FI58129B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tieno(3,2-f)-s-triazolo(4,3-a)(1,4)diazepinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tieno(3,2-f)-s-triazolo(4,3-a)(1,4)diazepinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI58129B FI58129B FI357/74A FI35774A FI58129B FI 58129 B FI58129 B FI 58129B FI 357/74 A FI357/74 A FI 357/74A FI 35774 A FI35774 A FI 35774A FI 58129 B FI58129 B FI 58129B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- thieno
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
-Γ1 .... KUULUTUSJULKAISU CftiOQ
[B] ^UTLÄCGNINGSSKIIIFT 1 ^ ¢5¾¾ c ,A- Γ-a tentti cysr.ncttv 30 LO I9C-0 •ggj (4S) Patent aidoi t ^ w ^ (51) Kv.ik?/tnt.a.3 c 07 D 495/14 SUOMI—FINLAND (21) PKwttlh»k«wM-P*t*n«MeWnj 357/74
(22) H*k*ml*ptWt—AmAknlngadig 08.02.7U
(23) AlkupWvt—GlWghetwUf 08.02.7U
(41) Tullut luikituksi — Bllvltoffumllg 09.08.7U
Patentti- j. rekisterihallitus Nshtsutoipeu* |. ion.iiuii.tam prm.-
Patent- och reflsterstyrelsen ' ' Antekan uthgd oeh utUkriftun pubiicund 29.08.80 " (32)(33)(31) Pyydetty utuolkuut—Buglrd priorltut 08.02.73
Sveitsi-Schweiz(CH) 1799/73 " (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktienge sells chart, Grenzacherstr. 12U-18U,
Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Joseph Hellerbach, Basel, Paul Zeller, Allschwil, Sveitsi-Schweiz(CH),
Dieter Binder, Wien, Otto Hromatka, Wien, rtävalta-Österrike(AT) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tieno/3,2-f7-s-triatsolo-/U»3-a//l,U/diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara tieno/3,2-f7-s-triazolo-[kj 3-a7/i,U7diazepinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä käyttökelpoisten tieno/.3»2-£7-s-triatsolo-/U,3~a7/l»U/diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on (I) R Ξ 'W'' "V'V > L I „ .> -k. Ϋ $/
XC=N
R2 jossa on halogeeni tai nitro, R0 on fenyyli, o-trifluorimetyylifenyyli, o-halo-geenifenyyli, ο,ο’-dihaiogeenifenyyli, o-nitrofenyyli tai 2-pyridyyli ja R^ on alkyyli, hydroksialkyyli, aminoalkyyli, alkyyliaminoalkyyli, dialkyyliaminoalkyyli, 58129 alkoksialkyyli, alkoksibentsyylioksialkyyli, morfolinoalkyyli, alkyylitipalkyyli , syanoalkyyli, halogeenialkyyli, alkoksikarbonyyliaminoalkyyli, dialkyylikarbamoyyli-oksialkyyli, alkanoyylioksialkyyli, alkanoyyli, alkoksikarbonyyli tai karbamoyyli, jolloin alkyyli-, alkoksi- ja alkanoyyli ryhmät sisältävät enintään H hiiliatomia, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Tässä kuvauksessa käytetty ilmaisu "alkyyli" käsittää yksinään tai yhdistelmänä, kuten hydroksialkyylissä, suoraketjuiset tai haarautuneet hiilivetyryhmät, kuten metyylin, etyylin, propyylin, isopropyylin, t-butyylin ja vastaavat. Ilmaisu "halogeeni" käsittää bromin, kloorin, fluorin ja jodin. Ilmaisu "alkoksi" kuvaa alkyyliryninää, jossa on substituoitu happi, kuten nietoksin, etoksin, propoksin ja vastaavat. Ilmaisu "alkanoyyli" käsittää suoraketjuisen tai haarautuneen, tyydy- ~~ tetyn, alifaattisen karboksyylihapon asyylitähteen, kuten formyylin, asetyylin, propionyylin ja vastaavat. Ilmaisu "alkanoyylioksi" käsittää alkanoyylitähteet, jossa on substituoitu happo, kuten asetoksin, propionyylioksin ja vastaavat. —
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisessa ryhmässä on halogeeni, jolloin klooria pidetään erittäin edullisena. on edullisesti o-halogeenifenyyli, 0,0'-diiialogeenifenyyli tai 2-pyridyyli ja R£:n ollessa o-halogeenifenyyli pidetään halogeeneina fluoria ja klooria edullisena. Jos R^ merkitsee ο,ο'-dihalo-geenifenyyliä, niin on edullisesti kysymys kahdesta samasta halogeeniatomista ja erityisesti kahdesta fluoriatomista. R^ on edullisesti alkyyli, hydroksialkyyli ja aminoalkyyli. R :n erittäin edullinen merkitys on aminometyyli, metyyli tai hyäroksimety/li.
Eräs erittäin edullinen yhdiste on 9~aminometyyli-2-kloori-U-(o-kloori-fenyyli) -6H-tieno/CB,2-£/-s-triatsolo-/I+,3-%/Zl,ii/ diatsepiini.
Kaavan I rauhaisia tienotriatsolodiatsepiinijohdannaisia ja niiden happo-additiosuoloja valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) yhdiste, jonka kaava on V>C~N\ O NH (II) ~
Rn S H—-C^ TT > ^ C —-ΙΓ R2 jossa R , R0 ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan, tai b) yhdiste, jonka kaava on 58129 , .
R,-C N (III)
3 \ S
Vys-\ I ί >2
\c_q H'N
I 2 R2 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan, tai 12 j ~ c) yhdiste, jonka kaava on rq—c > (IV) 3 \ s i-d /
XC —N
R2 jossa R0 ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, halogenoidaan tai nitrataan, tai d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on (alempi)alkanoyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rj on -hydroksi-(alempi)alkyyli, hapetetaan, tai e) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on (alempi)alkanoyylioksi(alempi)alkyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa on hydroksi-alempi-alkyyli, esteröidään vastaavalla alkanoyloimisaineella, tai f) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on (alempi)alkoksi(alempi)alkyyli, (alempi)alkoksibentsyylioksi(alempi)alkyyli , —' (alempi)alkyylitio(alempi)alkyyli, amino(alempi)alkyyli, (alempi)alkyyliamino- (alempi)alkyyli, di(alempi)alkyyliamino(alempi)alkyyli tai morfolino(alempi)alkyyli , vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R_, on halogeeni(alempi)alkyyli, tai vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen metaanisulfonihappoesteri tai sen kaltainen reaktiokykyinen esteri saatetaan reagoimaan (alempi)alkanolin, (alempi)alkoksi-bentsyylialkoholin, (alempi)tioalkanolin, ammoniakin, (alempi)alkyyliamiinin, di(alempi)alkyyliamiinin tai morfoliinin kanssa, tai g) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on di-(alempi)alkyylikarbamoyylioksi(alempi)aikyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, k 58129 jossa R^ on hydroksi(alempi)alkyyli, saatetaan reagoimaan di(alempi)alkyyli-karbamiinihapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, tai h) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa on (alempi)alkoksikarbonyyliainino(alempi)alkyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R, on amino(alempi)alkyyli, saatetaan reagoimaan kloorimuurahaishappo-(alempi)alkyyliesterin kanssa, tai i) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on nydroksiaetyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa on (alempi)alkoksi-karbonyyli, pelkistetään, ja j) saatu yhdiste muutetaan heiluttaessa happoadditiosuolaksi.
Keksinnön ensimmäisen suoritusmuodon mukaan valmistetaan täten kaavan I
mukaisia yhdisteitä siten, että vastaava edellä esitetyn kaavan II mukainen yhdiste syklisoidaan.
Kaavan II mukaisen yhdisteen syklisointi suoritetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan, esimerkiksi kuumentamalla kaavan II mukaista yhdistettä. Lämpötila ei ole tämän reaktion menestykselliselle suorittamiselle krittinen, mutta on riippuvainen lähtötuotteesta ja käytetyistä reaktio-olosuhteista. Tämä reaktio voidaan suorittaa lämpötila-alueella, joka on noin huoneen lämpötilan ja 300°C:n välillä. Keksinnön mukainen syklisointi voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta, edullisesti kuitenkin inertin, orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Jos työskennellään inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, niin silloin on edullisena pidetty reaktiolämpötila noin 6o-l80°C, erityisen edullisesti reaktioseoksen palautus) dähdytyslämpötila. Jos sitävastoin työskennellään ilman liuotinta, niin edullinen lämpötila-alue on noin 200-260°C. Inerteiksi orgaani-sixsi liuottimiksi soveltuvat esimerkiksi hiilivedyt, kuten tolueeni, ksyleeni ja vastaavat, halogenoidut hiilivedyt, kuten klooribentseeni ja vastaavat, eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, dietyleeniglykolidimetyylieetteri, di-etyleeniglykolidietyylieetteri ja vastaavat, amidit, kuten heksametyylifosfori-happotriamidi, dimetyyli formaali di ja vastaavat, dimetyylisulfoksidi , ja erityisen edullisesti alkoholit, kuten metanoli, etanoli, 1-propanoli, 2-propanoli, 1-butano-li, 2-butanoli, sykloheksanoli ja vastaavat. Reaktion kesto on riippuvainen käytetystä reaktiolämpötilasta sekä siitä, onko käytetty liuotinta, ja se on muutamista minuuteista alkaen U8 tuntiin saakka, edullisesti muutamia minuutteja, jos ei käytetä liuotinta sekä muutoin noin 1-2^+ tuntia.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä ei tarvitse eikä voidakaan kaikissa tapauksissa käyttää eristetyssä muodossa, koska ne usein syklisoituvat spontaanisti niiden valmistukseen käytetyissä olosuhteissa.
5 58129
Toisen suoritusmuodon mukaan saadaan edellä esitetyn kaavan I mukaisia yhdisteitä siten, että vastaava, edellä esitetyn kaavan III mukainen yhdiste sykli soidaan. Myös kaavan III mukaisen yhdisteen syklisointi tapahtuu sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan. Esimerkiksi tämä syklisointi voi tapahtua kuumentamalla kaavan III mukaista yhdistettä orgaanisessa väliaineessa, jolloin kuitenkin tyydyttävien saantojen saavuttamiseksi työskennellään monissa tapauksissa edullisesti hapon läsnäollessa. Sykli sointi voidaan suorittaa esimerkiksi siten, että kaavan III mukaista yhdistettä kuumennetaan useamman tunnin ajan liuoksessa, jossa on alifaattista karboksyylihappoa, kuten muurahaishappoa tai etikkahappoa, alkoholissa, kuten etanolissa tai n-propanolissa, tai keitetään suhteellisen lyhyen aikaa (noin } min. - 1/2 tunnin ajan) alifaattisessa karboksyylihapossa, kuten etikkahapossa, isovoihapossa tai piv^JLiinihapossa, palautusjuuhdyttäen.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä ei tarvitse eikä voidakaan kaikissa tapauksissa käyttää eristetyssä muodossa, koska ne usein syklisoituvat spontaanisti niiden valmistuksessa käytetyissä olosuhteissa.
Keksinnön erään toisen suoritusmuodon mukaan voidaan edellä esitetyn kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistaa siten, että vastaava, tiofeenirenkaassa substituoimaton yhdiste, ts. edellä esitetyn kaavan IV mukainen yhdiste halogenoidaan tai nitrataan lialogenointi suoritetaan jonkin tiofeeniryhinän halogenoinnille tavanomaisen menetelmän mukaan, esimerkiksi alkuainekloorilla, -bromilla tai -jodilla, sulfuryylikloridilla jne., jolloin reaktio-olosuhteet ensi sijassa määräytyvät käytetyn halogenointiaineen mukaan. Kloorauksessa alkuainekloorilla reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi kloroformi/pyridiinissä tai nitrobentseenissä tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilassa. Bromattaessa alkuainebromilla reaktio tapahtuu esimerkiksikloroformissa korotetussa lämpötliassa, esimerkiksi kiehumis-lämpötilassa palautus jäähdytyksellä. Jodaus alkuainejodilla voidaan suorittaa esimerkiksi kloroformissa ja elohopeaoksidin läsnäollessa huoneen lämpötilassa. Klooraus sulfuryylikloridilla voidaan saada aikaan esimerkiksi kloroformissa tai jääetikassa huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilsaas, esimerkiksi paiautusjäähdytyslämpöti1assa.
IJitraus tapahtuu tavanomaisella tavalla, esimerkiksi typpihapolla tai alkalimetailinitraatilla rikkihapon läsnäollessa, jolloin voidaan menetellä siten, että lähtötuote liuotetaan väkevään rikkihappoon ja näin saatuun liuokseen lisätään hitaasti seos, jossa on väkevää typpihappoa ja väkevää rikkihappoa. Alhaiset lämpötilat esimerkiksi lämpötilat, jotka ovat välillä noin -10 ja +10°C ovat nitrauksen suorittamiselle yleensä edullisia.
' 6 581 29
Erään toisen suoritusmuodon mukaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on alkanoyylitähde siten, että hapetetaan vastaava yhdiste, jossa R^ on -hydroksialkyylitähde, tavanomaisen menetelmän mukaan.
Hapetusaineiksi soveltuvat edullisesti karbodi-imidit, kuten disykloheksyyli-karbodi-imidi ja vastaavat, dimetyylisulfoksidissa tai pyridiinirikkitrioksidi-additioyhdiste dimetyylisulfoksidissa. Nämä reaktiot suoritetaan orgaanisen emäksen kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa. Edelleen voidaan myös käyttää hapetusaineena hopeaoksidia, jota käytetään edullisesti veteen sekoittuvassa inertissä liuottimessa, kuten alkoholeissa tai asetonissa. Edelleen voi hapetus tapahtua vedettömässä tolueenissa kromitrioksidilla grafiitissa tai mangaanidioksidilla. Kaikissa näissä hapetusmenetelmissä lukuunottamatta kromi- ~ trioksidi- tai nangaanitrioksidi-vaihtoehtoja, työskennellään edullisesti huoneen lämpötilassa tai juuri huoneenlämpötilan ylä- tai alapuolella olevassa lämpötilassa. Käytettäessä kromitrioksidia tai mangaanidioksidia kuumennetaan reaktioseos — edullisesti palautusjäähdytyslämpötilaan.
Erään toisen suoritusmuodon mukaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on alkanoyylioksialkyyliradikaali siten, että vastaava yhdiste, jossa on hydroksialkyyliryhmä, esteröidään sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan alkanoylointiaineella. Esteröinti alkanoylointiaineella voidaan suorittaa esimerkiksi siten, että hydroksiyhdisteen annetaan reagoida happohalogenidin tai happoanhydridin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa orgaanisen emäksen, kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa. Liuottimiksi soveltuvat hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni, halogenoidut hiilivedyt, kuten niili-tetrakloridi, kloroformi tai metyleenikloridi, tai orgaaninen emäs ylimääränä.
Reagointi suoritetaan lämpötilassa noin 0 - 80°C, edullisesti huoneen lämpötilan ja noin 60°C:n välillä.
Erään toisen suoritusmuodon mukaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, ~ joissa R^ on (alempi)alkoksi(alempi)alkyyli, (alempi)alkoksibentsyylioksi(alempi)-alkyyli , (alempi)alkyylitio(alempi)alkyyli, amino(alempi)alkyyli, (alempi)alkyyli-amino(alempi)alkyyli, di(alempi)alkyyliamino(alempi)alkyyli tai morfolino(alempi)- - alkyyli, siten, että vastaava, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on halogeeni-(aiempi)alkyyli, tai vastaavan, kaavan I mukaisen yhdisteen metaanisulfonihappo-esteri tai sen kaltainen reaktiokykyinen esteri saatetaan reagoimaan (alempi)alka-nolin, (alempi)alkoksibentsyyli alkoholin, (alempi )tioalk.anolin, ammoniakin, (alempiJalkyyliamiinin, di(alempi)alkyyliamiinin tai morfoliinin kanssa. Reaktiossa alkanolien, alkoksibentsyylialkoholien ja tioalkanolien kanssa on kysymys sinänsä tunnetuista menetelmistä eetteri- tai tioeetteriryhmien muodostamiseksi.
7 58129
Tioeetterin valmistus (kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on alkyyli-tioalkyyli) voi tapahtua esimerkiksi siten, että sellaisen vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen metaanisulfoniesteri, jossa on hydroksialkyyli, saatetaan reagoimaan tioalkoholin kanssa tai vastaavan merkaptidin kanssa. Reaktio tapahtuu sopivan liuottimen, kuten dinetyyliformamidin, dioksaanin tai tetrahydrofuraa-nin läsnäollessa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja 100°C:n välillä, edullisesti 5:J°C:ssa.
Reaktiossa ammoniakin, alkyyliamiinien, dialkyyliamiinien tai morfoliinin kanssa on kysymyksessä aminoalkyyliyhdisteiden muodostaminen, mikä voi tapahtua sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan. Esimerkiksi voidaan sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen metaanisulfonihappoesteri, jossa on hydroksialkyyli, saattaa reagoimaan vastaavan aminoyhdisteen kanssa. Reaktio tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, edullisesti sopivan, inertin orgaanisen liuottimen, kuten dimetyyli- formaniidin läsnäollessa tai alkoholissa kuten metanolissa tai etanolissa, lämpö- . o . . o tilassa 0 - 100 C, edullisesti 0-5 C:ssa.
Erään toisen suoritusmuodon mukaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on dialkyloitu aminokarbonyylioksialkyyli, siten, että annetaan vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R^ on hydroksialkyyli, reagoida kaavan 0H-C0-Ii(alkyyli) mukaisen hapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa. Reaktio-kykyisinä happojohdannaisina tulevat kysymykseen halogenidit, erityisesti kloridit.
Di al/tylo itujen ami nok arbonyy 1 i ok s i alkyy 1 i ryhmän muodostai:iinen tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla. Se voi tapahtua esimerkiksi siten, että hydroksi-alkyyliynuiste muutetaan sopivan liuottimen kuten dioksaanin läsnäollessa alkoho-laatiksi ja tähän lisätään Η,Ν-dialkyylikarbamoyylikloridia ja lopuksi vielä kuumennetaan lyhyen aikaa.
Erään toisen suoritusmuodon mukaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on alkoksikarbonyyliaminoalkyyli, siten, että vastaava hydroksialkyyli-yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan inertin liuottimen, kuten dioksaanin läsnäollessa kloorimuurahaishappoalkyyliesterin kanssa. Reagointi tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla edullisesti huoneen lämpötilassa.
Erään toisen suoritusmuodon mukaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on hydroksimetyyli, siten, että pelkistetään vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa on alkoksikarbonyyli.
Pelkistäminen tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, edullisesti käsittelemällä kompleksisilla hydrideillä, kuten litiumaluminiumhydridillä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi suoloiksi, käsittelemällä epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla, jolloin erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on merkitystä. Esimerkkejä hapoista, jotka 8 58129 muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, ovat kloorivetyhappo, bromi-vetyhappo, typpihappo, rikkihappo, fosforihappo, viinihappo, sitruunahappo, ma-leiinihappo, askorbiinihappo, muurahaishappo, etikkahappo, meripihkahappo, metaani-, bentseeni- ja p-toluolisulfonihappo jne.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa vastaavista tienodiatse-piinijohdannaisista, joiden yleinen kaava on: H 0 i / w" c\ H.
= N
r2 jossa R., ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä.
Ensimmäinen vaihe käsittää edellä esitetyn kaavan V mukaisen yhdisteen reaktion sulfidin, kuten fosforipentasulfidin kanssa, jolloin muodostuu yhdiste, jonka yleinen kaava on: H s
I X
VV c\ i T /¼
X! = N
R2 jossa R^ ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä. - Tässä reaktiossa käytetään sulfidia edullisesti ylimääränä. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten pyridiinissä, ksy-leenissä ja vastaavissa, lämpötilassa, joka on noin UO°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytysläiiipötilan välillä, edullisesti palautusjäähdytyslumpötilassa.
Edullisena pidetty liuotin tässä reaktiossa on pyridiini.
Edellä esitetyn kaavan VI mukaisen yhdisteen annetaan edelleen reagoida orgaanisen happohydratsidin kanssa, jonka yleinen kaava on
ii2n-nii-co-r3 VII
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, 9 58129 edellä esitetyn kaavan II raukaisen yhdisteen muodostamiseksi. Edellä esitetyn kaavan VI raukaisen tionin kondensaatio kaavan VII mukaisen happohydratsidin kanssa suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottinessa, edullisesti alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, 1- tai 2-propanolissa, 1- tai 2-butanolissa ja vastaavissa, lämpötilassa noin 60° - 120°C, edullisesti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa. Edullisena pidetyssä suoritusmuodossa käytetään nappohydratsidia 2~5~ kertaisena ylimääränä yli teoreettisesti vaadittavan määrän. Reaktioaika on riippuvainen reaktiolämpötilasta ja on muutamista minuuteista - U8 tuntiin, edullisesti noin 1-2U tuntia. Näin saatu raakatuote koostuu useimmiten kaavan II mukaisesta halutusta yhdisteestä ja jo syklisoidusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä. Tämä seos voidaan kuitenkin erottaa näiden yhdisteiden erilaisen liukoisuuden johdosta orgaanisiin liuottimiin, kuten metyleenikloridiin, kloroformiin, hiilitetraklo-ridiin etikkaesteriin ja vastaaviin. Kaavan II mukainen yhdiste voidaan muuttaa erottamisen jälkeen edellä kuvatulla tavalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Erään yksinkertaisemman menetelmän mukaan voidaan seos muuttaa kaavojen I ja II mukaisista yhdisteistä kuumentamalla edellä kuvatulla tavalla yhtenäiseksi kaavan I mukaiseksi tuotteeksi. Kaavan VI mukaisen yhdisteen reaktio kaavan VII mukaisen happohydratsidin kanssa tapahtuu edullisesti johtamalla inerttikaasua, edullisesti typpeä, reaktioseoksen lävitse, niin että muodostunut rikkivety poistuu jatkuvasti.
Kaavan VII mukaiset happohydratsidit ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa helposti vastaavasti kuten tunnettuja yhdisteitä, esimerkiksi kuumentamalla kaavan R^-COO-alkyyli mukaista esteriä hydratsiinihy.draatin kanssa palautusjäähdyttäen, esimerkiksi metanolissa.
Myös kaavan V mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa helposti vastaavasti kuten tunnettuja yhdisteitä. Niitä voidaan saada esimerkiksi 2-amino-3~aroyyli-tiofeenijohdannaisista reaktiosta c^e-halogceni-karboksyylihappohalogenidin, kuten klooriasetyylikloridin kanssa, käsittelemällä saatua yhdistettä ammoniakilla ja lopuksi syklisoimalla.
Erään toisen suoritusmuodon mukaan voidaan kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistaa myös yhdisteistä, joiden yleinen kaava on: NH-NH0
Yv1'= \ I_[ /<*2 VI11
= H
R2 10 58129 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saattamalla reagoimaan kaavan R -C00II id j mukaisen karboksyylihapon kanssa, jossa merkitsee samaa kuin edellä, tai sen reaktiokyky is en johdannaisen kanssa. Edelläolevier. karboksyylihappojen sopivia reaktiokykyisiä johdannaisia ovat esimerkiksi esterit, anhydridit, halogeniuit, amidit, iminoeetterit, amidiinit ja ortoesterit, jolloin ortoestereitä pidetään erityisen edullisina. Esimerkkejä tällaisista ortoestereistä ovat ortoetikkahappo-trimetyyliesteri, ortcetikkähappotrietyyliesteri, ortopropionihappotrietyyliesteri, ortovoihappotrietyyliesleri ja vastaavat.
Kaavan VIII mukaisen yhdisteen reaktio karboksyylihapon tai sen reaktio-kykyisen johdannaisen kanssa tapahtuu edullisesti inertin orgaanisen liuottimen ja happamen katalysaattorin läsnäollessa, kuten halogeenivetyhappojen, esimerkiksi kloorivetyhapon, p-toluolisulfonihapon ja vastaavien läsnäollessa. Liuottimiksi soveltuvat alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja vastaavat, eetterit, kuten tetra-nydrofuraani, dietyylieetteri ja vastaavat, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliform-amidi ja vastaavat, lämpötila ei ole kriittinen tämän reaktiovaiheen menestykselliselle suorittamiselle, mutta kuitenkin työskennellään edullisesti kohotetussa lämpötilassa, so. noin 30°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa, erittäin edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa.
Erään toisen suoritusmuodon mukaan voidaan kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistaa myös yhdisteistä, joiden yleinen kaava on: ^NH-alkyyli vva= li /0¾
= N
jossa R ja R. merkitsevät samaa kuin edellä, saattamalla reagoimaan kaavan VII 1 d mukaisen happohydratsiain kanssa. Reaktio tapahtuu inertissä orgaanisessa liuotti-nessa, kuten alkoholeissa, esimerkiksi etanolissa, propanolissa, butanolissa ja vastaavissa, dimetyyliformamidissa, eettereissä, kuten diglyymissä tai metoksietano-lissa ja vastaavissa, vahvan emäksen, kuten amiinien, esimerkiksi tertiääristen amiinien, kuten trietyyliamiinin, metyylipiperidiinin ja vastaavien läsnäollessa korotetussa lämpötilassa, eaullisesti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa.
581 29 11
Edelläesitetyn kaavan IX mukaisia yhdisteitä voidaan helposti valmistaa vastaavista kaavan V mukaisista yhdisteistä siten, että annetaan kaavan V mukaisen yhdisteen reagoida alkyyliamiinin kanssa Lewis-hapon, kuten titaanitetra-kloridin läsnäollessa.
Kaavan VIII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa vastaavista kaavan IX mukaisista yhdisteistä siten, että kaavan IX raukaisen yhdisteen annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla typpihapokkeen kanssa vastaavan N-nitrosoyhdisteen muodostamiseksi . Antamalla tämän N-nitrosoyhdisteen reagoida hydratsiinin kanssa saadaan haluttu kaavan VIII mukainen yhdiste. Kaavan VIII mukaisia yhdisteitä voidaan saada lisäksi antamalla kaavan VI mukaisen yhdisteen reagoida hydratsiinin — kanssa.
Kaavan III mukaisten lähtötuotteiden valmistus on koottuna yhteen seuraa-vassa reaktiokaaviossa, joka kuvaa tapausta, että kaavassa III on halogeeni, R0 on fenyyli ja on metyyli.
5 812 9
Reaktiokaavio 0- alkyyli
nalogeeni^^^^^^^^JviH^ halogeeni o ϊΙ-C- CH
ίο_—>xy/ Λ Λ χ χι Φ y”\ /‘\ hl . 013 °\,_/ < hJo-^nT \ y I |j \h2 I if Ul^aioceen, ^c=o iih9 = 0 Λ Λ
O O
III Λ 58129
Kaavan X mukainen 2-amino-3-bentsoyylitiofeeni muutetaan käsittelemällä kaavan CU -C(Oalkyyli)^ mukaisella ortoesterillä kaavan XI muinaiseksi yhdisteeksi. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertin orgaanisen liuottimen, kuten bentseenin, tolueenin ja vastaavien läsnäollessa, ja happaraen katalysaatotrin, kuten kloorivetyhapon, rikkihapon, etikkahapon, propionihapon, bentseenisulfonihapon, p-toluolisulfonihapon ja vastaavien läsnäollessa. Lämpötila ei ole kriittinen, mutta työskennellään kuitenkin tavallisesti lämpötiloissa noir. 50-16q°C, mutta voidaan kuitenkin työskennellä näiden lämpötilojen ylä- tai alapuolella olevissa lämpötiloissa. Liuottimiksi soveltuvat hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni ja vastaavat tai reaktiokomponenttina käytetty ortoesteri ylimääränä.
Käin saanun kaavan XI mukaisen yhdisteen annetaan sitten reagoida hydrat-siinin kanssa, jota käytetään edullisesti hydratsiinihydraattina, inertissä orgaanisessa liuottimessa. Liuottimiksi soveltuvat erityisesti alkoholit, kuten metanoli, etanoli, 1-propanoli, 2-propanoli ja vastaavat. Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on noin 0°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan väliilä, edullisesti noin 10°C - 30°C. Reaktiota voidaan kiihdyttää lisäämällä uappokatalysaattoria, kuten kloorivetyhappoa, bromivetyhappoa, rikkihappoa, fosfori-happoa, etikkähappoa, propionihappoa, bentseenisulfonihappoa, p-tolueenisulfoni-happoa ja vastaavia. Käin saadun raakatuotteen annetaan lopuksi reagoida ol.-halo-geeninappohalogenidin, kuten klooriasetyylikloridin, bromiasetyylibromidin ja vastaavien kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa jääjäähdytyksen alaisena tai lämpötilassa, joka on liuottimen kiehumispisteen alapuolella, kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi. Liuottimiksi soveltuvat kloroformi, metyleenikloridi, eetteri, dime tyyli f ormamidi , pyridiini, etikkahappo, monokloorietikkahappo tai tällaisten liuottimien seokset veaen kanssa. Jos käytetään neutraalia liuotinta, suoritetaan reaktio edullisesti happoakseptorin, kuten natriumbikarbonaatin, natriumkarbonaatin, kaliumbikarbonaatin, kaliumkarbonaatin, pyridiinin, trietyyliamiinin, imidatsolin, 2-metyyli-imidatsolin ja vastaavien läsnäollessa.
Kaavan XII mukaista yhdistettä käsitellään sitten ammoniakilla tai heksa-metyleenitetramiinilla, jolloin saatu kaavan III mukainen yhdiste voidaan ilman eristämistä syklisoida vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Kaavan III mukainen yhdiste ei nimittäin tarvitse mitään eristämistä ennen syklisaatiota, so. renkaaksisulkeminen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa reaktio-seoksessa, jossa valmistetaan kaavan III mukainen yhdiste, ilman että tämä eristetään tai reaktiovaihe keskeytetään. Voidaan esimerkiksi lisätä kaavan XII mukainen yhdiste alkoholipitoiseen ammoniakkiin, kuten etanolipitoiseen tai metanolipitoi-seen ammoniakkiin tai kaavan XII mukainen yhdiste voidaan liuottaa inerttiin orgaa- 111 58129 niseen liuottimeen ja käsitellä nestemäisellä ammoniakilla tai heksametyleeni-tetramiinilla, jolloin saadaan kaavan III mukainen yhdiste. Tähän reaktioon soveltuvat liuottimina metyleenikloridi, hiilitetrakloridi, eetteri, kuten tetra-hydrofuraani tai dioksaani, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, alkoholit, kuten metanoli, etanoli, 1-propanoli, 2-propanoli, 1-butanoli, 2-butanoli ja vastaavat. Saatu kaavan III mukainen yhdiste - joko raa'assa tai puhdistetussa tilassa - voidaan syklisoida kaavan I mukaisen yhdisteen muodostuessa edelläkuvatulla tavalla.
Suoritusmuodossa c) tarvittavia kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa vastaavasti kuten keksinnön mukaisissa suoritusmuodoissa a) ja h). —
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on kouristuksen vastaisen, sedatiivisen, lihasjännityksiä laukaisevan ja trankvilloivan vaikutuksen _ lisäiisi selvä angstia lievittävä vaikutus ja ne ovat näin ollen arvokkaita lääkeaineita. Angstia lievittävä vaikutus osoitetaan seuraavassa kuvatulla konflikti-kokeessa.
Koelaitteistona oli Skinner-kosketuslaatikko, joka oli varustettu ruoka-tablettien annostuslaitteella.
Kolmen aina yhden tunnin kerrallaan kestävän esikokeen aikana opetettiin nälkäisiä naaraspuolisia rottia painamaan ruokatablettien annostelijan kosketinta ruokatabletin saamiseksi (jokainen painallus palkittiin); kolmannessa esikokeessa rotat saavuttivat nopeuden 150-200 painallusta/h. Neljännessä esikokeessa yhdistettiin koskettimen painallusta seuraavaan ruokapalkintoon lyhytsikainen sähköisku jalkaan. Konfliktitilanteeseen joutuneet rotat käyttivät kosketinta aluksi vielä 5-10 kertaa ja lopettivat sitten angstin johdosta koskettimen käytön kokonaan.
Viidennessä esikokeessa saivat rotat taas käyttää ruokatablettien annos- - telukosketinta saarnatta sähköiskua, jolloin koskettimen käyttönopeus nousi jälleen arvoon 150-200 painallusta/h.
Kuudennessa esikokeessa suoritettiin koe-eläinten kesken valinta. Puoli tuntia ennen kokeen alkua koe-eläimille annettiin 10 mg/kg klooridiatsepoksidia suun kautta; jokaiseen ruokapalkintoon liitettiin taas sähköisku. Ainoastaan ne rotat, joiden koskettimen käyttönopeus oli 20-50 painallusta/h, kelpuutettiin koe-eläimiksi kokeeseen, jolla tutkittiin angstia lievittävä vaikutus.
Pääkokeessa käytettiin tutkittavaa ainetta ja annosta kohden yleensä 0 rottaa. Kontrolliryhmää ei tarvittu, koska jokainen eläin toimi omana kontrollinaan. Tutkittavat aineet, jotka liuotettiin tai suspertdoitiin tislatun vieden (10 ml) ja Tween Ö0:n (2 tippaa) seokseen, annettiin koe-eläimille mahaletkulla puoli tuntia ennen yhden tunnin kestävän pääkokeen alkua. Pääkokeen aikana, jolloin jokaista koskettimen painallusta seurasi ruokatäbletti ja sähköisku, rekisteröitiin kosketti- 5 812 9 men käyttönopeus painallusta/h.
Ensimmäinen merkittävä angstia lievittävä annos määrättiin Wilcoxon'in mukaan (parien vertailu) siten, että koskettimen käyttökertojen lukumäärään pää-kokeessa (sokki jalkaan tutkittavalla aineella suoritetun esikäsittelyn jälkeen) verrattiin koskettimen käyttökertojen lukumäärään kontrollikokeessa (sokki jalkaan keittosuolaliuoksella suoritetun esikäsittelyn jälkeen).
Kokeiden tuloksena saadaan 1. Ensimmäinen merkitsevä angstin vastaisesti vaikuttava annos (FDS = First Significant Dose); 2. Keskimääräinen sokkilisäys suureneville annoksille; 3. Eläinten yleinen käyttäytyminen annosten vaihdellessa.
Tutkittavat aineet olivat DE-hakemusjulkaisusta 2 229 01+5 tunnettu 2-etyyli-^-(0-kloorifenyyli )-9-metyyli-6lI-tieno/3,2-f7-s-triatsolo/i ,3-a/Zl *^_7 diat sepi i ni = yhdiste A sekä seuraavat 10 keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä : - 2-kloori-l+-( o-kloorifenyyli)-9~metyyli-6H-tienoZ.3,2-f/-s-triatsolo-Z^ ,3-a7^1,^7diatsepiini (yhdiste B); 2-bromi-U-(o-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f7-s-triatsolo-j 3- a7 Λ Λ7 öi at s ep i i ni (yhdiste C); - 2-jodi-U-(o-kloorifenyyli)-9~roetyyli-6H-tienoZ3,2-f7_s-triatsolo- A,3-a7Z.l->U7(liatsepiini (yhdiste D); - 2-kloori-9~metyyli-1t-(2-pyridyyli)-6H-tieno/3,2-f7-s-triatsolo-/^»B-a/ZijV/diatsepiini (yhdiste E); - 9~aminometyyli-2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno/3,2-f7-s-tri-atsolo/^ ,3-§7Zi*!i7öiatsepiini (yhdiste F); —- - 2-kloori-b-(2,6-difluorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/_3,2~£7s-tri- atsoloZ£,3-ä7/l»^7äiatsepiini (yhdiste G); - 2-kloori-1+-(o-fluorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f/-s-triatsolo- /.4 ,3-a7^1,U7diatsepiini (yhdiste H); 2- kloori-l+-( o-kloorifenyyli)-6ll-ti eno/,3,2-f7-s~triatsolo/^ ,3-a/Z.l ,1+/-diatsepiini-9-metanoli (yhdiste I); - 2-kioori-l+-(o-kloorifenyyli)-9-dimetyyliaainometyyli-6H-tienoZ3,2-£7- 3- triatsoloZ5+,3-a/Zl»k/<iiatsepiini (yhdiste J) ja - 2-kloori-ä-( o-kloorifenyyli )-9_metyyliaminometyyli-6lI-tienoZ.3,2-f7-s-triatsolo^X,3-a_7Zl»k7<iiatsepiini (yhdiste K) .
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
1(1 58129 ' - ' ' I —— » ·η· - —p j - ... -------- -------------
Keskimääräinen sokkilisäys yndessä konΓ1 ikt itmmissa (:1=8/annos , ellei toisin ilmoiteta)
Yhdiste FSD 0,1 0,3 1,0 3,0 10,0 30,0 ms/kc p.o nc/kG Ρ·ο. mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. rac/kf p.o. mg/kg p.o.
(vertailu- 3,0 0 0 0 + ^ ^Γίο|.
\ sedaatio, relaksaatio^ ei tut- eksoftal- eksoftalnus. kittu eiu3 takkuknr- _________________________ vaisuus__ B 1,0 0 0 + 23 _ + 37 + I4U + 66 normaali normaali normaali vähäinen käyttäyty- käyttäyty- käyttäyty- sedaatio ________ minen minen__ninen _________ C 1,0 0 0 + 11 + _3Q + 3o + ha normaali normaali normaali relaksaa- käyttäyty- käyttäyty- käyttäyty- tio _______________________minen__S miner._ minen__________ D 1,0 ei tut- 0 +_1£ I {\=9) pJ“10) kittu normaali j —®. u^~ v _.♦.·· + , vunuinen relaksaa- kittu käyttäyty- relaksaa_ .
minen , . . . ’.
tio, se- daatio ______! daatio ________________ H 10,0 ei tut- ei tut- ei tut- | +2,3 (NS) + lä.6 + 16,1 (NS) kittu kittu kittu normaali normaali relaksaatio käyttäyty- käyttäyty- sedaatio ' _____ . ______________________ minen minen _________ I F 0,1 +JLiix£ + 32,5 _ ±_2Ll£ _ ±-2iLZ * 99.1 + 93.3 j normaali normaali normaali vähäinen sedaatio sedaatio I käyttäyty- käyttäyty- käyttäyty- relaksaa- relaksaa- relaksaa- __miner,_ WAftR__3ΪΙ2£Ι!___il2__1Ϊ2_ΛΪ2_- I G 1,0 ei tut- 0 + 6,7 + 9,8 + 97,6 ei tut- I kittu normaali normaali normaali vähäinen kittu' I käyttäyty- käyttäyty- käyttäyty- sedaatio ;________ minen__minen minen _________ i H 3,0 ei tut- + 2,2 (HS) +U.Ö (N3) + 11.6 + pU.5 + 6ä .7 kittu normaali normaali · normaali vähäinen vähäinen käyttäyty- käyttäyty- käyttäyty- sedaatio sedaatio, minen ninen minen relaksaa- relaksaa- ~ ________ __________ ______ ________ tio tio I 3,0 ei tut- ei tut- +5,7 (tIS) + 11,5 + 16.2 + 63.3 kittu kittu normaali normaali vähäinen vähäinen käyttäyty- käyttäyty- sedaatio, sedaatio, minen minen vähäinen vähäinen ————— _________________ __relaksaatio relaksaatio J 1,0 ei tut- +0,2 HS + l6.U + 20,3 + 12,7 + 36.8 kittu normaali normaali normaali vähäinen sedaatio, käyttäyty- käyttäyty- käyttäyty- sedaatio vähäinen minon minen minen relaksaatio K 1,0 ei tut- + 1,3 HS + 39.7 + 20,3 + Uit,7 +36,5 (NS) kittu normaali normaali normaali vähäinen sedaatio, käyttäyty- käyttäyty- käyttäyty- relaksaatio relaksaatio
_____________________minen _minen____minen_ I
FSD - Ensimmäinen merkitsevä angstin vastaisesti vaikuttava annos NS = Ei-merkitsevä angstin vastainen vaikutue
Alleviivatut sokkilisäyoarvot tarkoittavat merkitsevää angstin vastaista vaikutusta 17 58129
Edellä esitetyistä tuloksista ilmenee selvästi, että kaikki tutkitut, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat merkittävämpiä ja/tai selektiivisempiä ja huomattavasti vähemmän haitallisia sivuvaikutuksia omaavia angstin vastaisesti vaikuttavia aineita kuin tunnettu yhdiste.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden farmaseuttisesti käytettävät happo-additiosuolat voidaan muodostaa yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti farmaseuttisiksi valmisteiksi, esim. tableteiksi, lääkerakeiksi, peräpuikoiksi, kapseleiksi, liuoksiksi, suspensioiksi, emulsioiksi jne. Paitsi tavanomaisia farmakologisesti indifferenttejä kantaja-aineita, kuten maitosokeria, tärkkelystä, talkkia, magnesiumstearaattia, vettä kasviöljyjä, polyalkyleeniglykoleja ja vastaavia voivat nämä valmisteet sisältää myös säilöntä-, stabilisointi-, kostutus- tai vaahdotus-aineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskuriaineita tai vielä muita _ terapeuttisesti arvokkaita aineita. Tarvittaessa voidaan mainitut valmisteet steriloida tai niille voidaan suorittaa muita farmaseuttisessa teollisuudessa tavanomaisia toimenpiteitä.
Sopiva farmaseuttinen annosteluyksikkö voi sisältää noin 1-50 mg keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä. Nisäkkäiden oraaliseen antoon soveltuvat päivittäiset annokset ovat noin 0,1 mg/kg - 30 mg/kg; nisäkkäiden parenteraaliseen antoon soveltuvat päivittäiset annokset ovat noin 0,1 mg/kg - 10 mg/kg. Nämä annokset on käsitettävä ainoastaan esimerkkien mielessä; spesifisen annoksen täytyy jokaisessa tapauksessa vastata yksilöllisiä tarpeita.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki lämpötila-arvot on ilmoitettu Celsiusasteina.
Esimerkki 1 2,5 g 2-(2-asetyylihydratsino)-7“kloori-5”(o-kloorifenyyli)-3H-tieno/2,3~e7~ ^ l,l*-diatsepiiniä kuumennetaan alennetussa paineessa (vesisuihkuvakuumi) öljyhauteessa (250°) 5-7minuutin ajan, kunnes ei ole enää havaittavissa kaasunkehittymistä. Muodostunut tuote jauhetaan hienoksi huhmareessa ja keitetään useita kertoja yhteensä 1*00 ml:n kanssa etyyliasetaattia. Sen jälkeen kun liuotin on poistettu, muodostunut raakatuote kiteytetään uudelleen etanolista aktiivihiilellä, jolloin saadaan 2-kloori-l*-( o-kloori fenyy li) -9-metyyli- 6ll-t ieno/3,2-fJ-s-t ri at s olo/k ,3-a7/1, U/diatsepiini kermanvärisinä kiteinä, joiden sp. on 205~206°.
Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: 3,1 g (0,01 moolia) 7"kloori-5~(o-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-2H-tieno-/2,3-£7/l,l*7-diatsepin-2-onia kuumennetaan palautus jäähdyttäen 2,1*5 g:n kanssa P^S^ittä 100 ml:ssa absoluuttista pyridiiniä 30 minuutin ajan, jolloin kuivaa typpeä johdetaan liuoksen lävitse. Liuos erotetaan 35 cm pitkällä, 100 g:11a kieselgeeliä /(0,05-0,2 mn)' (Merck)V täytetyllä pylväällä (0 3,5 cm). Erottaminen suoritetaan ohutlevy-kromatografises^i (liuotin ber.tseeni/etanoli 9:2). Esiintyessä epäpuhtauksia, jotka 18 58129 virtaavat huomattavasti hitaammin, keskeytetään toiminta. Liuotin poistetaan vakuumissa, jolloin 7“kloori-5~( o-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-2H-tieno/2,3-ζ7/ΐ <li— atsepiini-2-tioni kiteytyy heti keltaisina kiteinä, joiden sp. on 223-225°. Seuraa-vaa käyttöä varten ei tuotetta edelleen puhdisteta.
3,3 g (0,01 moolia) 7“kloori-5-(o-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-2H-tieno£2,3-£7~ l,U-diatsepin~2-tionia kuumennetaan typpiatmosfäärissä 2,5 g:n kanssa etikkahappo-Lydratsiaia ja 150 ml:n kanssa n-butanolia 30 min ajan palautusjäähdyttäen. Liuotin poistetaan vakuumissa, jäännökseen lisätään 200 ml etyyliasetaattia ja ravistellaan kolme kertaa kulloinkin 200 ml:n kanssa IIo0:ta. Saostunut kiinteä aine imusuodate- L·- taan ja yhdistetään etyyliasetaattifaasin kanssa. Sen jälkeen kun liuos on väkevöity 50 ml:aan, tuotteen annetaan kiteytyä. Tämän jälkeen imusuodatetaan ja kiteytetään vielä kerran uudelleen etyyliasetaatista ja aktiivihiilestä, jolloin saadaan 2-(2-asetyylihydratsino)-7-kloori-5~(o-kloorifenyyli)-3H-tieno-/2,3-e7-l,^-diat s epiini oranssinvärisinä kiteinä, joiden sp. on 211-213°.
Esimerkki 2 0,2 g 7-kloori-l,3“dihydro-5-(o-nitrofenyyli)-2H-tienoZ2»S-eJ-li^-diatnepin- 2-tionia kuumennetaan typpiatmosfäärissä 0,2 g:n kanssa etikkahappohydratsidia 30 ml:ssa n-butanolia 5 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuottimen haihduttamisen jälkeen tuote liuotetaan metyleenikloridiin ja uutetaan IN suolahapolla useita kertoja, jolloin orgaaniseen faasiin lisätään annoksittain eetteriä, niin että se joutuu erotussuppilossa ylhäälle. Sen jälkeen kun vesipitoinen faasi on neutraloitu natriumbikarbonaatilla uutetaan metyleenikloridilla; natriumsulfaatilla kuivattamisen jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja jäännöstä hierretään etyyliasetaatin kanssa. Muodostuneet kiteet kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista ja aktiivihiilestä, jolloin saadaan 2-kloori-9-metyyli-k-(o-nitrofenyyli)-1+H-tienoZ3*2-f7-s-triatsolo-/l*,3-%7-/i,U/-diatsepiinin värittömiä kiteitä, sp. on 210-212°. _ Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: 1 g (0,00327 moolia) 7“kloori-l,3“dihydro-5-(o-nitrofenyyli)-2H-tieno-/2,3-s7_l»^-diatsepin-2-onia kuumennetaan 0,8 g:n kanssa P^S^tä 30 ml:ssa abs. pyri-diiniä 30 min. ajan palautusjäähdyttäen, jolloin liuoksen lävitse johdetaan typpeä. Reaktioseos erotetaan 50 g:11a kieselgeeliä £(0,05 “0,2 mm) (Merck)^ täytetyssä pylväässä (0 3 cm) (tuote kulkee reunalla, epäpuhtaudet ainoastaan hitaasti). Pyri-diiniliuoksen vakuumissa väkevöimisen jälkeen lisätään metyleenikloridia ja saatetaan kiteytymään. Täydellisen jääkaapissa kiteyttämisen jälkeen imusuodatetaan ja pestään pienellä määrällä jääkylmää metyleenikloridia. Kiteyttämällä uudelleen abs. metano-li3ta saadaan 7-kloori-l ,3-dihydro-5_(o-nitrofenyyli)-2II-tieno£2,3**ft/“l,U-diatsepin-2-tioni keltaisina kiteinä, joiden sp. on 213-215°.
19 58129
Esimerkki 3 3,0 g 7-kloori-1,3~dihydro-5” (o-tri fluorimetyyli fenyyli) -2II-tieno/2,3~ς]~ l,U-diatsepin-2-onia liuotetaan 50 ml:aan dietyleeniglykolidimetyylieetteriä 80°C:ssa, lisätään ^,2 g fosforipentasuifidia ja 3 e hienoksi hienonnettua natriumvetykarbonaat-tia ja lämmitetään 15 min ajan 80-35°C:ssa. Sitten haihdutetaan vakuumissa, liuotetaan o0 ml:aan butanolia, lisätään 3 g asetyylihydratsiinia ja kuumennetaan 90 min ajan palautusjäähdyttäen. Butanoli haihdutetaan pois vakuumissa, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, orgaanista faasia ravistellaan useita kertoja veden kanssa, kuivataan ja haihdutetaan. Öljyinen jäännös saatetaan kiteytymään eetterillä. Saadaan 2-kloori-9~metyyli-U-(o-trifluorimetyylifenyyli)-bH/3»2-f7-s-triatsolo^ ,3-a/-ΖΪjk7"diatsepiini, jonka sp. on etyyliasetaatista uudelleenkiteyttämisen jälkeen 193-195°.
Esimerkki k o,8 g 2-(2-asetyylihydratsino)-7~kloori-5-(o-fluorifenyyli)-3H-tieno/2,3-e7-l,ä-diatsepiiniä keitetään palautusjäähdyttäen 300 ml:ssa abs. ksyleeniä 0 tunnin ajan. Jäänöyttämisen jälkeen muodostuneet epäpuhtaudet imusuodatetaan pois. Sitten liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja tuote kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista ja aktiivihiilestä. Saadaan 2-kloori-ä-(o-fluorifenyyli)-9-metyyli-6lI-tieno/3,2-f7-3~triatsolo^+,3~a7/l j^-diatsepiini, jonka sp. on l87-l3Q°.
Lähtöaine saadaan seuraavasti: 10 g 7-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-2H-tieno-/5»3-e7l,U-diatsepin-2-onia liuotetaan 150 ml:aan dietyleeniglykolidimetyylieetteriä 55°C:ssa ja sekoitetaan seoksen kanssa, jossa on 15 g hienoksi hienonnettua fosforipentasulfidia ja 10 g natriumbikarbonaattia !+0 min ajan. Liuotin tislataan pois ja jäännös digeroi-aaan vedellä, imusuodatetaan ja kuivataan. Saatua 7-kloori-5_(o-fluorifenyyli)-1,3-dihyuro-2H-tieno/2,3-e7l>^-diatsepin-2-tionia keitetään 200 ml:ssa metanolia 15 g:n kanssa asetyylihydratsiinia 30 min ajan. Jäähdytettäessä saostuu 2-(2-asetyyliny dratsino)-7-kloori-5~(o-fluorifenyyli)-3H-tieno/2,3-e7-l,^-diatsepiini. Metanoli ^ tislataan pois ja jäännös jaetaan metyleenikloridin ja veden kesken. Tällöin muodostuu toinen tuote. Liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa ja jäännöksestä saadaan digeroimalla metanolissa toinen tuote. Saadun 2-(2-asetyylihydratsino)- 7-kloori-5_(o-fluorifenyyli)-3H-tienoZ2,3-β7-1,^-<ϋatsepiinin sp. om 207-209°.
Esimerkki 5 2,2 g 2-(2-asetyylihydratsino)-7-kloori-5-(2-pyridyyli)-3H-tieno/2,3-e]~ 1 ,i*-diatsepiiniä keitetään 120 ml:ssa absoluuttista ksyleeniä 2 tunnin ajan palautus-jäähdyttäen. Sitten liuos jäähdytetään ja saostuneet epäpuhtaudet suodatetaan pois. Liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa ja saadaan 2-kloori-9~metyyli-^-(2-pyriuyyli )-8ii-tieno/f3,2-f7-s-triatsolo/3 ,3~a7/3- ,^?-diatsepiini kiteisen tuotteen muodossa, joka sulaa etyyliasetaatista uudelleenkiteyttämisen jälkeen 17^-176°:ssa.
20 58129 Lähtöainetta saadaan seuraavasti: lU,6 g syanometyyli-2-pyridyyli-ketonia ja 7,6 g bismerkaptoasetaldehydiä liuotetaan tai suspendoidaan 60 ml:aan absoluuttista dioksaania ja lisätään sekoittaen 5 nil trietyyliaraiinia. Huoneen lämpötilassa tapahtuvan reaktion päätyttyä 1 1/2 tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan noin 500 ml:aan vettä ja uutetaan mety-leenikloridilla. Metyleenikloridifaasia ravistellaan kaksi kertaa 1 H natronlipeällä, kuivataan natriumsulfaatilla lisäten aktiivihiiltä ja haihdutetaan. Saadaan 2-amino-3~tienyyli-2'-pyridyyli-ketoni, josta saadaan bentseenistä uudelleenkiteyttämisen jälkeen keltaisia kiteitä, joiden sp. on 122-12U0.
65 g 2-amino-3-tienyyli-2'-pyridyyli-ketonia liuotetaan 500 ml:aan kuivaa _ dioksaania, tähän liuokseen suspendoidaan 30 g kaliumkarbonaattia ja lisätään 80 g klooriasetyylikloridia. Eksotermisen reaktion päätyttyä sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja reaktioseos kaadetaan liuokseen, jossa on 50 g kaliumkarbonaattia 2 litrassa vettä. Tällöin erottuva sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja liuotetaan metyleenikloridiin. Senjälkeen kun on kuivattu natriumsulfaatilla lisäten aktiivihiiltä tislataan liuotin pois vakuumissa, jäännös digeroidaan pienellä määrällä metanolia ja imusuodatetaan. Saadaan 2-kloori-asetyyliamino-3-tienyyli-2'-pyridyyli-ketoni, josta saadaan metanolista kiteyttämisen jälkeen keltaisia neulasia, joiden sp. on 130-132°.
76 g 2-klooria3etyyliamino-3-tienyyli-2’-pyridyyli-ketonia liuotetaan 1 litraan asetonia ja sen jälkeen kun on lisätty ä5 g natriumjodidia sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Asetoniliuos haihdutetaan senjälkeen vakuumissa kuiviin ja jäännös jaetaan noin 300 ml:n metyleenikloridia ja veden kesken , orgaaninen faasi kerrostetaan noin 1,5 litralla väkevää ammoniakkia ja hämmennetään U8 tuntia sekoittamatta faaseja. Päättyneen reaktion jälkeen faasit erotetaan, orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Tämä liuos uutetaan 0,1 N suolahapolla perusteellisesti, vesipitoiset uutteet neutraloidaan kaliumkarbonaatilla, erottunut kiinteä aine imusuodatetaan ja kuivataan. Etanolista kiteyttämisen jälkeen saadaan 2-aminoasetyyli amino-5-tienyyli-2'-pyridyyli-ketoni keltaisina kiteinä, joiden sp. on 259-262°.
Liuosta, jossa on 32,¼ g 2-aminoasetyyliamino-3-tienyyli-2'-pyridyyliketonia 350 ml:ssa etikkahappoa kuumennetaan 15 min. ajan palautusjäähdyttäen. Senjälkeen liuotin tislataan pois vakuumissa, jäännös digeroidaan pienellä määrällä metyleeni-kloridia ja kiinteä aine imusuodatetaan. Sen jälkeen kun on kiteytetty etanolista saadaan 1,3~dihydro-5-(2'-pyridyyli)-2H-tieno/2,3-e7-l,U-diatsepiini-2-oni värittöminä kiteinä, joiden sp. on 236-266° (hajoaa).
9,8 g l,3-dihydro-5_(2-pyriäyyli)-2H-tieno/2,3-e7-l,U-diatsepin-2-onia liuotetaan 350 ml:aan etikkahappoa ja huoneen lämpötilassa lisätään sekoittaen ja tipottain liuos, jossa on 8,0 g sulfuryylikloridia 20 ml:ssa etikkahappoa. Päättyneen 21 58129 lisäyksen jälkeen sekoitetaan edelleen 15 min ajan. Erottunut keltainen kiinteä aine imusuodatetaan, liuotetaan veteen ja liuos neutraloidaan natriumbikarbonaatilla, jolloin erottuu keltaisenvihreä kiinteä aine. Tämä imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Sen jälkeen kun on kiteytetty etanolista saadaan 7“kloori-l,3-di-hydro-5“(2-pyriäyyli)-2fI-tienoZ2,3-ς7“1,^“0ΪΒΪ8βρίη-2-οηΐ kellertävän-vihreinä kiteinä, joiden op. on 250-252° (hajoten).
3,5 G 7-kloori-l,3-dihydro-5_(2-pyridyyli)-2H-tienoZ2,3-e7“l,l(-diatsepin-2-onia liuotetaan 200 ml:aan dietyleeniglykolidimetyylieetteriä 65°:ssa ja sekoitetaan 5 g:n kanssa hienoksi jauhettua fosforipentasulfidia 30 min ajan. Sitten tis-lataan liuotin pois ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja ravistellaan kolme kertaa veden kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. 7-kloori- 1,3-dihydro-5-(2-pyridyyli)-2H-tieno/2,3-e7-l,^-diatsepin-2-tioni liuotetaan 200 ml:aan metanolia ja keitetään 6 g:n kanssa asetyylihydratsiinia 30 min ajan. Liuotin tislataan pois ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja ravistellaan kolme kertaa veden kanssa. Metyleenikloridi tislataan pois ja kiteinen jäännös digeroidaan metano-lilla. Sen jälkeen kun on kiteytetty metanolista saadaan 2-(2-asetyylihydratsino)- 7-kloori-5-(2-pyriayyli)-3H-tienoZ2,3-e7_l,1*-diatsepiini, jonka sp. on 193-195°.
Esimerkki 6 0,35 g 2-(2-asetyylihydratsino)-7-kloori-5-(2,6-difluorifenyyli)-3H-tieno-Z2,3-e?-l,ä-diatsepiiniä levitetään metallilevylle mahdollisimman ohueksi kerrokseksi ja pidetään hiekkahauteessa 1 minuutin ajan 270°:ssa. Sulate liuotetaan metyleenikloridiin ja ravistellaan kolme kertaa 0,1N suolahapon kanssa, jotta saataisiin lähtöaine poistetuksi. Metyleenikloridi tislataan pois ja tuote kiteytetään uudelleen etyyliasetaatilla käsitellen aktiivihiilellä. Saadaan 2-kloori-U-(2,6-difluori-fenyyli)-9-metyyli-6H-tienoZ3,2-i7-s-triatsolo/^,3-^A,1t7diatsepiini, jonka sp. on 185-137°.
Lähtöainetta saadaan seuraavasti: 0,6 g 7-kloori-5“(2,6-difluorifenyyli)-l,3~dihydro-2H-tienoZ2,3-e7-l,V-— diatsepin-2-onia lisätään 25 ml:aan dietyleeniglykolidimetyylieetteriä ja lämmite tään 85°:een. Liuokseen lisätään 0,35 G hienoksijauhettua fosforipentasulfidia ja sekoitetaan 35 min ajan 85°:ssa. Sitten liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan 80 ml:aan metyleenikloridia ja ravistellaan kolme kertaa veden kanssa. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, raaka 7-kloori-5~(2,6-di-fluorifenyyli)-l,3"dihydro-2H-tienoZ2»3-s7-l»i+~diatsepin-2-tioni liuotetaan 20 ml:aan metanolia ja keitetään palautusjäähdyttäen 1 g:n kanssa asetyylihydratsiinia 1(0 min ajan. Kiteisenä saostuva tuote imusuodatetaan ja pestään metanolilla.
Toisen tuotteen saamiseksi emäliuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan mety-icenikloridiin ja ravistellaan kolme kertaa 0,1 N suolahapon kanssa. Suolahappo-pitoinen faasi neutraloidaan natriumbikarbonaatilla ja ravistellaan inetyleeniklori- 581 29 22 din kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saatu 2-(2-asetyylihydratsino)-7-kloori-5-(2,6-difluorifenyyli)-3II-tieno/2,3-e7-1,^-diatsepiini sulaa metanolista kiteyttänisen jälkeen 257~260°:ssa.
Esimerkki 7 3,5 g (0,0111 moolia) lt-o-(kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/.3»2-f7-s-triatsolo/l· ,3-^/1,^7-^ atsepiiniä jauhetaan hienoksi ja liuotetaan 5°:ssa 35 ml:aan rikkinappoa. 0°:ssa lisätään tipoittain 0°:een jäähdytetty nitraus-napposeos (0,ö05 ml 65 /»:sta typpihappoa ja 1,6 ml rikkihappoa) puolen tunnin sisällä. Sekoitetaan vielä 2 1/2 tuntia 0°:’ssa ja lopuksi kaadetaan 500 g:aan jäätä ja 500 ml:aan vettä. Liuos neutraloidaan kiinteällä natriumbikarbonaatilla, minkä jälkeen tuote saostuu kiteisenä. Nyt ravistellaan kolme kertaa kulloinkin 200 ml:11a metyleenikloridia, orgaaninen faasi pestään vielä kerran vedellä ja kuivataan. Liuottimen haihduttamisen jälkeen hierretään etyyliasetaatin kanssa ja muodostunut ^-o-( kloori fenyyli)-9_metyyli-2-nitro-6H-tieno-/3,2-£7~s-tri at solo/^ ,3~a//.1,1+7-diatsepiini kiteytetään uudelleen etanolista käsittelemällä aktiivihiilellä. Saatu tuote sulaa 270-272°:ssa.
Lähtöainetta saadaan seuraavasti: 225 g (0,72 moolia) 2-klooriasetyyliamino-3~(o-klooribentsoyyli)-tiofeeniä liuotetaan 2 litraan asetonia ja lisätään 118 g natriumjodidia. Reaktioliuosta kuumennetaan 1 1/2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, jolloin natriumkloridi saostuu pian. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, lisätään 3 1 metyleenikloridia ja kerrostetaan 10 1 reaktioastiussa 3 litralla väkevää vesipitoista ammoniakkia. Nyt sekoitetaan seosta hQ tunnin ajan siten, että kerrokset eivät sekoitu keskenään. Reaktion päättymisen jälkeen faasit erotetaan, vesifaasi uutetaan vielä kaksi kertaa kulloinkin 200 ml:11a metyleenikloridia ja orgaaninen faasi pestään kolme kertaa vedellä. Metyleenikloridifaasi haihdutetaan kuiviin ja saatetaan kiteytymään. Kidekakkuinin lisätään 200 ml metyleenikloridia ja keitetään sekoittaen. Tuote jätetään yöksi kiteytymään jääkaappiin, imusuodatetaan ja pestään jääkylmällä metyleenikloridilla, jolloin saadaan 2-aminoasetyyliamino-3-(o-klooribentsoyyli)-tiofeeni, sp. on 15o-15o°.
150 g (0,51 moolia) 2-aminoasetyyliamino-3-(o-klooriber.tsoyyli)-tiofeeniä liuotetaan 2,5 litraan abs. etanolia ja lisätään 250 ml jääetikkaa. Liuosta kuumennetaan sekoittaen palautusjäähdyttäen kunnes ohutlevykromatografisen kontrollin mukaisesti (liuotin: eetteri) reaktio on päättynyt (noin 5 tuntia). Liuotin haihdutetaan pois vakuuroissa ja tuote liuotetaan 2 litraan metyleenikloridia. Metyleeni-kloridiliuosta ravistellaan laimennetun natriumbikarbonaattivesiliuoksen kanssa, pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Tuote kiteytetään, lisätään 150 ml metyleenikloridia, kiehautetaan ja jätetään jääkaappiin kiteytymään. Sen jälkeen kun on imusuodatettu ja digeroitu jääkylmällä metyleenikloridilla, saadaan hyvin 23 58129 puhdas 5- (o-kloori fenyy li) -1,3-dihyJro-2H-tieno/2,3-q7_1 , ^-diatsepin-2-oni vaalean-keltaisina kiteinä, joiden sp. on 221-223°.
0,95 G ( 0*003^ mol) 5-(o-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-2H-tieno/2,3-e_7~ l,l+-diatsepin-2-onia liuotetaan 25 ml:aan dietyleeniclykolidimetyylieetteriä Ö0°:ssa. Liuokseen lisätään hienoksi hierretty seos, jossa on 1,6 g P^S :tä ja 1 g natriumbikarbonaattia, jolloin reaktioseos rupeaa voimakkaasti kuohumaan.
Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan vielä 50 min 30°:ssa. Liuotin haihdutetaan 10 ml:aksi ja lisätään 120 ml vettä. Saostunut tuote imusuodatetaau, pestään vedellä ja kaivataan huoneen lämpötilassa. Tällöin saadaan 5-(o-kloorifenyyli)-_ l,3-dihydro-2H-tieno/2,3-e7“l,2-diatsepin-2-tioni. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saadaan keltaisia kiteitä, joiden sp. on 200°.
Liuokseen, jossa on 0,5 ml hydratsiinihydraattia ja 50 ml abs. tetra-hydrofuraania, lisätään 2,0 g 5-(o-kloorifenyyli)-l»3_dihydro-2H-tieno/2»3-e7~ l,U-uiatsepin-2-tionia. 10 min kuluttua saadaan punainen liuos, jota vielä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 min. Reaktiotuote saadaan kiteytymään lisäämällä eetteriä. Kiteet suodatetaan pois, pestään eetterillä ja kuivataan. Tällöin saadaan 5"(o-kloorifenyyli)-2-hydratsino-3II-tieno/2,3-e7-l,l+-diatsepiini, sp.
17Ö“l60°. Tämä voidaan kiteyttää uudelleen tetrahydrofuraanin ja eetterin seoksesta, jolloin saadaan värittömiä kiteitä, sp. 179-1Ö0°.
2 g (0,00o9 moolia) 5“(o-kloorifenyyli)-2-hydratsino-3H-tieno-/2,S-eZ-l,1*-diatsepiiniä suspenuoidaan 200 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja lisätään 10 g natriumbikarbonaattia. Reaktioliuos jäähdytetään 0°:een ja lisätään sekoittaen 0,3 ml asetyylikloridia. 45 minuutin kuluttua reaktioliuos suodatetaan pois kiinteästä aineesta ja reaktioliuosta ravistellaan kaksi kertaa kulloinkin 100 nl:n kanssa vettä. Sen jälkeen kun on kuivattu natriumsulfaatilla orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, lisätään 100 ml butanolia, minkä jälkeen siitä haihdutetaan pois 20 ml alennetussa paineessa. Reaktioliuosta keitetään 3 tunnin ajan palautus-jäändyttäen ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Sen jälkeen kun öljyistä jäännöstä on hierretty etanolin kanssa muodostuneita kiteitä keitetään pienen määrän kanssa etanolia ja annetaan kiteytyä jääkaapissa, imusuodatetaau ja kuivataan. Saadaan h - (o-kloor i fenyyli) -9~metyyli-Gil- ti eno/3,2-£7~s-tri atsoloZ^, 3-ä/ D-, k7di at sepi ini , jonka sp. on 221-223°.
Esimerkki 3 U g:sta (0,013 moolia) 7-kloori-l,3-dihydro~5-o-(nitrofenyyli)-2H-tieno-/.2,3~e7-l,^-ciiatsepin-2-onista saatu 7“kl°ori-l,3-dihydro~5~(o-nitrofenyyli)-2H-tienoZ.2,3-e?-l,^-diatsepin-2-tioni liuotetaan 600 ml:aan metyleenikloridia ja lisätään natriumsulfaattia täydelliseksi kuivaamiseksi. Mahdollinen öljymäi-nen jäännös liuotetaan 20 ml:aan metanolia ja liuos suodatetaan. Nyt lisätään 6,35 g (viisinkertainen molaarinen määrä) metoksietikkahappohydratsidia ja liuos
2U
58129 haihdutetaan täydellisesti kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytyy lisättäessä 200 ml metanolia. Liuos väkevöidään 100 ml:aan ja annetaan kiteytyä jääkaapissa. Imusuodattamisen ja kuivaamisen jälkeen saadaan tummanpunaista 7-kloori-2-(2-metoksiasetyylihydratsino)-5-(o-nitrofenyyli)-3H-tieno/2 ,3~e7-l,U-diatsepiiniä, joka sulaa 193-200°:ssa. Tuotetta keitetään U00 ml:ssa absoluuttista ksyleeniä 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja lopuksi haihdutetaan alennetussa paineessa 150 ml:aan. Täydellisen kiteyttämisen jälkeen saadaan hyvin puhdas väritön 2-kloori- 9-metoksi-Qetyyli-U-(o-nitrofenyyli)-6n-tienoZ3,2-f7s-triatsoloA ,3-a/ Tl.y-di-atsepiini, joka sulaa 20^-205°:ssa.
Esiemrkki 9 _ 3 g:sta (0,0199 moolia) Y-kloori-l,3~dihydro-5-(o-nitrofenyyli)-2H-tieno-/2,3-e7_l,^-diatsepin-2-onia saatu epäpuhdas 7~kloori-l,3_dihycLro-9-(o-nitro-fenyyli)-2Ii-tieno72,3-e7-l,^-diatsepin-2-tioni liuotetaan 900 r.ii:aan metyleeni-kloridia ja keitetään sekoittaen 19 g:n kanssa natriumbikarbonaattia ja 7 g:n kanssa asetnydratsididiaetyyliammoniumkloridia 19 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuos pestään kiinteän aineen suodattamisen jälkeen kaksi kertaa kulloinkin 200 ml:11a vettä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen hierretään etyyliasetaatin kanssa, minkä jälkeen muodostuu 7-kloori-2-(2-dimetyyli-6lysyylihydratsin0)-9_(o-nitrofenyyli)-3H-tieno/2^-eV-lj^-diatsepiini kiteisenä.
Laatua tuotetta keitetään 300 ml:ssa kuivaa butanolia 2h tunnin ajan palautus-jäähdyttäen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen hierretään etyyliasetaatin kanssa.
SenäjIkeen kun on kiteytetty uudelleen saadaan 2-kloori-9-dimetyyliaminometyyli-U-( o-nitrcfenyyli)-6lI-tieno^3,2-£7-s-triatsoloZ^ ,3~a7/1, V-diatsepiini värittömänä tuotteena, jonka sp. on 23^-236°.
Esimerkki 10 1,1 g 7-kloori-9-(o-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-2H-tieno-Z2,3-e7-l»^_ ciiatsepin-2-tionia keitetään palautus jäähdyttäen 1,9 S:n kanssa glykolihappo-hydratsidia absoluuttisessa butanolissa 0 tunnin ajan. Sitten liuotin tislataan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista käsittelemällä aktiivi- _ hiilellä. Saadaan 2-kloori-ii-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno/3,2“f7-s-triatsoloZ^*3-§7ZlΛ7~ diatsepiini-9-metanoli, jonka sp. on 219”221°.
Esimerkki 11 0,75 S 2-kloori-1*- (o-kloori fenyy li) -6H-t i eno/3,2- £7 -s -tri at s olo/L, 3~ a?-/l,!+7-diatsepiini-9-metaj::olia liuotetaan 25 ml:aan absoluuttista kloroformia ja lisätään 0,7 z trietyyliamiinia ja 0,6 g metaanisulfofoyylikloridia. Seosta sekoitetaan 2,5 tunnin ajan 25°:ssa, tämän jälkeen pestään kaksi kertaa vedellä ja kaksi kertaa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. 2-kloori-^-( o-kloori fenyy li )-6lI-tieno/3,2-f7-s-triatsoloA ,3-a7-/1,l7-diatsepiini-9-metanolin öljymäinen metaanisulfonihappoesteri liuotetaan lo ml:aan 25 581 29 DMF:ää ja liuos lisätään tipoittain liuoKseen, jossa on 1 ml nestemäistä ammoniakkia 5 ml:ssa Di«iF:ää. Sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja reaktio-seos jaetaan kyllästetyn natriumkloridiliuoksen ja metyleenikloridin kesken. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään etanolista. Saadaan 9-amino-metyyli-2-kloori-!+-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno/(.3,2-f7-s-triatsolo-Z^,3-a7/iA7-diatsepiini, jonka sp. on 190-192°.
Esimerkki 12 0 ,9 3 2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno/3j2-f7-s-triatsolo/^,3-a7-Z.l,l+/-diatsepiini-9-metanolia liuotetaan 20 ml:aari absoluuttista kloroformia ja lisä-_ tään 0,9 g trietyyliamiinia ja 0,7 g metaanisulfonyylikloridia.Seosta sekoitetaan 2,5 tuntia 25°:ssa, tämän jälkeen pestään kaksi kertaa vedellä ja kaksi kertaa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan ^ kuiviin. 2-kloori-ik-(o-kloorxfenyyli)-6H-tieno/3>2-£7-s-triatsolo^,3-a7Zi,1i7-di- atsepiini-9-metanolin öljymäinen metaanisulfonihappoesteri liuotetaan 10 ml:aan kuivaa DI-lF:ää ja lisätään tipoittain liuos, jossa on 0,0 ml morfoliinia 5 ml:ssa DMF:ää 0-5°:ssa. Sekoitetaan 2 tunnin ajan ja reaktioseos jaetaan kyllästetyn natriumkloriuiliuoksen ja metyleenikloridin kesken. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista käsittelemällä akti i vihi i lellä. S aadaan 2-kloori_1+- (o-kloori fenyyli) -Q-morfoiinometyyli-GH-tieno/3,2-f7-s-triat3olo-^i,3-a7/l,^7-diatsepiini, jonka sp. on 22h-226°.
Esimerkki 13 0,75 g 2-kloori-^-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno/.3,2-f/-s-triatsolo/Ii,3-a7-/1,-7 -diatsepiini-9-metanolia liuotetaan 10 ml:aan absoluuttista kloroformia ja lisätään 0,7 g.trietyyliamiinia ja 0,8 g metaanisulfonyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 2,p tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja pestään vedellä ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin.
2-kloori-^- (o-kloori fenyy li )-6H-tieno/.3,2-f7-s-triatsolo/.4,3-a.7Z.l* ^“öi at sepiini-9~metanolin raaka metaanisulfonihappoesteri liuotetaan 15 ml:aan absoluuttista — UMFrää ja lisätään 0,9 g natriummetyylimerkaptidia ja sekoitetaan 50°:ssa 1 tunti.
Reaktioliuos jaetaan veden ja metyleenikloridin kesken, orgaaninen faasi kuivataan ja .‘laihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista käsittelemällä aktiivihiilellä. Saadaan 2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)-9_metyylitio-metyyli-0Ii-tieno/(3,2-f7_s-triatsolo/ii,3-^Zl»^7-diatsepiini, jonka sp. on 200-202°.
Esimerkki lU
3,27 g (0,01 moolia) 7~kloori-5~(o-kloorifenyyli)-l,3“dihydro-2H-tieno-Z2,3-s7“l,,l-riia.tsepin-2-tionia liuotetaan 200 ml:aan butanolia JSt keitetään palautusjäähdyttäen yhdessä 5,5 G;n kanssa oksaalihappoetyyliesterihydratsidia 20 tunnin ajan, jolloin typpivirta johdetaan liuoksen lävitse ja butanoli tislataan nitaasti pois ensimmäisten 5 tunnin aikana. Liuottimen poishaihduttamisen 2b 58129 jälkeen öljy liuotetaan metyleenikloridiin, ravistellaan kolme kertaa 0,2 N natron-lipeälla ja sen jälkeen kolme kertaa 0,2 N suolahapolla. Lopuksi orgaaninen faasi pestään natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Kiteyttämällä jäännös etanolista ja käsittelemällä aktiivihiilellä saadaan 2-kloori-4-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno/3,2-f7-s-triatsolo/^ ,3-a7/.l,^/-diatsepiini-9“karboni-happoetyyliesteri, jonka sp. on 180-1Ö2°.
Esimerkki 15 3,37 g (0,01 moolia) 7-kloori-l,3-dihydro-5“(o-nitrofenyyli)-2JI-tieno-/2,3-e7~l,k-diatsepin-2-tionia keitetään 8 g:n kanssa oksaalihappoetyyliesteri-nydratsidia ja 150 ml:n kanssa butanolia 1 tunnin ajan paiautusjäähdyttäen, jolloin typpivirta johdetaan liuoksen lävitse ja liuotin tislataan pois hitaasti. Liuottimen alennetussa paineessa suoritetun täydellisen poishaihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. ja ravistellaan veden kanssa, lopuksi viisi kertaa 0,UiJ natronlipeän kanssa ja senjälkeen kaksi kertaa 0,1N suolahapon kanssa. Metyleen iklori di faas i a ravistellaan laimennetun natriumbikarbonaattiliuoksen kanssa, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Sen jälkeen kun on täydellisesti kiteytetty etanolista käsittleemälla aktiivihiilellä saadaan 2-kloori-k-(o-nitro-fenyyli )-6li-tienoZ.3,2-f7-s-triatsoloZi,3-a7/i,1i7diatsepiini-9_karboksyylihappo-ety/liesteri värittöminä kiteinä, joiden sp. on lU3-ll+5°.
Esimerkki l6 1,5 g 7-kloori-5-(o-kloorifenyyli)-l,3~dihydro-2H-tieno-/[2,3-e?-l,^-di-atsepin-2-tionia keitetään U g:n kanssa 2-(p-metoksibentsyylioksi)-etikkahappo-hydratsidia 100 ml:ssa absoluuttista butanolia k tunnin ajan palautusjäähdyttäen, jolloin typpivirta johdetaan liuoksen lävitse. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, liuotetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin kiteyttämällä jäännös uudelleen etyyliasetaatista käsittelemällä aktiivihiilellä saadaan 2-kloori-U-(o-kloori- fenyyli )-9“/"(p“Kietoksibentsyylioksi )-metyyli/-6H-tieno/3,2-£/-s-triatsolo/Jx, 3-a/-/l.ii/diatsepiini.
Esimerkki 17
Liuos, jossa on 0,4l f 2-kloori-l+-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno/3,2-f7-s-triatsolo/^ ,3-a?/l,‘i/-diatsepiini-9-karbonihappoetyyliesteriä 6,5 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania lisätään tipoittain jääjäähdytyksen alaisena ja sekoittaen suspensioon, jossa on laskettu määrä 0,078 litiumaluminiumhydridiä 5 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania ja sen jälkeen kun on sekoitettu 1 tunti 3°:ssa, lisätään tipoittain 0,8 ml 0,5 N natronlipeatä. Sen jälkeen kun kiinteä aine on suodatettu, liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin.
27 58129
Liuos pestään Ο,ρίΙ natronlipeällä ja lopuksi vedellä ja haihdutetaan kuivaamisen jälkeen kuiviin. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatista saadaan 2-kloori-^~ (o-kloorifenyyli)-bK-tienoZ3,2-£7-s-triatsoloZ^,3~&7/1,H7diatsepiini-9-metanoli, jonka sp. on 219-221°.
Esimerkki lo 0,6 g 9-aminometyyli-2-kloori-ä-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno-Z.3,2-£7-s-triatsoloZ^,3-a7/l,Vdiatsepiiniä liuotetaan 15 ml:aan absoluuttista dioksaania. Liuokseen suspendoidaan 1,5 S kaliumkarbonaattia ja lisätään 0,l8 g kloorimuura-haishappoetyyliesteriä sekoittaen. Reaktioliuos suodatetaan 3 tunnin kuluttua _ kiinteästä aineesta. Suodoksen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista käsittelemällä aktiivihiilellä, jolloin saadaan 9-etoksikarbonyyliaminometyyli-2-kloori-l|-(o-kloorifenyyli)-6H-tienoZ3,2-£7-s-triat3olo-Z^,3-a//l ,4/diatsepiini.
Esimerkki 19 1,2 β 2-kloori-^-(o-kloorifenyyli)-6H-tienoZ3,2-f/-s-triatsoloZ^ Zl,]i7-diatsepiini-9-metanolia liuotetaan 20 ml:aan absoluuttista dioksaania ja lämmitetään 0,1 g:n kanssa 80-Ji:ista natriumhydridisuspensiota 2 tunnin ajan 50C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 0,U g N,N-dimetyylikarbamoyylikloridia sekoittaen. Reaktioliuosta kuumennetaan 1 tunnin ajan vesihauteessa ja haihduttamisen jälkeen jaetaan natriumbikarbonaattiliuoksen ja metyleenikloridin kesken. Orgaanisesta faasista saatu tuote kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 2-kloori-4-(o-kloorifenyyli)-9-N»N-dimetyylikarbamoyylioksimetyyli-6H- i/ienoZ3,2-f7-s-triatsoloA,3-€7Zl*^7äiatsepiini.
Esimerkki 20 1 g 2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)6H-tienoZ3,2-£7-s-triatsolo-/^»3-a/Zl,^7- — diatsepiini-9-metanolia liuotetaan 10 ml:aan absoluuttista pyridiiniä ja lisätään 1 ml asetanhydridiä. Reaktioliuos pidetään 15 tunnin ajan 30°:ssa ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös jaetaan metyleenikloridin ja veden kesken. Orgaaninen „ faasi pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Sen jälkeen kun jäännös on kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista saadaan 9~asetoksinietyyli-2-kloori-b-( o-kloorifenyyli)-6lI-tienoZ3,2-f7~ s-triatsoloZ^,3-^Zl,1i/diatsepiini, jonka sp. on 191-193°.
Esimerkki 21 1 g 7~kloori-5 ~(o-kloori fenyy li)-1,3-dihydro-2H-1 ieno~Z2,3~e71,di at s e-piini-2-tionia keitetään palautusjäähsyttäen 50 ral:3sa absoluuttista metanolia 2 g:n kanssa maitohappohydratsidia 1,5 tunnin ajan. Saostunut 7-kloori—5~(o-kloorifenyyli )-2-laktoyylihydrat3ino)-3H-tienoZj2,3-e7l,k-diatsepiini kuivataan ja keitetään 120 ml:ssa absoluuttista ksyleeniä k tunnin ajan. Liuos haihdutetaan kuiviin 28 581 29 ja tuote kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista käsittelemällä aktiivihiilellä, jolioin saadaan 2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)-9-(^-hydroksietyyli)-6H-tieno/.3,2-f7-s-triatsolo/^,3_%7/l>*tZdiatsepiini, jonka sp. on 118-120°.
Esimerkki 22 0,^ g 2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)-9~(C^-hydroksietyyli)-6lI-tienoZ.3 ,2-f7~ s-triatsoloZ^ >3-a7/l,H/diatsepiiniä keitetään palautusjäähdyttäen 80 ml:ssa kuivaa tolueenia 0,6 g:n kanssa kroraitrioksidia grafiitissa äO tunnin ajan. Kiinteä aine suodatetaan pois ja liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 9~asetyyli-2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)-6lI-tieno/3,2-f7-3-tri&tsolo/^ ,3-a7/l ,l{7diatsepiini.
Esimerkki 23 1,2 g 7"kloori-5-(o-kloorifenyyli)-l,3~dihydro-2II-tieno-Z2,3-e/l,U-diatse-pin-2-tionia keitetään yhdessä 2 g:n kanssa syanoetikkahappohydratsidia 30 ail:ssa absoluuttista .aetenoiia 1,5 tunnin ajan palautus jäähdyttäen, jolloin liuoksen lävitse johdetaan kuivattu typpivirta. Reaktioliuos väkevöidään 10 ml:aan ja annetaan kiteytyä. Imusuodatettua ja kuivattua 7-kloori-5~(o-kloorifenyyli)-2-(2-syanoasetj’ylihydratsino)-3H-tieno/2,3-S?l,^-diatsepiiniu keitetään 130 ml:ssa absoluuttista ksyleeniä 2 tonnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista käsittelemällä aktiivihiilellä, jolloin saadaan 2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)~9-syanometyyli-6li-tieno-Z3,2-f7-s-triatsoloJA,3-a7/i>1i7cliatsepiini, jonka sp. on 217-220°.
Esimerkki 2k 0,8 g:aan 7-kloori-5-(o-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-2H-tienoZ2,3-Q7l>k~ diatsepiini-2-tionia keitetään Uo ml:ssa absoluuttista metanolia 1,5 g:n kanssa oksaalihappoamidihydratsidia 1,5 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuos väkevöidään 10 ml:aan ja annetaan kiteytyä jääkaapissa. Suodatettua ja kuivattua 7-kloori-5~(o-kloorifenyyli)-2-(2-oksalyyliamidihydratsino)-3U-tienoZ2,3-e/l,^-diatsepiiniä keitetään palautusjäähdyttäen. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen etan lista, jolloin saadaan 2-kloori-V-(o-kloorifenyyli)-öll-tieno/i,2-f7_s-triatsoloZ^ ,3_a7Zl,^7diatsepiini-9-karboksyylihappoamidi , jonka sp. on 2^8-251°.
Esimerkki 25 0,7 g 7-kloori-5~(o-kloorifenyyli)-2-hydratsino-3H-tienoZ2,3-e7l,lt-diatse-piiniä, joka on saatu 7-kloori-5-(o-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-2H-tienoZ2,3-«7-l,1+-diat3epin-2-tionista ja hydratsiinistä ja jonka sp. on 236°, lisätään jäähdyttäen 15°:een 15 ml:aan jääetikkaa ja lisätään hitaasti tipoittain liuos, jossa on 0,25 g klooriasetyylikloridia 5 ml:ssa jääetikkaa. Sitten sekoitetaan 2 tunnin ajan, lisätään 0,3 g natriumasetaattia ja sekoitetaan 1 tunnin ajan. Reaktio-liuos kaadetaan jäävetecn, neutraloidaan ja ravistellaan metyleenikloridin kanssa.
29 58129 Jäännöstä keitetään liuottimen poishaihduttamisen jälkeen 30 ml:ssa absoluuttista ksyleeniä 1 tunnin ajan. Liuottimen poishaihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista käsittelemällä aktiivihiilellä, jolloin saadaan 2-kloori-9-kloori-metyyli-U-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno/3,2-f/-s-triatsolo/i,3-a?~ A ,U7 -diatsepiini, jonka sp. on 101-103°.
Esimerkki 26
Menettelemällä vastaavasti kuten esimerkissä 25, kuitenkin käyttämällä jodiasetyylijodidia kloori asetyy liki ori din sijasta saadaan 2-kloori-li-(o-kloori- fenyyli)-9-jodimetyyli-6lI-tienoA»2-f7-s-triat3oloA ,3-a/A» ·
Esimerkki 27 500 1¾ 2-/3,5-bis(aminometyyli)-l+H-l,2,ä-triatsoli-U-yyli7-5-3_tienyyli-o-kloorifenyyli-ketoniuihydrokloridia (sulamispiste/hajoamispiste 230°) liuotetaan 10 ml:aan vettä ja tehdään emäksiseksi 1-n natriumhydroksidilla; vesifaasi uutetaan metyleenikloridilla. Natriumsulfaatilla kuivaamisen ja orgaanisen faasin poishaihduttamisen jälkeen jäännöstä keitetään palautusjäähdyttäen 5 nl:ssa absoluuttista alkoholia. Kuiviin haihduttamisen jälkeen raaka emäs kromatografollaan alumiinioksidia käyttämällä. Eluoimalla kloroformilla ja kiteyttämällä etikkahappoesteristä saadaan 9“( aminometyyli)-2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)-6h-tieno/3,2-f7-s-triatsoloA,3-a7Ai^^di^sepiinia, jonka sulamispiste on 167-168°. Etikkahappoesteristä ja alhaalla kiehuvasta petrolieetteristä uudelleen kiteytetty näyte sulaa 170,5-171°:ssa. Monohydrokloridin sulamis-hajoamispiste on 198-200°.
Esimerkki 2ö 0,95 G (0,003^+ moolia) 5-(o-kloorifenyyli)-lH-tieno/2,3-e7A A-7_d-iätsepin-2(3Il)-onia liuotetaan 25 ml:aan dietyleeniglykolidimetyylieetteriä Ö0°:ssa.
Liuokseen lisätään hienoksi hierrettyä seosta, joka sisältää 1,6 g fosforipenta-- sulfidia ja 1 g natriumbikarbonaattia, jolloin reaktioseos rupeaa voimakkaasti kuohumaan. Kun lisäys on suoritettu loppuun, reaktioseosta sekoitetaan vielä 50 minuuttia CoAssa, liuotin haihdutetaan 10 ml:ksi ja reaktioseokseen lisätään __ 120 ml vettä. Saostunut tuote imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan 1,05 β 5~(o-kloorifenyyli)-Ul-tienoZ2,3-s7/1,^7“ uiatsepin-2(3h)-tionia. Tämä tuote liuotetaan liuotinseokseen, jossa on 50 ml jää-etikkaa ja 20 ml metanolia ja liuosta kuumennetaan 2 g:n kanssa asethydratsidi-diaet/yliammoniumkloridin kanssa 1 tunnin ajan 50°:ssa. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännökseen lisätään 150 ml 5-#:ista natriumbikarbonaattiliuosta ja uutetaan 150 mi :11a metyleenikloridia, joka käytetään useassa erässä. Liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan pois. Saatua öljyä keitetään palautus-jäähdyttäen 70 ml:ssa jääetikkaa 1 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös otetaan seokseen, jossa on 100 ml natriumbikarbonaattia ja 100 ml metyleenikloridia. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin ja saatua li-(o-kloorifenyyli)-9-dimctyyliaminometyyli-UlI-tieno/3,2-f7-s-triatsoloA,3-a7A,ii7diatsepiinia kei- 30 581 29 tetään 100 oi:n kanssa etyyliasetaattia, epäpuhtaudet haihdutetaan pois ja liuos haihdutetaan 20 ml:ksi. Saostunut tuote kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,^2 g tuotetta, sp. 210-212°. 0,2 g tätä tuotetta liuotetaan 30 ml:aan vedetöntä kloroformia, liuokseen lisätään 0,2 nl vedetöntä pyridiiniä ja jäähdytetään _5°:een. Liuokseen johdetaan hitaasti kuivaa kloorikaasua.
3 tunnin kuluttua ei lähtöaineita enää voida todeta. Liuotin haihdutetaan pois ja seos puhdistetaan pylväskromatografoimalla (piihappogeeli, eluointiaine etanoli).
Tällöin saadaan 2-kloori-1+-(o-kloorifenyyli)-9_dimetyyliarainometyyli-UlI-tieno/.3»2-f7-s-triatsoloA,3-%7/ϊ »^/diatsepiinia, sp. 203-205°.
Esimerkki 29 1 £ (0,0032 mol) U-(o-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno^3,2-f7-s-tri-atsolo/^,3-a/-l,^-diatsepiiniä liuotetaan 100 raitaan abs. kloroformia, liuos jäähdytetään 0°:een ja liuokseen lisätään 1 ml pyridiiniä (^-kertainen ylimäärä).
Liuokseen johdetaan 2 tunnin ajan kloorikaasua. Liuos haihdutetaan kuiviin ja ~ jäännös otetaan metyleenikloridiin ja pestään kerran 0,1-n kloorivetyhapolla.
Tuote uutetaan U-n kloorivetyhapolla, jolloin metyleenikloridifaasiin lisätään eetteriä, jotta se nousisi yläpuolelle. Kloorivetyhappo neutraloidaan kiinteällä natriumbikarbonaatilla ja tuote otetaan metyleenikloridiin. Metyleenikloridi-faasi kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä hierretään pienellä määrällä etyyliasetaattia. Kiteytynyt tuote kiteytetään uudelleen etanolista käyttämäni aktiivihiiltä, jolloin saadaan 2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)- 9-metyyli-t$Ii-tieno/.3,2-f7-s-triatsolo-^ ,3“§7“1 ,^-diatsepiini, sp. 205-206°.
Esimerkki 30 0,7 g 2-kloori-9“kloorimetyyli-U-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno£3»2-f7_s- triatsolo-Ζί,3“a//.i,U7diatsepiiniä liuotetaan 5 ml:aan DMF:dä, liuos jäähdytetään 0°:een, liuokseen lisätään 1 ml nestemäistä NH^ liuotettuna 5 ml:aan TIIF ja seoksen annetaan seistä viikon 0 :ssa. Reaktioseos jaetaan kyllästetyn natrium-kloridi liuoksen ja metyleenikloridin kesken, orgaaninen faasi kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen kolme kertaa etanolista. Tällöin saadaan 9-aminometyyli-2-kloori-^-(o-kloorifenyyli)-6lI-tienoZ3,2-f7-s-triatsolo-Z^.3-e7-l,fc-diatsepiini, sp. 190-192°.
Esimerkki 31 0 ,5 g 2-kloori-9-kloorimetyyli-l+-(o-kloorifenyyli )-6H-tienoZ3,2-f7-s-triatsolo/J+,3-a/-l,^"diatsepiiniä liuotetaan ? ml:aan DMF:ää, liuokseen lisätään 1 ;:il nestemäistä ammoniakkia liuotettuna 5 ml:aan DMF:ää, seos suljetaan ponni-putkeen ja seosta kuumennetaan 2 tuntia 100°:ssa. Pommiputki jäähdytetään ja avataan ja reaktioseos jaetaan kyllästetyn natriumkloridiliuoksen ja metyleenikloridin kesken. Orgaaninen faasi kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja jäännös 31 58129 kiteytetään uudelleen kolme kertaa etanolista. Tällöin saadaan 9"aminometyyli-2-kloori-k-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno/3,2-f7-s-triatsolo-/£ ,3-a7-l»^“diatsepiini, sp. 190-192°.
Esimerkki 32 7,5 G 2- (2-asetyylihydratsino) -7-bromi-5~ (o-kloori fenyyli) -3H-tieno-Z2,3-e7-l,^-diatsepiiniä liuotetaan 75 ml:aan etikkahappoa ja liuosta keitetään 1 tunti palautusjäähdyttäen. Liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan kloroformiin ja suodatetaan 150 g:n lävitse alumiinioksidia (aktiviteetti I, emäksinen). Eluaatit haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään metanolin ja _ eetterin seoksesta. Saadaan 2-bromi-ä-(o-kloorifenyyli)-9~metyyli-6H-tieno-Z.3,2-f/-s-triatsolo/7t,3-8^-1,U-diatsepiini, sp. 206-200°.
Lähtöaine saadaan seuraavasti: _ Liuokseen, jossa on 20,7 δ 7-bromi-l,3-dihydro-5~(o-kloorifenyyli)-2H- tieno-/2,3-e7-l,^_diatsepin-2-onia 590 ml:ssa abs. dioksaania, suspendoidaan 27,5 £ natriumvetykarbonaattia. Seos kuumennetaan voimakkaasti sekoittaen 73°:een ja siihen lisätään nopeasti 26,3 g fosforipentasulfidia. Seosta sekoitetaan vielä 50 min 75°:ssa. Sitten tislataan pois hieman alennetussa paineessa äQO ml dioksaania (lämpötila noin 50°). Seos jäähdytetään 20°:een ja siihen lisiltään 550 ml etikkahappoesteriä ja 550 ml vettä ja seoksen pH säädetään arvoon 10,5 laimealla natriumhydridiliuoksella samalla jäähdyttämällä jäillä.
Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa natriumkloridiliuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Kiteinen jäännös sulaa 208-210°:33a. Yhdistettyjen vesifaasien pH säädetään etikkähapolla arvoon Tällöin muodostuva saostuma suodatetaan, pestään ja kuivataan, jolloin saadaan keltaisia kiteitä. Yhdistettyjä kiteisiä tuotteita keitetään 2,5 l:ssa etanolia ja liukenematon aine suodatetaan pois kuumana. Suodos väkevöidään 200 ml:ksi ja jäähdytetään 0°:een. Tällöin kiteytyy 7~bromi-l, 3-dihydro~5“ (o-kloori fenyyli) -2H-ti eno/2,3~e7_ l,U-diatsepin-2-tioni, sp. 2lU°. 9,5 g 7_bromi-l,3~dihydro~5~(o-kloorifenyyli)- — 2II-tienoZ2,3-e7-l,^-diatsepin-2-tionia liuotetaan 130 ml:aan abs. tetrahydrofuraania.
Liuokseen lisätään 5,75 g etikkahappohydratsiinia ja liuosta keitetään 6 tuntia palautusjäähdyttäen. Sitten liuotin haihdutetaan pois tyhjössä ja jäännös kiteytetään etanolista. Tällöin saadaan 2-(2-asetyylihydratsino)-7"bromi~5~(o-kloori-fenyyli)-3H-tieno/2,3-e7-l,^-diatsepiini, sp. 193°.
Esimerkki 33 7 »5 g 2-(2-asetyylihydratsino)-7-jodi-5-(o~kloorifenyyli )-3H-tieno/(2 ,3-ζ?~ l,!*-diatoepiiriia liuotettuna 100 Miraan etikkahai)poa keitetään 1 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan 32 581 29 kuumaan seokseen, jossa on 100 ml bentseeniä ja 100 ml etanolia, ja suoritetaan värinpoisto aktiivihiilellä. Hiili suodatetaan pois ja liuos väkevöidään haihduttamalla tyhjässä kunnes kiteytyminen alkaa. Jäähdyttämisen jälkeen kiteytyy 2-jodi-V-(o-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tienoZ3,2-£/-s-triatsoloA ,3-a7-l ,U-diatsepiini, sp. 223°.
Lähtöaine saadaan 7-jodi-l,3-dihydro-5-(o-kloorifenyyli)-2H-tieno/2,3_e7~ l,U-diatsepin-2-onista kuten esimerkissä 32 on esitetty. Tällöin saadaan 7-jodi- l,3-dihydro-5-(o-kloorifenyyli)-2H-tieno^2,3-e7-l,1i-diatsepin-2-tionia, sp. 200-202° ja 2-(2-asetyylihydratsino)-7“jodi-5-(o-kloorifenyyli)-3H-tieno^2,3-e7-l,1*-di- .... f o atsepuniu, sp. 102 .
Esimerkki 3^
Työskennellään kuten esimerkissä 11, paitsi että 2-kloori-U-(o-kloori-renyyli)-6H-tieno/5,2-£7~s-triatsoloZ^,3-q7~lt1+-diatsepiini-9-metaROlin metaani-sulfoninappoesterid käsitellään metyyli amiinilla ammoniakin asemesta. Tällöin saadaan 2-kioori-ä-(o-klcorifenyyli)-9-metyyliaminometyyli-6H-tienoZ3,2-£7-s-triatsoloA.3_ä7_l»^~äiatsepiini, joka etikkahappoesteristä suoritetun uudelleen . kiteyItämisen jälkeen sulaa 139-1^1°:ssa.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tienoZ3»2-f7*s-triatsolo-3-a/diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on a3—/ R. S j;N — C' Νί'Υ \ () ‘'CH
3 I /2 -k v f/ XC=N R2 jossa R^ on halogeeni tai nitro, on fenyyli, o-trifluorimetyylifenyyli, o-halo-geenifenyyli, ο,ο'-dihalogeenifenyyli, o-nitrofenyyli tai 2-pyridyyli ja R^ on alkyyli, hydroksi alkyyli, aminoalkyyli, alkyyliaminoalkyyli , dialkyyliaminoalkyyli , alkoksialkyyli , alkoksibentsyylioksialkyyli, morfolinoalkyyli, alkyylitioalkyyli, syanoalkyyli, halogeenialkyyli, alkoksikarbonyyliaminoalkyyli, dialkyylikarbamoyyli-oksialkyyli, alkanoyylioksialkyyli, alkanoyyli, alkoksikarbonyyli tai karbamoyyli , jolloin alkyyli- alkoksi- ja alkanoyyliryhmät sisältävät enintään 1+ hiiliatomia, ja niinen happoadoitiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä,että a) yhdiste, jonka kaava on - 0 NH r, ,s n=c'/' (n) Y Y \ 1—JL /·· C=N R2 jossa R^ ja tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan, tai b) yhdiste, jonka kaava on 3!+ 5 812 9 h3-cn , (III) W"\ LX ^•C=0 H-H R2 jossa R^, R2 ja R^ tarkoittavat sanaa kuin edellä, syklisoidaan, tai c) yhdiste, jonka kaava on ~ R-——C N (IV) J \ f rV-\ LL λ ^ C=N R2 jossa R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, halogenoidaan tai nitrataan, tai d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on (alempi)alkanoyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on tf^hydroksi-(alempi)alkyyli , hapetetaan, tai e) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on (alempi) alkanoyy li oksi (alempi) alkyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa _ H on hydroksi-alempi-alkyyli, esteröidään vastaavalla alkanoyloimisaineella, tai f) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on (alempi)alhoksi(alempi)alkyyli, (alempi)alkoksibentsyylioksi(alempi)alkyyli , (alempi)alkyylitio(alempi)alkyyli, amino(alempi)alkyyli, (alempi)alkyyliamino-(alempi)alkyyli, di(alempi)alkyyliamino(alempi)alkyyli tai morfolino(alempi)alkyyli , vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on halogeeni (alempi) alkyyli, tai vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen metaanisulfonihappoesteri tai sen kaltainen reaktiokykyinen esteri saatetaan reagoimaan (alempiJalkanolin, (alempi)alkoksi-bentsyylialkoholin, (alempi)tioalkanolin, ammoniakin, (alempi)alkyyli amiinin, di(alempi)alkyyliamiinin tai morfoliinin kanssa, tai g) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on di-(alempi)alkyylikarbamoyylioksi(alempi)alkyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, 58129 35 jossa R^ on hydroksi(alempi)alkyyli , saatetaan reagoimaan di (alempi Jalkyyli-karbaraiinihapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, tai h) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa on (alempi)alkoksikarbonyyliamino(alempi)alkyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on amino( alempi) alkyyli , saatetaan reagoimaan kloorimuurahaishappo-(alempi)alkyyliesterin kanssa, tai i) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on hydroksimetyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on (alempi)alkoksi-karbonyyli, pelkistetään, ja j) saatu yhdiste muutetaan heiluttaessa happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 9~aminometyyli-2-kloori-U-(o-kloorifenyyli)-6H-tieno/3,2-f7-s-triatsolo/)i,3-a/diatsepiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään patenttivaatimuksessa 1 esi-tettyä kaavan II tai III mukaista yhdistettä, jossa R^ on kloori, R^ on o-kloori-fenyyli ja R^ on aminometyyli, tai että patenttivaatimuksessa 1 esitetty kaavan IV mukainen yhdiste, jossa on o-kloorifenyyli ja R^ on metyyli, kloorataan, tai patenttivaatimuksessa 1 esitetty kaavan I mukainen yhdiste, jossa on kloori, R^ on o-kloorifenyyli ja R^ on halogeenimetyyli, tai sellaisen patenttivaatimuksessa 1 esitetyn kaavan I mukaisen yhdisteen metaanisulfonihappoesteri tai sen kaltainen reaktiokykyinen esteri, jossa R^ on kloori, R^ on o-kloorifenyyli ja on hydroksimetyyli, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa. 36 581 29
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH179973A CH584223A5 (fi) | 1973-02-08 | 1973-02-08 | |
CH179973 | 1973-02-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI58129B true FI58129B (fi) | 1980-08-29 |
FI58129C FI58129C (fi) | 1980-12-10 |
Family
ID=4218866
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI357/74A FI58129C (fi) | 1973-02-08 | 1974-02-08 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tieno(3,2-f)-s-triazolo(4,3-a)(1,4)diazepinderivat |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5833234B2 (fi) |
AR (2) | AR203188A1 (fi) |
AT (1) | AT343118B (fi) |
BE (1) | BE810705A (fi) |
CA (1) | CA1049009A (fi) |
CH (1) | CH584223A5 (fi) |
DD (1) | DD112454A5 (fi) |
DE (1) | DE2405682C3 (fi) |
DK (1) | DK137679B (fi) |
FI (1) | FI58129C (fi) |
FR (1) | FR2217007B1 (fi) |
GB (2) | GB1456162A (fi) |
HU (2) | HU170423B (fi) |
IE (1) | IE38883B1 (fi) |
IL (1) | IL44095A (fi) |
LU (1) | LU69338A1 (fi) |
NL (1) | NL174045C (fi) |
NO (1) | NO142260C (fi) |
PH (1) | PH12303A (fi) |
PL (3) | PL97304B1 (fi) |
SE (1) | SE416399B (fi) |
SU (3) | SU715028A3 (fi) |
YU (1) | YU39716B (fi) |
ZA (1) | ZA74472B (fi) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT338799B (de) * | 1974-03-02 | 1977-09-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
DE2533924C3 (de) * | 1975-07-30 | 1979-05-03 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von 6- Aryl-4H-striazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] 1,4-diazepinen |
DE2531678C3 (de) * | 1975-07-16 | 1979-06-28 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Thieno [2,3e] triazole [3,4c] 5,6-dihydro-l,4diazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE2708121A1 (de) * | 1977-02-25 | 1978-09-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Triazolo-thieno-diazepin-l-one, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
FI63033C (fi) * | 1977-07-21 | 1983-04-11 | Boehringer Sohn Ingelheim | Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)-1,4-diazepiner |
DE3502392A1 (de) * | 1985-01-25 | 1986-07-31 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
EP0230942B1 (de) * | 1986-01-21 | 1992-04-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Thieno-1,4-diazepine |
JP2582225B2 (ja) * | 1994-04-15 | 1997-02-19 | ナショナル住宅産業株式会社 | 建 具 |
WO1995032963A1 (fr) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine |
WO1997009048A1 (en) * | 1995-09-09 | 1997-03-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of a thienotriazolodiazepine to increase apolipoprotein a-i levels |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3904641A (en) * | 1971-06-18 | 1975-09-09 | Yoshitomi Pharmaceutical | Triazolothienodiazepine compounds |
-
1973
- 1973-01-29 PH PH7315453A patent/PH12303A/en unknown
- 1973-02-08 CH CH179973A patent/CH584223A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-01-22 ZA ZA740472A patent/ZA74472B/xx unknown
- 1974-01-28 IL IL44095A patent/IL44095A/xx unknown
- 1974-01-28 NL NLAANVRAGE7401117,A patent/NL174045C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-30 YU YU2287/74A patent/YU39716B/xx unknown
- 1974-02-06 DE DE2405682A patent/DE2405682C3/de not_active Expired
- 1974-02-06 CA CA74191917A patent/CA1049009A/en not_active Expired
- 1974-02-06 LU LU69338A patent/LU69338A1/xx unknown
- 1974-02-06 FR FR7403922A patent/FR2217007B1/fr not_active Expired
- 1974-02-06 DD DD176414A patent/DD112454A5/xx unknown
- 1974-02-06 IE IE00221/74A patent/IE38883B1/xx unknown
- 1974-02-07 BE BE140629A patent/BE810705A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-07 HU HUHO1644A patent/HU170423B/hu unknown
- 1974-02-07 DK DK66874AA patent/DK137679B/da unknown
- 1974-02-07 PL PL1974191791A patent/PL97304B1/pl unknown
- 1974-02-07 SE SE7401664A patent/SE416399B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-07 NO NO740405A patent/NO142260C/no unknown
- 1974-02-07 AT AT96474A patent/AT343118B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-07 PL PL1974191789A patent/PL97275B1/pl unknown
- 1974-02-07 HU HU74HO1865A patent/HU173741B/hu unknown
- 1974-02-07 PL PL1974168647A patent/PL96107B1/pl unknown
- 1974-02-07 GB GB539676A patent/GB1456162A/en not_active Expired
- 1974-02-07 GB GB568374A patent/GB1456161A/en not_active Expired
- 1974-02-07 SU SU741994653A patent/SU715028A3/ru active
- 1974-02-08 JP JP49015549A patent/JPS5833234B2/ja not_active Expired
- 1974-02-08 FI FI357/74A patent/FI58129C/fi active
- 1974-02-08 AR AR252265A patent/AR203188A1/es active
- 1974-12-04 AR AR256777A patent/AR217034A1/es active
-
1978
- 1978-06-10 SU SU782633846A patent/SU1060115A3/ru active
- 1978-07-10 SU SU782633659A patent/SU747429A4/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2007313818B2 (en) | Inhibitors of histone deacetylase | |
US6174881B1 (en) | Hydroxymethylimidazodiazepines and their esters | |
RU2139873C1 (ru) | Имидазодиазепины, способ их получения и лекарственное средство | |
CS247064B2 (en) | Production method of tetracyclic imidazodiazepins | |
WO1988002370A1 (en) | 2-substituted-e-fused-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines pharmaceutical compositions and uses thereof | |
FI58129B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tieno(3,2-f)-s-triazolo(4,3-a)(1,4)diazepinderivat | |
DK157615B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive imidazo oe1,5-aaaoe1,4aa diazepin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
FI67550C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,10-dihydro-4-piperazinyl-pyrazolo(3,4-b)(1,5)bensodiazepinderivat | |
MXPA03009338A (es) | Nuevas hidroxi carboxamidas triciclicas y sus derivados como antagonistas del receptor de oxitocina tocoliticos. | |
US3751426A (en) | 1-substituted-6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,6)benzodiazepine compounds | |
US5962450A (en) | Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines and their use as medicaments | |
MXPA97003288A (en) | Oxazolil- and tiazolil imidazo-benzo- and tienodiazepinas and its use as a medicamen | |
FI63405B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo(1,5-a)(1,4)diazepin-foereningar | |
US3850951A (en) | Triazolobenzodiazepine 5n-oxide derivatives | |
Tanaka et al. | Synthesis of tricyclic and tetracyclic thieno [3, 2‐f]‐1, 4‐thiazepines | |
AU2015242996A1 (en) | Inhibitors of histone deacetylase | |
AU2013205135B2 (en) | Inhibitors of histone deacetylase | |
GB1577743A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
NZ250579A (en) | 2-thienylimidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetic acid derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
MXPA97005061A (en) | Hidroximetilimidazodiazepinas and its east | |
DK157756B (da) | 3a,4-dihydro-imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk virksomme oe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner | |
CA2204030A1 (en) | Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines and their use as medicaments | |
HRP950125A2 (en) | Imidazodiazepines |