines | |
| PL106837B1 (pl) | Sposob wytwarzania imidazo 1,5-a1,4 diazepin | |
| NATSUGARI et al. | Heterocycles. XII. Synthesis of 2-Amino-5-phenyl-1, 4-benzodiazepine 1-Oxides and 2-Amino-6-phenyl-1, 5-benzodiazocine 1-Oxides and Their Reactions with Acylating Agents | |
| EP0045520B1 (de) | Pyrimido(4,5-d)(2)benzazepine, Verfahren für ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |