JPS60500176A - 四環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 四環式化合物 この発明は気分調整、特：で抗つツ及び／または不安解消活性を有する新規四環 式化合物に、それらを含有する医薬組成物だ、及びそれらの製造方法に関する。

英国特許第１．４．０４，６４２号１１式（Ａ）（ここで、Ｒａ及びＲｂは水素 、ヒト８０キシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有するアルキルもしくはアル コキン、１〜８個の炭素原子を有するアシルオキシまたはトリフルオルメチル基 であり、 Ｒｏは水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、　アリール基または７〜 ９個の炭素原子を有するアルアルキル基であり、そして Ｑは単結合、−ＣＨ２ＬＣＨ２−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨＲ−基であ り、ここでＲは水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）を有 する、化合物を記載している。

ここに一群の四環式化合物が有用な気分調整、特に抗つツ活［生及び／捷だは不 安解消活性を有することが見出された。

従って、本発明は式（Ｉｌ ＸはＯＨ２，０、Ｓ　ｔたはＮＲであり、ここでＲはＣ□−４アルキルであり、 Ｒ□及びＲ２は水素、ヒトゝロキン、Ｃ□−４アルキル＋　Ｃｌ−４フルコキ／ 、ハロゲンまたはＣＦ３かも独立して選択され、Ｒ３はＣＩ−、アルキルｌ　Ｃ ２−７アルケニルＩ　Ｃ２−５アルキニル。

Ｃ３−７シクロアルキルｌ　Ｃ４−７シクロアルケニルまたはＣ２−７アルケニ ル、Ｃ２−７アルキニルｌ　Ｃ３−７７クロアルキル、ヒドロキシ、チオール、 Ｃアルコキン、Ｃ１−６アルキルチオ、カルボ−６ キシ＋　Ｃｌ−６アルコキシカルボニルＩ　Ｃ２−７アルカノイル、１もしくは ２個のＣ１−４アルキルによりあるいは酸素もしくは窒素原子を含有していても よいＣ４−６ポリメチレンにより置換されていてもよいアミン、１もしくは２個 のＣｌ−６アルキル基（、ＣよりＮｌｉ摸されていてもよいアミノカルボニル、 もしくはいずれも１もしくは２個のＣ１−４アルキル、Ｃ□−４アルコキン、］ −ロゲンもしくはトリフルオルメチルにより環置換されていてもよいベンゾイル もしくはフェニルにより置換されだＣ□−。アルキルであり、そして Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のうち１個はＣ１−６アルキルであり他二者は独立して水素 またはＣｌ−６アルキルである）を有する化合物−またはその医薬として適当な 塩を提供する。

ＸはＮＲであるとき、Ｈの適当な例（Ｃメチル、・エチル　ｎ−もしくはイン− プロピル、７Ｌ　−、５ｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。

Ｒ１及びＲ２の適当な例には水素、ヒドロギン、メチ化　エチル、メトキシ及び エトキン；フルオル、クロル、ブロム；及びＣＦ３が含まれる。応々にしてＲ□ 及びＲ２は水素寸だば７−ハロ。

例えばクロル、ブロムであろう、好ましくはＲ１及びＲ２は共に水素である。

Ｒ３が上で定義したように置換されていてもよいフェニルにより置換されていて もよいＣ１−４アルキルであるとき、　このような任意の置換分の例【けメチル 、エチル、メトキン、エトキン、フルオル、クロル、ブロム捷だはトリフルオル メチルが含まれる。好ましくは、フェニルは非置換である。

Ｒ３が上で定義したように置換されていてもよいアミンにより置換されたＣ１− ４アルキルであるとき、このような任意の置換分の例にはメチル及びエチル、及 び窒素原子と一緒に、ビＲリジノ及びモノホリノが含まれる。

好ましくは、Ｒ３はＣ□−４アルキル、例えばメチル及びエチ乞最も好ましくは メチルである。

Ｒ４，Ｒ５またはＲ６が水素またはＣ１−６アルキルであるとき、適当な値には 水素、メチル、エチル、ｎ−及びイソゾロビル。

ｎ＋、５ｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。このような場合、Ｒ４，Ｒ５ まだはＲ６は応々にして水素またはメチルもしくはエチルであろう。好ましくは 、Ｒ５及びＲ６の少なくとも一つは水素である。

式（ｌｌを有する化合物の塩の適当なし１］は医薬として適当な無機及び有機酸 、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、マレイン酸及びコハク酸との酸付加塩が含ま れる。

式ｉｌｌを有する化合物は非対称中心を有し、多数の立体異性形態で存在するこ とができる。この発明はこれら形態の各々に及びその混合物シて及ぶ。

式＜Ｘ＋に包含され、ここでＲ３がＣ１−６アルキルＩ　Ｃ２−７アルクニルＩ 　Ｃ２−５フルキニルｌ　Ｃ３−７シクロアルキルｌ　Ｃ５−７シクロアルケニ ルまだはＣ３−７シクロアルキルもしくはフェニルにより置換されだＣ１−４ア ルキルまたはヒトゝロキシｌ　Ｃ１−６アルコキン、カルボキシＩ　Ｃ２−７フ ルカノイル、　ベンソイルもしくはアミノカルボニルあるいは１もしくは２個の Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよいアミンにより置換されたＣ１− ６アルキルでありかつ残りの可変分が式ｉｌｌにおいて定義した通りである一群 の化合物がある。

式（Ｔ）に包含される一群の化合物は式（Ｉｌ１２５（ここで、Ｈ，ｌは水素ま だはハロゲンであり、Ｒ５１及びＲ６１（７）　２５一方はＣ１−６アルキルで あり、そして他方が水素またはＣ１−６アルキルであり、そしてＸは式（１１に おいて定義した通りである）を有する。

Ｈ，１，、Ｒ２１及びＲ６１として適当な値（ｄ式ｆｌｌにおいて適切なＲ１゜ Ｒ５及びＲ６について記載した通りである。

好ましくはＲ５１及びＲ６１の一方は水素であり、　そして他方はＣ１−６アル キルである。好ましくはＲ１は水素である。

式（ＩＩ）に包含される下位群の化合物なま式（■）（ここでＲ５′はＣ１−６ アルキルであり、そしてＲ１１は式（ＩＩ）において定義した通りである）を有 する。

Ｒ５として適当な値は式（１１の下、適切なＲ５として記載した通りである。

好ましくはＲ５′はメチルまたはエチル、最も好ましくはメチルである。

式（■）に包含される別の下位群の化合物は式（■）（ここでｘｌは酸素または 硫黄である）・を有する。

Ｈ，Ｉ及びＲ５′は式（順において定義した通りである。

Ｈ，１及びＲ５′として適当かつ好ましい値は式（１）の下、適切なＲ４及びＲ ５について記載した通りである。

好１しくはＲ５′はメチルまだはエチル、最も好ましくはメチルである。

式（［）に包含される式（■ （ここでＸ２は式（Ｉ）において定義した通りのＮＲであシ、そし。

てＨ，１及びＲ５′は式（１）において定義した通シである）を有する他の下位 群の化合物がある。

Ｒ，１及びＲ５′　として適当かつ好ましい［直は式ｔｌ）の下で対応する可変 分について記載した通りである。

て定義した通りである）を有する他の群の化合物がある。

Ｈ，１及びＨｌとして適当な實は適Ｊ：ｉｚ及びＲ４，として式（Ｉ）の下に記 載されたものを含む。

好ましくはＲ６，１はメチルである。

本発明はまた式ｆ１＋を有する化合物まだはその医薬として適当な塩の製造方法 を提供し、この方法は式倒）を有する化合物を式（至） を有する化合物と反応させ、 ここでＲｘはＲ３またはそれに転換されうる基であり、Ｒ１，Ｒ２゜Ｒ５及びＲ ６は式（１１において定義した通りであり、Ｙｌ及びＹ２の一方は水素であり、 そして他方１は定義した通りのＲ４，であるか、あるいは（式ｆｌ）中のＲ４が 水素であるとき）、Ｙｌ及びＹ２は一緒瞥・てオキソまたはチオカルボニル基を 形成し；そしてＺ工及びＺ２は離脱基であシ、次いでＹ□及びＹ２が一緒にオキ ソまたはチオカルボニル基を形成するとき得られた形成された］ヒ合物を還元し 、かつ／またはＲ３をＲ３に転換し、かつ／まだは医薬きして適当な塩を形成す ることを含む。

８ ｚｌ及びｚ２は好適ｒｔｔｃＨは第二アミノ親核憔分により容易に置き換えられ うる基である。

Ｙ、／Ｙ２は水素化ひＲ４であるときｚｌ及びｚ２として有利な値ｊはハロまた はヒｈ”ロキゾを含む。Ｙｌ及びＹ２が共（４ｃ水素であるとき、試薬ｊ・ては 従って塩化メチレン、臭ｆメチレン及びメチレンジオール（水性１だ（ｄエタノ ール性ホルムアルデヒド）が含才れる。

Ｙｌ及びＹ２が一緒（・てオキソまだはチオカルボニルであるときｚ、　及Ｄ　 ｚ２　（！：　シ””（有利すｆｉｉ　ｎ　］□　ｏ　、Ｇ１６７　ルコキシ＋ 　Ｃｌ−６アルキルチオ、１もしくは２個のＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６ ７ゾル基により置換されていてもよいアミンを含む。

式（■）を有するこのような試薬（では従ってホスゲン、チオホスゲン、ハロ蟻 酸エステル、例えばクロル蟻竣エテル、炭酸エステル、例えば炭酸ジエチル、尿 素誘導体２例えば尿素、チオ尿素まだばＮ、Ｎ’−カルボニル−ジ−イミダゾー ルが含まれる。

Ｒ４が水素であるとき、式ＣＩ’ｌｌ）を有する化合物は好ましくはメチレンジ オールである。

反応−１適当な溶媒中で行なうことができる。ジメチルスルホキント゛、スルホ ランまだはアセトニトリルのような非プロトン性極性溶媒が適当である。

あるいは、試薬は塩化メチレンのような溶媒として作用できる。もし尿素が試薬 として使用されるならば、反応は６薔物中で行なうことができる。

もし２．及び／甘たばｚ２がノ・口であるなら社、縮合において離脱されるハロ ゲン化水素を結合できる薬剤が通常添加される。

適当な薬剤に１寸ピリジノ及びトリエチルアミンが含捷れる。

もしＲ３がカルボニル含有基であるならば、カルボニル基：寸好ましくは化合！ 吻（Ａ引）及び（■）間の反応の間に例えばケタールとして保護されることが理 解される。

式Ｑ’ｌｌ）を有する化合°吻及び式０冊を有しここでＹ１Ａ２がオキソまたは チオである化合物の間で形成されたｒヒ合物のその後の還元は普通通常の還元剤 、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、水素比アルミニ ウムリチウムまたはジボランのような水素化金属を用いて行なわれる。接触水添 も捷だ適当である。もし呵が還元剤に弱い基であるならば、試、験及び反応条件 の適当な保護捷たは選択が構じられなければならないことが理解されよう。

式ｆｌ）を有する化合物におけるＲ３の他のＲ３への圧意の転換の例に１はヒド ロキシにより置換され：／ｃＣ，−６アルキルの、例えば先ずＣ１−６ハライド 、例えばクロリド、を形成し、次いでＣ１−６アルキルハライドを硫化水素カリ ウムと反応させることＫよるチオールにより置換されだＣ１−６アルキルへのあ るいは例えば水素化ナトリウム及びＣ１−６アルキルノ・ライドを使用するＣ１ −６アルコキシにより置換されたＣＩ−。アルキルへの転換；チオールにより置 換されｋ　Ｃ１−６アルキルの、例えば塩基及びＣ１−６アルキルハライドを用 いるＣＩ−。アルキルチオにより置換されだＣ１−６アルキルへの転換；　Ｃ１ −６アルコキシカルボニルにより置換されたＣ１−６アルキルの加水分解による カルボキシにより　置換されたＣ１−６アルキルへの転換：　カルボキシにより 置換されたＣ１．．６アルキルの例えば先ずカルボン酸ハライド、例えばクロ０ リド、を形成し、次いて酸ハライド、を１またば２ｒ固のＣ□−６アルキルによ ジ置換されていてもよいアンモニアと反応させることによる１−またけ２個のＣ １−６アルキルによりＮ置換されていてもよいアミノカルボニルにより置換され たＣｌ−６アルキルへの転換：及び１寸たけ２個のＣ１−６アルキルによりＮ置 換されていてもよいアミノカルボニルにより置換されだＣ１−５アルキルの還元 による１捷たけ２個のＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいアミンによ り置換されたＣＩ−。アルキルへの転換が含まれる。

式（■）を有する化合物ｔま式（ＩＸ）（ここで　Ｒ，、Ｒ，、Ｒ；　、Ｒ５及 びＲ６は上で定義した通りである）を有する化合物の還元により製造できる。

還元は接触水添を用いるか水素化金属錯体還元によりまたはジボランまたはシア ノホウ水素化ナトリウムのような他の通常の還元剤を用いて行なうことができる 。

通常の反応条件が夏用できる。例えば、ホウ水素化ナトリウムを用いる場合、反 応温度、：・よ好適には約０°Ｃであり、そしてエタノールのような溶媒が好適 に使用され、そして、水素化アルミニウムリチウムの場合、−８０°Ｇから０６ Ｇまでの低温がエーテルまたはＴＨＦのような溶媒中で好適・：（使用される。

シアノホウ水素比ナトリウム還元は周囲温度でメタノールまだはエタノールを溶 媒として使用し好適：て１はｐＨ３−４で好適°こ行なわれる。接触水添が使用 される場合、信金を触媒として用いる酢酸（まだは他の通常の溶媒及び酸泗媒） が使用でき、そして反応は大気圧よりわずかに高く、０°Ｃから４０℃のような 極端ではない温度で達成される、還元剤の選択・′は勿論反応生成物：ておける 所望の立体化学により影響を受けることになるが、なぜならば向えばジボラン及 びＬ　Ｌ　ＡＩ　Ｈ４はそれらの作用形態において立体特異的であるからである 。また、還元剤こり選択ばＲ１゜の性質（Ｃより異なることが理解されよう。還 元工程中はいかなるカルボニルまだはチオカルボニルも保護するのが必要であろ う。

本発明方法の後、Ｒ□及びＲ２基が変わってもよいことが理解されよう、例えば 、式（Ｉ）を有しここでＲ１及びＲ２が水素である化合物が水添できる。

式（ＩＸ）を有する化合物は式（Ｍ （ここで　Ｌは親核性分により容易：で置き換えられうる基であり、そして他の 可変分は上で定義した通りである）を有する化合物（これは公知であるか公知化 合物と類似して製造される）からＨＮＲ；による処理により製造できる。

１２ Ｌの適当な例（てｌはハライド、ｆｉｌえばクロリドまたはプロミドゝ。

まタハメシルーもしくはトシルオキシのような活ｊ生比エステルが含まれる。

式（■）及び（ＩＸ）を有する中間体は新規であり、かくして本発明の一観点を 形成する。

式ｆＩ）を有する化合物は、これらが気分調節、特：Ｃ抗つツ及び不安解消活性 を有する点で有用な薬理学的活性本発明（は従って寸た式（Ｉ）を有する化合物 またはその医薬として適当な塩及び医薬として適当な担体を含む医薬組成物を提 供する。

組成物は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤または液体製剤二〇剤 型をとることができる□。

経日投与用の錠剤（は単位投与量剤型をとることができ、そして結合剤、充填剤 、打錠滑剤、崩壊剤、及び適当な湿潤剤のような通常の賦形薬を含有できる。錠 剤は普通の製薬慣習においてよく知られた方法；（従ってコーチングできる。経 口液体製剤は例えば水性もしくは油性悲濁液、溶液、エマルジョン、シロップま だはエリキシルの剤型をとることができ、あるいは使用前に水または他の適当な 媒体で液剤を再調製するだめの乾燥製品として提供されつる。このような液体製 剤は適当な通常の添加剤７例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性媒体（可食注油を包 含していてもよい）、保存剤及びもし所望ならば通常の風味剤または着色剤を含 有できる。

非経口投与の場合、液体単位投与量剤型が式（Ｉｌを有する化合物及び滅菌媒体 を利用して調製される。化合物は、使用した媒体及び濃度に応じて、媒体中に懸 濁または溶解・りいずれかとされうる。溶液を調製するに当り、化合物ンま注射 用（（溶解し、そして適当な］ζイアルまたはアンプルに充填、密閉する前に一 過滅菌できる。有利ｌζけ、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のような補助薬が媒 体中て溶解できる。非経口ｊ腎濁；糺ま化合物が媒体中（て溶解される代りに懸 濁され、かつ滅菌が濾過（てより達成できないことを除けば実質的に同一の方法 で調製される。化合物は滅菌媒体中に懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露す ることてより滅菌できる。有利（（は、化合物、つ均一な分布を促進するため界 面活性剤または湿潤剤を組成物中に含有させる。

好寸しい単位投与量剤型には錠剤、カプセル剤及びそれらの同等物が含捷れる。

この発明の組成物は通常の配合、充填及び圧縮方法により調製できる。

この発明において使用するのに適した担体：（け希釈剤、結合剤、崩壊剤１着色 剤、風味剤及び保存剤が含オれる。これらの薬剤は通常の方法で、例えば、抗ウ ソ剤及び不安解消剤のような他の気分調節剤′、りため（（既に使用したものと 同様の方法で使用できる。・ 通常の慣習であるよって、組成物には関係する医療：で使用するだめの手書また は印刷の指示書が普通添えられるてあろう。

気分調節組成物は最も好適には１〜１００η、より普通Ｃζは５〜５０ｍ９．例 えば１０〜２５ｍ９．例えば１２．５．１５及び２０ｍ９を含有する経口または 非経口単位投与量狙放物として提供されるであろう。このような組成物は普通、 活性剤の全投与量が通常５〜４００ｍ９の範囲になるように毎日１〜６回２例え ば２．３または４回服用されるであろう。

好ましい単位投与量剤型には錠剤、カプセル剤及びそれらの同等物２例えば顆粒 剤またはロゼンジ剤が含まれる。

本発明はまた効果的な量の式（Ｉｌを有する化合物、またはその医薬として適当 な塩を患者だ投与することを含む人間も含めた哺乳動物におけるＣＮＳ障害の治 療方法も提供する。

本発明はまた哺乳動物における（ＪＳ障害の治療；て使用するための式（Ｉ）ｆ ：有する化合物またはその医薬として適当な塩を提供する。

下記の実施例は本発明を例′示し、また下記の製造例シまその中間体を例示する 。

ナトリウム−乾燥トルエン（７０ｍｌ　）中の２−クロルプロヒ０オ＝ルクｏ　 ’）　）゛（４１，９１，？　、　０．３３　ｍａｌ）を、♂リジン（２’５ｍ （＋）を含有スル乾燥トルエン（６００ｍｌ）中の２−インジルアニ１ノン（５ ４，９ｇ、０．３０ｍ０ｌ）の水冷攪拌溶液に３時間かけて反応τ黒度カ＝９° Ｃを越えないような速度で添加した。１８℃で１時間後、水（６ｍ＋りを添加し 、混合物を更に１時間１８°Ｃに保持した。得られた沈殿を濾過により除去し、 水で充分洗浄し、次いでジクロルメタンに溶解した。溶液を水、飽和食塩水で洗 浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ０４）。

減圧下で濃縮することにより固体残渣を得た。エタノール７５−ら再結晶するこ とにより表題化合物（６３６ｇ、７８％）を得た。融ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３） 　：　６．９０−７．４０　（８Ｈ１ｍ　、芳香族）；４．３０　（ＩＨ，ｑ　 、”７Ｈ２，ＣＨＣ：Ｈ３）　：３．９０　（２Ｈ＋　ｓ　＋　ＣＨ２）　；ｔ 、６０　（３Ｈ、ｄ　、７Ｈｚ　、　ＣＨ３）。

アニリＦ゛旧（４０，９５，９，０，１５籾ｌ）をポリ燐酸（４０９，５ｇ）に 添加し、混合物′ｆ！：１時間要して１２５℃に加温し、撹拌をこの温度で更に ６時間１続けた。混合物を室温まで冷却し、粗砕した氷上に注加し、１時間攪拌 した。生成物をジクロルメタン（３Ｘ１１）中（（抽出し、合せた有機抽出物を 食塩水で洗浄し、乾燥させた（　Ｎａ　２５Ｏ４）。減圧下で蒸発させることに より粗製６−（１−クロルエチル）−ｎＨ−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピンを得、 これをエーテルで粉末化することによシ次の反応（製造例３参照）に満足すべき 純度の生成物（３４，７ｇ、　９１％）を得た。

ν　（ヌジョール）：　１６１８　（Ｃ−Ｎ）Ｃ１ｒＬ７１゜ｍａｌ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ２）：６９−７６（８Ｈ，ｍ、芳香族）；５．２　（ＩＨ ，ｑ、６．５Ｈ２，ＣＨ）；１６ ３．４５　（２Ｈ，ｓ、　ＣＨを）； １．８８　（３Ｈ，Ｊ　６．５Ｈｚ、　０Ｈ１ＯＨ，）。

メチルアミン（１００ｍＡ！、　ＩＭＳ中３３チ溶液）中のクロルエチル化合物 Ｄ２（２，５５，！９．１０７ＭＬ０１）の溶液を暗所で１８°Ｃで７日間保持 した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣ヲジクロルメタンに溶解し、１０襲炭 酸ナトリウム水溶液（２ｘ　１００ｍ１）、食塩水（１００，７１７りで洗浄し 、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空下で蒸発させることにより粗製６−（１− （メチルアミノ）エチル）　−１ｔＨ−ジベノゾ（ｂ、ｅ）アゼピンを９２％の 収率で得、このものを製造例４及び５に示されたように更に精製することなく直 ちに使用した。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）　：　６．８−７．７　（８Ｈ，ｍ、芳香族）；３． ９　（ｔＨ，ｑ、７Ｈ２，ＣＨＣＨ３）　；４．５　（２Ｈ，ｅ、　ＣＨ２）　 ； ２．５　（３Ｈ，ｓ、　ＮＣＨａ　）　；１３　（３Ｈ，ｄ、７Ｈｚ＋　ＣＨ３ ）。

このもの全モノマレイン酸塩、融点１６３〜１７１°Ｃ（アセトンから再結晶） に転換した。

実験値：　Ｇ、６８７０：　Ｈ，６０６：　Ｎ、　７．５６係Ｃ２□Ｈ１２Ｎ２ ０４の理論値：　Ｃ，６８，８４：　Ｈ，６，０５；　Ｎ、　７．６５％。

乾燥エーテル（２０ｉ／）及びジクロルメタン（１０ｍｌ）中の６−〔１−（メ チルアミン）エチル）−１ＬＨ−ジベンゾ［ｂ、ｅ、］アゼピン（ｌ　Ｑｒｒｙ ｗｌ　）の溶液を一７８℃で窒素中で乾燥エーテル中の水素化アルミニウムリチ ウム（１９０ｆｆｌり、　５ｍｍ０４）の攪拌懸濁液に添加した。４５分後、反 応混合物の温度’ｒ１時間要して一２０°Ｃに上げた。次いで湿潤エーテルを慎 重に添加し、次いで水金添加し、そして得られた顆粒状沈殿を濾過によシ除去し た。残渣をジクロルメタンで洗浄し、合せた有褒相を食塩水で洗浄じ、乾燥させ （Ｎａ２Ｓ０４）、そして真空下で蒸発させることにより生成物（１，９９ｇ、 　７７％）を得：ｔｏ　このものはｔ、１．ｅ、及びｎ　、ｍ　、　ｒ　。

により単−異性本一ジアステレオマーＡであることが示された。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）　：　６．２−７．４　（８Ｈ，ｍ、芳香族）４．５ 　（ＩＨ，ｄ、１４Ｈｚ、　Ｈ−１１）４．３　（ＩＨ，、ａ、　５Ｈｚ、　Ｈ −６）３．３５　（ＬＨ，ｄ、１４Ｈｚ、　Ｈ−１１）２．７−３．２　（ＩＨ ，ｍ、　Ｃ辻−ＣＨａ　）８ ２．３５　（３Ｈ、ｓ　、　Ｎ−ｑＨ３）１．１　（３Ｈ，ａ、　６Ｈ２，ＣＨ −ＣＨ３）モア７ｖイｙ酸塩に転換し、次いでアセトン−エーテルカラ再結晶す ることにより表題化合物、融点１５１〜５５°Ｃを得ｔ０実験値：　Ｃ，６８， ４６：　Ｈ，６，５７；　吋、７６０％。

Ｃ２□Ｈ２４Ｎ２０４の理論値：　Ｃ，６８３３：　Ｈ，６７０；　Ｎ、　７． ２７係。

メタノール（３０ｍｌ）中のシアノホウ水素比ナトリウム（３１６Ｉ、５０聰ｏ ｌ）を、適宜メタノール性ＨＣＩの添加によりｐＨ３−４に保持されたメタノー ル（１５０７Ｉｌ）中の６−（１−（メチルアミン）エチル〕−１１Ｈ−ジベン ゾ〔ｂ、ｅ）アゼピ／（１２，５ｇ、　５０　ｒｒｕｎｏｌ　）の溶液に滴下し た。反応全全ての出発物質が消費されてしまう寸で進行させ、次いで溶、ＶＬの ＰＨを０に低下させた。発泡が停＋ｈＬだ時、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジ クロルメタン（３００ｍｌ）に溶解した。溶液を飽和炭酸す）　ｌ）ラム溶液（ ２Ｘ２５０７１１）、食塩水（２５０，ｉ／’）で洗浄し、乾燥させた（　Ｎ　 ａ　２　ＳＯ４）。真空下で蒸発させることにより２種ＳつジアステレオマーＡ 及びＢ（各々Ｓ　１０２　／　Ｅｔ　ＯＡ　ｃ上Ｒｆ０．１７及び００４）の４ ５　：　５５混合′吻を得た。

粗生成物全エーテル−又メタンで粉末比するととＱてよりジアステレオマーＢを 固体（３，Ｏ，！７．２４係）として得た。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）　：　６．２５−７．２　（８Ｈ、ｍ　、芳香族、） ；４．２　（ＩＨ，ｄ、　９Ｈ２，Ｃ−６ＣＨ）　：３．９　（２Ｈ，ｓ　、　 ＣＨ２）　；２．９−３．３　（ＩＨ，ｍ、　ＣＨＣＨ３）　；２．４　（３Ｈ ，ｓ　、　ＮＣＨ３）　；０．９　（３Ｈ，ｄ、　７Ｈｚ　、ＣＨ３）。

モノマレイン酸塩（で転換し、次いでアセトン−エーテルカラ再Ｐ品することに より５．６−ジヒトゝロー６−（１−（メチルアミン）ｘ−ｆ−ｋ　）　−１， １Ｈ−レイン：／（ｂ、ｅ’］アゼピンモノマレエートシア／（７レオマーＢ、 融点１．７０−１７３℃全得：ｔ。

実験値：　Ｃ，６８，３７；　Ｈ，６，５４；　Ｎ、　７．６Ｌ％。

Ｃ２□Ｈ２４Ｎ２０４）理論値：　Ｃ，６８，４６：　Ｈ，６，５７：及びＮ、 ７：６ｏｓ。

上記の粉末化からの可溶性画分は１０％６０　：　８０石油エーテルーエーテル 中Ｋｉｅｓｅ１ｇｅｌ　６０　（２００ｇ）でり０７トグラフイーｉ’ｃカケ、 徐々に溶離剤の極性を１０％メタノール−エーテルへ上昇させた。適切な両分を 合せること如より純粋なジアステレオマーＢ　（３１２，９，２５％）及び純粋 なジアステレオマーＡ（４，４４Ｉ、３５係）ｆ：得た。後者（・ま製造例４で 得られた化合′吻と同一であることが分つ；ｙｏ 製造例　６ ６−（１−プｏムｘチル）−１１Ｈ−ジベンゾ（：ｂ、ｅ）ｌアゼピア　（Ｄ６ ）表題化合・物・：ま２−ブロムプロピオニルクロリド及び２におけるものと同 様の方法を用いて製造°した。８３係収率、融点９２〜９４°Ｃ（エーテル／６ ０−８０°Ｃ石油から）表題化合物は製造例１及び２のものと同様な方法を用い て５５％収率で製造した。

エチルアミン（５　０　、７１／！，エタノール中３３％’Ｍ溶液）中の６−（ １−ブＯ　ムｆｆ−チル）−１１Ｈ−ジベンゾＣｂ，ｅ：］アゼピンＤ６（１． ３７ｇ，　２０４、５　ｍｍρｌ）を暗所で１日間１８°Ｃに保持した。溶媒を 除去し、水及びエーテルを添加し、有隈層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）。

真空下で蒸発させた。エーテルで溶離させたＫｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０のカラム クロマトグラフィーにより５８チ収率で表題化合物を得た。このものをモノマレ イン酸塩、融点１６０〜１６１°Ｃ（アセト２５ンから）に転換した。

実験値：　Ｃ．　６９］８；　Ｈ，　６２９：　Ｎ，　７．３１係Ｃ２。Ｈ２４ Ｎ２０４の理論値：Ｃ，　６９４６；　Ｈ，　６．３６：　Ｎ，　７３６係ブロ モ工チル化合物Ｄ６　（　１，？，　３．３ｍ７７ｗＱ　−ＩＤＭＦ　（２０” ）に溶解し、炭酸カリウム（０．５　４　ｇ，　３．９　ｍｒｒｗｌ　）を添加 した。ベンジルアミ７　（０．４２，！９，　０．４５ｉ／！；　３，９ｍｍａ ｌ）を次いで添加し、そして混合物を１８℃で２５時間攪拌した。次いで水を添 加し、そして生成物をエーテル中に抽出した。有機相を水で充分洗浄し、乾燥さ せ（ＭｇＳ０４）、そして真空下で蒸発させた。石油中５０％エーテルで溶離さ せるＫｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０のクロマトグラフィーにより表題化合物’ｚ７０ ％の収率で得た。このものをモノマレイン酸塩、融点１４１〜１４３°Ｃ（アセ トン／エーテルから）に転換した。

実験値：　Ｇ，　７３．２９　；　Ｈ．　５．９２　：　Ｎ，　６．２９％Ｃ２ □Ｈ２６Ｎ２０４の理論値：　Ｃ，　７３．２９　：　Ｈ．　５９２　；　Ｎ， 　６３３％２ 表題化合物をイミンＤ８から６０ヴ収率で製造例４のものと同様な方法を用いて 製造した。このものをモノマレイン酸塩、融点１６５−１６７℃−ジアステレオ マーＡに転換した。

実験値：　Ｃ，　６８９７；　Ｈ．　６．８２；　Ｎ．　７．３３係Ｃ２□Ｈ２ ６Ｎ２０４の理論値：　Ｃ．　６９．０９　：　Ｈ，　６８５　：　ｆ’．Ｉ， 　７．３２％。

表題化合物金、Ｄ９から製造例４と同様の方法を使用して、エーテルで溶離させ るシリカゲルのカラムクロマトグラフィーの後７７係の収率で製造した、アセト ン／エーテルからの再結晶の後、モノマレイン酸塩は融点１８４〜１８６°Ｃ− ジアステレオマーＡを有した。

実験値：　Ｃ，　７３．０９　；　Ｈ．　６．３９　；　Ｎ，　６．２７％Ｃ２ ７Ｈ２８Ｎ２０４の理論値：　Ｃ，　７２．９５　：　Ｈ，　６．３５　；　Ｎ ．　６３０％。

製造例　１２ 表題化合物がブロムプロピル化合物Ｄ７から製造例３及び４のものと同様な方法 を用いて３５係収率で得られた。

製造例５におけるものと同様の方法を用いてイミンＤ８から２種りジアステレオ マーＡ及びＢの１：２混合物が得られた。

エーテルで溶離させるＫｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０のカラムクロマトグラフィーに より下記のものが得られた。ジアステレオマーＡ−製造例１０にて得られた化合 物と同一ジアステレオマーＢ　（Ｄ］．３）モノマレイン酸塩、融点１７１〜１ ７３℃に転換。

実験値：　Ｃ，　６８．７６　；　Ｈ，　６．９２　：　Ｎ，　７．２５係Ｃ２ ゜Ｈ２６１ＩＪ２０４の理論値：　Ｃ，６９，０９：　Ｈ，６，８５：　Ｎ、　 ７．３２　％。

製造例５におけるものと同様の方法を用いてイミンＤ９から２種のジアステレオ マーの混合物が得られた。エーテルで溶離させるＫｉｅｓｅ１ｇｅ１６０のカラ ムクロマトグラフィーにより下記のものを得た。５８チ収率で得られたジアステ レオマーＡ　（Ｄｌｌ）。

モノマレイン酸塩に転換し、アセトン／エーテルから再結晶した試料は融点１８ ４−１８６℃を有した。

実験値：　Ｃ，７３，０９；　Ｈ，６３９；　Ｎ、　６．２７係Ｃ２７Ｈ２８Ｎ ２０４の理論値：　Ｃ，７２，９５；　Ｈ，６，３５；　じ、６３０係３２％収 率で得られたジアステレオマーＢ　（Ｄ１４）。モノマレイン酸塩への転換、ア セトン／エーテルからの再結晶によシ試料は融点１５１−１．５４℃全有した。

実験値：　Ｃ，７２５１；　Ｈ，６，３４；　Ｎ、　６．４３係Ｃ２□Ｈ２８Ｎ ２０４の理論値：　Ｃ，７２，９５；　Ｈ，６３５；　Ｎ、　６．３０％製造例 　１５ ２−クロル−Ｎ−（４−クロル−２−（フェニルメチル）フェニルシフＯ 塩素の酢酸中溶ｆｌ−（０，５７Ｍ　、　１７７ｍ１．　Ｉ　Ｑ　］、　ｍｍｏ ｌ）　ｆ、酢酸ナトリウム（ｓ、２１．　ｌＱｌｙｘｍＤｌ）を含有する酢酸（ １５１）中のアニリドＤＩ　（２５ｇ、　９２ｍｒｒＬｏｌ）の攪拌溶液に添加 し、２１時間２００Ｃで放置した。次いで酢酸全減圧下で除去し、残渣全酢竣エ チル（５００ｒｎｌ）中に取シ、炭酸ナトリウム水溶液（１０％、　３．２００ ゴ）、食塩水（２００、Ｍｌ）　で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳ０４）。　真空 下の蒸又により粗製反応生成物を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィーに より、ジクロルメタン−〈メタンで溶離シ、先ず２５％を用いて徐々に５０％ま で増加させて精製させた。

適当な両分を合せることによシ表題化合物（２０，３，９，７２％）、融点１５ ０−１５１℃を得た。

ＮＭＲδＨ’（（ＥＤＣ１３）　：　７．８５　（ＩＨ，ｄ、　１０Ｈｚ、芳香 族）ニア、０−７．４　（８Ｈ，ｍ、芳香族）；４．３８　（ＩＩ（、ｑ、７． ５Ｈ２，Ｃ旦Ｃ１）：３．９７　（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２）　；１．６５（３Ｈ２ ｄ＋　７．５Ｈｚ、　ＣＨａ　）。

６ 製造例２及び３におけるものと同様の方法を用いてクロル化合物Ｄ１．５を表題 化合物に転換した。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３　）　：　７．０−７．４　（７Ｈ，ｍ、芳香族）。

３．９　（ＩＨ，ｑ、　７Ｈ２，ＣＨＣＨ３）。

Ｌ、２５　（３Ｈ，ｄ、　７Ｈｚ、　ＣＨＣＨａ）。

製造例４と同様な方法によりＤ１６から表題化合物を製造した。粗製反応生成物 テ、４係メタノール−酢酸エチルを用いてソリ力のクロマトグラフィーにかけた 。適当な画分を合せ、次いでメタノールによる粉末化によシ５ｏづ収率で薄黄色 固体金得、ｔ０ ４．６　（ＩＨ，ｄ、　１４Ｈｚ、　Ｈ−１１）。

４．４　（ＩＨ，ｄ、　４．７Ｈ２，Ｈ−６）。

３．４５　（ＩＨ，ｄ−、１４Ｈ２，Ｈ−１１）。

２．９−３．２５　（ｉＨ，ｍ、　ＣＨＣＨ３）　。

１２７　（３Ｈ２ｄ　、６　Ｈｚ　、　ＣＨＣＨ３）。

Ｍｅ 製造列５のものと同ノ、采な方法を用いて、Ｄ］６を処理することＫより２種− 〇ジアステレオマーＡおよびＢ　（ＳｉＯ□上５係メタノール−酢酸エチル、各 Ｒｆ　Ｏ，３及び０．１）の４０：６０ａ合物を得た。

粗生成物のエーテルによる粉末化により純粋なジアステレオマーＢ全固体（３８ ％収率）？：得た。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）　：　６．８５−７．３５　（７Ｈ、ｍ　、芳香族） 。

６．４８　（ＩＨ，ｄ、　８，７Ｈｚ１４．４　（ＩＨ，ｄ　）、　。

４．２５　（ＬＨ，ｄ、、　１．５Ｈ２）。

３．９　（ＩＨ，ｄ、、　１５Ｈｚ）。

３．０−３．４　（ＬＨ，ｍ　）。

２８ ２−５６　（３Ｈ、ｓ　、　ＮＣＨ３）　。

１−１　（３Ｈ，ａ、　６Ｈｚ、　ＣＨ＝Ｈ−、）。

製造例１．２及び３におけるものと同様な方法で１］−（１−メチルアミノエチ ル）ジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサゼピンが得られた。この粗製遊＠塩基 をモノマレイン酸塩、融点１５２−１６２°Ｃに転換した。

精製は結晶をアセトンで完壁て洗浄することて限っ；ｔＯＮＭＲδＨ（ａ６−Ｄ ＭＳＯ）　：　７．２−７．９　（８Ｈ，ｍ、　芳香族）：（モノマレイン酸塩 ）　６．０　（２Ｈ，Ｓ）　；４．９５　（ＩＨ，（１，９Ｈ２）； ２．８０　（３Ｈ，Ｓ）　： １４２　（３Ｈ２ｄ、９Ｈｚ　）。

実験値：　Ｃ，６４，６７；　Ｈ，５，５１；　Ｎ、　７．５７係Ｃ２ｏＨ２Ｏ Ｎ２０５の理論値：　Ｃ，６５，２１；　Ｈ，５，４７；　Ｎ、　７．６０％。

製造例　２０ １０．１１−ジヒト８Ｏ−１１−（１−メチルアミンエチノリジベンゾ（ｂ、ｆ ）（１，，４）オキサゼピン　ジアステレオマーＡ　（Ｂ２０）酸化白金（２０ ０′ｎ９）ｋ含有するエタノール（２００ｍｌ）中１１．−（１−メチルアミノ エチル）ジベンゾ〔ｂ、ｆ：］Ｃｉ、、４）オキサゼピン（５ｇ、　２ＱｍｍＤ ｌ）を水素の吸収が浮止する捷で大気圧下で水添した。

触＃：全セライト中を一過させることにより除去し、そして溶液全減圧下で濃縮 することにより生成物を得たが、これはｔ、１．Ｃ。

及びｎ、ｍ、ｒ、により単−異惟体一ジアステレオマーＡであることが示された 。

ＮＭＲδ）（（ＣＤＣ１３）　：　６．３−７．２　（８Ｈ，ｍ、芳香族）。

３．９　（ｉＨ，ｄ、　９Ｈｚ）。

１．４６　（３Ｈ，ｃｌ、　６，５Ｈｚ）。

このものをモノマレイン酸塩に転換し、そしてメタノール／エーテルからの再結 晶することにより１１−ジヒト゛ロー１ｌ−（１−メチルアミノエチル）ジベン ゾ（ｂ、ｆ：）（１，４）オキサゼピンモノマレイン酸塩ジアステレオマーＡ１ 融点１７６−１８２℃を得た。

実験値：　Ｃ，６４，５］　：　Ｈ，５，８３：　Ｎ、　７．６３チ。

Ｃ２ｏＨ２２Ｎ２０５の理論値：　Ｃ，６４，８５：　Ｈ，５，９９；　Ｎ、　 ７．ｅ、３　ｓ。

０ 製造例５にて与えられた方法に従って、１１−（］−メチルアミノエチル）ジ（ ンゾ［：ｂ、ｆ］（］、４］オキサゼピンをシアノホウ水素化ナトリウムで処理 することばより、２種のジアステレオマーＡ及びＢ　（ＳｉＯ２／ＥｔＯＡｃ／ ／ＭｅＯＨ（９５：　５　）でＲｆｏ、１５及び０．０７’）の４０　：　６０ 混合′Ｖ／Ｊヲ得、そしてこれらを酢酸エチルで溶離するノリカゲルのクロマト グラフィーにより単離した。溶離した第一のもの、ジアステレオマーＡは製造例 ５にて得られた化合物と同一であることが示された。溶離した第二のものｒ・ま ジアステレオマーＢであり、そしてこのものは３１係収率で得られた。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）　：　６．１５−７．３　（８Ｈ，ｍ、芳香族）。

３．７５　（ＬＨ，ｄ、　９Ｈｚ）。

３．２５−３．６　（ＬＨ，ｍ）。

２．３　（３Ｈ，ｓ）。

０．８５　（３Ｈ，ｄ、　６Ｈｚ　）。

このもの全モノマレイン酸塩（て転換した。メタノールから再結晶することによ り１０．１１−ジヒドロ−１１，−（１−メチルアミノエチル）ジベンゾ（ｂ、 ｆ〕（ｉ、４：］オキサゼピンモノマレエート　ジアステレオマーＢ１融点１６ ９〜７３℃ケ得た。

実験値：　Ｃ，６５１６；　Ｈ，６１８；　Ｎ、　７６３係。

Ｃ２ｏＨ２゜Ｎ２Ｏ５の理論値：　Ｃ，６４８５；　Ｈ，５，９９；　Ｎ、　７ ．５６’％。

１ 表題化合物は２−フェニルチオベンゼンアミン及び２−ブロムプロピオニルプロ ミドから製造例１のものと同（子の方法盆用いて６５係収率で製造した。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３　）　：　８．４５　（］　ＩＨ、ｍ　、芳香族）。

７．０５−７．８　（８Ｈ，ｍ、芳香族）。

４．４０　（ｉｆ−１，ｑ−＋　］、ＯＨｚ、　ＣＨＢｒ）。

ｔ、７８　（３Ｈ、ｄ　、　］、ＯＨｚ　、　ｃＨｃｑ、　）。

表題化合’１１３’ｄ、　２−　ノロムーＮ−Ｃ２−（フェニルチオ）フェニル 〕プロパンアミドＤ２２から製造し１」２及び３のものと同隊な方法ケ用いて２ ７係収率て製造した。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）　：　７．０４．−７．５０　（８Ｈ，ｍ、芳香族） 。

３．９０　（］、Ｈ，ｑ　、　７Ｈｚ　、　ＣＨＣＨ３）　。

２．６５　（３Ｈ，ｓ　、　Ｎｃｎ３）　。

１．３０　（３Ｈ；　ｔ３．、７Ｈ２，ＣＨＣＨ３）。

表題化合物の一部全モツマレイン酸塩、融点１７９５〜１８４５３２ °Ｃ１（分解）（アセト／から）に転換した。

実験１直：　Ｃ，６１，９７；　Ｈ，５，０６；　Ｎ、　７．２０％Ｃ２ｏＨ２ ｏＮ２０４Ｓの理論値：　Ｃ，６２，４８：　Ｈ，５，２４：　Ｎ、　７．２９ 係。

表題化合物はイミンＤ２３から製造例４に記載したものと同様な方法を用いて７ ９％収率で製造した。

精製はシリカゲルでエーテルを用（／−１、そして溶離剤の極性を１係メタノー ルエーテルまで増加させて行なった。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）　：　６．５０７．６０　（ｓ）Ｉ、　ｍ、芳香族） 。

６．６０　（ＩＨ，ｄ、　８Ｈ２，Ｈ−５）。

３．５０−３．８５（ＬＨ，ｍ、　Ｇ旦−ＣＨ５）。

２．４５　（３Ｈ，ｓ、　ＮＨＣ旦、）。

１、．３０　（３Ｈ，ｄ、　６Ｈｚ、　ＣＨＣＨ）。

実験１−α：　Ｇ、　６２．２１　；　Ｈ，５，８６；　Ｎ、　７．２５％。

Ｃ２ｏＨ２２ト１２０．、Ｓの理論１直：　Ｃ，６２，１６：　Ｈ，５，７４： 　Ｎ、７．２５％。

３ イミンＤ２３ｉシアノホウ水素化ナトリウムを用いて製造ｆｌｌ　５たて記載さ れた方法（で従って還元することにより２種のシアステＶ：ｔマーＡ及びＢの６ ４：３６混合′物を得た。５係メタノール−酢酸エチル溶離剤全円いるシリカゲ ルのクロマトグラフィーはジアステレオマーを分離して表題化合物を与えた。

Ｎ１ｖｌＲδ１（（ＣＤＣ１３）　’　６．４０−７．６０　（８Ｈ、ｍ、芳香 族）。

６．５５　（ＩＨ，ｄ、　８Ｈｚ、　Ｈ−６）。

３３５−３６５　（］、ＩＨ、ｍ　、　ＣＨＣＨ３）　。

２．４０　（，３Ｈ、ｓ　、　Ｉ’ＪＨＣＨａ　）　。

１．０７　（３Ｈ，ａ、　６Ｈｚ、　ＣＨＣＨ３）。

ピリジン（１０，′ｎｌ）を含有する乾燥トルエン（１００ｍｌ）中のＮ−（１ １，３８，９，０，０９０ｍａｌ　）　ｋ　０．５時間要して反応温度が５℃を 越え４ ないような速度で添加した。

約１８時間攪拌した後、溶媒全減圧下で蒸発させ、そして固体残漬全ジクロルメ タン及び水の間で分配した。有磯相ｔｌＮ塩陵、水、飽和食塩水で洗浄し、そし て乾燥させた（ＭｇＳＯ３）。

真空下で溶媒を除去するととＫより粗生成物２得、このもの（１５係エーテル− ６０−８０石油エーテルを溶離剤として用いるシリカゲル精精製することにより 表題化合物（７，８６ｇ、　３０係）を得た。

１’ＪＭＲδＨ（ＣＤＣＩ　３）　：　６．４０−７．２７　（９Ｈｌｍ　、芳 香族）。

４．２７　（ＩＩ（、ｑ、　７Ｈ２，Ｃ旦０Ｈ３）。

３−１３　（３Ｈ、ｓ　、　ＮＣＨ３）　。

１．６０　（３Ｈ，ｄ、　７Ｈｚ、　ＣＨＣＨ３）。

製造例　２７ ５−メチル−１１−（（１−メチルアミン）エチル〕−５Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｅ ：］表題化合物はＤ２６から製造例２及び３にて記載したものと同様の方法音用 いて６４％収率で製造した。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）　：　６．７０−７．２７　（８Ｈ，ｍ、芳香族）。

３．３７　（ＩＨ，ｑ、　６Ｈｚ、　０月ＣＨ３）　。

３．１０　（３Ｈ、ｓ　、　ＮＣＨ３）。

２．４７　（３Ｈ，ｓ　、　ＮＨＣＨ３）　。

１．２２　（３Ｈ，ｄ、　６Ｈ２，ＣＨＣＨ３）。

表題化合物〇一部をモノマレイン酸塩、融点１４５〜コ５５°Ｃ（分解）（アセ トンから）Ｋ転換した。

ホルムアルデヒド（３７係水溶液１．ｇ　、ｎｌ、１５　ｍｒｒｗｌ　）　ｆエ タノール（４０ｍｄ）中のアミンＤ４ジアステレオマーＡ　（２，５５’、　１ ０ｍｒｒｕｙｌ　）に冷却しながら添加した。１時間後、エタノール全減圧下で 除去し、そして残ａｔジクロルメタン（５０＋〃ｌ）及び水（３０７Ｉｌ）の間 で分配した。水性層をジクロルメタン（２ｘｔｏｍｌ）で抽出し、そして合せた ジクロルメタン抽出へ吻全食塩水（２５，ｔｌ）で洗浄し、そして乾燥させた（ ＭｇＳ０４）。　真空下で蒸発、次いでエーテルで溶離するシリカゲルカラム（ ２００）でｉｆ’　ｊＭ　ｔ　ルことにより表題化合物（２，６，９，９８係） を得た。

４．３５　（ＩＨ，ｃＪ−、７Ｈｚ）　；４、．２０　（ＬＨ，ｄ、　３．５Ｈ ２）　；３．８０　（ＬＨ，ｃｌ、　３．５Ｈｚ　）　：３．４５　（ＬＨ，ｄ 、　１３Ｈｚ、　Ｈ−９）　；２．８５　３．３５　（ＬＨ，ｍ、　Ｈ−１）　 ：２．５２　（３Ｈ，ｓ　、　ＮＣＨ３）　：０．９５　（３［（、ｄ、　７Ｈ ｚ、　ＣＨＣＨ３）。

３に のものをモノマレイン酸塩、融点１８２−４°Ｃ（アセトン力ら再結晶）に転換 した。

実検値：　Ｃ，６９，５０；　Ｈ，６，２６；　Ｎ、　７．１４％。

Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２０４の理論値：　Ｃ，６９，４６；　Ｈ，６，３６；　Ｎ、　 ７．３６係。

実施例　２ １．２−ジメチル−２，３，９，１３ｂ−テトラヒトｃ＋−ＩＨ−ジベンゾ（ｃ 、ｆ）イミダゾ（１，，５−ａ）アゼピン ジアステレオマーＢ　（Ｅ２） このものは実施例１について記載したようにアミンＤ５：）アステレオマーＢか ら９８％収率で製造した。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）　：　６．１７．３　（８Ｈ，ｍ、芳香族）；５．２ ２　（ＩＨ，ｄ、　９Ｈ２）　；４．８９　（ＩＨ，ｄ、　１４Ｈｚ、　Ｈ−８ ）　；４．３９　（ＩＨ，ａ、　４Ｈ２）　：３．７８　（ＩＨ，ｄ、　４Ｈｚ 　）　；３．３６　（ＩＨ，ｄ、　１４Ｈ２，Ｈ−９）　；２．９−３．３　（ ＩＨ，ｍ、　Ｈ−１）　；２４７　（３Ｈ、ｓ　、　Ｎ　−ＣＨ３）　；Ｌ’３ ７　（３Ｈ，ａ、　６Ｈｚ、　ｃＨｃｎ、　）。

モノマレイン酸塩に転換し、次いでアセトンから再結晶することＫより１，２− ジメチル−２，３，９，１３ｂ−テトラヒドロ−ジベンゾ（ｃ４〕イミダゾ（１ ，５−ａ）アゼピンモノマレエートジアステレオマーＢ、融点１６９−７３°Ｃ を得５ｔ０実験値：　Ｃ，６９，５５；　Ｈ，６，４６；　Ｎ、　７．２７チ。

Ｃ２゜Ｈ２４Ｎ２０４の理論値：　Ｇ、　６９．４６　；　Ｈ，６，３６：　Ｎ 、　７．３６チ。

表題化合物は実施例１におけるものと同様な方法を用いてアミンＤＩＯから製造 し、そしてモノハイドロゲンマレイン酸塩、融点１７３−１７５°Ｃ（アセトン −エーテルから）に転換した。

実験値：　Ｇ、　７０．７４　；　Ｈ，６，６８；　Ｎ、　６．９４Ｃ２３Ｈ２ ６Ｎ２０４の理論値：　Ｃ，７００３：　Ｈ，６６４及びＮ、７．１０％゛実験 値：Ｍ、２７８．１７７１　ＣＨＮの計算値：　２７８．１７８３１９　２２　 ２ ■ ｔ ８ 表題化合物は実施例１におけるものと同様な方法を・用いてアミンＤ１３から製 造し、そしてモノハイドロゲンマレイン酸塩、融点１０８〜１１０℃に転換した 。

実験値：　Ｃ，６６，９３；　Ｈ，６，４６；　Ｎ、　６．７１％Ｃ２３Ｈ２６ Ｎ２０４．Ｈ２Ｏの理論値：　Ｃ，６６，９９；　Ｈ，６，７９及びＮ、　６． ７９係実験値：　Ｍ　２７８．１７７４　Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２の計算値：　２７８ ．１７８３実施例　５ １−メチル−２−（フェニルメチル）　−２，３，９，１３ｂ−テトラヒトゝロ ー表題化合物は実施例１におけるものと同様な方法を用いてアミン旧工から製造 し、そしてモノハイドロゲンマレイン酸塩、融点１６７〜１７０°Ｃ（メタノー ル−エーテルから）に転換した。

実験値：　Ｃ，７３，８４：　Ｈ，６，２７；　Ｎ、　６．１０％Ｃ２８Ｈ２８ Ｎ２０４の理論［直：　Ｇ、　７３．６６　；　Ｈ，６，１８及びＮ、６．］、 ４４％実験値：Ｍ　３４０．１９４１　Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２の計算値：　３４０． １９３９゜表題化合物は実施例１におけると同様の方法を用いてアミンＤ１４か ら製造し、そしてモノ／・イドロゲンマレイン酸堪、融点９９−１０１°Ｃ（ア セトン−エーテルから）に転換した。

実験漉：Ｍ　３４０．１９４１　ＣＨＮ　の計算値：　３４０．１９３９２４　 ２４　２ 表題化合＠は実施例１に分けるものと同様な方法を用いてアミンＤ１２から製造 し、そしてモノノ・イドロゲンマレイン酸塩、融点１８８〜１９０°Ｃ（メタノ ール−エーテルから）に転換した。

実験値：　Ｃ，７０，０２；　Ｈ，６，７２；　１４．７．０３％Ｃ２３Ｈ２６ Ｎ２０４の理論値：　Ｃ，７０，０３：　Ｈ，６，６４及びＮ、　７．１０係実 験ｒ直”　２７８−１７８０　Ｃ，９Ｈ２２Ｎ　２　ノミｔ算１直：　２７８． １７８３゜４０ ■ Ｍθ ピリジンヒドロプロミドペルプロミド（１，５４ｊｉ　、　４８　ｍｍｏｌ　） 全クロロホルム（４０７１ｇ）中の実施例１の化合物＜　１．０６．４　ｍｍｏ ｌ　）の氷冷攪拌溶液（で添加した。１時間後、５％炭酸ナトリウム水溶液（２ ０ｍｌ）を添加し、水性層全ジクロルメタン（２ｘｌＯｍｌ）で抽出した。合せ た有機層全食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真 空下で蒸発させ、次いでエーテルで溶離するノリカゲルのクロマトグラフィーに かけることにより表題ｒヒ合物（８６０，７１り、６３％）’ｅ薄褐色ガムとし て得た。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ’１３　）　：　６．９−７．３５　（６Ｈ、ｍ、芳香族） 。

６．６８　（ＩＨ，ｄ、９Ｈｚ）。

４．６３　（ｌ）１．　ａ、　１５Ｈ２）。

４．５５　（ＩＨ，ｄ、　７．５Ｈｚ　）。

４．２５　（ｔＨ，ｄ、　４Ｈｚ）。

３．８３　（ＩＨ，ｄ、　４Ｈｚ）。

３．５　ＱＨ，ａ、　１５Ｈ２）。

３．１−３．２２　（ＬＨ，ｍ）。

２．６　（３ＨＩ　８＋　Ｎ−ＣＨ３）　＋０．９８　（３Ｈ，ｄ、　７Ｈ２， ＣＨＧＨａ　）。

実験値：Ｍ＋３４２．０７２１　Ｃ□８Ｈ１９Ｎ２Ｂｒの計算値：　３４２．０ ７３２゜このものはモノマレイン酸塩、融点１６０−４°Ｃ（メタノール／エー テルから）Ｋ転換された。

新しく蒸留したアセトアルデヒド（４０２■、５１０μｌ、　９１ｍｍ６１）ｋ ｐ−トルエンスルホン９（１００〜）を含有するＯｏＣのジクロルメタンＣ３０ ｍ１）中の５，６−ジヒト８Ｏ−Ｎ−メチルー１１Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）アゼ ピン−６−メタンアミン（２ｇ、　８．３ｍｍ０１）の撹拌溶液（（添加した。

０℃で２時間そして２０℃で３０分後、水（２０＋ｉ（り及び１０％炭酸ナトリ ウム水溶液（ｌＱｍｌ）　ｋ添加し、そして水性層全ジクロルメタン（２０ｍｌ ）で抽出した。合せた有機層を食塩水（３０＋ｎｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ Ｓ０４）、次いで真空下で蒸発させることばより黄色ガムを得た。エーテル中の 粉末化シＣより固体（４３６ｍ９．２０％）が得られ、このもの＠　ＮＭＲｉＣ より９５係ジアステレオマーＡ及び５チジアステレオマーＢ全含有することが示 された。

ジアステレオマーＡ　（Ｅ９）の場合 ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ　３）　：　６．８５−７．３　（６Ｈ、ｍ　、芳香族） 。

６．３−６．７　（２Ｈ，ｍ、芳香族）。

５．５２　（ＬＨ，ｍ）。

４．６　（ＩＨ，ｃｌ、　１４Ｈｚ　）。

４２　（ＬＨ，ｑ、　５Ｈｚ、　ＣＨＣＨ３）。

３．５　（ｌ）Ｉ、　ｍ　）。

３．３５　（ＩＨ，ｄ、　１４Ｈｚ　）。

２．９５　（ＩＨ，ｍ）。

：２．５７　（３Ｈ，ｓ　、　ＮＣＨ３）　。

］、、４　（３Ｈ，ｒＸ、　５Ｈｚ　、　ＣＨＣＨ３）。

実験値：　Ｍ　２６４．１６３３．　Ｃ□８Ｈ２ｏＮ２の計算値：　２６４．１ ６２４　。

ジアステレオマーＢの場合 ＮＭＲＬ５Ｈ（ＣＤＣ１３）　：　２．５３　（３Ｈ，ｓ、　ＮＣＨ３）。

１．２５　（３Ｈ，ｄ、　ＣＨＣＨ３）。

表題化合′吻は実施例１の同様な方法によりジアステレオマーＤ１７から９０係 収率で得られた。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）　： 表題化合物、°まモノマンイン酸塩に転換した。

実、験１直　：　Ｃ，６３５８；　Ｈ，５，５９；　Ｎ、６．４４；　Ｃ１，８ ，６２゜Ｃ２゜Ｈ２３Ｎ２０４Ｃ１の理論ｉ′育：　Ｃ，６３，６９：　Ｈ，５ ，５９：　Ｎ、　６．７５及びＣ１＋　８．５Ｄ係。

実施例　１１ 表題化合物は実施例１と同様な方法でジアステレオマーＢＤ１８から８４％収率 で得られた。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）： 表題化合物はモノマレイン酸塩の転換した。

実験値：　Ｃ，６３，３８：　Ｈ，５，５６：　Ｎ、　６．４４　；　Ｃ１，８ ，５４゜Ｇ２２Ｈ２３Ｎ　２０４　Ｃ１’）　埋Ｗｌｌｌｌ　ｒ直：　Ｇ、　６ ３．６９　：　Ｈ，５，５９：　Ｎ、　６．７５　及び０１，８．５５％。

実、検値：Ｍ２９８．１２４２Ｇ、８Ｈ１９Ｎ２Ｃ１の計算値：　２９８．１２ ３６゜ｅ 表題化合物は実施し１１１のものと同様な方法を用いてアミン４４ Ｄ２０から製造した。融点１４７〜１４９°Ｃ（アセトン−エーテルから） 実験値：　Ｃ，６６００：　Ｈ，５９３；　Ｎ、　７．３４Ｃ２□Ｈ２゜Ｎ２Ｏ ５の理論値：　Ｃ，６５，９６：　Ｈ，５，８０：　Ｎ、　７．３２係。

ｅ 表題化合物は実施例１のものと同様の方法を用いてアミンＤ２１から製造された 。融点１４８〜１４９°Ｃ（アセトンから）。

実験値：　Ｇ、　６５．８２　；　Ｈ，５，８４；　Ｎ、　７．２８Ｃ２□Ｈ２ ２Ｎ２０５の理論直：　Ｇ、　６５．９６　；　Ｈ，５，８０；　Ｎ、　７．３ ２係。

ｅ 表題１′ヒ合吻は実施例１にて記載したものと同様な方法を用いてＤ２４から７ ９係収率で製造した。

ＮＭＲｌ）Ｈ（ＣＤＣ１３）　：　６．２０−７．７０　（８Ｈ，ｍ、芳香族） 。

６．５２　（１，Ｈ，ａ、　５．９Ｈｚ　）。

４、．２７　（］、Ｈ，ｃ＋、、　４−Ｎ２．　Ｈ−３）。

３．６３　（］、Ｈ，ｄ、　４Ｈｚ、　Ｈ−３）。

２．８０−３．ｉ　（ＬＨ，ｍ、　Ｈ−１）。

２．４５　（３Ｈ、ｓ　、　ＮＨＣＨ３）　。

ｔｓ７（３Ｈ５ｄ、７Ｈ２，ＣＨＣＨ３）。

このものをモノマレイン酸塩、融点１６０〜１６５°Ｃ（アセトンから）に転換 した。

実験値：　Ｃ，６３，３６：　Ｈ，５，５８；　Ｎ、　７０４係Ｃ２□Ｈ２゜Ｎ ２ＳＯ４の理論値：　Ｃ，６３，３０；　Ｈ，５，５７；　Ｎ、　７０３乃。

表題化合物は実施例１のものと同様の方法を用いてＤ２．５から６２チ収率で製 造された。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ　３）　：　６．１５−７．７０　（８Ｈ、ｍ　、芳香族 ）。

６．１５　（」Ｈ，・（１，８，６Ｈ２）。

６ ４．３２　（ＩＨ，ｄ、　４Ｈｚ、　Ｈ−３）。

３．８７　’　（１［（、ａ、　４Ｈｚ、　Ｈ−３）。

２．９０−３．３０　（Ｉ　Ｈ、ｍ　、　ＣＨＣＨ３）　。

２．４７　（３Ｈ、ｓ　、　ＮＣＨ３）　。

］、、２６　（３Ｈ，ｄ、　６Ｈｚ、　ＣＨＣＨａ　）。

このものはモノマレイン酸塩、融点１４９〜１５４°Ｃ（アセトンから）に転換 した。

実験値：　Ｃ，６３，３０：　Ｈ，５６２；　Ｎ、　７．０５係Ｃ２□Ｈ２゜Ｎ ２ＳＯ４の理論値：　Ｃ，６３，２０：　Ｈ，５５７；　Ｎ、　７．０３係。

嘔ミダゾ（ｔｓ　−ａ　）　Ｃ１，４）ジアゼピン表項ｆヒ合物は製造例５及び 実施例１てて記載した方法の組合せを用いて製造例Ｄ２７からのイミンから製造 １〜だ。

ＮＭＲδＨ（Ｃ：ＤＣ１３）　：′６．３３−７．１０　（８Ｈ，ｍ、芳香族） 。

４．８０　（ＩＨ，ｄ、　７Ｈｚ、　Ｈ−１４）。

４．１７　（ｔＨ，ａ、　５Ｈｚ、　Ｈ−３）。

３．７０　（ＩＨ，ａ、　５Ｈｚ、　Ｈ−３）。

３．２２　（３Ｈ，ｓ、　ＡｒＮ−ＣＨ，）。

２．７７−３．２２　（ＩＨ，ｍ　、　Ｃ’ＨＣＨ３）　。

２．６３　（３Ｈ，ｓ、　ＮＣＨ３）。

１．０６　（３Ｈ，ｄ、　７Ｈ２，ＣＨＣＨ３）。

このものをモノマレイン酸塩（て転換した。

実施例　１７ １．２．３．１３ｂ−テトラヒト９０−］、２．９−　トリメチル−５Ｈ−ジＲ ンゾ［：ｂ、ｆ：ｌ。

表題化合物は製造例５及び実施例１にて記載した方法の組合せを用いて製造例Ｄ 　２’７のイミンから製造した。

ＮＭＲδＨ（ＣＤｃ１３）　：　６．１０　７．９０　（８Ｈ，ｍ、芳香族）。

５、’４５　（１Ｂ、　ｄ、　９．２Ｈｚ、　Ｈ−１，４）。

４．３０　・（１８，ｄ、　４Ｈｚ、　Ｈ−３）。

３．８３　（ＩＨ，ｄ、　４Ｈｚ、　Ｈ−３）。

３．２５　（３Ｈ，ｓ、　ＡｒＮ　ＣＨ３）。

２．８５　’−３３０（］、Ｈ、ｍ　、　ＣＨＣＨ３）　。

２．４５　（３Ｈ，ｓ、　ＮＯ旦、）。

Ｃ３０（３Ｈ１ｄ、　７Ｈｚ、　ＣＨＣＨ３）。

このものはモノマレイン酸塩に転換した。

２０　薬理学的データ 本発明の化合物は５−メトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルトリプタミン（５−ＭＤＭＴ ）、中枢５−ヒト９０キシドリプクミン拮抗剤、により誘発された行動的症状を 抑制し、従って５ＨＴ抗拮抗剤である。

そのままで、それらは抗つッ（Ｏｇｒｅｎ、　Ｓ○、　Ｆｕｘｅ、　Ｋ、　Ａｇ ｎａｔｉ。

Ｌ　Ｆ、Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｒｉ　Ｊ　Ａ、Ｊｏｎｓｓｏｎ、Ｇ　ａｎｄ　Ｈつ １ｍ　Ａ　Ｃ，１９７９゜Ｊ　Ｎｅｕ、ｒａｌ　Ｔｒａｎｓ、　４６．８５−１ ０３）及び／または木安解消（Ｓｔｅｉｎ、　Ｌ、　Ｋｌｅｉｎ、　Ｄ　ａｎｄ 　Ｂｅ１．１ｕｇｉ、　Ｊ　Ｄ、　１９７５゜Ａ、１ｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｂｉ ｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　ａｄ　Ｃ０５ ｔａ。

Ｅ、　ａｎｄ　Ｇｒｅｅｎｇａｒｄ、　Ｐ、　Ｖｏｗ旦、　２９−４４．　Ｒａ ｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ。

ＮＹ）活性を有すると期待されろものである。

方法 マウス（雄ＣＤ−１チャールズリバー）を被試験化合物（１０匹／群）で処理し 、１時間後、１０　ｍ９Ａｇｉ　、ｐ、の５−メトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルトリ プタミン（Ｓｉｇｍａ）　ｆ注射する。前足叩き運動、頭痙動及び広げられた肢 を採点する。１：存在、０：不存在として３点／匹または３０点／群の最高点を 与える。結果を５−メトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルトリプタミン単独で処理した群 と比較した抑制率として表わす。症状全５０係抑制する化合物の投与量を図式的 に決定する。

結果全第１表に示す。

第１表 マウス（Ｃおける５−ＭＤＭＴで誘発された症状の抑制御、２−ジメチル−２， ３，９，１３ｂ−テトラヒト９０−ＩＨ−ジベンゾＣＣ，ｆ）イミダゾ（１，５ −ａ’：ｌアゼピン　ジアス　４．３テ７オマーＡ（化合￥／ＪＥ１） １．２−ジメチル−２，：３．９，１３１）−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンゾ（ ｃ、ｆ〕イミダゾ（１，５−ａ）アゼピンシアステ　１０レオマーＢ（化合物Ｅ ２） ２−エチル−１−メチル−２，３，９，１３ｂ−テトラヒトゝローＩＨ−ジベン ゾ（ｃ、ｆ）イミダゾ（１，５−ａ）ｔγアゼピン　１．６ジアステレオマー（ 化合物Ｅ３） ２−エチル−１−エチル−２，３，９，１３１）−テトラヒト８Ｏ−ＩＨ−ジベ ンゾ（ｃ、ｆ）イミダゾ（ｔ、５−ａ）アゼピン、１０にて４１条ジアステレオ マーＢ（化合物Ｅ４） １−メチル−２−（フェニルメチル）　−２，３，９，１３ｂ−１−エチル−２ −メチル−２，３，９，１３’ｂ−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンゾＣＣ，ｆ）イ ミダゾ（１，５−ａ）アゼピン　１０（でて６ｉシアステ７オマーＡ（化合物Ｆ 、７） ノルアドレナリン性ニューロン上の前シナプス性α２−アトゝレナリン性受体の 遮断はシナシス内ノルアドレナリ、ンの増加を持たらし、従って中枢神仔系にお いて抗ウソ効果を有すると期待できた。

〔３Ｈ〕−クロニジンばＣ２−アドレナリン性受体部位に結合し、０ この結合の抑制はＣ２−アドレナリン受体の遮断と相関関係がある。従って〔３ Ｈ〕−クロニジンの単離されたラット脳のシナプス性膜断片への結合の本発明化 合物（つあるものによる試験管内抑制を決定することにより抗ウソ活性を得た。

このものは標準生化学的結合研究技術上用いてＭａｇｇｉ　ｅｔ　ａ：Ｌ、、　 Ｅｕｒ、Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　１，９８０．６１．９１の方法により行なつ：モ。決定した・ぐ ラメータは〔３Ｈ〕−クロニジン結合の濃度であった。Ｋ１匝ばＣｈｅｎｇ　− Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて工Ｃ５ｏ値から決定した。結果を下記の第２表に示す 。

１．２−：）メチル−２，３，９，］、］３ｂ−テトラヒドローＩＨ−２３ジベ ンゾ（ｃ４）イミダゾ（１，５−ａ）アゼピンジアステレオマーＡ（化合物Ｅ１ ） １．２−ジメチル−２，３，９，１３１）−テトラ己ドロー１）Ｉ−１２６ジベ ンゾＣＣ，ｆ）イミダゾ（１，５−ａ）アゼピン、ジアステレオマーＢ（化合物 Ｅ　２　） １−エチル−２−メチル−２，３，９，１３１）−テトラヒト９０　６７−ＩＭ −ジベンゾ（ｃ、ｆ）イミダゾＤ、５−ａ）アゼピン。

ジアステレオマーＡ（化合・吻Ｅ７） ショックで誘発された摂水Ｏ抑制（ＳＳＤ）試験（ＶＯ２゜１　ｅｔ　ａｌ、。

１９７１から採用）に潜庄的不安解消性を示す信頼すべきかつ特定な方１宏とみ なされる。

２０時間水全与えられなかったラット（雄Ｈａｃｋｉｎｇ　ａｎｄＣｈｕｒｃｈ ｉ　１１．０ＦＨＢ　）で試験の前日試験装置に１１らしたものを３０秒間水を 飲ませ、次いで３分間の期間蓄積させた各５秒間の摂水時間につき０５マイクロ 秒の足ショックを与えた。医薬全試験の３０分前に腹腔内投与した。

与えられた試験期間中受けたショックの数を記録し、結果を対照からの変化率と して表→っした。ベンゾジアゼピン類のような不安解消剤１ま受けだショックの 数が投与量に依存する方法で増加するように、このように抑制されたラットの行 動全軽減する。

Ｊ、　Ｒ，ＶＯｇ＋３１　ｓｔ　ａｌ、、　（１９７１）　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａ ｒｍａｃｏｌｏｇｉａ（Ｂｅｒｌ）　２１．　１−７ 結果全第３表に示した。

毒性 これらの試験において何ら毒性作用ンま見出されなかつ７こ。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＸはｃＨ２，ｏ、ｓまたはＮＦＩであり、ここでＲはＣアルキル１−．１ であり、 Ｒ１及びＲ２は水素、ヒドロキシＩ　ｃｌ−４アルキル、ｃｌ−４アルコキン、 ハロゲンまたはＣＦ３がら独立して選択され、Ｒ３（はＣ１−７アルキル１　Ｃ ２−５アルケニルｌ　Ｃ２−５アルケニル。 Ｃシクロアルキルｌ　０４−７シクロアルケニルまだ１ｔｃ２−７アル−７ ケニルｌ　Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ。 チオー乞Ｃ１−６アルコキシＩ　Ｃｌ−６アルキルチオ、カルボキシ。 Ｃ１−６アルコキシカルボニルＩ　Ｃ２−７アルカノイル、　１もしくは２面の Ｃｌ−４アルキルによりあるいは酸素もしく７４窒素原子を含有していてもよい Ｃ４，、，６４リメチレンてより　置換されていてもよいアミン、■もしくけ２ 個の０１−６アルキル基（でよりＮ置換さユていてもよいアミノカルボニルもし くはいずれも１もしくは２ｒ固のＣ１−４アルキルｌ　Ｃ１−４アルコキシ＋　 ”　”　ケンモＬ　＜ケトリフルオルメチルにより環置換されていてもよいベン ゾイルもしくはフェニルにより置換されたＣｌ−６’アルキルであり、そして Ｒ４，Ｒ５およびＲ６のうち１個はＣ１−６アルキルであり他二者Ｌ・ま独立し て水素ま７・′こはＣ１−６アルキルである）を有する化合物またはその医薬と して適当な塩。 （２）Ｒ３がＣ１−６アルキルｌ　Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル。 Ｃ３−７シクロアルキルｌ　０５−７シクロアルケニルーｉ　タ＆−Ｉ　Ｇ３− ７シ’ｔロアルキルもしくｊはフェニル（でより置ｊ臭さ；”Ｌ　ン’ｕ　Ｃｌ 　４アルキルたはヒト９０キシｌ　Ｃｌ−６アルコキシ、カルボキシｌ　Ｃ２− ７アルカノイル、ベンゾイルもしくはアミノカルボニルあるいは１もしくは２［ 固のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいアミンにより置換さｎたＣ １−６アルキルであり、そして残りの可変分が請求の範囲第（１）項において定 義した通りである請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （３）式（■） 方ばＣ　アルキルであり、そして他方が水素またはＣ１−６アルー６ キルであう、そしてＸは請求の範囲第（１）項にて定義した通りでるる）を有す る請７の範囲第（１）寸たは（２）項記載０化合−吻。 （４）式（ＩＩ） （ここでＲ５′はＣ□−６アルキルであり、そしてＲ，１は請求の範囲第（３） 、頃にて定義した通っである）を有する請求の範囲第（３）項記載の化合物。 （５）式（ＩＶ） ｈ３ （ここでＸｌは酸素または硫黄であり、そしてＲ，１及びＲ５′、は請求の範囲 第（４）項：ζて定義した通りである）を有する請求の範囲第（３）項記載の化 合物。 Ｈ３ （ここで、Ｘ２は請求の範囲第（１）項にて定義しだ通シのＮＲで２５　あり、 そしてＲ１及びＲ５は請求の範囲第（４）項にて定義した通シである）を有する 請求の範：囲第（３）項記載の化合物。 （７）　Ｒ：がメチルである請求の範囲第（４）〜（６）項のいずれか一つの項 ：・こ記載○化合物。 （８）式（Ｖｌ） （ここで、Ｒ７ばＣ□−６アルキルでありそしてＲ１１は請求の範囲第（３）項 にて定義した通りである）を有する請求の範囲第（１１項記載の化合物。 （９）２−エチル−１−メチル−２，３，９，１：３ｂ−テトラヒドロ−ＩＨ− ジベンゾ（ｃ、ｆ）イミダゾ（１，５−ａ）アゼピン。 １−メチル−２−（フェニルメチル）　−２，３，９，］、］３ｂ−テトラヒト ’ｏ−ＩＨ−ジベニ／ゾｃ、ｆ〕イミダゾ（１，５−ａ）アゼピン。 １−エチル−２−メチル−２，３，９，１３ｂ−テトラヒトゝローｔＨ−ジ（ン ゾＣｃ、ｆ）イミダゾ（ｉ、５−ａ）アゼピン。 ７−ノロモー１．２−ジメチル−２，３，９，１３ｂ−テトラヒトゝローＩＨ− ジベンゾ（ｃ、ｆ）イミ゛ダシ（１，５−ａ）アゼピン。 ２．３−ジメチル−２，３，９，１３１）−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンゾ〔Ｃ １ｆ〕イミダゾ（１，５−ａ、］チアゼピン７−クロル−１，２−ジメチル−２ ，３，９，１３１）−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンゾ（ｃ、ｆ）イミダゾ（１， ５−ａ）アゼピン。 １．２−ジメチル−１，２，３，１３ｂ−テトラヒドロ−ジー・＜；ニノゾ（ｂ 、ｆ：］６ イミダゾ（１，５−ａ）　（１，４）オキサゼピン。 １．２−ジメチル−１，２，３，１：Ｔｈ−テトラヒドロ−ジベンゾ（ｂ、ｆ） イミダゾＣ１，，５−ａ）（１，４）チアゼピン、またば１．２，３，１３ｂ− テトラヒドロ−１，，２，９−トリメチル−５Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｆ）イミダゾ （１，５−ｂ）ＣＩ、４）ジアゼヒ０ン、あるいはその医薬として適当な塩。 ０．０＋　１．．２−ジメチル−２，３，９，１３ｂ−テトラヒトｏ　−ＩＨ（ ｃ、ｆ）イミダゾ（１，５−ａ）アゼピンまたはその医薬として適当な塩。 ０１）式（■） を有する化合物を式（■） を有する化合物と反応させ、 Ｒ５及びＲ６は式（Ｉｌにおいて定義した通りであり、Ｙ□及びＹ２の一方は水 素であり、そして他方は定義した通シのＲ４であるか、ある（０は（式（Ｉ）中 のＲ４が水素であるとき）、Ｙｌ及びＹ２は一諸にオキソまたはチオカルボニル 基金形成し；そして２□及びｚ２は離脱基であり、次（八でＹ□及びＹ２が一緒 にオキシ捷たけチオカルボニル基を形成するとき得られ’ｉｔ形成さ、ｈ、だ化 合物を還元し、かつ／またばＲ；：Ｒ３て転換し、かつ／または医薬として適当 な１全形成することを含む請求の範囲第（自〜００）項のいずれか一つの項に記 載の化合物の製造方法。 （１２］　Ｒ：：が請求Ｏ範囲番Ｃて定義した通りのＲ３である請求の範囲第旧 ）項に定義した通シの式（ＶＩＤを有する化合物寸だは式（■）′（ここで　可 変基は請求の範囲第（１＋項にて定義［〜だ通りである）を有する化合物。 （１２１Ｒ，（またばＲ，１）、　Ｅ（２，Ｒ３，Ｒ５（またはＲ５１寸たばＲ ，７）、　Ｒ６及び）（（，１請求の範囲第（１）〜（９）項のいずれか一つの 項にて定義した通りである請求の範囲第（１２１項記載の化合物。 （１３１６−Ｃ１−（メチルアミノ）エチル〕−１ｔＨ−ジベンゾ［：ｂ、ｅ： ］チアゼピン ５．６−シヒドロー、６−（］、−（メチルアミノ）エチル：］−］ｔｔＨ−ジ ベンゾｂ、ｅ：］アゼヒ０ン。 ６−（１−（エチルアミン）エチル：］−］１ＬＨ−ジベ／ノｂ、ｅ）アゼピ／ １ ６−（１−（フェニルメチルアミノ）エチ／’）−ｔｔＨ−ジベンゾ（ｂ、ｅ） アゼピン。 ５．６−ジヒトゝロー６−（１−（エチルアミン）エチル〕−ｔｘＨ−５８ ジベンゾ〔ｂ、ｅ）アゼピン。 ５．６−シヒドロー６−［：１−（フェニルメチルアミノ）エチル〕７１１Ｈ− ジベンゾ（ｂ、ｅ：］アゼピン。 ２−クロル−６−（１−（メチルアミン）エチル）−１ｔＨ−ジベンゾ（ｂ、ｅ ：］アゼピン。 ２−クロル−５，６−ジヒトゝロー６−（１−（メチルアミン）エチル）−１ｔ Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン。 １ｌ−（１−メチルアミノエチル）ジベンゾ〔ｂ、ｆ〕〔１，４〕オキサピン。 １０．１１−ジヒトゝロー１ｌ−（１−メチルアミノエチル）ジベンゾ（ｂ、ｆ ：１０，４）オキサゼピン。 １１−［：１−（メチルアミン）エチルフジベンゾ［：ｂ、ｆ：］（１，４）チ アゼピン。 １０、１１−ジヒト９０−１ｌ−（１−（メチルアミン）エチルフジベンゾ（ｂ 、ｆＸｔ、４）チアゼピン　ｌたけ５−メチル−１ｔ（（ｉ−メチルアミノ）エ チルクー５Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｅ）　（１，４）ジアゼピン。 ０４）請求の範囲第（１）〜ａＯ）項のいずれか一つの項に記載の化合物及び医 薬として適当な担体を含む医薬組成物。 （１つ　効果的な量の式ｍ’ｒ有する化合物またはその医薬として適当な基金患 者に投与することを含む人間も含めた補乳動物、゛ておけるＣＮＳ障害の治療方 法。 １　特表■ＧＯ−５００１７６（３）