SU747429A4

SU747429A4 - Способ получени производных тиенотриазолодиазепина или их солей

Info

Publication number: SU747429A4
Application number: SU782633659A
Authority: SU
Inventors: Хеллербах Йозеф (Швейцария); Целлер Пауль (Швейцария); Биндер Дитер (Австрия); Хроматка Отто (Австрия)
Original assignee: Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко, Аг (Фирма)
Priority date: 1973-02-08
Filing date: 1978-07-10
Publication date: 1980-07-23
Also published as: PL97275B1; BE810705A; PL97304B1; DK137679C; AR203188A1; SE416399B; AR217034A1; GB1456162A; IL44095A0; NL7401117A; YU39716B; NO142260C; FR2217007A1; NL174045B; FI58129C; ZA74472B; GB1456161A; CA1049009A; DE2405682B2; PH12303A

Description

Ч

где Rj , Ry и i-U, имею- ьыыбу;саз ,знач2ни51,

; и целевой продугг ; зьиел ю- : свободном состо нии ид:и з солгг

; Обычно 3 качестве исходного продукта примен ют соедикение QOPJ-W лы; i ., где Р. i и Ro имеют указаиньг;; вглие значени , а К;л, - низ.г;кй адгсг-л,

ОКрИ ( низший ) с .ДКИ-/1 ;- , .; .; : ал к ил ; (низший) -аЛКИЛсггЛИНО- (Нг.ЗШкК}

-алкил, ди- ( низший) -алкиламлио- (низший) --алкил, ( низший) -алкоко - (низший) --алкил , (низ1;лий) -алкокскбензилокси- (низший)-алкил, морфол но- ( низший) алкил, ( низший ) -алкит;-тиЬ- ( низший) -а.лкил, циано- (низший / -алкил , галоид-( низший)-алкил, (Е-ИЗший ) -алкоксикарбонил ;1ли карбамокл . : Соединени I цкклизуют из;вестными способам , например ;-:агреванием . Температура ;-1э вл етс : критической дл успешног о осу дествл ни реакции, но ока зависит о:искодиого продукта и ггоимен екык условий реаюгии. Послед:;1ою ,/;o; :;io проводить, например, при темперс;у-р от комнатной до 300 С,. Ци слиза:,|-:-i согласно изобретению можно ос:-:с: ..тВЛЯТЬ в ОТСУТСТЕИН или в npvCyTCTBH

растворител , предпочткта.),ь;-1С в присутствии кперт ого ср: ; :-:кого растворител , В ствии последиего peat почтительнее проводк-сь 60-180°С, в частности rro-i туре дефлегмации реакционной cr -iecK,а в отсутствии растворител - при 200-260-С. В качестве органических растворителей пригоднь, например, углеводороды, в частности толуол,, ксилол, галогенкрованные; уг./;;еводо родЫр например хлорбензол, простые эфиры, в частности тетрагидрофурспч, диоксан, простой диметиловый эфир диэтиленгликол , простой диэтиловнй эфир диэтиленгликол f аг-.шды, напри-p .iep гексаметилфосфорной кислоты, диметилформамид, диметилсульфоксид , предпочтит-ельны алканольз , например метанол, этанол, 1-про панол, 2-пропанол, 1 бутанол, 2-6утанол , циклогекса -;ол. Зрем;э реатсции aassicHT от температуры реакгцки и эт присутстви или отсутстви растворител и колеблетс в пределе от нескольких миггут цо 48 ч, в отсутствии растворител продолжителькост

;оед;сц .и прех;иоч.тите,) состазл е- ,ескоЛУко минут, в д;з Гих сл/иа : лр/:;/1Срно от 1 до 24 ч,

Применение coeди;ieни формул;: i 1 зь 11еленном гиде не во асех случа х озможно, так как они часто непосред .-г-;ei;:-io циклизуютс в услови х их . Соединение: шсрхулы ; ;-;о;кно перенеоти в соответстЕугсщие со-Н- путем об11 аботки -:еоргэ,Нлчески -1К Mjyi ор-аническими кислотами, из котор;у: ,; наиоолынее эначенз-иэ кмеют Фарма- це тически црр;меним1№ соли, ПримераvM к лслот, образующих ::;;ар;--;ацевтически пр;:- ме;-; :лые соли вл шСс ; лористоБОдооодна , бромистоводородна , азотна , серна ,, фосфорна , винна , лимонна , л/1але;-1кова , аокорбиноза , муравьина , .у ;а.::уска , нтарна кислот ь метан-; бензо-- н п-толуолсульфокчг.тота к т..д. Исходные вещества форптулы i ; мож во, например, получггть из соотзетстЕУЮЩИХ производных п иенодиазепина общей формулы

Л - .0 I

S. :н -

-И,

Ч;.1

i

: . 2

::де К .| , Я имеют аыг еуказанные значеПерва ста,11и заключаегс в а .кмодействии соединеЕ1ИЯ фoprvlyлfci ; I с сульфидом, например гемипентасульФидом фосфора, обр- зуетс соединение .;ей сор/г/ль;:

14

СНо

:де R ,| , R, имеют вышеуказанное: -ч-а-чени ,

При этом взаимодействии сульфид примен ют предпочтительно з избытке Реакцию осуществл ют преимущественно в инертном органическом растзорителе , например )идине, ксилоле, при температуре примерно от 40С до температурь: дефлегмации реакцион ной смеср, предпочтительно при температуре дефлегмаци -. Предпочтитель ным растворителем этой реакции . вл ет с пи р иди н.

Соединение форГ/тзлы i V подЕеога.от ззаимсдействиго с орг аничесчсим гидразрэдом кислоты общей формулы

(V) формулы I I. Конденсацию тиона форму лы IV с гидразидом кислоты формулы провод т в инертном органическом растворителе, предпочтительно в алк ноле, например метаноле, этаноле, 1 или 2-пропаноле, 1- или 2-бутаноле при температуре примерно от 60 до , предпочтительно при температуре дефлегмации реакционной см.еси. Гидразид кислоты целесообразно брат в 2-5 кратнсм избытке по отношению к теоретически необходимому количеству . Врем реакции зависит от ее температуры и колеблетс в пределе от нескольких минут до 48 ч, предпочтительно от 1 до 24 ч. Получен ный таким образом сырой продукт сос тоит в большинстве случаев из соеди нени формулы II и уже циклизованного соединени формулы Г, Эту . смесь можно разделить благодар различной растворимости этих соединений в органических растворител х, например в хлористом метилене, хлороформе , четыреххлористом углероде, уксусном эфире. Соединение формулы можно превратить вшаеуказанным способом в соединение формулы I после отделени . Более простым способом смесь соединений формул I и II мо но превратить в однородный продукт формулы I путём, нагревани согласно вышеупом нутому способу. Реакцию соединени формулы IV с гидразидом кислоты формулы V осуществл ют при пропускании инертного газа, предпочтительно азота, через реакционную смесь таким образом, что посто но удал ют образовавшийс сероводород . Гидразиды кислоты формулы V прел ставл ют собой известные соединени или их легко можно получить«наприме путем нагревани сложного эфира фор мулы Кд-СОО-алкил с гидратом гидразина до дефлегмации, например, в метаноле.Соединени формулы fII также представл ют собой известные соединени или соединени , которые легко можно получить. Их можно получить, например, из 2-амино-З-бенз.оилтиофе путём взаимодействи с галогенангид ридом оь -галогенкарбоновой кислоты, например хлорацетилхлоридом, обрабо ки полученного соединени аммиаком и последующей циклизации. Если необ ходимы соединени формулы М(,где R2, отличен от фенила, то можно исходить из соответственно замещенных производных аминоароилтиофена и/или в одной из следующий стадий можно ввести заместители, и/или превратить в другие заместители известным способом. Пример 1. 2,5г 2-(2-ацёти гидразино)-7-хлор-5-(р-хлорфеНил)г -ЗН-тиено- 2,,4-диазепина нагревают при пониженном давлении (в вакууме, создаваемом с помощью водоструйного насоса) в масл ной бане (250°С) в течение 5-7 мин до прекращени выделени газа. Полученный продукт тонко растирают в ступке и многократно кип т т с 400 мл этилг ацетата. Посла - удалени растворител образовавшийс сырой продукт перекристаллизовывают из этанола с активным углем. Получают 2-хлор-4-(.о-хлорфенил )-9-метил-6Н-тиено- 3,2-fJ-симм .-трйазоло- 4,3-аЗ-1,4-диазепин в виде кристаллов кремового цвета , т.пл. 205-20бс. Выход 1,35 г (56%). Исходный продукт можно получать следующим образом. 3,1 г (0,01 моль) 7-ХЛОР-5-(о-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-тиенр- 2, 3-е}-1, 4-диазепин-2-она нагревают с 2,45 г в 100 мл абсолютного пиридина в течение 30 мин до дефлегмации при пропускании через .раствор высушенного ,азота. Раствор раздел ют на колонне длиной 35 см и .даметром 3,5 см, котора заполнена 100 г силикагел (0,05-0,2 мм, Merck). Разделение осуществл етс по тонкослойной хроматографии (растворитель .бензолэтанол , 9;2). При по влении загр знени , которое течет значительно медленнее/ хроматографию прекращают. Растворитель удал ют в вакууме,причем сразу же выкристаллизовываетс 7-ХЛОР-5-(о хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-тиено- 2 ,,4-диазепин-2-тион в виде желтых кристаллов, т.пл. 223-225 с. Дл дальнейшего применени продукт не очищают. Выход 2,5 г (77%) 3,3 г (0,01 моль) 7-хлор-5-(о-хлорфенил )-, 3-дигидро-2Н-тиено- 2,3-е -1 ,4-диазепин-2-тийна нагревают в атмосфере азота с 2,5 г гидраэида уксусной кислоты в 150 мл н-бутанола в течение 30 мин до кипени . Растворитель удал ют в вакууме, к остатку прибавл ют 200 мл этилацетата и 3 раза экстрагируют путем встр хивани , примен каждый раз 200 мл воды. Выпавшее твердое вещество отсасывают и соедин ют с этилацетатной фазой. После концентрировани раствора до 50 мл продукту дают выкристаллизовыватьс . Затем отсасывают и еще раз перекристгллизовывают из этилацетата с активным углем. Получают 2-(2-ацетилгидразино )-7-хлор-5-(о-хлорфенил )-ЗН-тиено- 2 ,. , 4-диазепин в виде оранжевых кристаллов, т.пл. 211-213°С. Выход 2,55 г (70%). Пример 2. 0,2г 7-хлор-1,3-дигидро-5- (о-нитрофенил)-2Н-тиёно- ,3-е -1,4-диазепин-2-тиона нагревают в атмосфере азота с 0,2 г гидразида уксусной кислоты в 30 мл н-бутанола в течение 5 ч до дефлегмации.

Затем растворитель выпаривают, продукт раствор ют в хлористом метилене и несколько раз экстрагируют 1 н. сол ной кислотой, причем прибавл ют простой эфир к органической фазе по порци м так, что эта фаза поднимаетс в делительной воронке. После нейтр;алйзации водной фазы бикарбонатом натри экстрагируют хлористым метиленом , а после сушки над сульфатом натри выпаривают растворитель и растирают с этилацетатом. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из этилацетата с активным углем,получа бесцветные кристаллы 2-хлор-9-метил-4- (о-нитрофенил)-4Н-тиено- З, -симм. -триазоло- 4 , З-а -диаэепина , т.пл. 210-212°С. Выход -50%.

Исходный продукт можно получать следующим образом.

1 г (0,00327 моль) 7-хлор-1,3 дигидро-5- (о-нитрофенил.) -2Н-тиено 2 , 3-еЗ -1,4-диазепин-2-она нагревают с 0,8 г P2.S5 30 мл абсолютного пиридина в течение 30 мин до дефлегмации, причем через раствор пропускают азот. Реакционную смесь раздел ют на колонне диаметром 3 см, заполненной 50 г силикагел (0,05-0,2 ММ-, Merck)-Продукт движетс быстро, а загр знени - только медленно. После концентрировани пиридинового раствора в вакууме прибавл ют хлористый метилен и выкристаллизовывают . После полной кристаллизации в холодильнике осгадок отсасывают и промывают небольшим количеством хлористого метилена, путем перекристаллизации из абсолютного метанола получают 7-хлор-1,3-дигидро-5- (о-нитрофенил)-2Н-тиено- 2 ,3-еЗ-1,4-диазепин-2-тион в виде желтых кристаллов, т.пл. 213-215-с. выход 0,55 г (51%).

Пример -3. 3,0 г 7-хлор-1,3-дигидро-5- (о-нитрофторметилфенил) 2Н-тиено- 2 , 3-е -1,4-диазепин-2-она раствор ют в 50 мл простого диметилового эфира диэтиленгликол при 80°С, к этому раствору прибавл ют 4,2 г гемипентасульфида фосфора и 3 г тонко измельченного бикарбоната нат11)и и в течение 15 мин нагревают до 80-85°С. Затем упаривают в вакууме , раствор ют в 60 мл бутанола, прибавл ют 3 г ацетилгидразина и нагревают с обратным холодильником в тчфние 90 мин. Далее бутанол выпаривают в вакууме, остаток раствор ют в хлористом метилене, органическую фазу несколько раз экстрагируют путем встр хивани с водой, сушат и упаривают . Масл нистый остаток выкристаллизовываетс с простым эфиром Получают 2-хлор-9-метил-4-(о-трифторметилфенил )-бН- 3/2-f3 -симм.-триазоло- 4 уЗ-а 1, аз епин, температура плавлени которого после перекристаллизации из этилацетата 193-195С. Выход 2,1 г.

Пример 4. 6,8 г 2-(2-ацетилгидразино )-7-хлор-5-(о-фторфе- нил)-ЗН-тиено- 2 ,,4-диазепина нагревают с обратным холодильником в 300 мл абсолютного ксилола в течение 9 ч. После охлаждени отсасывают выпавшие загр знени . Затем выпаривают в вакууме растворитель и продукт перекристаллизовывают из этилацетата в присутствии активного угл . Получают 2-хлор-4-(о-фторфенил ) -8-метил-бН-тиено- 3 ,2-f -симм. -триазоло- 4 ,,4-диазепин, т.пл. 187-189°С. Выход 4,2 г (65,3%

Исходный продукт получают следующим образом.

10 г 7-ХЛОР-5-(о-фторфенил)-1,3-дигидро-2Н-тиано- 2 ,3-е -1,4-диазепин-2-она раствор ют в 150 мл простого диметилового эфира диэтиленгликол при 55°С и перемешивают со смесью 15 г тонко измельченного гемипентасульфида фосфора и 10 г бикарбоната натри в течение 40 мин. Затем растворитель отгон ют и остаток экстрагируют путем многократного смешивани с вомой,отсасывают и сушат. Полученный 7-хлор-5-(о.-фторфенил )-1,3-дигидро-2Н-тиено- 2 , 3-е -1, 4-диазепин-2-тион кип т т в 200 мл метанола с 15 г ацетилгидразина в течение 30 мин. При охлаждении выпадает 2-(2-ацетилгидразино )-7-хлор-5-(о-фторфенил )-ЗН-тиено- 2, 3-е , 4}-диазепин. Метанол отгон ют и остаток распредел ют между хлористым метиленом и водой. Растворитель выпаривают в вакууме и из остатка получают путем извлечени многократным смешиванием с метанолом еще определенное количество продукта. Полученный 2-(2-ацетилгидразино)-7-хлор-5-(о-фторфенил )-ЗН-тиено- 2,,4-диазепин плавитс при 207-209С. Выход 7,4 г (69,7%).

Пример 5. 2,2 г 2-(ацетилгидразино )-7-хлор-5-(2-пиридил)-ЗН-тиено- 2 , 3-е -1,4-диазепин нагревают с обратным холодильником в 120 мл ксилола в течение 2 ч. Затем охлаждгиот раствор и выпавшие загр знени отфильтровывают. Растворитель выпаривают в вакууме и получают 2-хлор-9-мвтил-4- (2-пиридил)-6Н-тиено- 3,2-f -симм.-триазоло- 4 , З-а} -1 ,4-диазепин в виде кристаллического продукта, который плавитс при 174-176°С после перекристаллизации из этилацетата. Выход 1,6 г (77%).

Пример 6.О,35 г 2-(2-ацетилгидразино ) -7-ХЛОР-5- (2,6-дифторфенил )-ЗН-тиено- 2, 3-е -1,4-диазепина нанос т на металлическую плиту как можно более тонким слоем и выдеживают в песчаной бане в течение 1 мин при . Расплав раствор ют в хлористом метилене и 3 раза экстр гируют путем встр хивани с 0,1 н. сол ной кислотой с целью удалени исходного продукта. Хлористый метил отгон ют и продукт перекристаллизов Всшт с этилацетатом с обработкой ак тивным углем. Получают 2-хлор-4-(2, -дифторфенил)-9-метил-бН-тиено- L3 2-f3 -симм.триазоло- 1|4 , 3-а -1,4-диазепин , т.пл. 185-187С. Выход 0,17 г (51%). Пример 7. Полученный из 4г (0,013 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5- (о-нитрофенил)-2Н-тиено- 2,З-е -1,4-диазепин-2-она 7-хлор-1,3-дигидро-5- (о-нитрофенил)-2Н-тиено- 2 ,3-ё -1,4-диазепин-2-тион раство р ют в 600 мЛ хлористого метилена и к раствору прибавл ют сульфат натри до полной сушки. Образовавшийс масл нистый остаток раствор ют в 20 мл метанола и раствор отфильтровывают . После этого прибавл ют 6,85 ( 5-кратное мол рное количество)гидр азида метоксиуксусной кислоты.и раствор полностью упаривают в вакуу Остаток кристаллизуют при прибавлен 200 мл метанола. Раствор концентрируют до 100 мл и выкристаллизовываио в холодильнике. После отсасывани и сушки получают темно-красный 7-хлор -2-(2-метоксиацетилгидразино)-5-(о-нитрофенил )-ЗН-тиено- 2,З-е -1,4-диазепин , который плавитс при 198-200с. Продукт нагревают с обратным холодильником в 400 мл абсолютного ксилола в течение 2 ч и затем упаривают до 150 мл в вакууме. После полной кристаллизации получаю очень чистый бесцветный 2-хлор-9-метоксиметил-4- (о-нитрофенйл)-бН-тиено- з , 2- f -симм. -триазоло- Л , ,4-диазепин, который плавитс при 204-205°С. Выход 72% (относительно 7-хлор-1,З-дигидро-5-(о-нитрофенил ) -2Н-тиено- 2 , 3-е -1,4-диазепин-2-она ). Пример 8. Полученный из 5г (0,0155 моль) 7-хлор-1,З-дигидро-5- (о-нитрофенил)-2Н-тиено- 2 ,3-еЗ -1,4-диазепин-2-она загр зненный 7-хлор-1,З-дигидро-5-(о-нитрофенил )-2Н-тиено- 2,,4-диазе . ПИН-2-ТИОН раствор ют в 500 мл хлористого метилена и при перемешивании нагревают с обратным холодильнико .м с 15 г бикарбоната натри и 7 г хлористого ацетгидразиддиметиламмони в течение 15 ч. После отфильтровывани твердого вещества раствор промывают два раза, использу каждый раз 200 мл воды, и сушат над сульфатом натри .Выпарив растворитель , остаток растирают с этилацетатом , после чего выпадает 7-хлор-2-(2-диметилглицилгидразино) -5-(о-нитрофенил)-ЗН-тиено- 2, ,4-диазепин в виде кристаллов. Полученный продукт нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч в 300 мл сухого бутанола и после выпаривани растворител остаток растирают с этилацетатом. Перекристаллизацией из этанола получают 2-хлор-9-диметилг1минометил-4-(о-нитрофенил )-бН-тиено- з,2-f3 -снмм.-триазоло- 4 , , 4-диазепин в виде бесцветного продукта, т.пл. 234236°С . Выход 1,9 г (31%). Пример 9. 1,1г 7-хлор-5- (о-хлорфенил)-1,3-дигидро-2 Н-тиено-р ,3-el -1,4-диазепин-2-тиона нагревают с обратным холодильником вместе с 1,5 г гидразида гликолевой кислоты в абсолютном бутаноле в течение 8 ч. Затем отгон ют растворитель и остаток перекристаллизовывают из этилацетата с обработкой активным углем. Получают 2-хлор-4- (о-хлорфенил)-бН-тиено- З, .-триазоло- 4 , 3-а -1,4-диазепин-9-метанол , т.пл. 219-22lc. Пример 10. 3,27 г (0,01 моль) 7-хлор-5-(о-хлорфенил)-1 ,3-дигидро-2Н-тиено- 2 ,,4-диазепин-2-тиона раствор ют в 200 мл бутанола и вместе с 5,5 г гидразида сложного этилового эфира щавелевой кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч, причем через раствор пропускают азот и в течение первых 5 ч медленно отгон ют бутанол. После выпаривани растворител полученное масло раствор ют в хлористом метилене,экстрагируют путем встр хивани три раза с 0,2 н. раствором едкого натра и после этого три раза с 0,2 н. сол ной кислотой. Затем органическую фазу промывают раствором бикарбоната натри , сушат и упаривают. После кристаллизации остатка из этанола с обработкой активным углем получают сложный этиловый эфир 2-хлор-4-(о-хлорфенил )-6 Н-тиено-р,2- f -симм.-триазоло- 4,3-аЗ -1,4-диазепин-9-карбоновой кислоты, т.пл. 180-182с. Пример 11. 3,37 г (0,01 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5- (о-нитрофенил)-2Н-тиено- 2,3-е - , -1,4-диазепин-2-тион нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч с 8 г гидразида сложного этилового эфира щавелевой кислоты в 150 мл бутанола, причем через раствор пропускают азот и растворитель медленно отгон ют. После полного упаривани растворител в вакууме остаток раствор ют в хлористом метилене и экстрагируют путем встр хивани с водой, затем 5 раз с 0,4 н. раствором едкого натра и после этого два раза с 0,1 н. сол ной кислотой . Хлористометиленовую фазу встр ивают с разбавленным раствором икарбоната натри , сушат и упаривают . .После полной кристаллизации з этанола с обработкой активным глем получают сложный этиловый эфир 2-ХЛОР-4-(о-нитрофенил)-бН-тиено- 3 ,2-f3 -симм.триазоло- 4, Э-aj -1,4- диазепин-9-карбоноБой кислоты в виде бесцветных кристаллов

т.пл. в 143-145С. Выход 0,9 г (22%).

Пример 12. 1,5 Г7-хлор-5- (о-хлорфенил)1,3-дигидро 2Н-тиено- 2 , 3-е 1, 4--диазепин 2-тиона нагевают с обратным холодильником вместе с 4 г гидразида 2-(п-метоксибензилокси )-уксусной кислоты в

100 мл абсолютного бутанола в течение 4 ч, причем через раствор проускают азот. Реакционную смесь упа )ривают, остаток раствор ют в хлористом метилене, промывают водой и насыщенным раствором хлористого натри , сушат и упаривают. Путэм перекристаллизации остатка из этилацетата с обработкой активным углем получают 2-хлор-4-(о-хлорфенил)-9- {п-мвтоксибензилокси )метил -6Н«-тиено- 3,2-f j-cимм.-тpиaэoJl6- 4 , З-аЗ-1,4-диазепин. .

Пример 13. 1г 7-ХЛОР-5 (-о-хлорфенил)-1, 3-дигиДро-2Н-тйено- 2 , 3-eJ -1,4-диазепйн-2-тиона нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч в 50 мл абсолютного метанола с 2 г гидразида молочной кислоты . Выпавший 7-хлор-5(о-хлорфенил ) -2- (2-лактиоилгидразино) -ЗН--тие ,3-еЗ-1,4-диазепин сушат и кип т т 4 ч в 120 мл абсолютного ксилола . Раствор упаривают и продукт nej 5Кристаллнзовывают из этилац€.тата в присутствии активного угл , иолуча .2-хлор-4- (о хлорфенил)-Э (сб-оксиэтил )-6Н-тиено- З/2-fJ -симм. -триазо-ло-И ,,4-диазепин, т.пл. 118120 С . .

Пример 14.1,2г 7-хлор-5

-(о-хлррфенил-) -1, 3-дигидро-2Н-тк:ено - Г2,3-еЗ-.1,4-диазепин-2-тиона нагревают с обратным холодильником в

течение 1,5 ч с 2 г гидразида циануксусной кислоты в 80 кш абсолютного метанола, -при этом.через раствор пропускают высушенный азот. Реакционный раствор концентрируют до 10 мл и подвергают кристаллизации. Отфт пьтрованный и высушенный 7-хлор-5-(о-хлорфенил )-2-(2-цианацетилгидразино) -ЗН-тиено- 2,3-еЗ-1,4-диазепин нагревают с обратным холодильником в 150 мл абсолютного ксилола в течение 2 ч. Раствор выпаривают.и остаток пфрекристаллизовывают из этилацетата в присутствии активного угл , получа 2-Хлор-4-(о-хлорфенил )-9-цианмеТ л-бН-тиено- 3,2-f -симм.-трйазоло

,,4-диазепин, т.пл. 21727Й°С .

Пример 15. О,8 г 7-хлор-5- (о-хлорфенил)-1,3-дигидро 2Н-тиено- 2 ,,4-диазепин-2-тиона нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч в 40 мл абсолютного мета аола с 1,5 г гидразида амида щавелевой кислоты. Раствор концентрируют до 10 мл и подвергают кристаллизации в холодильнике. Отфильтрованный и высушенный 7-хлор-5-{о-хлорфенил)-2-(2 -оксзлиламидгидразино) -3,Н-тиено- 2 , ,4-диазепин нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч в 100 мл абсолютного ксилола. Органическую фазу выпаривают и остаток перекристаллизовывают из этанола, получа амид 2-хлар-4-Со-хлорфенил)-бН-тиено-р,2-т -симм .-триазоло- 4 , 3-а -1,4-диазепин-9-карбоиовой кислоты, т.пл. 248-251 С/

Пример 16. О,7 г 7 хлор-5- (о-хлорфенил)-2-гидразино-ЗН-тиено-Г2 ,,4-диазепина ввод т при рхлаждении до 15°С в 15 мл лед ной уксусной кислоты и медленно прибавл ют по капл м раствор 0,25 г хлористого хлорацетила в 5 мл лед ной уксусной кислоты. Затем перемешивают

в течение 2 ч, прибавл шт 0,3 г ацетата атри и перемеашваюТ еще 1 ч. Реакционный раствор выливают на очень -;олодную воду, нейтрализуют и экстразгируют путем встр хивани с хлористым метиленом. После упаривани растворител остаток кип т т в 30 мл абсолютного ксилола в течение 1ч. После упаривани растворител остаток перекр;1сталлизовывают из этилацетата с обработкой активным углем, причем получают 2-клор 9-хлорметил-4- (о-хлорфенил)-бН тиено- З, 2-fJ -симм , -триазоло- 4 , З-а -1,4-диазепин , т.пл. 101-103 С.

Пример 17. Согласно способу описанному выше, примен вместо хлористого хлорацетила йодистый йодацетил, получают 2-хлор-4-{о-хлорфенил )-9-йодметил-бН тиено- З , 2 f -cимм.-тpиaзoлo- 4 , З-а -3 ,4-диазепкн.

Пример 18. Аналогично предыдущим примерам можно получить следующие соединени :

4-(о-: ррфен ил)-9-метил-2-нитро-бН-тиено з, -S-трказоло-г 4 , ,4-диазеПин, т.пл. 270-272°С;

9-аминометил-2-хлор-4-(о-хлорфенил ) -бН-тиено- 3,2-fl -S-триазоло- 4 , . 4-диазепин,т. пл „ 190192°с;

2-хлор-4-(о-хлорфенил)-9-морфолинометил-бН-тиено- З ,2-fl S-тpиaзoлo- 4, , 4-диазепин, т.пл. 224-22б°С-,

2-ХЛОР-4- (о-хлорфенил) -9- метилтиометил-бН-тиено- 3,2-f -S-триазоло- 4,3-аЗ -1, 4-диазепин, т.пл. 200-202°С-, 2-хлор-4-(о-хлорфенил)-бН тиенс - ( 3, 2- Г) 5-триазоло- Г4 , З-а -1,4--д и а 3 е п ПК - У.- ме т а н о л . т . пл, 221«с;. 9-ацетил-2-}глор-4- (о-хлорфенил) -бН-тиено- 3, 2-f -ъ трказол- 4 . З-а -1,4--Диазепин. т.гш. 89 91°cf 9-э т OK си к арб о нилами пометил-2 хлор-4-{о-хлорфенил )-бк-тиено- З , 2--f3-S-триазоло- U,3-aj 1,4-диазепин , 2-хлор-4- (о-хлорфенил) -9- п , К-- (диметилкарбамоил)-оксиметил -бН-тиено- З, -S-триазоло- 4 . З-1 ,4-диазепин; 9-ацетоксиметил-2-хлор-4-(о-хлорфенил ) -бК-тиеко- З , 2-f -S-триазоло- 4 , 3-ai --1, 4-диазепкн , т.пл. 191-193°сГ 2-хлор-4- (о-хлорфенил)-9- Ндиметиламино ) -метилТ -бН-тиено- 3 , 2-f1 -S -триазоло 4 , З-а -1, 4-диазепин , т.пл. 203-205°С; 2-; лор-9-метил-4-фенил-бН-тиено ,2 fl-S-триазоло- 4, ,4-диазепин , т.пл, 224-255°С; 2-хлор-4- (о--китрофенил) -бН-тиен З, -S-триазсло- 4 , З-а -1, 4-диазепин-9-метанол , т.пл. 237-239 2-хлор-4-(о-хлорфенил)-9- (метил af-Diно)-метил -бн-тиено- З , 2-fJ -S -триазоло- 4.,4-дказепик, т,пл. 139-141°с; 2-хлор-4- (о-хлорфенил) -9 (ди- этиламино)-метил -бН-тнено-1 3 2-f j -триазоло- 4 , 3-aJ -1, 4-диазепин . т.пл. 252-254°С (разл.).. Пример 19. 7,5 г 2-(2 ацетклгидразино )-7-бром-5-(о-хлорфенил -ЗН-тиено- 2,,4-диазепина нагревают з течение 1 ч с обратным холодильником в 75 i/m уксусной кислоты . Раствор упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в хлороформе и фильтруют через 150 г окиси aл:-o шни ( активности i, основной). Элюаты упаривают. Остаток кристаллизуют и метилового эфира. Получают 2-бром-4- (о-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено tз ,2-f -S-тpиaзoлo- 4 , , 4 -диазепин, т.пл. 206-208°С. Выход 5,3 г (75%) . Пример 20. 7,2 г 2-(2-ацетилгидразино )-7-йод-5-(о-хлорфенил ) -ЗН-тиено- 2,,4-диазепин нагревают в течение 1 ч с обра ным холодильником в 100 мл уксусно кислоты. Раствор упаривают в вакуум Остаток раствор ют з гор чем состо нии в смеси 100 мл бензола и 100 мл этанола и обесцвечивают активным углем. Затем уголь отфильтровывают и перед перегонкой раствор упариваю в вакууме. После охлаждени кристал лизуетс 2-ЙОД-4-(о-хлорфенил)-9-метил-бН-тиено- з. 2-f -5 триазоло , , 4-диазепин, т.пл. Выход 4,75 г (68,5%). зооретени осоо получени производных азолЬдг;;азепина общей формулы ,. ,.Ч КЗ-А: .н , . „в.,- - п П --Ч, х%И1 Р Г- -ЬТ гало1-;д или нитрорадикал; фенил, о-трифторметилфенил; о-галокдфенил, о,о-дигалоидфенил , о-нктрофенил или 2-пкридил; кизшй;; злккл, окси-(низший)г .ттки.., aNtKHO- (низший)--алкил, (низший)-алкиламино-(низший)-алкнл , ди-(низший)-алкилаМГно- (низший)-алкил, (низший ) -алкокси-(низший)-алкил, (низший)-алкоксибензилокси- (низший)-алкил, морфолино- (низший)-алкил, ( низший)-алкилтко- (низший)-алкил, циако- (низший)-алкил, галоид- ( Hii3mt :;r} -алкил, низший-алкOKCKKapCoHi naNMHO- низший -алк1:т: , ди- (низший1-алкилкарЗаглоклокси- (низший) -алкил, 1нр;зшкй) -алканоилокси- (низший )-алкил,- низший алканоил, - s::j;in; ;лкоксикарбонил или карС: амоил . причем низшими обозначены остатки, имекхцие 1-4 атома углерода, х селе- ;,- с т л si ч а ю щ и й , что дпклизуют соединение /HI, (Я) 2 - имеют вышеуказанени , с последующим выделеевого продукта в свободном и или 3 виде соли. особ по n.lr о т ли ч а ю тем, что в качестве испродукта примен ют соедирмулы II, где RJ и R2 имеют е выше значени , а Яд - низл , ОКСИ(низший)-алкил, изший) -алкил, (низший )-ал- (низший) -алкил , ди- (низиламино- (низший)-алкил, -алк ок си-(низший)-алкил, -алкоксибекзилокси-(низший)морФолино- ( низший) -алкил, (низший)-алкилтио-(низший)-алкил, циано-(низший)-алкил, галоид-(низший )-алкил, (низший)-алкоксикарбонил или карбамоил. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР № 324746, .кл. С 07 d 53/04, 1971.

Claims

изобретения

1. 'Способ получения нотриазолодиазедина производных общей формулы (I) где ?._t — галоид или нитрорадикал;

Rг - фенил, о-трифторметилфенил; о-галоидфенил, о,о-дигалоидфенил, о-нитрофенил или 2-пиридил;

РЦ — низший алкил, окси-(низший)алкил, амино-(низший)-алкил, (низший)-алкиламино-(низший)-алкил, ди-(низший)-алкиламино- (низший) -алкил, (низший)- алкокси-(низший)-алкил, (низший)-алкоксибенэилокси-(низший)-алкил, морфолино-(низший)-алкил, (низший)-алкилтио- (низший)-алкил, циано- (низший) -алкил, галоид-(низший)-алкил, низший-алкоксикарбониламино- низший -алкил, ди-(низший]-алкилкарбамоилокси-(низший)-алкил, (низший)-алканоилокси-(низший) -алкил,- низший алканоил, '-•гой злкоксикарбонил или карбамоил, причем низшими обозначены остатки, имеющие 1-4 атома углерода, или их содей, о тличающи й— с тем. что циклизуют соединение общей формулы λ·' * г'т’ь?

V Л\'1Ъ

Д ζ*Η«, W

Ч £ ____„··».·

ч. — А’З ί •р где ^и Ц имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли·
2. Способ по п.1, о т ли ч а ющ и й с я тем, что в качестве исходного продукта применяют соединение формулы I 1 , где Rj и R₂ имеют указанные выше значения, a Rj - низший алкил, окси-(низший)-алкил, амино-(низший)-алкил, · (низший)-алкиламино-(низший)-алкил, ди-(низший )-алкиламино-(низший)-алкил, (низший)-алкок си-(низший)-алкил, (низший)-алкоксибензилокси-(низший)-алкил, морфолино-(низший)-алкил,

1 э (низший)-алкилтио-(низший)-алкил, циано-(низший)-алкил, галоид-(низший)-алкил, (низший)-алкоксикарбонил или карбамоил.